JPS60199862A - インダン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 辣Ｊ■ 本発明はインダン誘導体に関する。

諒叩の（３成 本発明のインダン誘導体は、文献未戟の新規化合物であ
って、下記一般式（１）で表わされる。

／？−’ 〔式中Ｒ１は低級アルキル基を有することのあるアミノ
基、ヒドロキシイミノ基、ハロゲン原子を右りることの
あるｖ２素数１〜１０のアルカノイルアミノ基、低級ア
ルキルスルホニルアミノ塁、フェニル環上に置換基とし
て低級アルキル基を有り−ることのあるフェニルスルホ
ニルアミノ塁、）■ニル環上に１％基として低級アルキ
ル基を有するベンゾイルアミノ基、フェニル環上に置換
基として水１！ｌＩ基又は低級アルキル基を有するフェ
ニル低級アルキルアミノ基を示す。

Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニト
ロ基、アミノ基、アミノ低級アルキル基、低級アルカノ
イルアミノ基、ハロゲン原子を有することのある低級ア
ルカノイルアミノ低級アルキル基、低級アルキルチオ基
、１−ピペリジンスルホニル基又は低級アルケニル基を
示す。Ｒ３は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原
子を示す。Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基を示す。但しＲ１がヒドロキシイミノ基である
場合　Ｒ２及びＲ３は共に水素原子であってはならない
。〕 上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、酸素
不足状態やこれに伴う症状を改善する作用を有しており
、酸素不足状態やこれに伴う症状を改善する薬剤、〔即
ち低酸素症（ｈｙｐｏｘｉａ　）改善剤〕として、より
具体的には例えば脳賦活薬、健忘１薬、老人性痴呆１薬
、青酸カリ中毒に伴う呼吸停止及び低酸素症改善薬、酸
素不足に起因する不整脈や心不全予防薬等として有効に
使用される。

生体にとつＣ，酵素はエネルギー産生、代謝等生命の維
持に必要不可欠である。該酵素はエネルギー産生系での
反応、酵素反応、紫外線、故ｔｊＪ線等による反応で酸
素アニオンラジカル、過酸化イオン、ヒドロキシラジカ
ル等の所謂活性酸素種となる。該活性酸素種は酸素添加
酵素、白血球の殺菌作用等生体にとり有用である半面、
生体に０富に存在するオレイン酸、リノール酸、リルン
酸、アラキドン酸等の生体膜のリン脂質を形成する不飽
和脂肪酸の過酸化を促進し、′Ａ酸化脂質を形成する。

この過酸化脂質は、上記活性酸素種と同様にアルコキシ
ラジカルやヒドロキシラジカルの発生を惹起し、生体膜
を攻撃し、膜ＦｖＩ盲及び種々の有用酵素類の失活を招
く〔代謝、１支（１０）。

１９７８年特集活性酸素参照〕。しかるに生体内には例
えばスーパーオキサイドジスムターＬ’（ＳＯＤ）、カ
タラーぜ、グルタチオンベルーゼ等の上記活性酸素種の
代謝失活に関与する酵素類が存在しており、またα−ト
コフェロール（ビタミンＥ）を始めとする各種の抗酸化
能を有するビタミン類等が存在しており、之等の作用に
より通常正常な生体維持がなされているが、何らかの理
由により上記酵素類、ビタミン類等による適切な防御機
構に欠損が生じたり、又は之等防御機構の能力を越える
活性酸素種の発生や過酸化脂質の生成、蓄積が起ること
がしばしば認められる。

かかる防御機構の欠損等が生じた場合、過酸化反応の連
鎖反応的進行に伴い重大な障害例えば血小板凝集による
種々の疾病、炎症、肝障害、動脈硬化、溶血、老化乃至
老人性痴呆症、ｍ膜症、！！１ｉ陣害、ある種の薬物に
よる心及び肺障害、虚血性血管疾患等が発生する。

従来より上記各種障害の主要因と考えられる活性酸素種
（ラジカル）を除去（スカベンジ）し、過酸化脂質の生
体内における生成・蓄積を防止又は低下させる作，用を
有する化合物は、一般に抗酸化剤と呼ばれ、実際にその
利用による上記各種疾病の予防及び治療効果が数多く報
告されている。

報告された抗酸化剤としては、上述のＳＯＤを始めとす
る酵素剤〔スーパーオキサイドと医学、大柳善彦茗、１
９８１年、共立出版社、１３７〜１４１頁〕やブチルヒ
ドロキシトルエン（Ｂ　ｌ−Ｉ　Ｔ　）ブチルヒドロキ
シアニソール（Ｂ　ＨΔ）、α−１〜コフエロール（ビ
タミンＥ）等〔美ｎ真、］月中英＾、医薬ジャーナル、
１旦（１２）、１９８３年。

１）２３５１〜２３５９及び末松俊彦、同上誌、旦（５
）、１９８３年、ｐ９０９〜９１４〕がある。

本発明の化合物は、活性耐素秤を除去し、過酸化脂質の
生体内生成防止乃至低下作用をも右づる。

従って本発明化合物は上記活性酸素種の過剰発生、過酸
化脂質の生体内蓄積、或は之等に対する防御ｎ搭の欠損
に起因り゛る各種障害乃至疾患の予防及び治療剤として
、例えば抗動脈硬化剤、発癌予防剤、制癌剤、抗炎症剤
、鎮痛剤、自己免疫疾患治療剤、血小板ｌＩ■集抑制剤
、降圧剤、高抗脂血症剤、未熟児ｔｑｒ＋症及び白内障
予防及び治療剤等の医薬とし−Ｃも有用である。更に本
発明の化合物は上記医薬品としてのみならず、例えば加
工食品等に含まれる油脂の抗動脈硬化剤等としての用途
にも有効なものである。また該化合物は、帰れた抗炎症
作用、降圧作用、四散分泌抑制作用及び免疫調節作用を
も有し、例えば抗炎症剤、降圧剤等としても有用である
。

本川ｌＩｌ杏において、Ｒ′、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ
５で示される各基は、より具体的には夫々次のものを挙
げることができる。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、
１，１−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メ
チルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロ
ピル、２．３−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル
、１．’１ジメチルブチル、１−エチルブチル基等の炭
素数１〜６の直鎮又は分校状のアルキル基を例示できる
。

ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
、沃素原子を例示できる。

低級アルキル基を有することのあるアミン基としては、
Ｎ−メヂルアミノ、Ｎ−エヂルアミノ、Ｎ−プロピルア
ミン、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ
　−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ−ペンデルアミノ、Ｎ
−へキシルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジブデルアミノ、Ｎ、Ｎ−
ジプロピルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジブデルアミノ、Ｎ、Ｎ−
ジブデルアミノ、Ｎ−メチルーＮ−エヂルアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルーＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブヂルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンデルアミ
ノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ペンデルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｎ−１デルアミノ基等の＃／２　”ｆ；　ＦＲ
１〜６の直？！１又は分校状のアルキル基を右すること
のあるアミノ基を例示できる。

ハロゲン原子を右りることのあるｌ！２素数１〜１０個
の７ルカノイルアミノ ルアミノ、アセデルアミノ、プロピオニルアミノ、ブヂ
リルアミノ、ｔｅｒｔ−ブヂリルアミノ、ペンタノイル
アミノ、ヘキシノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ、Ａ
フタノイルアミノ、ノナノイルアミノ、デカノイルアミ
ノ、２．２．２−ｔ−リフルオロアセデルアミノ、２，
２．２１−リクロロアセチルアミノ、２−クロロアセチ
ルアミノ、２−ブロモアセチルアミノ、２−フルオロア
セチルアミノ、２−ヨードアセチルアミノ、２，２−ジ
フルオロアセチルアミノ、２，２−ジブロモアセチルア
ミノ、３，３．３−ｔ−リフルオロプロピオニルアミノ
、３，３．３−トリクロロプロピオニルアミノ、３−ク
ロロプロピオニルアミノ、２．３−シクロロブＯビＡニ
ルアミノ、４．４．４−１−リクロロプチリルアミノ、
４−フルオロブチリルアミノ、５−クロロペンタノイル
アミノ、３−クロロ−２−メチルスルボニルアミノ、６
−ブロモヘキサノイルアミノ、７−ヨードヘプタノイル
アミノ、８−フルオロオクタノイルアミノ、９−クロロ
ノナノイルアミノ、１０−ブロモデカノイルアミノ、５
．６−ジブＯモヘキサノイルアミノ、２、２−ジクロロ
ヘプタノイルアミノ基等を例示することができる。

低級アルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスル
ボニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスル
ボニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチル
スルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルボニルアミノ
、ペンデルスルホニルアミノ、ヘキシルスル小ニルアミ
ノ基等のＮ’２素数１〜６の直鎮又は分枝状のアルキル
スル小ニルアミノ共を例示Ｃきる。

フェニル環」ニに買り基として低級アルキル基を右りる
ことのあるフェニルスルホニルアミノ基としては、フェ
ニルスルホニルアミン、２−１３−又は４〜メヂルフエ
ニルスルホニルアミノ、２−１３−又は４−１デルフエ
ニルスルボニルアミノ、４−プロピルフェニルスルホニ
ルアミノ、３−イソブＯピルフ１ニルスル小ニルアミノ
、２−ブチルフェニルスル小ニルアミノ、４−へキシル
フェニルスルホニルアミノ、３−ペンデルフェニルスル
ホニルアミノ、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスル小ニ
ルアミノ、３．４−ジメチルフェニルスルホニルアミノ
、２，５−ジメチルフェニルスルホニルアミノ、３．４
．５−ｈリメチルフ１ニルスル小ニルアミノ＊？７のフ
ェニル環上にｆＦ（ｆ’４　ｐとじて炭素数１〜６の直
鎖又は分校状のアルキル基を有することのあるフェニル
スルホニルアミノ基を例示できる。

フェニル環上に置換基として低級アルキル基を有するベ
ンゾイルアミノ基としては、２−．３−又は４−メチル
ベンゾイルアミノ、２−１３−又は４−エチルベンゾイ
ルアミノ、４−プロピルベンゾイルアミノ、３−イソプ
ロピルベンゾイルアミノ、２−ブチルベンゾイルアミノ
、４−ヘキシルベンゾイルアミノ、３−ペンデルベンゾ
イルアミノ、４−　ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ
基等のフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖
又は分校状のアルキル基を有するベンゾイルアミノ基を
例示できる。

フェニル環上に置換基として水酸基又は低級アルキル基
を有するフェニル低級アルキルアミノ基としては、２−
９３−又は４−ヒドロキシベンジルアミノ、２−　（３
−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、１−（２−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノ、３−　（２−ヒドロキ
シフェニル）プロピルアミノ、４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）ブチルアミノ、１．１−ジメチル−２−（３−
ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、５−（２−ヒドロ
キシフェニル）ペンデルアミノ、６−（４−ヒドロキシ
フェニル）へキシルアミノ、２−メチル−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロピルアミノ、２−．３−又は４
−メチルベンジルアミノ、２−１３−又は４−■デルベ
ンジルアミノ、４−プロピルベンジルアミノ、３−イソ
プロピルベン　゛ジルアミノ、２−メチルベンジルアミ
ノ、４−へキシルベンジルアミノ、３−ペンチルベンジ
ルアミノ、４−　ｔｅｒｔ−メチルベンジルアミノ、２
−（３−メチルフェニル）エチルアミノ、１−（２−エ
ヂルフエニル）エチルアミノ、３−　（２−プロピルフ
ェニル）プロピルアミン、４−（４−ブチルフェニル）
ブチルアミノ、１．１−ジメチル−２−（３−へキシル
フェニル）エチルアミノ、５−（２−ペンデルフェニル
）ペンチルアミノ、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニ
ル）へキシルアミノ、２−メチル−３−（４−メチルフ
ェニル）プロピルアミノ、２−メチル−３−ヒドロキシ
ベンジルアミノ、３，５−ジーｔｅｒｔ−ブヂルー４−
ヒドロキシベンジルアミノ、３−エチル−５−ヒドロキ
シベンジルアミノ、４−　（２−ヒドロキシ−４−プロ
ピルフェニル）ブチルアミノ、６−　（２゜３−ジメチ
ル−４−ヒドロキシフェニル）へキシルアミノ、３．５
−１３．４−１又は２．６−シヒドロキシベンジルアミ
ノ、３．４．５−トリヒドロキシベンジルアミノ、３．
４−１２．５＝又は２．６−ジメチルベンジルアミノ、
３．４．５−トリメチルベンジルアミノ基等のフェニル
環上にＭｇＩ２基として水酸基又は炭素数１〜６の直鎖
又は分枝状のアルキル基を有するアルキル部分の炭素数
が１〜６のフェニルアルキルアミノ基を例示できる。

