JPH0480005B2 - - Google Patents
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- JPH0480005B2 JPH0480005B2 JP61059288A JP5928886A JPH0480005B2 JP H0480005 B2 JPH0480005 B2 JP H0480005B2 JP 61059288 A JP61059288 A JP 61059288A JP 5928886 A JP5928886 A JP 5928886A JP H0480005 B2 JPH0480005 B2 JP H0480005B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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Description
＜産業上の利用分野＞
本発明は肝疾患治療剤に関する。更に詳細に
は、メチンシアニン系化合物を有効成分とする肝
疾患治療剤、、並びに新規メチンシアニン化合物
に関する。 本発明によれば、中毒性肝障害、脂肪肝、肝
炎、肝硬変等の肝疾患の、優れた治療剤が提供さ
れる。 ＜従来の技術＞ ピオニン、プラトニン等のメチンシアニン系化
合物は、写真感光膜に使用されており、感光色素
として知られた化合物である。 近年これらの感光色素の薬理作用が着目され、
各種の薬理作用を有することが見出され、化粧
品、医薬部外品などに多用されつつある。 すなわち、例えばピオニン、プラトニン等は優
れた抗菌作用を有することから化粧品などに広く
使用されている（フアルマシア、vol.20、No.11、
1123（1984））。 またピオニン等のメチンシアニン系化合物が強
力な抗腫瘍作用を有することから、抗腫瘍剤とし
て有効であることも報告されている（特開昭54−
151133、特開昭55−69513）。 更には、ピオニン等のメチンシアニン系化合物
のニコチン酸塩が、創傷治癒剤、整膚剤、細胞賦
活剤等に有効であることも報告されている（U.S.
P.No.3562261）。 ＜発明が解決しようとする問題点＞ 本発明者らは、ピオニン等のメチンシアニン系
化合物の、新たな医薬品としての適応を目的とし
て、種々の薬理作用について鋭意研究した結果、
メチンシアニン系化合物は、四塩化炭素による肝
細胞壊死を強力に阻止し、またＤ−ガラクトサミ
ンにより誘発される肝障害を強力に抑制する等の
薬理作用を有し、従つて肝疾患の予防もしくは治
療に極めて有効であることを見出し本発明に到達
したものである。 本発明の目的は、メチンシアニン系化合物を有
効成分とする肝疾患治療剤を提供することにあ
る。 本発明の他の目的は、従来の文献に具体的に開
示されておらず、かつ肝疾患の予防もしくは治療
に極めて有効な新規メチンシアニン系化合物を提
供することにある。 本発明の更に他の目的は、以下の記述から明ら
かとなろう。 ＜問題点を解決するための手段＞ 本発明によれば、下記式〔〕 〔式中、R1、R2は同一もしくは異なり、置換基
を有していてもよいアルキル基を表わす。R3、
R4、R5、R6は、それぞれ水素原子またはアルキ
ル基を表わす。Ｘ は陰イオンを表わす。〕 で表わされるメチンシアニン系化合物を有効成分
とする肝疾患治療剤が提供される。 式〔〕において、R1、R2は、同一もしくは
異なり、置換基を有していてもよいアルキル基を
表わす。かかるアルキル基としては、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ト
リデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、ノナデ
シル、エイコシルなどの炭素数１〜20の直鎖もし
くは分枝状のアルキル基を挙げることができる。
これらアルキル基に置換していてもよい置換基と
しては、例えば水酸基などが挙げられる。 R3、R4、R5、R6は、それぞれ水素原子または
アルキル基を表わす。かかるアルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、オクチルなどの炭素数１〜８の直鎖もしくは
分枝状のアルキル基を挙げることができる。 Ｘは陰イオンを表わし、かかる陰イオンとして
は、例えばヨードイオン、ブロムイオン、クロル
イオンなどのハロゲンの陰イオン；リン酸イオ
ン、硝酸イオン、硫酸イオン、過塩素酸イオンな
どの無機酸の陰イオン；チオシアン酸イオン、酢
酸イオン、パラトルエンスルホン酸イオン、オロ
ト酸イオン、ニコチン酸イオンなどの有機酸の陰
イオンなどが挙げられる。 これらのメチンシアニン系化合物で、式〔〕
において、R1、R2が、置換基を有していてもよ
い同一のアルキル基である化合物は公知の化合物
であり、公知の方法〔ザ・ケミストリー・オブ・
シンセテイツク・ダイズ（The Chemistry of
Synthetic Dyes）、vol2、1155、Academic
press（1952）；ザ・セオリー・オブ・ザ・フオト
グラフイツク・プロセス（The Theory of the
Photographic Process）、3thedition，N.Y，
The Macmillan Compony，206〕により製造し
得る。 式〔〕において、R1、R2が、互いに異なり、
置換基を有していてもよいアルキル基である化合
物、すなわち下記式〔〕 〔式中、R′1、R′2は互いに異なり、置換基を有し
ていてもよいアルキル基を表わす。Ｘ は陰イオ
ンを表わす。〕 で表わされるメチンシアニン系化合物は、従来文
献に具体的に開示されていない新規化合物であ
り、上記公知の方法、あるいはこれらに準じた方
法により製造し得る。 即ち、下記反応式 で示される方法によつて製造し得る。式〔〕、
〔〕の化合物は公知の方法に従つて製造し得る
〔ザ・シアニン・ダイズ・アンド・リレイテツ
ド・コンパウンド（The Cyanine Dyes and
Related Compounds）、New York，John
Willey and Sons（1964）〕。 式〔〕の化合物と式〔〕の化合物との反応
は、通常有機塩基の存在下、有機溶媒中で加熱す
ることによつて行われる。有機塩基としては、例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ピペリジンなどの有機アミン類が挙げられ
る。有機性溶媒としては例えば、メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノールなどのアル
コール類、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどが挙げられる。式〔〕
の化合物と式〔〕の化合物は、等モルで反応す
るので、通常等モル、あるいはこれに近似した量
を反応に用いる。有機塩基は、式〔〕、あるい
は式〔〕の化合物に対して１〜３倍モル用い
る。反応温度は通常60〜70℃であり、反応時間１
〜６時間である。目的物の単離精製は、通常の方
法、例えば洗浄、再結晶等により行なうことがで
きる。 式〔〕のメチンシアニン系化合物の例として
は、例えば以下の化合物が挙げられる。 () 式〔〕のR1、R2が、置換基を有していて
もよい同一のアルキル基である化合物 ２−〔２−（３−エチル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−エチ
ル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイド、 ２−〔２−（３−プロピル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−プ
ロピル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘ
プチル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘ
プチル−４−メチルチアゾリニウムナイトレー
ト、 ２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘ
プチル−４−メチルチアゾリニウムアセテー
ト、 ２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘ
プチル−４−メチルチアゾリニウムオロテー
ト、 ２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘ
プチル−４−メチルチアゾリニウムニコチネー
ト、 ２−〔２−（３−ペンチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ペ
ンチル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−オクチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−オ
