JPH0268039A - 血液成分測定装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は血管内に留置されたカテーテルに連結されたフ
ローセル内に間欠的に血液を吸引し、フローセル内に設
置された化学成分センサを用いて、血液中の特定の化学
成分の濃度もしくは分圧を、血液を廃棄することなく長
時間安定に測定する装置に関するものである。

［従来の技術］ 血液中の酸素や炭酸ガス等のガス成分、水素、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、塩素等のイオン、あるいは
グルコース、尿素、尿酸、クレアチニンのような化合物
等で代表される血液中の重要な化学成分を連続的ないし
は間欠的に測定することは、患者の病態の監視、手術時
の麻酔管理、あるいは治療効果の観察等の目的に欠かせ
ない重要な医療技術となりつつある。血液中の化学成分
を連続測定する方法としては、大別して、（１）化学成
分センサ自身を血管内に留意する１ｎｖｉｖｏ方式と、 （ｉｉ　）　　化学成分セ・ンサを体外に設置して、そ
こまで血液を導＜　ｅｘ　ｖｉｖｏ方式とがある。

このうちｉｎ　ｖｉｖｏ方式は、特定部位における化学
成分濃度を測定するのには有用であるが、血管内に留置
されることから、サイズに制約があるので、マルチ化が
困難であること、常時血液に触れているので、タンパク
吸着によってドリフトが起りやすいにもかかわらず、体
内に留置した後では校正しにくいこと、等の理由で、ま
だ臨床分野で広範囲に用いられるには至っていない。そ
れに対して、ｅｘ　ｖｉｖｏ方式ではセンサは体外に設
置されるので、サイズ上の制約がゆるやかでマルチ化が
より安易であること、自動校正およびセンサの周期的先
生が可能であるのでより長時間の安定測定が可能である
こと、等の理由により、今後大いなる発展が期待されて
いる。

このｅｘ　ｖｉｖｏ方式血液成分測定装置は、さらに血
液廃棄方式と血液廃棄方式に分けられる。血液廃棄方式
とは、測定後の血液を廃棄する方式で、センサや校正液
が滅菌されていなくても上いという長所と、貴重な血液
を廃棄してしまうという短所を有する。血液返送方式と
は、測定後の血液を血管に戻す方式で、センサが滅菌さ
れていること、校正液も血液といっしょに血液に送入さ
れるので生体にとって無害であること、等が必要とされ
るが、患者の貴重な血液を捨てないですむことに最大の
メリットがある。

ＩｆＩＩＫ！Ｌ廃棄方式の血中化学成分測定装置の例と
しては、１９７１年にＪ、　Ｓ、　Ｃ１ａｒｋ等によっ
て発表されたｐＨ，ＰＣＯｙ、　ＰＯ＊モニター（Ｊ、
　Ｓ、　Ｃ１ａｒｋ　ｅｔ　ａｌＣｏｍｐｕｔｅｒｓ　
ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　４
　２Ｂ２（１９７１）、）や、１９８５年にＡ、　５ｉ
ｂｂａｌｄ等によって発表されたカリウム、ナトリウム
、カルシウム、および水素イオンモニタ（Ａ、　５ｉｂ
ｂａｌｄ　ｅｒ　ａｌＭｅｄｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　＆Ｃｏｍｐ
ｕｔｉｎｇ　２３．３２９（１９８５））等があげられ
る。これらのモニタにおいては、化学成分を測定するマ
ルチセンナは、血管内に留置したカテーテルとチューブ
（導管）で連結された体外の恒温セル内に設置されてお
り、血液はチューブを通って恒温セル内に誘導され、測
定後廃棄される。この方式の装置の最大の欠点は、勿論
、血液を廃棄することである。輸血しながら手術を行な
っている患者は別として、通常の重症患者から単なる血
液成分の測定のために１日に数＋ＩＱ以上の血液を廃棄
することは、一般的には許容され難いと言える。