アミノ低級アルキル基としては、アミノメチル、２−ア
ミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、
４−アミノブチル、１．１−ジメチル−２−アミノエチ
ル、５−アミノペンデル、６−アミノヘキシル、２−メ
ヂルー３−アミツブＯビル基等のが２累数１〜６の直鎖
又は分枝状のアルキル基を右りるアミノアルキル基を挙
げることができる。

低級アルカノイルアミノ見としては、小ルミルアミノ、
アヒヂルアミノ、プ］］ピＡニルアミノ、ブチリルアミ
ノ、ｔｅｒｔ−ブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、
ヘキリーノイルアミノ林等のｌ＋ｌ　Ｍ数１〜６の直鎮
又は分枝状のアルカノイルアミノ塁を例示できる。

ハロゲン１皇子を右りることのある低机アルカノイルイ
氏机アルニ１ル基としては、２．２．２１−リフルＡロ
アセヂルアミノメチル、２．２．２〜トリクロロアレデ
ルアミノメチル、２〜タロロアセヂルアミノメヂル、２
−（２−プロモアレチルアミノ）エチル、１−（２−フ
ルオロアセチルアミノ）エチル、３−（２−ヨードアレ
チルアミノ）プロピル、４−（２，２−ジノルΔロアレ
チルアミノ）ブチル、′１，１−ジメヂルー２−（２，
２−ジブロモアレチルアミノ）エチル、５−（３゜３．
３−１−リフルＪ　Ｉ］ブＯＬ′７１　ニルアミノ）ヘ
ンチル、６−　（３，３，３−ｔ−リクロロプロピオニ
ルアミノ）ヘキシル、２−メチル−３−（３−クロロプ
ロピオニルアミノ）プロピル、２，３−ジクロロプロピ
オニルアミノメチル、２−　（４，４゜４−トリクロロ
ブヂリルアミン）エチル、１−（４−フルオロブチリル
アミノ〉エチル、３−（５−クロロペンタノイルアミノ
プロビル、４−（３−クロロ−２−メチルブロビオニル
アミノ）ブチル、１．１〜ジメヂル−２−（６−ブロモ
ヘキサノイルアミノ）エチル、５−（５，６一ジブ日モ
ヘキサノイｌレアミノ）ペンデル基等のハロゲン原子を
有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアル
カノイルアミノ置換炭素数１〜６の直鎮又は分枝状のア
ルキル基を例示できる。

低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、■チルチオ
、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルヂオ、ｔｅ
ｒｔ−ブチルチオ１ベンヂルヂオ、ヘキシルヂオ基等の
炭素数１〜６の直鎖又は分枝状アルキルチオ基を例示で
きる。

低級アルケニル基としては、ビニル、アリル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、゛１−メチルアリル、２−ベンゾ
ニル、２７＼キレニル旦等のムリ素数２〜１０の直ｐｒ
１又は分枝状のアルケニル基を例示できる。

本発明の化合１″Ｊは、ｆ′！！々の方法により号”１
造されるが、（の残有的な−“１逍法を以Ｆに示Ｊ０反
応ｔｒ稈式−１ １（−’ （２）　（１０１） ！（−’ （１０２） 〔式中Ｒ２、Ｒ３、ＲＬ及びＲ５は前記に同じ。〕公知
の一般式（２）の化合物とヒドロキシルアミン（３）と
の反応は、適当な不活性溶媒中、塩塁性化合物の存在下
又は非存在下に行なうことができる。この際使用される
ｔＢ　１３ｓ性化合物としては、例えば水酸化すトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
の無機塩基性化合物、ピペリジン、ピリジン、トリエチ
ルアミン、１゜５−ジアザビシクロ（４，３，Ｏ）ノネ
ン−５（ＤＢＮ）、１．８−ジアザビシクロ（５，４゜
０）ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１．４−ジアザビシフ
［］（２，２，２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩
基を例示できる。使用される不活性溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであればいずれでもよいが、
例えばメタノール、エタノール、イソプロパツール等の
低級アルコール類、ジオキサン、テｔ・ラヒドロフラン
、ジエチルエーテル、エチレングリコール七ツメチルエ
ーテル等のエーテル類、ベンゼン、１−ルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロ口エ
タン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化水素類
、ジメチルボルムアミド、ジメチルスルボキリイド、ヘ
キザメチルリン耐１〜リアミド等が挙げられる。ヒドロ
キシルアミン（３）の使用量は、一般式（２）の化合物
に対して通常少なくとも等モル轡、好ましくは等モル−
５倍モル間使用づるのがよい。反応温度は、通常室温〜
２００℃、好ましくは５０〜１５０℃とするのがよく、
−４１２ピ１〜１０時間程度で反応は終了する。

一般式（１０１）の化合物の還元は、適当な溶媒中触媒
の存在下、接触水素添加することにより行なうことがで
きる。使用される溶媒としては、例えば水、酢酸、メタ
ノール、エタノール、イソブＯパノール等のアルコール
類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、デＩ・
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢
酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホルム
アミド等の非プロトン性極性？ＦＪｔｓ？７が挙げられ
る。また使用されるｍｔｌ？、とじては、例えばパラジ
ウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化
白金、亜クロム酸１、ラネーニッケル等が用いられる。

触媒の使用量としては、一般式（１０１）の化合物に対
して一般に０．０２〜１倍最程度用いるのがよい。反応
温度は通常−２０℃〜室温付近、好ましくは０℃〜室泡
付近、水素圧は通常１〜１０気圧とするのがよく、該反
応は一般に０．５〜１０時間程度で終了する。

反応行程式−２ （１０３）　（１０４） 〔式中Ｒ１、ＲＡ及びＲ５は前記に同じ。

Ｒ２を及びＲ２“はＲ２と同じ。但しＲ２′及びＲ３ｒ
の少なくとも１つは水素原子を示すものとし、Ｒ２“及
びＲ３″の少なくとも１つはハロゲン原子を示づものと
づる。〕一般式（１０３）の化合物のハロゲン化反応は
通常のハロゲン化剤の存在下に行なわれる。斯かる反応
に使用されるハロゲン化剤としては公知のものを広く使
用でき、例えば臭素、塩素等のハロゲン分子又は−塩化
ヨウ素、スルフリルクロライド、Ｎ−ブロムコハク酸イ
ミド、Ｎ−クロルコハク酸イミド等のＮ−ハロゲノコハ
ク酸イミド等のハロゲン化剤等を挙げることができる。

ハロゲン化剤の使用ｎとしては、通常一般式（１０３）
の化合物に対して等モル〜１０ｆｆｉモル程痕、好まし
くは等モル〜５ｆΔモルｎ用いるのがよい。該反応に用
いられる溶媒は、例えばジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化成化水素
ｎ１酢門、プロピオン酸、水等が挙げられる。該反応に
８３いて、反応温度は通常Ｏ℃〜反応溶媒の沸点、好ま
しくは０〜４０℃とするのがよく、通常１〜１０時間程
時間位応は終了Ｊる。

反応行程式−３ Ｒ （２）　（５） Ｒ−） （１０５） 〔式中Ｒ２、Ｒ９、ＲＡ及びＲ５は前記に同じ。

Ｒ１１は低級アルキル基を有することのあるアミノ基、
低級アルキルスルホニル基、フェニル環上にｔ！挽基と
して水酸基もしくは゛低級アルキル基を有するフェニル
低級アルキル基又はフェニル環上に置操基として低級ア
ルキル基を有づることのあるフコ−ニルスル小ニル基を
示づ。〕一般式（２）の化合物と一般式（４）の化合物
の反応は、熱溶媒又は適当なｗＪ媒中、ｎニ１水剤の不
存在下又は存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒
としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ツール等のアルコール類、ベンピン、１〜ルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジメチルボルムアミド、ジ
メチルアセＩ・アミド、Ｎ−メチルビロリドン等の非プ
ロ１〜ン性枦性溶界等が挙げられる。ｎｊ２水剤として
は、例えばモレキュラーシーブ等の通常の溶媒の脱水に
用いられる乾帰剤、ＪＭｌｌ’ｊ　％硫酌、三弗化ホウ
素等の拡間、ｐ−トルエンスルホン曹等の右ｔ！’Ｉ　
Ｎ’！笠を挙げることができる。該反応は、通常室温〜
２５０℃、好ましくは５０〜２００℃程痕にて行なわれ
、一般に１〜４８Ｕ１間程度で反応は終了する。一般式
（４）の化合物の使用ｎとしては、特に制限されないが
、通常一般式（２）の化合物に対して少なくとも等モル
仇、好ましくは大過剰合使用するのがよい。

また脱水剤の使用ｎとしては、乾炸剤の場合には通常大
過剰員、酸を用いる場合には触媒ｎ用いるのがよい。斯
くして（７られた一般式（５）の化合物は、単離される
ことなく、次の３五元反応に供される。

一般式（５）の化合物の還元反応には、種々の方法が適
用できるが、例えば水素化還元剤を用いる還元法が好適
に利用される。用いられる水素化還元剤としては、例え
ば水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素すＩ−
リウムシボラン等が挙げられ、その使用−は、通常化合
物（５）に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル
−１０倍モルの範囲である。水素化還元剤として水素化
アルミニウムリチウムを用いた場合には、化合物（５）
と２倍モル量用いるのが好都合である。この還元反応は
、通常適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール
、イソプロパツール等の低級アルコール類、テトラヒド
ロフラン′、エチルエーテル、ジグライム等のエーテル
類等を用い、通常的−６０〜５０℃、好ましくは一り０
℃〜室瀧にて、約１０分′間〜５時間程度で行なわれる
。なお、月元剤としＣホ、−１ｊ化アルミニウＩ＼リチ
ウム＼ｂジボランを用いた烏合（・二は、土ブールエー
テル、テトラヒドロフラン、ジグライム等の無水の溶媒
を用いるのがよい。

反応行程式−４ ＜１０２）　（７） （１０６） 〔式中Ｒ２、Ｒ３、ＲＡ及びＲ５は前記に同じ。

Ｒ７はフェニル環上に置換基として水酸基又は低級アル
キル基を有するフェニル低級アルキル基を示す。〕 一般式（１０２）の化合物と一般式（６）の化合物の反
応は、前記反応行程式−３の一般式（２）の化合物と一
般式（４）の化合物との反応と同様の条件下に行なわれ
る。また一般式（７）の化合物の還元反応も、前記反応
行程式−３の一般式（５）の化合物の還元反応と同様の
条件下に行なわれる。