クチル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 () 式〔〕のR1、R2が、互いに異なり、置換
基を有していてもよいアルキル基である化合物
（式〔〕の化合物） ２−〔２−（３−ドデシル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−エ
チル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−２−ヒドロキシエチル−４−
メチル−４−チアゾリン−２−イリデン）メチ
ル〕−３−エチル−４−メチルチアゾリニウム
クロライド、 ２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブ
チル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブ
チル−４−メチルチアゾリニウムクロライド、 ２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブ
チル−４−メチルチアゾリニウムニコチネー
ト、 ２−〔２−（３−ドデシル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブ
チル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−ドデシル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブ
チル−４−メチルチアゾリニウムクロライド、 ２−〔２−（３−オクタデシル−４−メチル−
４−チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３
−ブチル−４−メチルチアゾリニウムアイオダ
イド、 ２−〔２−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４
−メチル−４−チアゾリン−２−イリデン）メ
チル〕−３−ブチル−４−メチルチアゾリニウ
ムクロライド、 ２−〔２−（３−メチル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘプ
チル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４
−メチル−４−チアゾリン−２−イリデン）メ
チル〕−３−ヘプチル−４−メチルチアゾリニ
ウムクロライド、 ２−〔２−（３−デシル−４−チアゾリン−２
−イリデン）メチル〕−３−ブチル−４−メチ
ルチアゾリニウムアイオダイド、 ２−〔２−（３−デシル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブチ
ル−４−メチルチアゾリニウムクロライド、 ２−〔２−（３−ノニル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ペン
チル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−ノニル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ペン
チル−４−メチルチアゾリニウムクロライド、 ２−〔２−（３−ブチル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘプ
チル−５−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−ブチル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘプ
チル−４，５−ジメチルチアゾリニウムアイオ
ダイド、 ２−〔２−（３−ブチル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−メチ
ル−４−ヘキシル−５−メチルチアゾリニウム
過塩素酸塩、 ２−〔２−（３−ブチル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−デシ
ル−５−メチルチアゾリニウムアイオダイド、 式〔〕メチンシアニン系化合物は、本発明者
の研究によれば、四塩化炭素により誘起される肝
細胞壊死を強力に阻止し、またＤ−ガラクトサミ
ンにより誘発される肝障害を強力に抑制する。従
つてかかるメチンシアニン系化合物は、ヒトを含
む温血動物の中毒性肝障害、脂肪肝、肝炎、肝硬
変等の急性もしくは慢性の肝疾患の治療、予防に
有効である。 特に、式〔〕のメチンシアニン系化合物は、
文献に具体的に開示されていない新規化合物であ
り、メチンシアニン系化合物が有する、従来知ら
れた薬理作用、例えば抗菌作用、抗腫瘍作用等と
は、全く相違する、新たな薬理作用、即ち、肝障
害の阻止もしくは抑制作用を有する。 本発明のメチンシアニン系化合物を肝疾患治療
もしくは予防剤として用いる場合、対象の症状の
程度により異なるが、通常、１日あたり50μｇ〜
５mg程度を用いる。投与法は経口ないし非経口的
に、１日１ないし４回に分割投与することができ
る。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸
剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤な
どが挙げられる。 錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプ
ン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメ
チルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて
通常の方法により成形することができる。 液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリ
アセチンなどのグリセリンエステル類、エタノー
ル等のアルコール類などを用いて通常の方法によ
り成形される。カプセル剤は、顆粒剤、散剤ある
いは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充填す
ることによつて成形される。 静脈内、筋肉内、皮下投与の剤型としては、水
性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤
がある。これらには例えば生理食塩水、エタノー
ル、プロピレングリコールなどの溶媒、必要に応
じて防腐剤、安定剤などが用いられる。 直腸内投与のためにはゼラチンソフトカプセル
などの通常の坐剤が挙げられる。 経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤などが
挙げられる。これらは通常の方法によつて成形さ
れる。 本発明のメチンシアニン系化合物は、毒性も低
く安定性の高いものである。すなわち例えば２−
〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−チアゾリ
ン−２−イリデン）メチルコ−３−ヘプチル−４
−メチルチアゾリニウムアイオダイド（ピオニ
ン）のLD50値はラツト（雄）で460mg／Kg（経
口）、ラツト（雌）で503mg／Kg（経口）である
（日本香粧品化学会誌vol.8、No.１、1984）。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ ２−〔２−（３−ドデシル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブチル
−４−メチルチアゾリニウムアイオダイドの合成 () ２−メルカプト−４−メチル−チアゾール
1molとパラトルエンスルホン酸ブチルエステ
ル2.5molをナスフラスコに仕込み、オイルバ
スで130〜140℃で８時間加熱した。 反応後得られる粘稠な流動体を冷却し、エー
テルで数回洗い、アメ状の２−ブチルチオ−３
−Ｎ−ブチル−４−メチルチアゾリニウムパラ
トルエンスルホン酸塩を得た。 () ２，４−ジメチル−４−チアゾール1molと
パラクロロベンゼンスルホン酸ドデシルエステ
ル1.1molをナフフラスコに仕込み、オイルバ
スで130〜140℃で８時間加熱した。 反応後得られる粘稠な流動体を冷却後、エー
テル、エーテルとアセトンの混合物で数回洗浄
し、結晶を得た。得られた結晶を取し、エー
テルとアセトンの混合物で洗浄し、次いでエタ
ノールとアセトンの１：３の混合溶媒で再結晶
して、２，４−ジメチル−３−Ｎ−ドデシルチ
アゾリニウムパラクロロベンゼンスルホネート
を得た。 () （）で得られた２−ブチルチオ−３−ブ
チル−４−メチルチアゾリニウムパラトルエン
