JPH0480036B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は実験的潰瘍、特にラツトを用いた水浸
拘束ストレス潰瘍実験において顕著な抗潰瘍作用
を示し、ヒトを含む哺乳動物の胃、十二指腸潰瘍
治療剤として有用なベンズイミダゾリン誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容される酸付加塩に関
するものである。

〔従来の技術〕 従来より、胃、十二指腸潰瘍治療剤として、 (1) 胃酸あるいは胃内消化液を中和、失活させる
制酸剤、抗ペプシン剤 (2) 胃酸等の分泌に関与する化学伝達物質である
アセチルコリンやヒスタミンに拮抗して、胃酸
等の分泌を抑制する抗コリン剤、ヒスタミン
H₂−受容体拮抗剤 (3) 損傷した胃粘膜を保護、修復する胃粘液分泌
促進剤、局所循環改善剤、組織修復剤などの薬
剤が数多く開発され使用されている。

また、最近胃酸分泌抑制作用と細胞保護作用を
もつプロスタグランジン誘導体の潰瘍治療剤への
応用も検討されている。

しかしながら、近年増加の傾向にあるストレス
による胃、十二指腸潰瘍に有害な潰瘍治療剤はほ
とんど開発されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

現在、胃、十二指腸潰瘍治療剤として用いられ
ているものは、主として制酸剤、抗ペプシン剤、
抗コリン剤、ヒスタミンH₂−受容体拮抗剤など
である。これらはいずれも分泌液の中和、失活あ
るいは分泌抑制によつて潰瘍治療を行うものであ
る。

一方、臨床知見によれば、胃、十二指腸潰瘍患
者は必ずしも過酸状態を呈しているとは言えず、
むしろ低酸状態を示している例もかなり報告され
ている。

近年増加の傾向にあるストレスによる胃、十二
指腸潰瘍にはこのような症例が多いと言われてい
るが、従来の潰瘍治療剤の中にはこのようなスト
レスによる胃、十二指腸潰瘍に有害なものとはほ
とんどない。従つて、実際の治療では、通常の潰
瘍治療剤と抗不安剤あるいは精神安定剤等を併用
する方法がもつぱらとられている。

しかしながら、これらの薬剤は中枢抑制作用が
強く、催眠、運動抑制等の副作用を発現すること
がしばしばであつた。

本発明の目的は、このようなストレスによる
胃、十二指腸潰瘍に有効な、新規なベンズイミダ
ゾリン誘導体を提供することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らはストレスによる胃、十二指腸潰瘍
の治療に有効な化合物を見出すべく研究を重ねた
結果、ある種のベンズイミダゾリン誘導体によつ
てその目的が達成できることを見出し、本発明を
成すに至つた。

すなわち、本発明は実験的潰瘍、特にラツトを
用いた水浸拘束ストレス潰瘍実験において顕著な
抗潰瘍作用を示し、ヒトを含む哺乳動物の胃、十
二指腸潰瘍治療剤として有用な、一般式 （式中のＹは炭素数２〜６の直鎖状または枝分か
れ状のアルキレン鎖であり、Ｚは酸素原子または
イオウ原子である）で表されるベンズイミダゾリ
ン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される酸
付加塩を提供するものである。

この一般式（）で表されるベンズイミダゾリ
ン誘導体は新規な化合物であり、一般式 （式中のＹは前記と同じ意味をもつ）で表される
ｏ−フエニレンジアミン誘導体と等モルないし過
剰モルのホスゲン、尿素、カルバミン酸エチル、
クロロ炭酸エチル、炭酸ジエチルまたは１，1′−
カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化
試薬、あるいは、チオホスゲン、チオ尿素、二硫
化炭素、エチルキサントゲン酸カルウム、チオシ
アン酸アンモニウムまたは１，1′−チオカルボニ
ルジイミダゾールのようなチオカルボニル化試薬
とを、トリエチルアミンのような塩基の存在下ま
たは共存在下に反応させることにより製造するこ
とができる。