血液返送方式のｅｘ　ｖｉｖｏ血液成分測定装置の例と
しては、本出願人が長比した、いわゆる輸液方式血液成
分測定装置（特公昭６３−１７４４８号）があげられる
。該装置は、センナ校正用の輸液をセンサに送り込む輸
液ライン用として血管内に留置されているカテーテルの
中に、血液成分センサラ装着し、輸液中の任意の時間に
血液を該センナ部まで吸引して、その化学成分の測定を
行なった後、ｔｍＫｌを輸液と共に血管内に戻す方式の
ものである。

その後、この輸液方式血液成分測定装置については、種
々の改良がなされ、現在に至っている（特開昭５９−１
５５２４０号、同８０−１１６３８２号）。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明者らは、上記輸液方式血液成分測定装置の実用化
を口振して実験を重ねるうちに、上記輸液方式血液測定
装置のように、間欠的に血液を吸引して測定を行なう方
式においても、センサか常時血液に触れるｉｎ　ｖｉｖ
ｏ方式によりは軽度とはいえ、やはり化学成分センサへ
のタンパク・血球・フイブリノゲン等の吸着が起り、セ
ンサの応答鈍化が生じる。かかるセンサへの血液成分の
付着を防止するため輸液中に人体へ影響を及ぼさない程
度に少量のヘパリンを添加することを試みた（特願昭６
１−７８８８１号）。上記ヘパリン添加方式では短時間
の測定では優れた効果を有したが、ヘパリン添加量が制
限されるため、人体に悪影響を及ぼさない程度の少量の
添加１では、長時間にお１３ご よ・連続使用時に血液成分の付着による影響があられれ
、高精度な測定が困難であることが判明した。また、こ
のような血液成分のセンサ表面への付着による応答鈍化
は、測定周期を例えば１０分から５分に短縮すると、さ
らに顕著になる。しかし、臨床的には測定周期の短縮は
、速やかな医学的処理のために極めて重要である。

したがって本発明の目的は測定周期を短縮してもセンサ
の応答鈍化を防止できる血液成分測定装置を提供するこ
とである。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは上記問題点を解決するために、鋭意検討し
た結果、輸液方式血液成分測定装置において、化学セン
サの検出部表面、またはフローセルの内壁、あるいはカ
テーテルの内壁の各血液接触部分の少くとも一部を抗血
栓剤で被覆することにより、輸液方式血液成分測定装置
が長時間安定に使用できることを見出し、本発明に到達
した。

本装置の構成を第１図によって説明する。本発明装置は
血管ｌに差し込まれて留置されるカテーテル２に直結可
能なフローセル３、輸液溜め４、該両者３．４を連結す
る導管５、および導管５の途中に設置された輸液ポンプ
６により輸液装置７が構成されている。また、上記フロ
ーセル３内に装着された１種類以上の化学成分センナ１
０とにより検出部１１が構成されている。さらに上記輸
液ポンプ６の運転を制御する輸液ポンプ駆動回路１２、
上記化学成分センサ１０を作動させるセンサ作動回路１
３、上記輸液ポンプ駆動回路１２と上記センサ作動回路
１３とを同時に制御し、センサ出力を読み取り、それを
測定値に換算する処理袋ｖ１１４、および該測定値を表
示する出力装置１５全備えている。

また、上記処理装置１４は、ポンプ制御手段１７および
校正手段２１を備えており、上記ポンプ制御手段１７に
より、上記フローセル３から血管１内に輸液を注入する
方向を正方向、血液を血管ｌ内から上記フローセル３内
に吸引する方向を逆方向と定義したとき、上記輸液ポン
プ駆動回路１２を制御して、上記輸液ポンプ６を、定め
られた運転プログラムに従って、正逆交互に運転させる
。

本発明の特徴は、血液が接触する部分、つまり化学成分
センサ１０、またはフローセル３内壁、あるいはカテー
テル２内壁の少くとも１つに抗血栓剤を被覆することに
ある。

かかる血液が接触する部分に被覆する抗血栓剤としては
、血液凝固系酵素の活性を阻害してフィブリンの生成を
おさえる血液凝固阻害剤と、線維素溶解系を活性化し、
フィブリンを分解する血栓溶解剤を用いることができる
。前者として、ヘパリン、プロティンＣ１プロテインＳ
１　トロンボモジュリン等があげられ、後者として、プ
ラスミン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組繊ブ
ラスミノーゲンアクチベータ等があげられる。また、こ
れらの前駆体や誘導体を用いることも可能である。さら
に、これらの物質の２種以上の混合物を用いても良い。