スルホネート14.3ｇと（）で得られた２，４
−ジメチル−３−Ｎ−ドデシルチアゾリニウム
パラクロロベンゼンスルホネート10ｇをエタノ
ール60mlに溶解し、トリエチルアミン20mlを加
えて、撹拌下に60℃で６時間反応した。得られ
た反応物を減圧下に溶媒を留去し、残渣にメタ
ノール30mlを加え、次いでヨウ化カリウム20ｇ
の水溶液25mlを加えて、１時間水浴上で加熱
し、次いで冷却して黄色結晶を得た。結晶を
取し、水で充分に洗い、次いでエタノールとエ
ーテルの混合物で洗浄して、目的とする標題化
合物を得た。 融点（m.p.）：224〜225℃ λmax（nm）：410 IR（KBr）νmax：3050，2920，2850，1520，
1380，1280 実施例 ２ ２−〔２−（３−ドデシル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブチ
ル−４−メチルチアゾリニウムークロライドの
合成 実施例１で得られたヨード塩を塩化銀で処理す
ることによつて標題化合物を得た。 融点（m.p.）：203〜204℃ λmax（nm）：411 IR（KBr）νmax：3100，2920，2850，1530，
1380，1350，1280 実施例 ３ ２−〔２−（３−ドデシル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−エチ
ル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイドの
合成 ２−エチルチオ−３−Ｎ−エチル−４−メチル
チアゾリニウムアイオダイドと、２，４−ジメチ
ル−３−Ｎ−ドデシルチアゾリニウムパラクロロ
ベンゼンスルホネートを用いて、実施例１の
（）と同様の操作を行い標題化合物を得た。 融点（m.p.）：206〜207℃ λmax（nm）：410 IR（KBr）νmax：3050，2910，2850，1520，
1430，1380，1340，1170 実施例 ４ ２−〔２−（３−ブチル−４−メチル−４−チア
ゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘプチ
ル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイドの
合成 ２，５−ジメチル−３−Ｎ−ヘプチルチアゾリ
ニウムアイオダイドと２−ブチルチオ−３−Ｎ−
ブチル−４−メチルチアゾリニウムパラトルエン
スルホネートとを用いて実施例１の（）と同様
のの操作を行い、標題化合物を得た。 融点（m.p.）：189〜193℃ λmax（nm）：413 IR（KBr）νmax：3070，2930，2850，1530，
1290，1210，860 実施例 ５ ２−〔２−（３−ブチル−４−メチル−４−チア
ゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘプル
−４−ジメチルチアゾリニウムアイオダイドの
合成 ２，４，５−トリメチル−３−ヘプチルチアゾ
リニウムアイオダイドと２−ブチルチオ−３−ブ
チル−４−メチルアゾリニウムパラトルエンスル
ホネートとを用いて実施例１の（）と同様の操
作を行い、標題化合物を得た。 融点（m.p.）：199〜201℃ λmax（nm）：417 IR（KBr）νmax：3070，2910，2850，1520，
1370，1260，1210 実施例 ６ ２−〔２−（３−ブチル−４−メチル−４−チア
ゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−メチル
−４−ヘキチル−５−メチルチアゾリニウム過
塩素酸塩の合成 ２，５−ジメチル−４−ヘキシル−３−Ｎ−メ
チルチアゾリニウムアイオダイドと２−ブチルチ
オ−３−ブチル−４−メチルチアゾリニウムパラ
トルエンスルホネートを用い実施例１の（）と
同様の操作を行い、ヨード塩を得た後、過塩素酸
ナトリウムで処理して標題化合物を得た。 融点（m.p.）：136〜137℃ λmax（nm）：416 IR（KBr）νmax：3120，2960，2940，2850，
1560，1280，1090，860 実施例 ７ ２−〔２−（３−ブチル−４−メチル−４−チア
ゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−デシル
−５−メチルチアゾリニウムアイオダイドの合
成 ２，５−ジメチル−３−デシルチアゾリニウム
アイオダイドと２−ブチルチオ−３−ブチル−４
−メチルチアゾリニウムパラトルエンスルホネー
トを用いて実施例１の（）と同様の操作を行
い、標題化合物を得た。 融点（m.p.）：180〜181℃ λmax（nm）：413 IR（KBr）νmax：2810，2650，1520，1360，
1280，1200 実施例 ８ ２−〔２−（３−デシル−４−メチル−４−チア
ゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブチル
−４−メチルチアゾリニウムアイオダイドの合
成 ２，４−ジメチル−３−デシルチアゾリニウム
アイオダイドと２−ブチルチオ−３−ブチル−４
−メチルチアゾリニウムパラトルエンスルホネー
トを用いて、実施例１の（）と同様の操作を行
い、標題化合物を得た。 融点（m.p.）：225〜226℃ λmax（nm）：411 実施例 ９ ２−〔２−〔３−（２−ヒドロキシエチル）−４−
メチル−４−チアゾリン−２−イリデン〕メチ
ル〕−３−ブチル−４−メチルチアゾリニウム
クロライドの合成 ２，４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）チアゾリニウムアイオダイドと２−ブチルチ
オ−３−ブチル−４−メチルチアゾリニウムパラ
トルエンスルホネートを用いて、実施例１の
（）及び実施例２と同様の操作を行い標題化合
物を得た。 融点（m.p.）：222℃ λmax（nm）：412 実施例 10 四塩化炭素により誘導される肝細胞壊死に対す
るメチンシアニン系化合物の効果 肝細胞は、中村ら、「蛋白質、核酸、酵素」24
巻、55−76頁（1981）の方法に従い調製した。す
なわちフエノバルビタール処理（80mg／Kg／日、
３日間、腹腔内投与）したラツトの肝臓を0.05％
コラーゲナーゼで潅流後、延伸分離して肝細胞を
集めた。得られた肝細胞を10％胎児牛血清、デキ
サメサゾン（10-6M）インシユリン（0.02unit／
ml）および抗生物質を含むウイリアムＥ培養液に
分散させ、５×105細胞／mlの細胞浮遊液３mlを
25mmのフアルコン更に入れて、37℃、５％CO2−
95％空気下で３時間培養した。この培養３時間目
に肝細胞培養皿の生存細胞数を、トリパンブルー
排出試験により求め、その平均値を以後に示す肝
細胞生存率の対照とした。接着しない細胞を除い
た後エタノールに溶かし２−〔２−（３−ヘプチル
−４−メチル−４−チアゾリン−２−イリデン）
メチル〕−３−ヘプチルチアゾリニウムアイオダ
イド（ピオニン）を含む培養液と置き換え、さら
に１時間培養した。ピオニンの濃度は、0.94×
10-6、1.8×10-7、１×10-8、１×10-9、１×
10-10モルとし、対照は培養液および0.5％エタノ
ールを含む培養液で置きかえた。次に四塩化炭素
を0.25μｍ／mlの割合でピオニンを含む各培養皿
に添加し、さらに３時間培養した。また四塩化炭
素のみを添加した肝細胞培養皿も加えた。培養３
時間目にトリパンブルー排出試験によつて生存肝
実質細胞数を測定し、先に示した３時間の前培養
の後得た生存肝実質細胞数に対する割合（パーセ
ント）で肝実質細胞の生存率を示した。 第１表は、肝細胞の４〜29個の培養皿の平均細
胞生存率および標準偏差、ならびに四塩化炭素群
に対してｔ−検定を実施した結果を示す。
は、メチンシアニン系化合物を有効成分とする肝
疾患治療剤、、並びに新規メチンシアニン化合物
に関する。 本発明によれば、中毒性肝障害、脂肪肝、肝
炎、肝硬変等の肝疾患の、優れた治療剤が提供さ
れる。 ＜従来の技術＞ ピオニン、プラトニン等のメチンシアニン系化
合物は、写真感光膜に使用されており、感光色素
として知られた化合物である。 近年これらの感光色素の薬理作用が着目され、
各種の薬理作用を有することが見出され、化粧
品、医薬部外品などに多用されつつある。 すなわち、例えばピオニン、プラトニン等は優
れた抗菌作用を有することから化粧品などに広く
使用されている（フアルマシア、vol.20、No.11、
1123（1984））。 またピオニン等のメチンシアニン系化合物が強
力な抗腫瘍作用を有することから、抗腫瘍剤とし
て有効であることも報告されている（特開昭54−
151133、特開昭55−69513）。 更には、ピオニン等のメチンシアニン系化合物
のニコチン酸塩が、創傷治癒剤、整膚剤、細胞賦
活剤等に有効であることも報告されている（U.S.