反応行程式−５ （１０２）　（１０７） （式中Ｒ２、Ｒ，３、ＲＡ及びＲ５は前記に同じ。

Ｒ８はハロゲン原子を有することのある炭素数１〜１０
個のアルカノイル基又はフェニル環上にＭｔ１１基とし
て低級アルキル基を有するベンゾイルアミノ基を示す。

） 一般式（１０２）の化合物と一般式（８）の化合物の反
応は、通常のアミド結合生成反応に付すことにより達成
される。この場合、該アルポン酸（８）は活性化された
化合物を用いてもよい。アミド結合生成反応としてアミ
ド結合生成反応の条件を適用することができる。例えば
（イ）混合酸無水物法、すなわちカルボン酸（８）にア
ルキルハロカルボン酸を反応させて混合ｎ無水物とし、
これに化合物（１０２）を反応させる方法、（ロ）活性
エステル法又は活性アミド法、１なわちカルボン酸（８
）を例えばｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキ
シコハク駿イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾ１〜
リアゾールニスデルなどの活性ニスデル、又はベンズオ
キサゾリン−２−チＡンとの活性アミドとし、これに化
合物（１０２）を反応させる方法、（ハ）カルボジイミ
ド法、すなわちカルボン酸（８）に化合物（１０２）を
例えばジシクロヘキシルカルボジイミド ルジイミダゾールなどの脱水剤の存在下にＩｌｌｉ！水
結合させる方法、（二）カルボン酸ハライド法、すなわ
ちカルボン酸（８）にハライド体に誘導し、これに化合
物（１０２）を反応させる方法、（ホ）その他の方法と
してカルボン酸（８）を例えば熱水酢酸等の脱水剤によ
り、カルボン酸無水物とし、これに化合物（１０２）を
反応させる方法、カルボン酸（８）と例えば低級アルコ
ールとのエステルに化合物（１０２）を高圧高温下に反
応させる方法等を挙げることができる。またカルボン酸
（８）をトリフェニルホスフィンやジエチルクロロホス
フェートなどのリン化合物で活性化し、これに化合物（
１０２）を反応させる方法も採用されうる。　混合酸無
水物法において使用されるアルキルハロカルボン酸とし
ては、例えばクロルギ酸メチル、プロムギ酸メチル、ク
ロルギ酸エチル、プロムギ酸エチル、クロルギ酸イソブ
チル等が挙げられる。混合酸無水物は通常のショツテン
−バウマン反応により得られ、これを通常単［ることな
く化合物（１０２）と反応させることにより化合物（１
）が製造される。ショツテン−バウマン反応は通常塩基
性化合物の存在下行なわれる。

用いられる用ｉ性化合物としてはショツテン−バウマン
反応にｌｒ′ｌ用の化合物が用いられ、例えばトリメチ
ルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメヂルアミノビリ
ジン、１．５−ジアザビシクロ（４，３．０）ノネン−
５　（ＤＢＮ）、１．８−ジアザビシクロ（５，４．０
）ウンデセン−７（ＤＢＬＪ）、１．４−ジアザビシク
ロ（２．２。

２）Ａ−’；ｙタン（ＤＡＢＧＯ）笠の有機石塁、ｖ１
酸カリウム、炭酸すｈリウム、ｖｌ　ｌ’！水素カリウ
ム、＃ｉ＋２酸水素すトリウム等の無ｎ塩基が挙げられ
る。

該反応は　−２０〜１００℃程度、好ましくは０〜５０
℃において行なわれ、反応時間は５分〜１０時間稈痕、
好ましくは５分〜２峙間である。

ｔｒＪられた混合酸無水物と化合物（　’Ｉ　０　２　
）との反応は一り０℃〜１５０℃稈痕、好ましくは１０
〜５０℃にて５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜５
峙間程度行なわれる。混合ａ無水物法は特に溶媒を用い
なくてもよいが、一般に溶媒中で行なわれる、用いられ
る溶媒は混合酸無水物法に１！′１用の溶媒がいずれも
使用可能であり、具体的には塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭素類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸
エチル等のエステル類、ジメチルボルムアミド、ジメル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒等が挙げられる。

該法におけるカルボンＩＱ（８）、アルキルハロカルボ
ン酸及び化合物（１０２）の使用割合は、通常少なくと
も当モルづつ使用されるが、カルボン酸（８）に対して
アルキルハロカルボン酸及び化合物（１０２）をそれぞ
れ１〜２倍モル用いるのが好ましい。

上記（口）の活性エステル法又は活性アミド法は、例え
ばベンズオキサゾリン−２−チオンアミドを用いる場合
を例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒、例え
ば上記混合酸無水物法に用いるものと同様の溶媒のはか
１−メチル−２−ビロリドン等を用い、０〜１５０℃、
好ましくは１０〜１００℃にで、０．５〜７５ド、７間
反応させることにより行なわれる。この場合、化合物（
１０２）とベンズオキリゾリン−２−ヂＡンアミドとの
使用割合は、前者に対して後者を通常少なくとも等モル
、好ましくは等モル−２倍モルとする。またＮ−ヒドロ
キシコハク醸イミドエステルを用いる１［］合は、′３
１当な塩基、例えば畳記カルボン酌ハライド法に用いら
れるものと同様の塩基を用いるど反応は右利に進行づる
。

上記（ハ）のカルボン酸ハライド法は、カルボン酸（８
）にハロゲン化剤を反応さしＬカルボン酸ハラ−ｒドと
し、このカルボン酸ハライドを単−目１号“１し、又は
単雌粕！１！Ｊることなく、これに化合物（１０２）を
反応させて行なわれる。このカルボン酸ハライドと化合
物（１０２）どの反応は、脱ハロゲン化水素剤の存在下
に適当な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素剤とし
て通常Ｊ７１基性化合物が用いられ、上記ショツテン−
バウマン反応に用いられる塩基性化合物のほか、水酸化
ナトリウム、水門化カリウム、水素化すトリウム、水素
化カリウム、炭酸銀、ナトリウムエチラート、ナトリウ
ムエチラート等のアルカリ全屈アルコラー１−等が挙げ
られる。なお化合物（１０２）を過デ１咎用いて脱ハロ
ゲン化水素剤として兼用させることももぎる。溶媒とし
ては前記ショツテン−バウマン反応に用いられる溶媒の
他、例えば水、メタノール、エタノール、プロパツール
、ブタノール、３−メｔ・キシ−１−ブタノール、エチ
ルセルソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、ピ
リジン、アセ］−ン、アセトニトリル等、又はそれらの
２種以上の混合溶媒が挙げられる。化合物（１０２）と
カルボン酸ハライドとの使用割合は特に限定されず広範
囲に選択されるが、通常前者に対して後者を少なくとも
等モル、好ましくは等モル−２倍モル用いられる。反応
温度は通常−３０〜１８０℃程度、好ましくは約０〜１
５０℃で、一般に５分〜３０時間で反応は完結する。

用いられるカルボン酸ハライドは、カルボン酸ハライド
（８）とハロゲン化剤とを無溶媒または溶媒中にて反応
させてテ゛ＩＹ１される。溶媒としては、反応に悪影胃
を与えないものであれば使用でき、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム
、塩化メチレン、四用化脚素等のハロゲン化炭化水素類
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、カル
ボキシ基の水門具をハロゲンに変え得る通常のハロゲン
化剤を使用でき、例えば瀦化チオニル、オキシＪＭ化リ
ン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が例示
される。カルボン酸（８）とハロゲン化剤との使用割合
は特に限定されず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を
行なう場合には、通常前者に対して、後者を大過剰但、
また溶媒中で反応を行なう場合には、通常前者に対して
後者を少なくとも等モルｎ程度、好ましくは２〜４倍モ
ルｎを用いる。その反応温度及び反応分間も特に限定さ
れないが、通常室門〜１００℃桿爪、好ましくは５０〜
８０℃にて、３０分間〜６峙間程度で行なわれる。

カルボン酸（８）をトリノエニルボスフインやジエチル
クロロホスフェート等のリン化合物で活性化し、これに
化合物（１０２）を反応させる方法は、適当な溶媒中で
行なわれる。溶媒としては反応に影響を与えないものな
らば、いずれも使用することができ、具体的には塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化
炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドの非プロトン
性極性溶媒等が挙げられる。該反応では化合物（１０２
）自体が塩基性化合物として動くため、これを理論ｍよ
り過剰に用いることによって反応は良好に進行するが、
必要に応じて、他の塩基性化合物、例えば、トリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメヂルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメヂルアミノピリジ
ン、１．８−ジアザビシクロ〔４゜３．０〕ノネン−７
（ＤＢＮ＞、１．５−シア１ｆビシクロ（５，４，０）
ウンデセン−５（１）ＢＬＩ）、１．４−ジアザビシク
ロ（２，２，２）７１クタン（ＤＡＢＣＯ）等の右閂用
基、炭酸カリウム、Ｒ２酎すＩ−リウム、炭酸水素カリ
ウム、ｍ耐水素す１〜す「ンム等の無１”Ｉ　１Ｍ基を
用いることもできる。該反応は約Ｏ〜１５０℃、好まし
くは約Ｏ〜１００℃で、約１〜３０峙間行なうことによ
り達成される。化合物（１０２）に対するリン化合物及
びカルボン酸（８）の使用割合は、それぞれ、通常少な
くとも等モルｎ稈爪、りＴましくは１〜３倍モル邑であ
る。

反応行程式−６ （１０２＞　（１０８） 〔式中Ｒ２、Ｒ３、ＲＡ及びＲ５は前記に同じ。

Ｒ９は低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、フ
ェニル環上に置り基として水酸基もしくは低級アルキル
基を右するフェニル低級アルキル基又はフェニル環上に
ＭＪｆｉ基として低級アルキル基を有することのあるフ
ェニルスルホニル基°を示す。Ｘはハロゲン原子を示す
。〕一般式（１０２）の化合物と一般式（９）の化合物
との反応は、前記反応行程式−５における一般式（１０
２）の化合物とカルボン酸ハライドとの反応と同様の反
応条件下に行なうことができる。

反応行程式−７ （１０９）　（１１０） （１１１） 〔式中Ｒ’　、Ｒ３、Ｒ’及びＲ５は前記に同じ。）−
にを式（１０９）の化合物の二１・口止は、通常の芳香
族化合物の二１・口止反応条件下で、例えば無Ｆ１媒も
しくは）つ当な不活性溶媒中二Ｉ・口止剤を用いて行な
われる。不活性ｒｆＪ媒としては例えば酢ｒｉ′２、無
水酢ｒｌ】、ｒ　Ｐｌｒ”を等を、マタ二ｌ−０化ハ１
１トシ−Ｃは例えば発煙Ｆｒｌ門、’ｆ’Ｉ　ＦＩ’ｌ
門、混酸（硫酸、発煙硫れ１、！Ｊ　＞　ｒｊ　又１．
ｉｐ％水ｆｉｔ　ｒｊ　トＦｌ’ｊ　１１　）　、Ｒ’
ｌ　Ｏｈ　リ’７ム、Ｆｒｌ　ｒｉｆｆプトリウム笠の
アルカリ金属）１°ｉ　Ｆａ　ＪＪＩと硫酸等を夫々例
示Ｕさる。」ニ記二Ｉ・口止剤の使用Ｒは、原￥ｚ１化
会物にλ１し″７モル以上通常過利口とす１しばよく、
反応は、右利にはＯ℃〜空氾付近で１〜４峙間で実論さ
れる。

一般式（１１０）の化合物の）９元は、上記反応行程式
−１における一般式（１０１）の化合物の還元と同様の
反応条件下に行なうことができる。

また一般式（１１０）の化合物の還元は、下記に示す還
元剤を用いて行なうこともできる。用いられる還元剤と
しては、例えば鉄、亜鉛、錫もしくは塩化第一錫と酢酸
、塩酸、硫酸等の酸、又は鉄、硫酸第一鉄、亜鉛もしく
は鈎と水酸化ナトリウム等のアルカリ金５水酸化物、硫
化アンモニウム等の硫化物、アンモニア水、塩化アンモ
ニウム等のアンモニウム塩との混合物等を挙げることが
できる。ここで使用される不活性ｗＪｔｓとしては、例
えば水、酢酸、メタノール、エタノール、ジオキサン等
を例示できる。Ｗ４’ｌｌ１元反応の条件としては用い
られる還元剤によって適宜選択すればよく、例えば塩化
第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場合、有利には０
℃〜室温付近、０．５〜１０詩間程度反応を行なうのが
よい。還元剤の使用酔としては、原料化合物に対して少
なくとも等モル■、通常は等モル−５倍モル量用いられ
る。