中でも、ヘパリンは熱安定性に優れているので、オート
クレーブ滅菌にも耐えかつ安全性や経済性においても優
れていることから、本発明の装置用抗血栓剤として最適
である。

抗血栓剤を被覆する方法としては、次の方法が例示され
る。

（１）例えばイオン感応性電界効果トランジスタ型ｐＨ
センサの検出部など金属酸化物でおおわれている部分に
は、アミノ基を有するシランカップリング剤（例えば３
−アミノプロピルトリエトキシシラン）を結合させ、次
に過剰のジアルデヒド（例えばゲルタールアルデヒド）
を加えて表面にアルデヒド基を導入した後、抗血栓剤を
加え、それに存在するアミノ基を利用して抗血栓剤を共
有結合させる方法。

またヘパリンの場合はさらに次の方法を用いることが可
能である。

（２）　　第４級アンモニウムを有するシランカップリ
ン剤（例えばジメチルオクタデシル−３−トリメトキシ
シリルプロピルアンモニウム）を用い、上記と同様の検
出部にこれを結合させ次にヘパリンをイオン結合させる
方法。

（３）長鎖アルキル基を有する第４級アンモニウムとヘ
パリンをイオン結合させ、その複合体を疎水結合で検出
部など血液の接触する部分に結合させる方法。

（１）と（２）の方法はシランカップリング剤を用いる
ために金属酸化物表面の処理には好適であるが、表面に
官能基を有しない高分子素材の表面処理には適さない。

一方（３）の方法は疎水的表面への被覆に適しており、
金属酸化物表面のみならず、官能基を有しない高分子物
質でできたフローセルやカテーテルにも適用できるので
特に優れている。

以下方法（３）について詳細に述べる。まず、方法（３
）に用いられている第４級アンモニウム塩について述べ
る。一種のポリアニオンであるヘパリンとカチオンであ
る第４級アンモニウムはイオン結合で、また第４級アン
モニウムと被覆される物質とは疎水的な結合で結合して
いると考えられる。

被覆される物質と良好な疎水的結合を形成するには、該
第４級アンモニウムが強い疎水性を有することが必要で
あり、そのためには通常炭素原子数を１０以上有する第
４級アンモニウムを用いることか好ましく、特に２０〜
５０炭素原子を有するものが好ましい。例えばトリドデ
シルメチルアンモニウムおよびメチルトリカプリルアン
モニウムは容易に入手でき、低沸点の有機溶媒に溶解で
きるため取扱いか容易で、特に好適である。

次に、これらの第４級アンモニウムを用いてヘパリンを
被覆する方法を述べる。いずれら公知の方法であるが、
１つはトルエン等の有機溶媒に上記の第４級アンモニウ
ムを溶解し、被覆する物質をその中に浸漬し第、４級ア
ンモニウムを結合させた後、ヘパリン水溶液中に浸漬さ
せヘパリンをイオン結合させる方法であり、もう１つは
、あらかじめヘパリンと第４級アンモニウムをイオン結
合させた溶液を作製しておき、被覆する物質をその中に
浸漬し、結合させる方法である。いずれの方法でも良好
な被覆をすることが可能であるが、後者の方法が短時間
で処理することができ、より優れている。

また、上記の第４級アンモニウムを用いてヘパリンを結
合させる方法はオートクレーブ滅菌やエチレンオキサイ
ドガス滅菌にも耐えるため、本装置のように無菌処理が
必要な医療用具には特に有用である。オートクレーブ滅
菌する場合には、検出部やセル内部を保存液で満たす必
要があるが、その液にヘパリンを加えることにより、滅
菌時および保存時のヘパリンの離脱を防ぐことができろ
。

その時使用するヘパリン農度は保存’ＫＩＬｍＱ当９１
０〜ｔｏ、０００単位か好ましい。また、測定中のヘパ
リンの離脱を防止するには、輸液中にヘパリンを加える
方法が良く、その時の濃度は輸液１ｆ２当りＩＯ［］〜
２０．０００単位が好ましい。