P.No.3562261）。 ＜発明が解決しようとする問題点＞ 本発明者らは、ピオニン等のメチンシアニン系
化合物の、新たな医薬品としての適応を目的とし
て、種々の薬理作用について鋭意研究した結果、
メチンシアニン系化合物は、四塩化炭素による肝
細胞壊死を強力に阻止し、またＤ−ガラクトサミ
ンにより誘発される肝障害を強力に抑制する等の
薬理作用を有し、従つて肝疾患の予防もしくは治
療に極めて有効であることを見出し本発明に到達
したものである。 本発明の目的は、メチンシアニン系化合物を有
効成分とする肝疾患治療剤を提供することにあ
る。 本発明の他の目的は、従来の文献に具体的に開
示されておらず、かつ肝疾患の予防もしくは治療
に極めて有効な新規メチンシアニン系化合物を提
供することにある。 本発明の更に他の目的は、以下の記述から明ら
かとなろう。 ＜問題点を解決するための手段＞ 本発明によれば、下記式〔〕 〔式中、R1、R2は同一もしくは異なり、置換基
を有していてもよいアルキル基を表わす。R3、
R4、R5、R6は、それぞれ水素原子またはアルキ
ル基を表わす。Ｘ は陰イオンを表わす。〕 で表わされるメチンシアニン系化合物を有効成分
とする肝疾患治療剤が提供される。 式〔〕において、R1、R2は、同一もしくは
異なり、置換基を有していてもよいアルキル基を
表わす。かかるアルキル基としては、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ト
リデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、ノナデ
シル、エイコシルなどの炭素数１〜20の直鎖もし
くは分枝状のアルキル基を挙げることができる。
これらアルキル基に置換していてもよい置換基と
しては、例えば水酸基などが挙げられる。 R3、R4、R5、R6は、それぞれ水素原子または
アルキル基を表わす。かかるアルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、オクチルなどの炭素数１〜８の直鎖もしくは
分枝状のアルキル基を挙げることができる。 Ｘは陰イオンを表わし、かかる陰イオンとして
は、例えばヨードイオン、ブロムイオン、クロル
イオンなどのハロゲンの陰イオン；リン酸イオ
ン、硝酸イオン、硫酸イオン、過塩素酸イオンな
どの無機酸の陰イオン；チオシアン酸イオン、酢
酸イオン、パラトルエンスルホン酸イオン、オロ
ト酸イオン、ニコチン酸イオンなどの有機酸の陰
イオンなどが挙げられる。 これらのメチンシアニン系化合物で、式〔〕
において、R1、R2が、置換基を有していてもよ
い同一のアルキル基である化合物は公知の化合物
であり、公知の方法〔ザ・ケミストリー・オブ・
シンセテイツク・ダイズ（The Chemistry of
Synthetic Dyes）、vol2、1155、Academic
press（1952）；ザ・セオリー・オブ・ザ・フオト
グラフイツク・プロセス（The Theory of the
Photographic Process）、3thedition，N.Y，
The Macmillan Compony，206〕により製造し
得る。 式〔〕において、R1、R2が、互いに異なり、
置換基を有していてもよいアルキル基である化合
物、すなわち下記式〔〕 〔式中、R′1、R′2は互いに異なり、置換基を有し
ていてもよいアルキル基を表わす。Ｘ は陰イオ
ンを表わす。〕 で表わされるメチンシアニン系化合物は、従来文
献に具体的に開示されていない新規化合物であ
り、上記公知の方法、あるいはこれらに準じた方
法により製造し得る。 即ち、下記反応式 で示される方法によつて製造し得る。式〔〕、
〔〕の化合物は公知の方法に従つて製造し得る
〔ザ・シアニン・ダイズ・アンド・リレイテツ
ド・コンパウンド（The Cyanine Dyes and
Related Compounds）、New York，John
Willey and Sons（1964）〕。 式〔〕の化合物と式〔〕の化合物との反応
は、通常有機塩基の存在下、有機溶媒中で加熱す
ることによつて行われる。有機塩基としては、例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ピペリジンなどの有機アミン類が挙げられ
る。有機性溶媒としては例えば、メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノールなどのアル
コール類、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどが挙げられる。式〔〕
の化合物と式〔〕の化合物は、等モルで反応す
るので、通常等モル、あるいはこれに近似した量
を反応に用いる。有機塩基は、式〔〕、あるい
は式〔〕の化合物に対して１〜３倍モル用い
る。反応温度は通常60〜70℃であり、反応時間１
〜６時間である。目的物の単離精製は、通常の方
法、例えば洗浄、再結晶等により行なうことがで
きる。 式〔〕のメチンシアニン系化合物の例として
は、例えば以下の化合物が挙げられる。 () 式〔〕のR1、R2が、置換基を有していて
もよい同一のアルキル基である化合物 ２−〔２−（３−エチル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−エチ
ル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイド、 ２−〔２−（３−プロピル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−プ
ロピル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘ
プチル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘ
プチル−４−メチルチアゾリニウムナイトレー
ト、 ２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘ
プチル−４−メチルチアゾリニウムアセテー
ト、 ２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘ
プチル−４−メチルチアゾリニウムオロテー
ト、 ２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘ
プチル−４−メチルチアゾリニウムニコチネー
ト、 ２−〔２−（３−ペンチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ペ
ンチル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−オクチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−オ
クチル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 () 式〔〕のR1、R2が、互いに異なり、置換
基を有していてもよいアルキル基である化合物
（式〔〕の化合物） ２−〔２−（３−ドデシル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−エ
チル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−２−ヒドロキシエチル−４−
メチル−４−チアゾリン−２−イリデン）メチ
ル〕−３−エチル−４−メチルチアゾリニウム
クロライド、 ２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブ
チル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブ
チル−４−メチルチアゾリニウムクロライド、 ２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブ
チル−４−メチルチアゾリニウムニコチネー
ト、 ２−〔２−（３−ドデシル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブ
チル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−ドデシル−４−メチル−４−
チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブ
チル−４−メチルチアゾリニウムクロライド、 ２−〔２−（３−オクタデシル−４−メチル−
４−チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３
−ブチル−４−メチルチアゾリニウムアイオダ
イド、 ２−〔２−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４
−メチル−４−チアゾリン−２−イリデン）メ
チル〕−３−ブチル−４−メチルチアゾリニウ
ムクロライド、 ２−〔２−（３−メチル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘプ
チル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４
−メチル−４−チアゾリン−２−イリデン）メ
チル〕−３−ヘプチル−４−メチルチアゾリニ
ウムクロライド、 ２−〔２−（３−デシル−４−チアゾリン−２
−イリデン）メチル〕−３−ブチル−４−メチ
ルチアゾリニウムアイオダイド、 ２−〔２−（３−デシル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブチ
ル−４−メチルチアゾリニウムクロライド、 ２−〔２−（３−ノニル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ペン
チル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−ノニル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ペン
チル−４−メチルチアゾリニウムクロライド、 ２−〔２−（３−ブチル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘプ
チル−５−メチルチアゾリニウムアイオダイ
ド、 ２−〔２−（３−ブチル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘプ
チル−４，５−ジメチルチアゾリニウムアイオ
ダイド、 ２−〔２−（３−ブチル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−メチ
ル−４−ヘキシル−５−メチルチアゾリニウム
過塩素酸塩、 ２−〔２−（３−ブチル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−デシ
ル−５−メチルチアゾリニウムアイオダイド、 式〔〕メチンシアニン系化合物は、本発明者
の研究によれば、四塩化炭素により誘起される肝
細胞壊死を強力に阻止し、またＤ−ガラクトサミ
ンにより誘発される肝障害を強力に抑制する。従
つてかかるメチンシアニン系化合物は、ヒトを含
む温血動物の中毒性肝障害、脂肪肝、肝炎、肝硬
変等の急性もしくは慢性の肝疾患の治療、予防に
有効である。 特に、式〔〕のメチンシアニン系化合物は、
文献に具体的に開示されていない新規化合物であ
り、メチンシアニン系化合物が有する、従来知ら
れた薬理作用、例えば抗菌作用、抗腫瘍作用等と
は、全く相違する、新たな薬理作用、即ち、肝障
害の阻止もしくは抑制作用を有する。 本発明のメチンシアニン系化合物を肝疾患治療
もしくは予防剤として用いる場合、対象の症状の
程度により異なるが、通常、１日あたり50μｇ〜
５mg程度を用いる。投与法は経口ないし非経口的
に、１日１ないし４回に分割投与することができ
る。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸
剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤な
どが挙げられる。 錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプ
ン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメ
チルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて
通常の方法により成形することができる。 液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリ
アセチンなどのグリセリンエステル類、エタノー
ル等のアルコール類などを用いて通常の方法によ
り成形される。カプセル剤は、顆粒剤、散剤ある
いは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充填す
ることによつて成形される。 静脈内、筋肉内、皮下投与の剤型としては、水
性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤
がある。これらには例えば生理食塩水、エタノー
ル、プロピレングリコールなどの溶媒、必要に応
じて防腐剤、安定剤などが用いられる。 直腸内投与のためにはゼラチンソフトカプセル
などの通常の坐剤が挙げられる。 経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤などが
挙げられる。これらは通常の方法によつて成形さ
れる。 本発明のメチンシアニン系化合物は、毒性も低
く安定性の高いものである。すなわち例えば２−
〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−チアゾリ
ン−２−イリデン）メチルコ−３−ヘプチル−４
−メチルチアゾリニウムアイオダイド（ピオニ
ン）のLD50値はラツト（雄）で460mg／Kg（経
口）、ラツト（雌）で503mg／Kg（経口）である
（日本香粧品化学会誌vol.8、No.１、1984）。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ ２−〔２−（３−ドデシル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブチル
−４−メチルチアゾリニウムアイオダイドの合成 () ２−メルカプト−４−メチル−チアゾール
1molとパラトルエンスルホン酸ブチルエステ
ル2.5molをナスフラスコに仕込み、オイルバ
スで130〜140℃で８時間加熱した。 反応後得られる粘稠な流動体を冷却し、エー
テルで数回洗い、アメ状の２−ブチルチオ−３
−Ｎ−ブチル−４−メチルチアゾリニウムパラ
トルエンスルホン酸塩を得た。 () ２，４−ジメチル−４−チアゾール1molと
パラクロロベンゼンスルホン酸ドデシルエステ
ル1.1molをナフフラスコに仕込み、オイルバ
スで130〜140℃で８時間加熱した。 反応後得られる粘稠な流動体を冷却後、エー
テル、エーテルとアセトンの混合物で数回洗浄
し、結晶を得た。得られた結晶を取し、エー
テルとアセトンの混合物で洗浄し、次いでエタ
ノールとアセトンの１：３の混合溶媒で再結晶
して、２，４−ジメチル−３−Ｎ−ドデシルチ
アゾリニウムパラクロロベンゼンスルホネート
を得た。 () （）で得られた２−ブチルチオ−３−ブ
チル−４−メチルチアゾリニウムパラトルエン
スルホネート14.3ｇと（）で得られた２，４