上記一般式（１）の化合物において、Ｒ１がハログン原
子を右づることのあるＬ’ｃ素数素数−１〜１０ｖ４ル
カノ−ｒルアミノ基、フェニル１１上に置拾基として低
ねアルキルＵを右づるベンゾイルアミノ基又はフ１ニル
ロ上にｌｍｆｆ　１３　ｍとして水１１　ｇＢもしくは
ｆｌｔ級ｊ′ル：１−ルロを右するフェニル低ｔｙｔア
ルキル１ミノ基である化合物は、加水分解により対応づ
るＲ１がアミノ基である化合物に１することができる。

またＲ２が低級アルカノイルアミノ基又はハロゲン原子
を右づることのある低級アルカノイルアミノ低級アルキ
ル基である化合物は、加水分解により対応づるＲ２がア
ミノ基又はアミノ低級アルキル共である化合物にｌする
ことができる。ここで加水分解の条件としては、例えば
後記反応行程式−８に８３Ｇノる一般式（２０２＞の化
合物の加水分解と同様の反応条件を採用づることができ
る。

上記反応行程式−１及び３において、出発原料どして用
いられる一般式（２）の化合物は、新７１化合物を包含
しており、例えば以下に承り方法に従い〒Ｊ泊される。

反応行程式−８ ｏｔｉ　。

！（−） （２０３） 〔式中Ｒ３、ＲＡ及びＲ５は前記に同じ。Ｒにはハロゲ
ン原子を有することのある低級アルカノイルアミノ低級
アルキル基を示す。ＲＩ＋はアミノ低級アルキル基を示
す。〕 一般式（２０１）の化合物と一般式（１０）の化合物と
の反応は、脱水縮合剤の存在下に無溶媒下又は適当な溶
媒中にて行なわれる。使用されるｎｊ２水稲合剤としく
は、例えばポリリンｒｊ；などの縮合リン酸類、正リン
酸、焦すン門、メタリン酸等のリンｒ１類、正非リン酸
等の亜リン酸類、五酸化リン等の無水リン酸ＦＪ１、Ｊ
ｎ酸、代配、ホウ酸等のＦｉ′１類、リン酸すＩ・リウ
ム、ボロンホスフェ−Ｉ・、リン酸第二鉄、リン酸アル
ミニウム等の金属リン１１塩類、活性アルミナ、ｍ硫酸
ナトリウム、ラネーニッケル等を挙げることができる。

また使用される溶媒としては、例えばジメチルボルムア
ミド、デトラリン等を挙げることができる。一般式（２
０’ｌ　）の化合物と一般式（１０）の化合物との使用
割合としては、特に限度がなく広い範囲内で適宜選択づ
ることができるが、通常前者に対して後者を等モル肖稈
爪以上、好ましくは等モル−２倍モル肖用いるのがよい
。脱水縮合剤の使用再どしては、特に限定されｆ広範囲
から適宜選択し１’ｌるが、−般式（２０’１　）の化
合物に対し〔通常触１／！？、＃′１以上、好ましくは
大過剰０用いるのがよい。

該反応は、通常−３０〜５０℃、好ましくはＯ℃〜室）
１イ；ｊ近にてりｆ３１に進行し、一般に１〜３０■１
問程度にて反応は終了する。

一般式（２０２）の化合物の加水分解には、従来公知の
加水分解の反応条件を広く適用でき、例えば適当な加水
分解触媒、例えば塩酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素
酸、硫酸、リン酸等の無機酸、水酸化す１〜リウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ全
屈ｖ！酸塩もしくは重炭酸塩等の無機アルカリ化合物の
存在下に、無溶媒又は適当な溶ｔｓ（例えば、水又は水
とメタノール、エタノール等の低級アルコールとの混合
溶媒）中、５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１００℃
にて、３〜２４時間程度処理Ｊればよい。

反応行程式−９ （２０１）　（２０４） （２０５）　（２０６） 〔式中Ｒ３、ＲＡ及びＲ５は前記に同じ。Ｒｒ２は低級
アルカノイル基を示す。〕 一般式（２０１）の化合物のニトロ化及ｑ一般式（２０
４）の化合物の還元は、それぞれ上記反応行程式−７に
お【ノる一般式（１０９）の化合物の二１・口止、−１
１ｆｆ式（１１０）の化合物の還元と同様の反応条件下
に行なうことができる。また一般式（２０５）の化合物
と一般式（１１）の化合物との反応は、上記反応行程式
−５にお１ノる一般式（１０２）の化合物と一般式（８
）の化合物との反応と同様の反応条件下に行なうことが
できる。

反応行程式−１０ ／？１３ （２０１）　（２０７） （２０８） （式中Ｒ３、ＲＡ　、Ｒ５及びＸは前記に同じ。

Ｒ１３及びＲＩ４は水素原子又は低級アルキル基を示す
。） 一般式（２０１）の化合物と一般式（１２）の化合物と
の反応は、塩基性化合物の存在下に行なわれる。塩曇１
１化合物どし゛（は公知のものを広く使用でき、例えば
水門化す１−リウム、水ｒｉ１化カリウム、ＬＱ繭す１
−リウム、炭繭カリウム、が！門水素すトリウム、ｔ、
＋！ｒ：ｒ水崇カリウム、ｒ、”ｔ　ｒｔ付３等の無１
１ＪＱｎ、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金６、ノ
ー１〜リウムメヂラ−１−、ナｉ・リウムエチラート笠
のアルコラ−１〜、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−
、Ｎ−ジメヂルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−
ジメヂルアミノピリジン、１，５−ジアリ゛ビシクロ（
４，３，０）ノネン−５（ＤＢＮ）、１．８−シア１Ｆ
ビシクロ（５，４，０）ウンデセン−７（ＤＢＬＩ）、
１．４−シア１ｆビシクロ〔２゜２　、２　）　オフ’
ｌ　ン（Ｄ　Ａ　Ｂ　Ｇ　Ｏ）　’ｊＪ　Ｑ）右ｌｆｉ
　ｊ、Ｑ　ａ　カ挙げられる。該反応は無溶媒でもある
いは溶媒の存在下でも行なわれ、溶媒としては反応に悪
影響を与えない不活性のものがすべて用いられ、例えば
水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、エチレングリコール等のアルコール類、ジメチルエ
ーテル、テ１〜ラヒド０フラン、ジオキサン、モノグラ
イム、ジグライム等のエーテル類、アセ］・ン、メチル
エチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族代化水素類、酢酸メチル、酢１１エヂル
等のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキザイド、ヘキザメチルリン酸トリアミド等
の非プロトン性極性ｒＢｔｓ等やこれらの混合ｒｆＪｔ
ｓが挙げられる。また該反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウム等の金８ヨウ化物の存在下に行なうのが有利
である。上記方法における一般式（２ａ）の化合物と一
般式（１７）の化合物との使用割合は特に限定されず、
広範囲の中から適宜に選択されるが、通常前者に対して
後者を等モル−５倍モル、好ましくは等モル−２倍モル
ｍにて用いるのが望ましい。また、その反応潤度も特に
限定されないが、通常室温〜２００℃、好ましくは５０
〜１５０℃で行なわれる。反応時間は通常１〜３０時間
、好ましくは１〜１５時間である。

一般式（２０７）の化合物から一般式（２０８）の化合
物を得る反応は、一般にクライゼン転位と呼ばれるもの
であり、例えば適当なｗＪｔｓ中にて化合物（２０７）
を力（ばユすることにより化合物（２０８）に導くこと
ができる。用いられるｍｍとしては、ジメチルホルムア
ミド、デ１〜ラリン等の高沸点溶媒を例示できる。加熱
消石とし【は、通常１００〜２５０℃、好ましくは１５
０〜２５０℃程度であり、１〜２０時間稈爪で該反応は
終了する。

反応行程式−１１ （２０９）　（１／Ｉ） （１６）　（’＋　８　） Ｒり （２１０） 〔式中Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記に同じ。Ｒ２０は低級ア
ルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカ
ノイル基、ベンゾイル基、フェニル低級アルキル基又は
テトラヒドロピラニル基を示す６Ｒ４′及びＲ５′はそ
れぞれ低級アルキル基を示す。〕 一般式（２０９）の化合物と一般式（１３）の化合物と
の反応は、塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて行な
われる。ここで使用される塩基性化合物としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエチ
ラート、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウ
ムアミド、カリウムアミド等を挙げることができる。ま
たＷＪｔｌ！＃。

としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ツール等のアルコール類、ジオ主１ノーン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル等のニーデル類、トルエン
、キシレン等の芳香Ｍ炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスル小キシド、ヘキυメチルリン酸トリア
ミド等を挙げることができる。一般式（１３）の化合物
の使用魚としては特に限定がなく、広い範囲内で適宜選
択１ればよいが、通常一般式（２０９）の化合物に対し
て少なくとも等モル母、好ましくは等モル−５倍モルｍ
使用覆るのがよい。該反応は、通常０〜７０℃程爪、好
ましくはＯ℃〜室渇付近にて行なわれ、一般に０．５〜
１２時間程度で反応は終了する。

一般式（１４）の化合物と一般式（１５）の化合物との
反応及び一般式（１６）の化合物と一般式（１７）の化
合物との反応は、前記一般式（２０９）の化合物と−ｎ
（式（１３）の化合物との反応と同（五の条ｆｌ下に行
なうことができる。

−ｇｔ式（２’Ｉ　Ｏ）の化合物は、一般式（１８）の
化合物から以下に示１方法により製造される。

まず一般式（１８）の化合物中Ｒ１５がフェニル低級ア
ルキル基、低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アル
キル基である化合物の場合には、該化合物を適当な溶媒
、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、ラム−炭素、パラジウム−黒等の
接触還元触媒の存在下に、０〜１００℃付近にて、水素
圧１〜１０気圧で０．５〜３時間程度処理するか、又は
臭化水素酸、塩酸等の酸と水、メタノール、エタノール
、イソプロパツール等の溶媒との混合物中で、３０〜１
５０℃、好ましくは５０〜１２０℃に加熱処理すること
により、一般式（２１０）の化合物に導くことができる
。次に一般式（１８）の化合物中Ｒ１５が低級アルカノ
イル基、テトラヒドロピラニル基又はベンゾイル基であ
る化合物の場合には、該化合物を加水分解することによ
り一般式（２１０）の化合物を得ることができる。この
加水分解は適当な溶媒中酸又は塩基性化合物の存在下に
て行なわれる。溶媒としては例えば水、メタノール、エ
タノール、イソプロパツール等の低級アルコール類、ジ
オキサン、テＩ・ラヒドロフラン等のエーテル類、これ
らの混合溶媒等を挙げることができる。口としては例え
ば塩門、硫酸、ｎ化水素繭等のｔ％ｌを、また塩岳性化
合物とし〔は例えば水れ１化すトリウム、水ｉ１化カリ
ウム、水門化カルシウム等の金６水酸化物停をそれぞれ
挙げることができる。該反応は通常室）易〜１５０℃、
好ましくは８０〜１２０℃にて好適に進行し、一般に１
〜１５時間稈庶でを１了する。

反応行程式−１２ （２０１）　（２１１） （２１２）　（２１３） Ｃ式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前記に同じ。

Ｒｉｌ＋は低級アルキル哲を示す。〕 一般式（２１０）の化合物と一般式（１９）の化合物と
の反応は、無ｒＦＪ媒又は溶媒の存在下に行なわれる。

ここで使用されるｗＪｔｓとしては、反応に影響を与え
ない溶媒であればいずれでもよいが、例えばクロロホル
ム、ジクＤＯメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、二］・ロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類を例示でき
る。一般式（１９）の化合物の使用台としては、通常一
般式（２０１）の化合物に対して少なくとも等モル、好
ましくは等モル〜１，５倍モル百とするのがよい。反応
は、通常−５０〜５０℃、好ましくは一１０〜゛１０℃
付近にてＩＩ　ｉＱに進行し、一般に１５分〜１０　ｆ
ｆ、？　１７！Ｉ程度で該反応はれ了ｊる。