Ｃ作　用〕 本発明によれば、血液接触部が抗血栓剤で被覆されてい
るため、化学成分センサの検出部に面球やフィブリンな
どの血液成分の付着がほとんどなくなり、長時間にわた
って高い精度で血液中の化学成分の測定あるいは監視が
可能になる。

［実施例］ 輸液方式血液ｐＨ，ｐｃｏ、、ＰＯ，測定装置を例とし
て本発明装置の構成について詳しく説明する。

第２図は、第１図の化学センナ１ｏおよびそれを収納す
るフローセル３を例示する。第２図においテ１０Ａ　、
　１０Ｂおヨヒ１０Ｃハソれぞれ、ｌ５ＦＥＴ（イオン
感応性電界効果トランジスタ）をベースとするｐＨセン
サ、ｌ５ＦＥＴをベースとするＰＣＯ！センサ、および
クラーク型Ｐｏ、センナである。つまり、化学センサ１
ｏは３つ・のセンサＩＯＡ、　ＩＯＢ。

ＩＧｃを備えたマルチセンサである。上記１）Ｈセンサ
１０Ａには温度センサ９も内蔵されていて、検出部１１
の温度を測定することができる。

つぎに、輸液方式血液ｐＨ，ＰＣＯいｐ　ｏ　、　１ｉ
１１定装置の電気回路のブロック図を第３図に示す。第
３図におイテ、４１ｉ＊ｐＨセンサ用ノＩ　Ｓ　）’　
Ｅ　Ｔ、　４２ハｐＨセンサ用の比較電極、４３はｐＨ
−ｌ５ＦＥＴ４１と一体化された温度センサ用ダイオー
ドである。４４はＰＣＯ，−ｔｒ　ンサ用ノｐＨ−Ｉ　
Ｓ　Ｆ　Ｅ　Ｔ、　４４１ｔＰＣＯｔセンサ用ｐＨ−Ｉ
　５ＦＥＴ４４ニ対する比較電極、４６はＰＣＯ。

センサ用のガス透過膜である。４７はＰＯ，センサ用の
アノード、４８は同じくカソード、４９はＰＯ，センサ
用のガス透過膜である。

５０と５１はそれぞれｐＨセンサ用およびＰＣＯ、セン
サ用ｐｆｌ−Ｉ　５ＦＥＴ４１．４４を作動させるため
の定電流回路で、各ｐＨ−Ｉ　Ｓ　ＦＥＴ４１．４４に
一定のドレイン電圧流を流す機能を有する。また、５２
−１．５２−２はこれら２つのｐＨ−Ｉ　Ｓ　Ｆ　Ｅ　
Ｔ４１．４４にドレイン電圧を供給するための直流定電
圧源である。

５２ハ定電流回路で、各ｐ）Ｉ　−Ｉ　Ｓ　ＦＥＴ４ｋ
、４４が事故により短絡した場合に、各ｌ５ＦＥＴ４１
．４４に所定以上の過電流を流さないような機能を兼有
する。５３はＰＯ，センサのアノード、カソード間に一
定の電圧を供給するための直流定電圧源である。

５４と５５ハソｆｉぞれｐＨセンサ用ｐｌ−Ｉ　Ｓ　Ｆ
ＢＴ４１ノソース電位とダイオード電位を読み取るため
の増幅ｎである。５６ハＰＣ０，４ｒ　：、’す用ｐＨ
−１３ＰＥＴ４４のソース電位読み取り用の増幅器であ
る。５７はＰＯ，センサの還元電流を読み取るための電
流電圧変換器である。