−ジメチル−３−Ｎ−ドデシルチアゾリニウム
パラクロロベンゼンスルホネート10ｇをエタノ
ール60mlに溶解し、トリエチルアミン20mlを加
えて、撹拌下に60℃で６時間反応した。得られ
た反応物を減圧下に溶媒を留去し、残渣にメタ
ノール30mlを加え、次いでヨウ化カリウム20ｇ
の水溶液25mlを加えて、１時間水浴上で加熱
し、次いで冷却して黄色結晶を得た。結晶を
取し、水で充分に洗い、次いでエタノールとエ
ーテルの混合物で洗浄して、目的とする標題化
合物を得た。 融点（m.p.）：224〜225℃ λmax（nm）：410 IR（KBr）νmax：3050，2920，2850，1520，
1380，1280 実施例 ２ ２−〔２−（３−ドデシル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブチ
ル−４−メチルチアゾリニウムークロライドの
合成 実施例１で得られたヨード塩を塩化銀で処理す
ることによつて標題化合物を得た。 融点（m.p.）：203〜204℃ λmax（nm）：411 IR（KBr）νmax：3100，2920，2850，1530，
1380，1350，1280 実施例 ３ ２−〔２−（３−ドデシル−４−メチル−４−チ
アゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−エチ
ル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイドの
合成 ２−エチルチオ−３−Ｎ−エチル−４−メチル
チアゾリニウムアイオダイドと、２，４−ジメチ
ル−３−Ｎ−ドデシルチアゾリニウムパラクロロ
ベンゼンスルホネートを用いて、実施例１の
（）と同様の操作を行い標題化合物を得た。 融点（m.p.）：206〜207℃ λmax（nm）：410 IR（KBr）νmax：3050，2910，2850，1520，
1430，1380，1340，1170 実施例 ４ ２−〔２−（３−ブチル−４−メチル−４−チア
ゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘプチ
ル−４−メチルチアゾリニウムアイオダイドの
合成 ２，５−ジメチル−３−Ｎ−ヘプチルチアゾリ
ニウムアイオダイドと２−ブチルチオ−３−Ｎ−
ブチル−４−メチルチアゾリニウムパラトルエン
スルホネートとを用いて実施例１の（）と同様
のの操作を行い、標題化合物を得た。 融点（m.p.）：189〜193℃ λmax（nm）：413 IR（KBr）νmax：3070，2930，2850，1530，
1290，1210，860 実施例 ５ ２−〔２−（３−ブチル−４−メチル−４−チア
ゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘプル
−４−ジメチルチアゾリニウムアイオダイドの
合成 ２，４，５−トリメチル−３−ヘプチルチアゾ
リニウムアイオダイドと２−ブチルチオ−３−ブ
チル−４−メチルアゾリニウムパラトルエンスル
ホネートとを用いて実施例１の（）と同様の操
作を行い、標題化合物を得た。 融点（m.p.）：199〜201℃ λmax（nm）：417 IR（KBr）νmax：3070，2910，2850，1520，
1370，1260，1210 実施例 ６ ２−〔２−（３−ブチル−４−メチル−４−チア
ゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−メチル
−４−ヘキチル−５−メチルチアゾリニウム過
塩素酸塩の合成 ２，５−ジメチル−４−ヘキシル−３−Ｎ−メ
チルチアゾリニウムアイオダイドと２−ブチルチ
オ−３−ブチル−４−メチルチアゾリニウムパラ
トルエンスルホネートを用い実施例１の（）と
同様の操作を行い、ヨード塩を得た後、過塩素酸
ナトリウムで処理して標題化合物を得た。 融点（m.p.）：136〜137℃ λmax（nm）：416 IR（KBr）νmax：3120，2960，2940，2850，
1560，1280，1090，860 実施例 ７ ２−〔２−（３−ブチル−４−メチル−４−チア
ゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−デシル
−５−メチルチアゾリニウムアイオダイドの合
成 ２，５−ジメチル−３−デシルチアゾリニウム
アイオダイドと２−ブチルチオ−３−ブチル−４
−メチルチアゾリニウムパラトルエンスルホネー
トを用いて実施例１の（）と同様の操作を行
い、標題化合物を得た。 融点（m.p.）：180〜181℃ λmax（nm）：413 IR（KBr）νmax：2810，2650，1520，1360，
1280，1200 実施例 ８ ２−〔２−（３−デシル−４−メチル−４−チア
ゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−ブチル
−４−メチルチアゾリニウムアイオダイドの合
成 ２，４−ジメチル−３−デシルチアゾリニウム
アイオダイドと２−ブチルチオ−３−ブチル−４
−メチルチアゾリニウムパラトルエンスルホネー
トを用いて、実施例１の（）と同様の操作を行
い、標題化合物を得た。 融点（m.p.）：225〜226℃ λmax（nm）：411 実施例 ９ ２−〔２−〔３−（２−ヒドロキシエチル）−４−
メチル−４−チアゾリン−２−イリデン〕メチ
ル〕−３−ブチル−４−メチルチアゾリニウム
クロライドの合成 ２，４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）チアゾリニウムアイオダイドと２−ブチルチ
オ−３−ブチル−４−メチルチアゾリニウムパラ
トルエンスルホネートを用いて、実施例１の
（）及び実施例２と同様の操作を行い標題化合
物を得た。 融点（m.p.）：222℃ λmax（nm）：412 実施例 10 四塩化炭素により誘導される肝細胞壊死に対す
るメチンシアニン系化合物の効果 肝細胞は、中村ら、「蛋白質、核酸、酵素」24
巻、55−76頁（1981）の方法に従い調製した。す
なわちフエノバルビタール処理（80mg／Kg／日、
３日間、腹腔内投与）したラツトの肝臓を0.05％
コラーゲナーゼで潅流後、延伸分離して肝細胞を
集めた。得られた肝細胞を10％胎児牛血清、デキ
サメサゾン（10-6M）インシユリン（0.02unit／
ml）および抗生物質を含むウイリアムＥ培養液に
分散させ、５×105細胞／mlの細胞浮遊液３mlを
25mmのフアルコン更に入れて、37℃、５％CO2−
95％空気下で３時間培養した。この培養３時間目
に肝細胞培養皿の生存細胞数を、トリパンブルー
排出試験により求め、その平均値を以後に示す肝
細胞生存率の対照とした。接着しない細胞を除い
た後エタノールに溶かし２−〔２−（３−ヘプチル
−４−メチル−４−チアゾリン−２−イリデン）
メチル〕−３−ヘプチルチアゾリニウムアイオダ
イド（ピオニン）を含む培養液と置き換え、さら
に１時間培養した。ピオニンの濃度は、0.94×
10-6、1.8×10-7、１×10-8、１×10-9、１×
10-10モルとし、対照は培養液および0.5％エタノ
ールを含む培養液で置きかえた。次に四塩化炭素
を0.25μｍ／mlの割合でピオニンを含む各培養皿
に添加し、さらに３時間培養した。また四塩化炭
素のみを添加した肝細胞培養皿も加えた。培養３
時間目にトリパンブルー排出試験によつて生存肝
実質細胞数を測定し、先に示した３時間の前培養
の後得た生存肝実質細胞数に対する割合（パーセ
ント）で肝実質細胞の生存率を示した。 第１表は、肝細胞の４〜29個の培養皿の平均細
胞生存率および標準偏差、ならびに四塩化炭素群
に対してｔ−検定を実施した結果を示す。
【表】
意差有り。
第１表から明らかなように、肝細胞懐死に対