−ｈ：２式（２１１）の化合１）の３ワ元反応には、■
３”ｋ、亜鉛、■もしくは塩化第−円等の全屈と酢酸、
ＪハｒＬｆｉＱｆＦ等の「１を用いる方法又は■水素化
アルミニウムリヂウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボ
ラン等の水素化）ワ元剤を用いる方法等採用することが
できる。■の方法を採用する１合には、酎を大過ｆ’Ｊ
ｆｆｌ用い、金５を化合物（２１１）に対して少なくと
も等モルＤ、通常大過剰爪使用するのがよい。この反応
は、通常−５０〜１５０℃、好ましくは室）昌〜１００
℃付近にて行なわれ、一般に０．５〜１０峙間程度で完
結する。また■の方法を採用Ｊる場合には、上記反応行
程式−３における一般式（５）の化合物の還元と同様の
反応条件を採用することができる。

一般式（２１２）の化合物と一般式（２０）の化合物と
の反応は、脱ハロゲン化水素剤の存在下溶媒中にて行な
われる７ここで使用されるｒｆＩＩｓ及びｎ９ハロゲン
化水素剤としては、上記反応行程式−５における一般式
（１０２）の化合物とカルボン酸ハライドとの反応で用
いられる溶媒及び脱ハロゲン化水素剤を使用できる。該
反応は、通常−５０〜１００℃、好ましくは一５０〜３
０℃程度にて行なわれ、一般に３０分〜５時間程度にて
反応は終了する。一般式（２０）の化合物の使用量とし
ては、一般式（２１２）の化合物に対して少なくとも等
モル、好ましくは等モル〜１．２倍モル量とするのがよ
い。

反応行程式−１３ （２１１）　（２１４） （式中Ｒ３、ＲＡ　、Ｒ５及びＸは前記に同じ。）一般
式（２１１）の化合物と一般式（２１）の化合物との反
応は、無ｍｔｓ又はｍｔｓ中、脱八〇ゲン化水素剤の存
在下に行なわれる。溶媒及び脱ハロゲン化水素剤として
は、上記反応行程式−５にＪ３ける一般式（１０２）の
化白物とカルボン酎ハライドとの反応で用いられる溶媒
及びＩＩＩハロゲン化水青水素剤ずれも使用できる。ピ
ペリジン（２１ンは、一般式（２１１＞の化合物に対し
て通常少なくとも等モル、好ましくは等モル−２倍モル
ｎ用いられる。またｎ＋ｘハロゲン化水素剤は、一般式
（２１１）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好
ましくは等モル−１，５倍モルｍ用＼ いられる。該反応は、通常−３０〜１５０℃、好ましく
は−２０・〜１００’Ｃｆ１度にて行なわれ、一般に０
．５〜２４時間程度で完ｔ？３する。

反応行程式−１４ Ｊ？−’ （２０１）　（２１４） 〔式中ｊ（３、ＲＡ　、Ｒ５及びＸは前記に同じ。）一
般式（２０１）の化合物と一般式（２２）の化合物との
反応は、無溶媒又は溶媒中触媒の存在下に行なわれる。

ここで使用される溶媒としては、反応に影響を与えない
溶媒であればいずれでもよいが、例えばクロロホルム、
ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類
、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、ジ
クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、二硫化炭素等を
例示できる。使用される触媒としては、例えば塩化アル
ミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化銅、三臭化ｔｉｌｌ
素、三弗化硼素、？１ｌｖＡ酸等のルイス酸が挙げられ
る。ルイス酸の使用色は、適宜に決定すればよいが、通
常化合物（２０１）に対して２〜６倍モル程度、好まし
くは２〜４倍モル程度とされる。化合物（２２）の使用
量としては、通常化合物（２０１）に対して、少なくと
も等モル徂程度、好ましくは等モル−２倍モル賞とされ
る。反応温度は、適宜選択されるが、通常Ｏ〜１５０℃
程痕、好ましくは０〜１００℃程痕とするのがよい。該
反応は、−Ｂ’ｌに０．５〜１０時間程庇にて終了する
。

斯くして１７られる各々の行程での目的物ｔｉｔ、通常
の分子（（手段にＪ：り容易に単Ｐ’ｆ精Ｍ’４１１１
ることがＣきる。該分子！を手段どしては例えば溶媒抽
出法、希釈法、Ｔｒｉ桔ハ法、カラムクロマトグラフィ
ー、プレパラディ７ｒ！Ｆ？Ｉり［＋７トグラフイー笠
を例示できる。

尚本発明の化合１）は、光学異性体も当然に包含するち
のである。

本発明の一６’を式（１）で表わされるインダン１１導
体は、（’４ｘ的にｎ′［容される門を作用さけること
により容易に門（−Ｊ加用とすることができ、本発明は
このｎｆｆ　ｆ−Ｊ加」ｎをも包含覆る。上記にＪ３い
て、１１としては、例えば、１（１百、硫酸、リン酸、
ｎ化水素ｒｉ１笠の無１！ｔｔ　ｒ、’ｘ、酢「１、シ
ュ「ンｒ１、コハク門、マレイン酸、フマールｒ１、リ
ンゴ門、酒石ｒ、１、クエン門、マロンｒ１、メタンス
ルホン酎、安息香れ］等の有（ｕ日使用できる。

上記−６１式（１）において、Ｒ＋で示される基のうち
好ましい基は炭素数１〜６のアルキルアミノ基又はアミ
ノ基であり、特に好ましい基はアミノ基である。

Ｒ２で示される基のうち好ましい基は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基であり
、特に好ましい見は炭素数１〜６のアルキル基である。

Ｒ３で示される基のうち好ましい基は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル共又はハロゲン原子で゛あり、特に好
ましい基は炭素ａ１〜６のアルキル基である。

Ｒ４及びＲ５で示される基のうち好ましい基は共に水素
原子又はメチル基であり、特に好ましい基は共に水素原
子である。

上記の好ましい基であってＲ２及びＲ３が八に炭素数１
〜６のアルキル基である円台、以下のものが更に好まし
い。

即ち、Ｒ２及びＲ３の一方がｂＱ　Ｍ　６１〜６のアル
キル基であり、他方が炭素数２〜６のアルキル基（好ま
しくは炭素数３〜６の分校状アルキル基）である場合、
並びに、Ｒ２及びＲ３の両方がが２素数２〜６のアルキ
ル基（好ましくはＬす素数３〜６の分岐状アルキルｐ）
である１【１合である。この中で最も好ましいものは、
Ｒ２及びＲ３の−ｈがメチル基であり月つ他方がＬす素
数２〜Ｇのアルキル！ｉｔ（好ましくはＬ’＜素数３〜
６の分枝状アル：トル基）である場合、並びに、Ｒ２及
びＲ３の一方がエチル基であり他方がたり素数２〜Ｇの
アルキル基（好ましくは戊素数３〜６のブ）枝状アルキ
ル基）である。上記したｔ！を素数３〜６の分枝状アル
キル基としては、ｐ了ましくはイソプロピル、２−メチ
ルブロピル、１−メチルブロビル、１．′１−ジメチル
プロピル阜等を例示できる。

本発明化合物は、通常一般的な＠稽製剤の形態で用いら
れる。ｆ’Ｊ剤は通常使用される充填剤、ｊ１１乃剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤あるいは賦形剤を用いてＰｔ製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その
代表的なものとして錠剤、火剤、散剤、液剤、懸の剤、
乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、烈門
剤等）、軟ｎ剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形づる
に際しては、担体としてこの分野で公知のものを広く使
用でき、例えば乳糖、白糖、塩化すトリウム、ブドウ糖
、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セ
ルロース、ケイＩｆｆ等の賦形剤、水、エタノール、プ
ロパノール、単シロップ、ブドウｔＩ！Ｊｎ、デンプン
液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラ
ック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニル
ピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、ラミナラン末、脚酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸すｉ・リウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖
、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精讐゛１タルク、ステアリンれプ塩、
ホウれ１末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例
示できる。さらに＃↑剤は必要１こ応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣ｒｔ、ゼラヂン被包錠、腸溶被錠
、フィルムコーディングけあるいは二ｒ！′Ｘｒｉ′、
多ｌｉ′４錠とすることができる。火剤の形態に成形す
るに際しては、担体として従来公知のものを広く使用で
き、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、力Ａリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末
、］・ラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナランカンテン等の崩Ｉｎ剤等が例示できる。坐剤
の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のも
のを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カ
カオ脂、ｉ！′ｌｉｍアルコール、ｎ級アルコールのニ
スデル類、ゼラチン、半合成グリ［ライド等を挙げるこ
とができる。注ａ１剤として調製される場合には、液剤
及び懸潟剤は殺菌され、かつ白液と等張であるのがりｒ
ましく、これら液剤、乳剤及びＱｉＴｈ剤の形態に成形
ジるに際しては、希釈前１としてこの分野においてＩＩ
ｌ用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチ
ルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類等を挙げることができる。

なお、この場合等偏性の溶液を調製するに充分な飛の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含もせしめてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの
形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えば白色ワセリン、パ
ラフィン、グリセリン、セルロースＭＲ体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントティ１〜等を例示でき
る。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化
合物のｍとしては、特に限定されず広範囲に適宜選択さ
れるが、通常医傳製剤中１〜７０爪ｎ％である。

上記医Ｐ！製剤の投与方法は特に制限はなく、各行製剤
形態、思壱の年齢、性別その他の条１′１、愚者の程度
等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤
、烈門剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口
投与される。また注ｍ剤の１合には単独であるいはブド
ウ粕、アミノ酸等の通常の？ＩＩｌ液ど混合して１１７
１１１！ｉｉ内投与され、更には必要に応じて一単独で
筋肉内、皮肉、皮下もしくは股腔内投与される。牛用の
場合には直腸内投与される。

上記送酸で１剤の投与Ｒは用法、患口の年齢、性別その
他の条件、疼ｎの稈爪等により適宜選択されるが、通常
有効成分である一般式（１）の化合物Ｑ）？１ｆｉ１日
当り体１１ｋｃｌ当り約０．２〜２００ｍｇ程庇とづる
のがよい。

Ｕ 以下にｆ号考例、実施例、祭理試門及び豐“１剤例を掲
ｔｙる。

参考ｅ′１１ ４〜メチル−７−ヒドロキシ−１−インダノン３９．３
０及びＮ−ヒドロキシメチル−α−クロロアセタミド３
０ａに冷却下、濃硫ｆｆｆ１２８０　ｍＱを加え溶解す
る。−夜放置後、反応混合物を水中に投入し、析出晶を
枦取する。エタノールより再結晶して４−メチル−６−
α−クロロアセチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−１
−インダノン４９ｑを得る。

無色針状晶 ｆｆ１　１６６〜１６７．５℃ 参者例２ ４−メチル−７−ヒド０キシ−１−インダノン２５．６
ｇの酢酸２５０鵬溶液に、無水酢酸１９．４ｍ１２及び
濃硫１１５．４ｍＧの酢Ｍ　５０　ｍｌ溶液を徐々に加
える。反応混合液を濃縮乾固し、残渣をエーテルで洗浄
して４−メチル−６−二１−　。

−７・−ヒドロキシ−１−インダノン２５．７ａを１７
る。

ｍ　ｐ　１５４〜１５７℃ 負色針状品 参考例３ ４−メチル−６−二トロ−７−ヒド【Ｊキシ−１−イン
ダノン２６ｇのジメチルホルムアミド５０Ｆ（ｌ溶液に
１０％Ｐｄ−Ｃ２，６Ｇを加え、常圧。