５８はマルチプレクサで、増幅器５４．５５．５６、電
流電圧変換器５７から送られる各センサの出力を選択し
て、アイソレーション増幅器５９に送る。６０はアナロ
グ／デジタル変換器、１４はたとえばマイクロコンピュ
ータで構成される中央演算処理装置である。マルチプレ
クサ５８はフォトカブラ６２を通して中央演算処理装置
１４からの信号によって操作される。６３は直流安定化
電源、６４は磁気結合を利用したＤ　Ｃ／Ｄ　Ｃ変換器
である。上記アイソレーション増幅器５９、フォトカブ
ラ６２およびＤ　Ｃ／Ｄ　Ｃ変換器６４により、センサ
作動回路１３内で、電源６３および中央演算処理装置１
４側と、生体に接続される検出部１１との間の電気的な
アイソレーションを図っている。１２は輸液ポンプ６の
運転を制御するための駆動回路で、中央演算処理装置１
４からの信号によって操作される。１５は出力装置で、
測定結果を数値やグラフで表示する表示装置からなる。

このように、この装置は、輸液ポンプ６やこの第・図に
は示していないが輸液溜め、導管、７０−セル等から成
る輸液装置、検出部１１．輸液ポンプ制御回路１２、セ
ンサ作動回路１３、中央演算処理装置１４、および出力
装置１５の６個の部分から成るンステムである。また、
本装置は医療用装置であるので、センサ作動回路１３は
、前述のようにアイソレーションパートとなっており、
検出部１１がら測定対象生体へのもれ電流を極めて低く
するように設計されている。

次に本装置の１回のポンピングサイクル中における運転
プログラムを第４図に示した。輸液ポンプの回転が正方
向Ｆから逆転方向Ｒに変った時刻を時間ゼロとすると、
時間ゼロがらｔｌＩの間、ポンプは逆方向Ｒに回転し、
時間ｔｓ＋がら１Ｔの間は正方向Ｆに回転する。したが
ってｔｒ＝ｔｒ　　Ｌとすると、ポンプの正転時間ｔｒ
、逆転時間はｔＲ，１サイクルに要する時間がｔ７とい
うことになる。一方、ポンプの流速は時間ゼロからｔｉ
までｖｌ、ｔ３からｔＴまでＶ！に設定されている。

各センナの出力の読み取りのタイムスケジュールとして
はいくつか可能であるが、本装置においては、時間を宵
からＬｒまでの時間ｔｙをｎ等分しく各分割時間をｉで
代表する）、ｔｌｌから始めて時間ｔｒ／ｎ毎に第・図
ノ４”：ｚ７）センサ９、ＩＯＡ、　ｌＯＢ、ＩＱｃの
出力を読み取った。第・図のポンプ逆転の時間帯０〜１
＋＋は、読み取ったセンサ出力から各化学成分の濃度や
分圧を演算するために用いた。

実施例１〜３および比較例 １、装置の運転条件 上記ｐＨ，ＰＣＯ＊、　Ｐｏｔ測定装置の運転プログラ
ムを、次のように設定した。

１＊＝　　Ｌａ１ｎ ｔｒ＝　４慣１ｎ ｔｔ＝　５ｍ１ｎ Ｖ＋＝　０．５ｇ＋１２／ｌｌ１ｉｎ Ｖｔ＝　０．７５ｗ＋Ｑ／ｓｉｎ これより計算される正流容積／逆流容積は６である。

ｎ＝２０ また校正式は次式を用いた。

ｐＨ＝　ａ４Ｓ　１　　＋　ｂ ＰＣＯ，＝　’ｊｃ１．ｔｏ（Ｃ”Ｃ１”ＰＯ２＝ｅ−
ＭＲ１ ここで＆、ｂ、・・・、ｅは各センサの固有定数で測定
開始前に校正液を用いて求めた値である。

なお、輸液には乳酸リンゲル液を用い、ＩＱ当り２０．
０００単位のヘパリンをそれに加えた。

２、抗血栓化処理 実施例１〜３ともに、まず、２％エタノール溶液を作製
し、その中に約５秒間センサＩＯＡをｉｔし、その後１
００℃で約１０分間乾燥させる方法で、センサＩＱＡ表
面に第１のスペーサを固定化した。