し、ピオニンはそれを阻止する効果を有する。 実施例 11 Ｄ−ガラクトサミンにより誘発される肝障害に
対するメチンシアニン系化合物の効果 実験には、８〜９週令のウイスター系雄性ラツ
トを用いた。一群５匹とし、オリエンタル固型飼
料を与え飼育し、水は自由にのませた。 Ｄ−ガラクトサミン塩酸塩（GalN）は、125
mg／mlとなるように滅菌食塩水に溶解させ、5N
NaOHでPH７付近に調整し、250mg／Kgとなるよ
うにラツト腹腔内に投与した。コントロール群に
はGalNのみを与え、ピオニンの代わりに生理食
塩水を与えた。生理食塩水投与群は、GalNを与
えす、生理食塩水のみを与えた。 ピオニンは次のようにして投与した。すなわ
ち、ブドウ等でピオニンの10倍数、100倍数、
1000倍数を調製し、ラツトに0.1、0.5、１、10μ
ｇ／Kgとなるように静脈内（i.v.）又は経口的
（p.o.）に投与した。投与スケジユールはGalN8
を与える５日前よりGalN投与翌日まで計７回と
した。 GalN投与２日後にラツトを屠殺し、採血し
た。血液は室温に１時間放置後、2500rpmで10分
間延伸分離して上清を血清サンプルとした。 血清中のGOT、GPTの測定はReitman−
Framkelの変法〔アメリカン・ジヤーナル・クリ
ニカル・パソロジイー（Amir.J.Clin.Pothil.）、
28、56（1957）；ジヤーナル・オブ・クリニカル・
インベステイゲイシヨンJ.Clin.Invest、34、131
（1955）〕により行ない、ビリルビンの測定は
Jendrassik−Grofの変法〔クリニカル・ケミス
トリー（Clinical Chemistry）、19巻、984〜993
（1973）〕により行ない、補体価の測定は、
Mayer法〔イクスペアリメンタル・イムノケミ
ストリー（Experimental Immunochimistry）、
２巻、133〜240（1961）〕により行なつた。 結果は第２表（ピオニン静脈内投与）、第３表
（ピオニン経口投与）に示した。 尚、対照薬としてジソジウムクロモグリケート
（DSCG）を用いた。
第１表から明らかなように、肝細胞懐死に対
し、ピオニンはそれを阻止する効果を有する。 実施例 11 Ｄ−ガラクトサミンにより誘発される肝障害に
対するメチンシアニン系化合物の効果 実験には、８〜９週令のウイスター系雄性ラツ
トを用いた。一群５匹とし、オリエンタル固型飼
料を与え飼育し、水は自由にのませた。 Ｄ−ガラクトサミン塩酸塩（GalN）は、125
mg／mlとなるように滅菌食塩水に溶解させ、5N
NaOHでPH７付近に調整し、250mg／Kgとなるよ
うにラツト腹腔内に投与した。コントロール群に
はGalNのみを与え、ピオニンの代わりに生理食
塩水を与えた。生理食塩水投与群は、GalNを与
えす、生理食塩水のみを与えた。 ピオニンは次のようにして投与した。すなわ
ち、ブドウ等でピオニンの10倍数、100倍数、
1000倍数を調製し、ラツトに0.1、0.5、１、10μ
ｇ／Kgとなるように静脈内（i.v.）又は経口的
（p.o.）に投与した。投与スケジユールはGalN8
を与える５日前よりGalN投与翌日まで計７回と
した。 GalN投与２日後にラツトを屠殺し、採血し
た。血液は室温に１時間放置後、2500rpmで10分
間延伸分離して上清を血清サンプルとした。 血清中のGOT、GPTの測定はReitman−
Framkelの変法〔アメリカン・ジヤーナル・クリ
ニカル・パソロジイー（Amir.J.Clin.Pothil.）、
28、56（1957）；ジヤーナル・オブ・クリニカル・
インベステイゲイシヨンJ.Clin.Invest、34、131
（1955）〕により行ない、ビリルビンの測定は
Jendrassik−Grofの変法〔クリニカル・ケミス
トリー（Clinical Chemistry）、19巻、984〜993
（1973）〕により行ない、補体価の測定は、
Mayer法〔イクスペアリメンタル・イムノケミ
ストリー（Experimental Immunochimistry）、
２巻、133〜240（1961）〕により行なつた。 結果は第２表（ピオニン静脈内投与）、第３表
（ピオニン経口投与）に示した。 尚、対照薬としてジソジウムクロモグリケート
（DSCG）を用いた。
【表】
【表】
第２表、第３表明らかなとおり、本発明のピニ
オンは、Ｄ−ガラクトサミンによるGOT、GPT
活性、ビリルビン濃度等の上昇を抑制することか
ら、Ｄ−ガラクトサミンにより誘発される肝障害
を抑制することがわかる。 実施例 12 四塩化炭素により誘発される肝障害に対するメ
チンシアニン系化合物の効果（in vivo） 実験には、６週令のSD系雄系ラツトを用い、
第１表〜第３表に示したように一群５〜10匹とし
た。ラツトは固型飼料および水を自由に摂取させ
た。 四塩化炭素（CCl4）は、オリーブ油で希釈し、
0.5ml／Kgとなるようにラツトの腹腔内に注射し
た。コントロール群には、CCl4をオリーブ油で
希釈したもの及び薬物を含まない５％アラビアゴ
ム溶液を与えた。オリーブ油投与群には、CCl4
を与えず、オリーブ油のみを与えた。 第１表〜第３表に示したメチンシアニン系化合
物は、次のようにして投与した。すなわち、ブド
ウ糖でメチンシアニン系化合物の100倍散を調整
し、第１表〜第３表に示した投与量で経口的に投
与した。投与スケジユールはCCl4を与える５日
前よりCCl4投与日まで計６回とした。 CCl4投与24時間後に、ラツトの眼底静脈叢よ
り採血し、血液を室温に１時間放置後、2800rpm
で10分間遠心分離して、上清を血清サンプルとし
た。 血清中のGOT、GPTの測定は、測定キツト
（ベーリンガー山之内社製）を用い、自動分析装
置（フレキシジエム）にて計測した。 結果は第１〜３表に示したとおりである。
オンは、Ｄ−ガラクトサミンによるGOT、GPT
活性、ビリルビン濃度等の上昇を抑制することか
ら、Ｄ−ガラクトサミンにより誘発される肝障害
を抑制することがわかる。 実施例 12 四塩化炭素により誘発される肝障害に対するメ
チンシアニン系化合物の効果（in vivo） 実験には、６週令のSD系雄系ラツトを用い、
第１表〜第３表に示したように一群５〜10匹とし
た。ラツトは固型飼料および水を自由に摂取させ
た。 四塩化炭素（CCl4）は、オリーブ油で希釈し、
0.5ml／Kgとなるようにラツトの腹腔内に注射し
た。コントロール群には、CCl4をオリーブ油で
希釈したもの及び薬物を含まない５％アラビアゴ
ム溶液を与えた。オリーブ油投与群には、CCl4
を与えず、オリーブ油のみを与えた。 第１表〜第３表に示したメチンシアニン系化合
物は、次のようにして投与した。すなわち、ブド
ウ糖でメチンシアニン系化合物の100倍散を調整
し、第１表〜第３表に示した投与量で経口的に投
与した。投与スケジユールはCCl4を与える５日
前よりCCl4投与日まで計６回とした。 CCl4投与24時間後に、ラツトの眼底静脈叢よ
り採血し、血液を室温に１時間放置後、2800rpm
で10分間遠心分離して、上清を血清サンプルとし
た。 血清中のGOT、GPTの測定は、測定キツト
（ベーリンガー山之内社製）を用い、自動分析装
置（フレキシジエム）にて計測した。 結果は第１〜３表に示したとおりである。
【表】
第１表から明らかなとおり、本発明のメチンシ
アニン系化合物（ピオニン）は、in vivoの系に
おいても、CCl4によるGOT、GPT活性の上昇を
抑制することから、CCl4により誘発される肝障
害を抑制する。
アニン系化合物（ピオニン）は、in vivoの系に
おいても、CCl4によるGOT、GPT活性の上昇を
抑制することから、CCl4により誘発される肝障
害を抑制する。
【表】
【表】
第２表から明らかなとおり、本発明の式〔〕
で表わされるメチンシアニン系化合物（R1とR2
が相違する化合物）は、CCl4により誘発される
肝障害の強力に抑制する。