℃〜室温に“Ｃ接触還元を行なう。触媒を５１去し、溶
媒を留去して４−メチル−６−アミノーフ〜ヒドロキシ
−１−インタ゛ノン１７．３ｕをＩ′７る。

ｍｐｌＢ７〜′１８８℃（分解） 淡ｔ″Ｌ色ε１状菖 参考例４ ４−メチル−６−α−クロロアセデルアミツメデル−７
−ヒドロニ１−シー１−インダノン３ｇ及びｎ塩ｒａ　
３０　ＩＴｌ’？　０）　エタ／　ＪＬｉ　Ｃ３０ｍｌ
溶液を８峙間加熱ｊｌ目る。溶媒を留去し、（７られだ
残渣をエタノールより再結晶して４−メチル−６−アミ
ノメヂルーフーヒドロキシー′１−インダノン゛１ｑを
ｔ７る。

ｒｎ　ｐ　３００　’Ｃ以上 淡黄色ｆｆ’１片状品 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： ２、　２２　（ｓ、３Ｈン　、 ２、６　〜２．　８　（ｍ、　２　トｌ　）２．８５〜
３．１　（ｍ、２ｆｌ）　、３．９７　（ｓ、２Ｈ）　
、 ７．５５　（Ｓ、ＩＨ）　、 ８．４〜９．５　（ｂｒ、、３Ｈ） 参考例５ ４−メチル−６−二トロー７−ヒドロキシー１−インダ
ノン１１．５ｇの酢ＬＱ　５００　ｍｌ溶液に、５％Ｐ
ｄ−０１，５０を加え、室温、常圧にて接ｒｆ１還元を
行なう。触媒を枦去し、溶媒を留去しエーテルで洗浄す
る。メタノールより再結晶して４−メチル−６−７セタ
ミドー７−ヒドロキシー１−インダノン（３，３４ｇを
冑る。

ｍｐ　１９３〜１９８℃ 赤橙色針状晶 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： ２．１　（Ｓ、３Ｈ）、 ２．１７（ｓ、３　ト１　）　、 ２．４５〜２．７７　（ｍ、２Ｈ） ２、７７〜３．１（川、２＋−１＞　、７．　６７　（
ｓ、Ｉ　Ｉ−１＞　、 ９、　２５〜１０．０　（ｂｒ、、２Ｈ）参考例６ ４−メチルーフ−ヒドロキシ−１−インダノン３６０及
び水ｒ１化カリウム１７．６ｇのメタノール６５〇四溶
δマにアリルブロマイド２５ｍｔｌｌを加え、６ＩＩ￥
間加熱還流づる。不溶物を枦去し、？ＦＪｔＢを留去す
る。クロロホルム−水で抽出し、クロロホルム層を分取
して溶媒を留去する。残渣をエーテルで洗）７１　Ｌ、
カラムクロマトグラフィーにて精製して４−メチルーフ
−アリルオキシ−１−インダノン３２ｇを骨る。

ｍＥ）８９〜９２℃ 淡黄色ｒ５）末状品 参者例７ ４−メチル−７−アリルオキシ−１−インダノン３２ｇ
をデ］〜ラリン１００ｍ（ｌに懸閂し、アルゴン雰囲気
下、４時間加熱還流する。反応溶液をシリカゲルカラム
クロマＩ−グラフィー（溶出液二「１−へキサン→ジク
ロ口メタン二〇−へキサン＝１：２）にて精製して４−
メチル−６−アリル−７−ヒドロキシ−１−インダノン
２６．８ｇを得る。

ｍｐ４１〜４５℃ 淡褐色針状晶 参考例８ ４−メチルーフ−ヒドロキシ−１−インダノン１０ｇ及
び水酸化カリウム５．３ｇのメタノール２００割溶液に
クロチルブロマイド８．２ｍＱを加え、４時間加熱還流
する。不溶物をｔＰ去し、溶媒を留去する。クロロホル
ム−水で抽出し、クロロホルム層を希水酸化ナトリウム
水で洗浄後、水洗、つづいて無水硫酸マグネシウムで乾
燥後溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ１
−グラフィー（溶出液二〇−ヘキサン−ジクロロメタン
＝１：１）にて精製して４−メチル−７−クロチルオキ
シ−１−インダノン８．７２０を得る。

ｍｐ　８７．５〜９２℃ 淡褐色針状晶 参考例９ ４−メチルーフ−クロチルオキシ−１−インダノン８ｇ
をテトラリン５０ｍＱに門門し、アルゴン雰囲気下、９
時間加熱還流する。反応溶液をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出ｌ：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン：
ジクロロメタン−２：１）にて特製し、更にジクロロメ
タン−〇−ヘキサンより再結晶して４−メチル−６−（
１−メチル−２−プロペニル）−１−インダノン５．４
４０を１！７る。

ｒｎｐ８８〜９２℃ 無色針状晶 適当な出発原料を用い、前記参考例８又は９ど同様にし
て上記第゛１表記載の化合物を１１７る。

第　１　表 ７ １） ［・ １・ １−・ 参考例１４ ４−メチルーフ−ヒドロキシ−１−インダノン１５９及
び水ｔ１化カリウム７．９５ｇのメタノール２００．ｍ
ＧＦＪ液にメタアリルクロリド１３．５５■９を加え、
１１時間加熱還流する。不溶物をＩＰ去１身、ＦＩＩｓ
を留去する。３１Ｍをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；ｎ−へキリン：ジクロロメタン−１＝１
）にて精製し、４−メチルー７−メタリルＡキシー１−
インダノン９ｑを管る。

ｍ（）　７４．２〜７５．２℃ 無色ｆ；）末状品 参考例１５ ４−メチル−７−メタアリルオキシ−１−イン’Ｊ’　
／　ン８　、４６　（Ｊ　ヲ７−１−　ラ！Ｊ　ン５０
　ｒｎＱ　ニ加え、９時間加ｎｊπ流す゛る。反応溶液
をシリカゲルカラムクロマ１−グラフ−／−（溶出液二
ｔ）−ヘキサン：ジクロロメタンー＝２：１）にてｖＩ
製し、更にジクロロメタン−へキリンより再結晶して４
−メヂルー６−（２−メチル−２−プロペニル）−７−
ヒド電」キシ−１−インダノン６．６８０をｌｒ？る。

ｍｐ　６２．５〜６４℃ 無色針状晶 参考例１６ クロルスルホン酸９０鵬の四塩化炭素１５０ｍＧ溶液に
、水冷下、７−ヒドロキシ−４−メチル−１−インダノ
ン３０ａを少りずつ加える。四塩化炭素層を除き、残層
に１Ｑの氷水を加え、激しく撹拌する。析出する固体を
ＩＰ取、水洗して７−ヒドロキシ−６−クロロスルホニ
ル−４−メチル−１−インダノン８．７ｇを青る。この
ものｔ　１！　！ＦＶすることなく、塩化第一スズ・２
水和物３１．４Ｑと濃塩ｍ１００ｍＱとからなる溶液に
加え、堅調で４時間撹拌する。反応液を氷水５００　ｍ
ｌＪ中に注ぎ込み、析出結晶をＩＰ取し、水洗、乾燥し
て７−ヒトロキシー６−メルカプトー４−メチル−１−
インダノン７．８６ｇを冑る。次いでこのものを精製す
ることなく、メタノール１００１１！２ｋｍ懸濁させ、
これにヨウ化メチル３．９鵬及びｍ９５．１ｑの水２０
１１１Ｃ１液を加え、１時間？１で撹拌する。

溶媒を減圧濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マｊ・グラフィー（？７７出液；クロロホルム）にて籾
製後、エタノールより再結晶して７−ヒドロキシ−４−
メチル−６−メチルチオ−１−インダノン１．．５２ｇ
を（７る。

ｒｎ　ｐ　１３９℃ 無色多１状品 参考例１７ ７−ヒｌ；　Ｌｌヤシ−４−メチル−１−インダノン２
（］の９９００日エタン１０−溶に１−ビペリジンスル
ホニルクａリド２．２７０を加え、空高で熱水３２ｉ化
アルミニウム１０ｇを生母づつ加えて撹拌り”る。８時
間加熱）］流後後クロロホルム２００ｍ１２ｔｌ″抽出
し、水洗後クロロホルムを減圧留去づる。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
クロロホルム）でｔ’ｓ　製ｆｆｌ、エタノールより再
結晶して７−ヒドロキシ−４−メチル−〇−（１−ピペ
リジンスルホニル）−１−インダノン１．２４ｇを１ｒ
する。

ｍｐ１８８〜１８９℃ 淡黄色板状晶 参考例１８ ４．６−シメチルー７−メトキシメチレンオキシー１−
インダノン７．５６０のジメチルホルムアミド２００ｍ
Ｇ溶液に空洞で６０％水素化すＩ−リウム４．９４ｇを
生角づつ加え、水素の発生がなくなるまで（約１ｒＲ間
）撹拌する。その後ヨウ化メチル１４．６ｇを加え、空
洞で更に２時間撹拌する。反応混合物に塩酸を加えて酸
性とした後、溶媒を減圧謂縮し、激しく１り拝上、得ら
れた残漬を水１Ｑ中に注ぎ、酢酸■デル３００制で２回
抽出する。水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去して７−メドキシメチレンＡキシ−２，２，
４，６−テ１−ラメデル−１−インダノン８ｑを得る。

このものを特製覆ることなく、メタノール２００−に溶
解し、製塩Ｆｌ！ｌ０ＦＱを加え、５０℃で３時間撹拌
した後、メタノールを減圧留去する。残漬をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−へキサン：ジ
クロロメタン−２：１）にて精製して７−ヒドロキシ−
２，２゜４．６−テトラメチル−１−インダノン６．８
０を１ｒする。

ｍｐ　２８〜３０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）δ； ９−０８　（１１−１，ｓ） ７．１９　（ＩＨ，ｓ） ２．８４　（２Ｈ，ｓ） ２．２３　（３Ｈ，ｓ） ２．２０　（３１−ｌ、ｓ＞ １．２８　（６１−１，ｓ） 実施例１ ヒドロキシルアミンＪ３ａｊ７１２８ｏ及びＩＭＭカリ
ウム５６ｇをメタノール４００　ｒ＋２に加え、３０分
加熱還流する。放冷後、上澄みを分取し、ヒドロキシル
アミンメタノール溶液をｔ１整する。このヒドロキシル
アミンメタノール溶液に７−ヒドロキシ−４−メチル−
１−インダノン１６．２ｇを加え、撹拌下に５時間加熱
）コ流Ｊる。減圧下、反応混合物を濃縮乾固する。残渣
に酢酸エチル２００ｍＱを加え、不溶物を枦去する。ｈ
’ｎを減圧下に濃縮乾固し、残渣をメタノールから再結
晶して無色針状晶の７−ヒドロキシ−４−メチル−１−
インダノンオキシム１７．６ｇを冑る。

ｍｐ　１４８〜１４９．５℃ 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして下記第２
表記載の化合物を得る。

実施例１４ ７−ヒドロキシ−４−メチル−１−インダノンオキシム
１５．０ｇを２００　ｙｎＱ酢配に溶解させ、酸化白金
触１１．０ｃ＋を加え、水素圧５気圧にて空温で８Ｂ′
！間接触還元する。触媒をＰ別した後、炉液を減圧下に
濃縮乾固する。残渣にエタノール２００　ｒａＱを加え
溶解し、塩酸ガスを吹き込み飽和する。減圧下で溶媒を
濃縮乾固し、残渣をエタノールから再結晶して無色釘状
晶の１−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチルインダン
ｍ１Ｍ塩３．３（ｌを狩る。

ｍ　ｐ２２１〜２２３℃ 適当な出発原料を用い、実施例１４と同様にして下記第
３表記載の化合物を（９る。

実施例３０ １−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチルインダン塩酸
塩１Ｑを水２０綬に溶解させ、室温にて激しく撹拌しな
から一塩化ヨウ素０．８５ｇを含む３Ｎ塩酸溶液５−を
滴下する。２時間同温度で撹拌した後、氷冷する。析出
結晶を枦取し、塩酸塩とし、その後エーテルで洗浄し、
乾燥する。黄色針状晶の１−アミノ−７−ヒトロキシー
６−ヨードー４−メチルインダン塩酸塩０．７００を得
る。