次に実施例１ではＯ，Ｌａｒｍらの方法（Ｂｉｏｍａｔ
Ｍｅｄ、　Ｄｅｖ、、　Ａｒｔ、　Ｏｒｇ、、　１１．
１６１−１７３．１９８３）によりアルデヒド化したヘ
パリンを作成し、その水溶中に上記のスペーサを固定し
たセンサを１２時間浸漬した後、０．４％水素化ホウ素
ナトリウム水溶中で１５分分間光し、ヘパリンを共有結
合したセンナを作製した。

また実施例２では、上記第１のスペーサを固定化したセ
ンサを１％ゲルタールアルデヒド水溶液に２時間浸漬し
て該第１のスペーサの表面に第２のスペーサを固定し、
さらに、ウロキナーゼ溶液（１万単位／１ＩＩＱ）に２
時間浸漬した後、実施例１と同様の方法で水素化ホウ素
ナトリウムを用いて還元し、ウロキナーゼを共有結合し
たセンサを作製した。

実施例３は上記第１のスペーサを固定化したセンサをヘ
パリン溶液（２５０単位／ｍｆ２）に１２時間浸漬し、
ヘパリンをイオン結合したセンサを作製した。

３、評価結果 これらの抗血栓剤を被覆した各センナが応答鈍化防止効
果を有するか否かを、犬を用いた動物実験で評価した結
果を表二ｌに示す。その指標として、ｐＨセンサの測定
値の誤差が増大するまでの時間（ここでは誤差が０２以
上になる時間）を用いた。

表１から明かなように、未処理センサである比較例１よ
り明らかに改善されていることが判明した。また実施例
１．３ではヘパリンを固定化した例であり、実施例２は
ウロキナーゼを固定化した例であるが、いずれのタイプ
の抗血栓剤でも、明らかに応答鈍化を防ぐ効果のあるこ
とを示している。また、実施例１．２は抗血栓剤を共有
結合で、実施例３はイオン結合で固定化した例であるが
、いずれの結合でも効果のあることを示している。

実施例４〜７ 次に、抗血栓剤の固定化部位についての検討結果を表２
に示す。装置の運転条件は実施例１と同じである。実施
例４〜６は、トリドデシルメチルアンモニウムクロライ
ド−ヘパリン複合体（以下Ｔ　Ｄ　Ｍ　Ａ　Ｃ−Ｈ）を
固定化したセンナを用いた例であり、２５％ＴＤＭＡＣ
−Ｈ溶液（ポリサイエンス社）中に被覆する部品を５秒
間浸漬し、その後風乾する方法で行った。

また、実施例はウキロナーゼ固定化カテーテル（日本シ
ャーウッド社）を用いた。

表１と同様の方法を用いて応答鈍化防止の効果を確認し
た結果、いずれの場合も比較例１より著しい効果のある
ことがわかった。本装置の場合、血液が接触する部位は
表−２に示した検出部、ブローセル内壁、カテーテル内
壁の３つであり、これらの結果はその部位の少くとも１
つ以上を抗血栓剤で被覆すれば良いことを示している。

［発明の効果］ 従来、血液成分の監視装置において、センナ部分に血液
成分の付着がみられ、それによる応答鈍化や測定値の誤
差の増大がおこり、長時間におよぶ測定、監視は実用的
に困難であった。本発明によって、証液の接触する検出
部周辺に抗血栓剤を被覆することにより、長時間の高精
度な連続使用が可能になった。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明装置の概略構成図であり、第２図はフロ
ーセルの縦断面図であり、第３図は本発明装置の回路の
ブロック図であり、第４図は輸液ポンプの運転プログラ
ムと各センサの温度補正後の応答曲線を示すタイ ト・・血　　　管、 ３・・・フローセル、 ５・・・導　　　管、 ングチャートである。 ２・・・カテーテル、 ４・・・輸液溜め、 ６・・・輸液ポンプ。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 血管内に留置されたカテーテルと連結されるフローセル
   内に収容された化学成分センサで、該フローセル内に吸
   引された血液の成分を測定するとともに、該フローセル
   内に吸引された血液を輸液で血管内に戻す血液成分測定
   装置であつて、該化学成分センサの検出部表面、または
   フローセルの内壁、あるいはカテーテルの内壁の少くと
   も一つを抗血栓剤で被覆したことを特徴とする血液成分
   測定装置。