で表わされるメチンシアニン系化合物（R1とR2
が相違する化合物）は、CCl4により誘発される
肝障害の強力に抑制する。
【表】
第３表から明らかな通り、本発明の式〔〕で
表わされるメチンシアニン系化合物、例えば実施
例１の化合物（式〔〕においてR1がブチル基、
R2がドデシル基である化合物）は、ピオニン
（式〔〕においてR1、R2がともにヘプチル基で
ある化合物）よりも強力に、CCl4により誘発さ
れる肝障害を抑制する。 なお、実施例11及び本実施例において用いた被
検化合物について、特に毒性は認められなかつ
た。 実施例 13 錠剤の製造 ピオニン 0.2ｇ ポリビニルピロリドン（分子量４万〜５万）
300ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム 190ｇ ステアリン酸マグネシウム 10ｇ 上記成分を常法により混合撹拌したのち打錠
し、一錠当りピオニン200μｇを含有する錠剤を
製造した。 実施例 14 軟膏剤の製造 白色ワセリン25ｇ、ステアリルアルコール22
ｇ、プロピレングリコール12ｇ、ラウリル硫酸ナ
トリウム1.5ｇ、及びパラオキシ安息香酸エチル
0.025ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル0.013ｇに
精製水を加えて全量100ｇとし親水軟膏を得た。
この親水軟膏100ｇにピオニン50mgを加えてよく
混合し、軟膏剤（軟膏剤１ｇ中にピオニン500μ
ｇ含有する）を得た。
表わされるメチンシアニン系化合物、例えば実施
例１の化合物（式〔〕においてR1がブチル基、
R2がドデシル基である化合物）は、ピオニン
（式〔〕においてR1、R2がともにヘプチル基で
ある化合物）よりも強力に、CCl4により誘発さ
れる肝障害を抑制する。 なお、実施例11及び本実施例において用いた被
検化合物について、特に毒性は認められなかつ
た。 実施例 13 錠剤の製造 ピオニン 0.2ｇ ポリビニルピロリドン（分子量４万〜５万）
300ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム 190ｇ ステアリン酸マグネシウム 10ｇ 上記成分を常法により混合撹拌したのち打錠
し、一錠当りピオニン200μｇを含有する錠剤を
製造した。 実施例 14 軟膏剤の製造 白色ワセリン25ｇ、ステアリルアルコール22
ｇ、プロピレングリコール12ｇ、ラウリル硫酸ナ
トリウム1.5ｇ、及びパラオキシ安息香酸エチル
0.025ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル0.013ｇに
精製水を加えて全量100ｇとし親水軟膏を得た。
この親水軟膏100ｇにピオニン50mgを加えてよく
混合し、軟膏剤（軟膏剤１ｇ中にピオニン500μ
ｇ含有する）を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 〔式中、R1、R2は同一もしくは異なり、置換基
を有していてもよいアルキル基を表わす。R3、
R4、R5、R6は、それぞれ水素原子またはアルキ
ル基を表わす。Ｘ は陰イオンを表わす。〕 で表わされるメチンシアニン系化合物を有効成分
とする肝疾患治療剤。 ２ 式［］において、R1、R2が、置換基を有
していてもよい、同一のアルキル基である特許請
求の範囲第１項記載の肝疾患治療剤。 ３ 式［］において、R1、R2が、置換基を有
していてもよい、互いに異なるアルキル基である
特許請求の範囲第１項記載の肝疾患治療剤。 ４ 肝疾患が、中毒性肝障害、脂肪肝、肝炎また
は肝硬変である特許請求の範囲第１項〜第３項の
いずれか１項記載の肝疾患治療剤。 ５ 剤形が、経口投与用製剤、注射剤または経皮
投与剤である特許請求の範囲第１項〜第４項のい
ずれか１項記載の肝疾患治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-53256 | 1985-03-19 | ||
| JP5325685 | 1985-03-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6275A JPS6275A (ja) | 1987-01-06 |
| JPH0480005B2 true JPH0480005B2 (ja) | 1992-12-17 |
Family
ID=12937700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61059288A Granted JPS6275A (ja) | 1985-03-19 | 1986-03-19 | 肝疾患治療剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0198605A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6275A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1703239A2 (en) | 2005-03-15 | 2006-09-20 | S.M.C. Srl | Apparatus for the fast and continuous dehumidification of loose materials, particularly pellets for a plastic moulding plant |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4694580A (en) * | 1986-07-24 | 1987-09-22 | General Tire, Inc. | Machine for guiding and marking plystock |
| US5095329A (en) * | 1987-10-16 | 1992-03-10 | Minolta Camera Kabushiki Kaisha | Copying machine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2919447A1 (de) * | 1978-05-17 | 1979-11-22 | Takeda Chemical Industries Ltd | Tumorhemmendes mittel |
| JPS5569513A (en) * | 1978-11-20 | 1980-05-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Anti-tumor agent |
-
1986
- 1986-03-18 EP EP86301960A patent/EP0198605A1/en not_active Withdrawn
- 1986-03-19 JP JP61059288A patent/JPS6275A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1703239A2 (en) | 2005-03-15 | 2006-09-20 | S.M.C. Srl | Apparatus for the fast and continuous dehumidification of loose materials, particularly pellets for a plastic moulding plant |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6275A (ja) | 1987-01-06 |
| EP0198605A1 (en) | 1986-10-22 |
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