ｍｐ　２００℃以上で分解 実施例３１ １−アミノ−７−ヒドロキシインダンｊＭ　１塩１、Ｏ
ｇを酢酸６０鵬に溶解させ、水冷撹拌下スルフリルクロ
ライド１．５３０を滴下する。同温度で３時間撹拌した
後、減圧下ａｍする。残渣を塩酸ガス飽和エタノール５
０糟Ｑに溶解した後、減圧下で乾固する。イソプロパノ
−ルーエーテルから再結晶して無色プリズム晶の１−ア
ミノ−４゜６−ジクロ０−７−ヒドロキシインダン塩酸
塩０．４３を１７る。

ｒｎ　ｐ　２３８〜２３９℃（分解） 実用例３２ １−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチルインダン５ｑ
を酢ｍ　３０　Ｆｔｒに溶解し、これに０素１．７３Ｆ
Ｇの酢門溶液を加え、室温で１時間１７拌覆る。析出結
晶を枦取し、イソプロパツールより母結晶して１−アミ
ノ−６−プロムー７−ヒドロキシー４−メチルーｒンタ
ン・良化水”Ｌ　ｌ’ｌ’！　川２　ＣＪを１″７る。

Ｎ　Ｍ　Ｒよりｉｌｌ　ｉＪへを決定づる。

ｍｐ　１７８〜１９０℃（分解） ｔ１色釘状昌 ＮＭＲ（１）ｔｖｌｓＯ）　ａ　： ２．１８　（ｓ、３ｌ−１） ′１．８〜３．３５　（ｍ、　４ｌ−１）４　、　７５
〜５．０５（ロ＋、１ｔｌ）７．３５　（ｓ、１ｌｌ） ７．６〜９．２　（ｂ、ｓ、３ｔ−１）実用例３３ １−アミノ−７−ヒトロキシー４−メチル−インタ＞　
ＪＪＪ　酸Ｊ、１５　、７５０　ヲ酢Ｑ’Ｕ　４０　Ｆ
Ｑ　ニＤ　Ｒサセ、これに無水酢Ｉ￥２３．２７ｍＱ及
びＷＩＦ１１酎２．５９ｍＱの酢酸１０制溶液を加え、
室温で６峙間撹拌する。

溶媒を留去し、残渣をアセトンで洗浄後、エタノールよ
り再結晶して１−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチル
−６−二トロインダン・ｆＮ　Ｐｔ　ｉＭ　２　Ｑを得
る。

ｒｎｐ　２００〜２３０℃（分解） 黄色針状晶 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ； ２．２２　（８，３８） ２．０〜３．４５　（ｍ、４Ｈ） ４　、７〜５．０（ｒＴｌ、１　ト１　）７、８２　（
ｓ、　ＩＨ） ８．４〜９．７　（ｂｒ、、３ｌ−１）実施例３４ １−アミノ−４，６−ジメチルー７−ヒドロギシインダ
ン１．７７ｏを０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００
講に溶解し、次いで水冷撹拌下α−クロロアセチルクロ
ライド１．７ｇを加える。

その後事）呂で２　Ｉ！ｊ間撹拌づる。反応液を？ｒｉ
塩面に’ＣＭ性どし、りＵロホルムにて抽出Ｊる。洗浄
、乾ｎ優、溶媒を留去する。エタノールより再結晶して
２．．３４０の１−アレデルアミノ−４，６−ジメヂル
ー７−ヒドロキシインダン２．３４（Ｊを１７る。

ＩＴＩｐ　１３１〜１３２℃ 前色Ｆ１状晶 ３１当な出発原料を用い、実ｍｆｆ１３４と同様にし　
１％で下記第４罰記【（の化合物を（７る。　ゆぺ 実施例３８ １−アミノ−４，６−ジメヂルー７−にドＬ１キシイン
タン１．７７ｇ及びトリエチルアミン２−のｉｏｏｍＱ
クロロホルム溶渋に室温下に１．７２０のメタンスルホ
ニルクロライドを治下づ−る。その後、同湛度にて４峙
間１！１拝する。反応混合物を希塩酸、水、飽ｆ（１１
１Ｕｉ水索す１〜リウム水、水、飽和食塩水の順に洗２
？１摂硫繭すｌ・リウ１１で乾灯り゛る。

溶媒を留去し、残渣をエーテル−「１−へキリンより再
結晶して１−メタンスルホニルアミノ−４゜６−ジメチ
ルー７−ヒドロキシーｆンダン０．５８９を１７る。

…ｐ１１４〜１１６℃ 無色粉末状 適当な出発原料を用い、実ｌｌｌ１！ｉ例３８ど同様に
して上記第５ｒ、開戦の化合１力をｆする。

４Ｉば Ｕ） 株 実施例５１ ４，６−ジメヂルー７−ヒドロキシー１−インダノン１
．７６Ｇ及びｎ−ブチルアミノ１４．６ｇの１００ｍＱ
エタノール溶液を８Ｒ間加熱還流する。室温まで冷却後
、水素化ホウ素ナトリウム１Ｑを加え、更に室温で１吋
間撹拌する。反応混合物を８１縮乾固し、残渣に水１０
０ｍＱを加え溶解する６濃塩酸にて酸性とし、次いで飽
和酢酸ナトリウム水溶液にてｐＨ＃９に調整する。行ら
れた析出物を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥する。溶
媒を留去し、得られた残渣をエタノール１００ｍＧに溶
解し、塩酸ガス飽和エタノールにて塩酸塩とする。エタ
ノール−エーテルより再結晶して１−１１−ブチルアミ
ノ−４，６−ジメヂルー７−ヒドルキシインダン・ｊ−
ＴＡｒｍ塩１　、８９　ａを冑る。

ｔｎｐ１４３〜１４４℃ 無色針状晶 適当な出発原料を用い、実施例５１と同様にして下記第
６表記載の化合物をＩＩ：Ｉる。

大筋ＩＫＩ　６４ １−アミノ−７−ヒトロキシー４，６−シメチル−イン
タン１．７７（Ｊ及び３．５−ジー劃０１’　ｔ　−ブ
チル−４−ヒト【コキシベンズアルデヒド２．５７ｏの
エタノール５０牌？２７液を２時間室温にて１苑拌する
。その後、反応液に水冷下、水素化ホウ素す１〜リウム
溶液を少百づつ加える。至１ｎで２時間撹拌後、反応液
をｊハロ酸性とし、溶媒を減圧乾固゛する。残渣に水１
００ｗ＋Ｑを加え、れ１百すトリウム水溶液を加えてｐ
　ｌ−１＃　８にし、酢酸エチル１００Ｆ２で抽出覆る
。水洗後、無水ＦＡ　ｎｆｆマグネシウムで乾ｎし、溶
媒を減圧留去する。残渣をエタノール５０ＴｎＱに溶解
し、Ｊｌｎｆｆガス飽和１タノールを加えて、ｐ　Ｈ＃
　３にｐ１整し、再び溶媒を減圧乾固乃る。エータルー
ｒ１−ヘキサンから再結晶して１−（３，５−ジーｔｅ
ｒｔ−ブヂルー４−ヒト［１キシベンジル）アミノ−４
，６−ジメヂルー７−ヒドロキシインダン０．７７ｇを
１７る。

Ｈｌ　ｐ　１５４〜１５５℃ 無色釘状晶 適当な出発原料を用い、実施例６４と同様にして前記実
施例４０，４１及び／４３〜５０の化合物を得る。

実施例６５ １−アミノ−４−メチル−６−α−クロロアセチルアミ
ノメチル−７一ヒドＯキシインダン５ｇ及びｒＲ塩酸５
０ｍｔ２のエタノール１００鶴溶液を８時間加熱還流す
る。溶媒を留去し、エタノールで洗浄する。メタノール
−エーテルより再結晶して１−アミノ−４−メチル−６
−アミノメヂルーフーヒドロキシインダン・２塩酸塩１
ｇを１ｑる。

ＩＩ　ｐ２２０℃（分解） 無色粉末状 実施例６６ ７−ヒトロキシー４−メチル−６−ｔ−ブチル−１−イ
ンダノンオキシム１９．ｙｇを２００市Ｑ酢酸に溶解さ
せ、酸化白金触ｉｉ、ｏｇを加え、水素圧５気圧にて室
温で８時間接触還元する。触媒をｊＦ別した後、！ｒ液
を減圧下に沿ｗ１乾間する。

残渣にエタノール２００１ＴＱを加え溶解し、塩酸ガス
を吹き込み飽和ηる。減圧下で溶媒をｎ縮乾固し、さら
にエタノールより再結晶して無色わ）未払の１−アミノ
−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−１−ブチル−１−
インダン・塩酸塩２．２９を冑る。

ｍｐ　２２１〜２２４℃（分解） 元素分析値（Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ・ｉ〜Ｉ（１）ＣＩ−Ｉ
　Ｎ π−ｔ（％）　６５，７４　８．２８　５．４８実口値
（％）　６５．５９　８．１５　５．５９実施例６７ ７−ヒトロキシー４．６−ジーｔ−ブチル−１−イ＞ダ
／ンＡキシム２３．２ｇを２００　ＦＩ２　Ｉ’ｌｌ’
　Ｗ２に溶解させ、ｒ１化白金触媒１．Ｏｑを加え、水
素圧５気圧にて宗門で８時間接触還元する。触媒を炉別
した１す、ｉｐ渋を減圧下にど１縮乾円する。残渣にエ
タノール２００　Ｓを加え溶解し、３Ｂ　７１ガスを吹
き込み飽和づる。減圧下で溶媒をｎ縮乾固し、さらにエ
タノールより再結晶してｔ＝　ａ　Ｖ＋）未払の１−ア
ミノ−７−ヒドロキシ−４，６−ジーｔ−ブチル−１−
インダン・塩酸塩１８．８ｇを（りる。

元素分析値（Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ−１−１ｃＱ）ＣＨＮ 計ｎ値（％）　６８．５５　９，１４　４．７０実？！
！９値（χ）　６８．４３　９．２１　４．６１ｒｎｐ
２２５〜２２６．５℃ 薬理試験 次に供試化合物を用いて以下の薬理試験を行なった。

供試化合物ＮＯ。

１：４．６−シメチルー７−ヒドロキシー１−インダノ
ンオキシム ２：１−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチルインダン
塩酸塩 ３：１−アミノ−７−ヒドロキシ−４，６−ジメチルイ
ンダン塩１ｆｆｊ月 ４：１−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−ヨ
ードインダン塩酸塩 ５：１−アミノ−７−ヒドロキシ−４，６−ジクロロイ
ンダン塩酸塩 ６：１−メチルアミノ−４，６−シメチルー７−ヒドロ
キシインダンｊ＝　門ｔｙｐ。

７：１−アミノ−２，２，４，６−テＬ−ラメチル−７
−ヒドロキシインダン塩ｎｆｆ　ｍ８　：　１−７ミ／
−４−メチル−６−５ｅｃ−ブチルー７−ヒドロキシイ
ンダン塩ｉｆ　ＪＵ９：１−アミノ−４−メチル−６−
ｉｓｏ−ブチル−７−ヒドロキシインダン塩酸塩 １０：１−アミノ−４−メチル−６−τ１−プロピルー
７−ヒドロキシインダン１３　Ｑ　ｊハ１１：１−ｎ−
ブチルアミノ−４，６−シメチルー７−ヒドロキシイン
ダン３Ｂ　６　ＪＱ１２：１−アミノ−４−メチル−６
−ブロモ−７一ヒド１コキシインタンｎ化水ｍ　ｍ　１
７Ｍ１３：１−アミノ−４−メチル−６−ニトロー７−
ヒド【」キシインダン塩「１男 １４：１−アミノ−６−「１−プロピル−７−ヒドロキ
シインダン鳥ｒ１ｊハ １５：１−メチルアミノ−４−メチル−６−メチルヂ；
ｔ−７−ヒドロキシインダンｊ７１　ＩＩ　：１Ｍ１６
：１−メチルアミノ−４−エヂルー６−（１−メチル−
２−プロペニル）−７−ヒドロキシインダン塩ＰＵｊハ １７：１−アミノ−４−エヂルー６−「１−プロピル−
７−ヒドロキシインダン塩ｍ　３Ｍ１８：１−メチルア
ミノ−４−エチル−６−メチル−７−ヒドロキシインダ
ン塩酸塩 １９：１−メチルアミノ−４−メヂルー６−エヂルー７
−ヒドロキシインダン１１　Ｍ塩２０：１−アミノ−４
−エチル−（３−５ｅｃ−ブヂルー７−ヒドロキシイン
ダン塩酸塩 ２１：１−メチルアミノ−４−エヂルー６−アリルー７
−ヒドロキシインダン塩酸塩 （Δ）　抗カラゲニン浮腫作用試験 体ｆｆ１１５０ｇ前後の雄ウィスター系ラットを用いて
、１群５匹とし、１８時間絶食後、１時間飼料を与えた
後、供試化合物を１００　ｍＱ／　ｋ（ｌの濃度で経口
投与する。投与１時間後、左側足踵皮下に１％カラゲニ
ン０．１−／ラットを注射し、３時間後の左側後肢容積
を測定する。浮腫率は、カラゲニン処同前の１り肢容積
に対づる容（）イ８加串でめ、対照群と供試化合物投与
！！Ｙの平均ｔ’Ｆ　Ｆ’！串から抑制率を０出づる。

結果をｍ７表に示づ。

第　７　表 （Ｂ）　抗酸素不足作用 抗Ｆｊ　ｉ不足作用を、△ｒｃｌ＋、　ｉｎｔ、　ｐ　
ｌ＋ａｒｍａｃｏｄｙｎ、　。

え旦３．１３７　（１９７８）に記載されている試験方
法と同様の方法で調べた。

ＩＣＲ系維性７１クス（休ｆｆ！２０〜３０ｇ）を用い
た。マウスを４匹づつガラス製デシクーターに入れ内圧
が２１０又は２４０　ｍｍ１１ｇになるまで真空ポンプ
で空気を吸引しコックを閉じる。真空ポンプを作動させ
てから、それぞれのマウスの呼吸停止までの時間を測定
し、生存時間とした。供試化合物は吸引開始１５分前に
皮下又は腹腔的投与した。吸引開始後３０分（２１０＋
ｎｍｎｍ１ｌ又は１５分（２４０ｍｍｍｍ１ｌ以上生存
した１９合は、生存時間をそれぞれ３０分又は１５分と
した。

内圧２１０　＋ａｍｌｉｇ下での試鹸結果を第８表に、
また内圧２４０　ｍｍ１１ｇ下での試馳拮果を第９表に
それぞれ示す。

第　８　表 第　９　表 上記第８表及び第９表から明らかなように、木発朗のイ
ンダン誘導体は、画素不足状態における　、致死時間を
右危に延長し、ロ素不足状態にＪハノる改善作用が認め
られた。

（Ｃ）　抗開化作用 ルミノールが、ヘミンａＷの存在下、Ａ　ｒｉＭ化水素
により強く発光゛りる発光試験であることはよく知られ
ている。この試パリは、ｙｖｒ：１化水素と同様に強い
門化剤として知られているリノール門ハイドロパーＡキ
サーｒドを用いてこのＭ　ｊ！化物によるルミノールの
ｒ１化を、試！［ｃｉ″ｔＪべき化合物（抗閂化剤）が
どれ程抑制するかを門定することにＪ：り該化合物の抗
ｒ１化能をめた。尚対煎凸（抗ｒ１化謂）としたビタミ
ンＥ（ＶＥ）は、その抗酸化能に慕づき、インビボ（ｉ
＋＋　ｖｉｖｏ　）において例えばアロキリンによつ−
（ｒＸ起された面中過門化脂質を低下さけることが知ら
れてＪ３す、これと同様の抗酸化能をｔ′ｉづる化合物
はＦ１保に山中′Ａ門化脂Ｙ１の低下をはかり１ｆ？る
と認められる。試験方法は以下の通りである。

（１）　試験方法 供試化合物を１〜１ｘｌＯ’ｍｇ／四８Ｆ１度及びリノ
ール酸ハイドロパーオキザイドを１．０Ｘ１０１モル／
舖濃度含むメタノール溶液をｖ４製する（以下、被験液
と称する）。また、Ｉ　Ｘ　１０　’　Ｍルミノールの
０．１Ｍ炭酸ナトリウム緩衝液、及びＦｅ２（牛胎児血
清、ギブコ社製）を１．２５Ｘ　１０’　ｇ／制濃度含
む０．１Ｍ炭酸ナトリウム緩衝液を１１製する。

これら調製した溶液を、被ｗ４液、Ｆｅ２液、ルミノー
ル液の順に、第１図に示すフローシステムで自動的に順
次０．４ｍＱずつ吸入混和し、最終のルミノール液混和
後、１秒間、フォトカウンター（Ｒ６４９Ｓ：ｌ松フオ
トニクス社）で発光ｎを副室する。尚第１図において、
（１）はフォトカウンターを、（２）はセルを、（３）
はミキサーを、（４）は被験液を、（５）は発光試薬（
ルミノール液）を、（６）は触媒（Ｆｅ２液）を、（７
）は洗浄用ＩＩｉ衝液（０，１Ｍ炭酸ナトリウムｔ１１
衝液）を、（８）はシリンジを、（９）はドレ（２）　
また」上記と同−試熟においてリノール酸ハイドロパー
Ａキザイドｉ　ｘ　’＋　ｏ−’モル／制の５０μＱに
対する５　０９６　ｒ（１止率（即ち該パーオキサイド
のｔ］化能を５０９６阻止する各供試化合物の濃度、抗
酸化能ＩＬ５．）を、各供試化合物につきめた結果を下
記第１１表に示づ。

第　１１　表 上記第１０表及び第１１表より、本発明のインダン誘導
体は、いずれも強い抗酸化能を有していることが判る。

また上記各化合物はインビボにおいても８ｌ−ＩＴ及び
ＶＥと同様に強い活性を示すことが認められた。このこ
とから本発明の化合物は過酸化脂賀、活性酸素種によっ
て惹起される各種疾病の予防及び治療剤として有用であ
ることが判る。

（Ｄ）　５０％ブドウｆｆ１ｌｌｆｆ腔内投与による脳
出血致死に対する作用（マウス） 一群３０匹として実験を行なった。本発明の化合物（０
，３，１及び３　ｖｉａ／　ｋＱ　）を皮下投与１５分
後に５０９６　（Ｗ／　Ｖ　５ａｌｉｎｅ）ブドウ糖の
０．４ｗｔＱ／１０ｇ体重を腹腔的投与し、その後、１
．５゜３及び２４時間にマウスの生存率をめた。生存率
に対する薬物効果の判定には、フィッシャーの方法によ
り両ｔｌ！Ｉｌ検定を行なった。結果を第１２表に示す
。

第　１２　表 （Ｅ）　マウス頭部外１’１１？？烈蓄陣官に対する作
用マ「クスの頭部に百９を加えて作ったハ弯り古に対し
て本発明の１Ｌ合１りがｐ４７を及げ１か否かを（１間
した。

マウスの！１部皮！、′１を杷持し、戸さ２ｃｍの発）
ａスブ［１−ル（ＶＪ二にｔ＋ｑ部を固定した。アクリ
ルシ（の円柱枠（２０す）をアクリル−１１のチューブ
にそわせ３０ｃｍの高さからマウスのＩＩ？ｉｌｌ′を
部に岳下させ肖撃を加えた。意識障害の指標には正向反
射の発現するまでの時間（ＲＰタイム）及び自発運動の
発現するまでの時間（８Ｍタイム）を使用した。

供試化合物は衝撃を加える１５分間に０．１ｍＱ／１０
ｇの容邑で皮下投与した。対照は同Ｒの生理食塩液を投
与した。なお、実Ｗ？！１す、全マウスの頭部剖検を行
い脳の挫傷を伴うものは判定より除外した。結果を第１
３表に承り。尚表中の（）内の数字はマウスの四数であ
る。

第　１３　ｒ′： 製剤例１ ７−ヒドロキシ−４−メチル− １−インダンオキシム　２００ｍｇ ブドウ糖　２５０隋ｇ 注射用蒸溜水　逍　し 全　ｆ１５ＷＩＱ 注射用ｍ溜水に本発明の化合物及びブドウ糖を溶解させ
た後５ＦＴ２のアンプルに注入し、窒素置換後１２１℃
で１５分間７Ｎ＋圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を
得る。

製剤例２ １−アミノ−７−ヒドロキシ− ４−メチルインダン塩酸塩　１００ｇ アビセル（商標名、旭化成ｎ製）　４０ｇコンスターチ
　３０ｇ ステアリン酸マグネシウム　２ｑ ＴＣ−５１００ （商品名、信越化学工業Ｒ％製、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース）ポリエチレング
リコール−６０００３Ｑヒマシ油　４０ｇ メタノール　４０゜ 本発明の化合物、アビセル、］ンスターヂ及びステアリ
ン門マグネシウムを取り混合ｒｌｙｌ磨１１糖衣Ｒ１０
ｍｍのキネで打錠りる。１′Ｉられだ錠剤を−１−Ｃ−
５、ポリエチレングリコールー（３０００，ヒマシ油及
びメタノールからなるフィルムコーティング剤で？！！
１ｍを行ない上記組成のフィルムコーティング錠を製造
する。

製剤例３ １−アミノ−４，６−ジクロロ− ７−ヒドロキシインダンｊＭｒｌｉ塩２ｇ精製ラノリン
　５ｇ サラシミツロウ　５ｇ 白色ワセリン　８８ｇ 全　ｆｉ　’１　００　ＣＪ サラシミツロウを加ｉｆｆ　Ｌ、て液状となし、次いで
本発明の化合物、ｒ′？ｉ製ラノリン及び白色ワセリン
を加え、液状となるまで加ｍ後、固化し始めるまで撹拌
して、上記組成の軟合剤を１７る。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明化合物の抗酸化能を洞窟するための装置
の流路図を示すものである。 （以　上） ｌ−− 代理人　弁理士　三　枝　英　二　τ・、１．・−１・
１１６．′・：、′ｌ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ１は低級アルキル基を右づることのあるアミノ
   基、ヒドロキシイミノ基、ハロゲン原子を右りることの
   ある炭素数１〜１０のアルカノ−〇レアミノ基、低（及
   アルキルスＪレボニルアミノ１１〕−Ｙニル環」二にｎ
   　１３　Ｎとして低級アルキル基を右することのあるフ
   ェニルスルホニル７ミノ基、フェニル環上に同ｎ基とし
   て低級アル４−ル基を右“す“るベンゾイルアミノ暴、
   フェニル円上に同換阜として水酸基又） は低級アルキル見を右−４るフェニル低級アルキルアミ
   ノ基を示す。Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、ハロゲ
   ン原子、二１へ口塞、アミノ基、アミノ低級アルキル基
   、低級アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子を右するこ
   とのある低級アルカノイルアミノ低級アルキル基、低級
   アルキルチオ基、１−ピペリジンスルホニル基又は低級
   アルケニル基を示す。Ｒ３は水素原子、低級アルキル基
   又はハロゲン原子を示す。Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素
   原子又は低級アルキル基を示す。但しＲ１がヒドロキシ
   イミノ基である場合、Ｒ２及びＲ３は共に水素原子であ
   ってはならない。〕 で表わされるインダン誘導体及びその塩。 ■　Ｒ１が低級アルキル基を有することのあるアミノ基
   である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ■　Ｒ１がアミノ基である特許請求の範囲第２項に記載
   の化合物。 ■　Ｒ２及びＲ３が共に低級アルキル基である特許請求
   の範囲第２項又は第３項に記載の化合物。