本製造方法で出発原料として用いられる一般式
（）の化合物は、一般式 （式中のＸはハロゲン原子またはニトロ基であ
る）で表されるニトロベンゼン誘導体と等モルな
いしやや過剰モルの一般式 （式中のＹは前記と同じ意味をもつ）で表される
アミン誘導体とを炭酸カリウム等の塩基の存在下
または非存在下に反応させ、一般式 （式中のＹは前記と同じ意味をもつ）で表される
ニトロアニリン誘導体を製し、次いでこれをパラ
ジウム炭素または酸化白金等の触媒の存在下水添
するか、あるいは鉄、亜鉛、スズまたは塩化第一
スズ等の還元剤と塩酸等の酸とにより還元するこ
とによつて製造することができる。

この製造方法において、出発原料として用いら
れる一般式（）および（）の化合物はいずれ
も公知の化合物であり、市販品として入手するこ
とができるかまたは、公知の方法により容易に製
造することができる。

このようにして製造される一般式（）の化合
物な結晶または油状物であり、そのものあるいは
酸付加塩の再結晶またはカラムクロマトグラフイ
ー等により精製することもできるが、空気酸化を
受け着色し易い化合物であるため、本製造方法に
おいては、特に精製を加えることなく直ちに使用
することが好ましい。

本発明を好適に実施するには、上記の方法によ
つて製造した一般式（）の化合物を不活性溶
媒、例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン等に
溶解し、これに等モルないしやや過剰モルの１，
1′−カルボニルジイミダゾールまたは１，1′−チ
オカルボニルジイミダゾールを加え、０〜100℃
で３〜20時間反応させる。必要に応じ反応液を減
圧下に濃縮後ベンゼンまたは塩化メチレン等の有
機溶媒に溶かし、水洗後無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去したのち、残留物
を適当な方法により精製するかまたは、塩酸塩の
ような酸付加塩としたのち、適当な溶媒より再結
晶して目的物を得る。

また、本発明の一般式（）の化合物でＺがイ
オウ原子である化合物は以下の方法によつても好
適に製造することができる。すなわち、一般式
（）の化合物と１〜３倍モルのエチルキサント
ゲン酸カリウムとを不活性溶媒、例えば含水アル
コール中、１〜20時間加熱還流させる。反応液を
減圧下に濃縮後、塩酸を加え、炭酸水素ナトリウ
ムで中和する。塩化メチレンで抽出し、水洗後無
水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に溶
媒を留去し、残留物を適当な方法により精製し目
的物を得る。

本発明の一般式（）で表されるベンズイミダ
ゾリン誘導体は常法により酸付加塩とすることが
できる。例えば、エタノール中等モルないしやや
過剰モルの１規定塩酸を加えたのち、減圧下に溶
媒を留去し、残留結晶を適当な溶媒より再結晶す
ることにより塩酸塩とすることができる。酸付加
塩としては塩酸塩のほか、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、リンゴ
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マンデル酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などをあげること
ができる。

本発明の一般式（）で表されるベンズイミダ
ゾリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容され
る酸付加塩は、単味のままあるいは適当な医薬品
添加物と混合した後、通常の調剤に用いられる手
法により種々の剤型、例えば散剤、顆粒剤、細粒
剤、カプセル剤、シロツプ剤、液剤などのような
経口用剤、注射剤などのような非経口用剤にする
ことができる。

本発明の一般式（）で表されるベンズイミダ
ゾリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容され
る酸付加塩を治療に用いる場合、その投与量は、
患者の年齢、性別、体重、症状の度合等によつて
適宜決定されるが、概ね経口投与の場合、成人１
日当たり10mg〜5000mg、非経口投与の場合、成人
１日当たり１mg〜1000mgの範囲内で投与される。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（）で表されるベンズイミダ
ゾリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容され
る酸付加塩は実験潰瘍において顕著な抑制効果を
示す。例えば、ウイスター系雄性ラツト（８週
齢）を用いた水浸拘束ストレス潰瘍実験において
１−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジノ）エチル〕ベンズイミダゾリン−２−オンお
よび１−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジノ）エチル〕ベンズイミダゾリン−２−チ
オンは体重１Kg当たり30mgの経口投与で約90〜95
％の抑制効果を示す。

このように本発明の一般式（）で表されるベ
ンズイミダゾリン誘導体およびそれらの薬理学的
に許容される酸付加塩は強い抗潰瘍作用を有し、
しかも副作用も少ないので、ヒトを含む哺乳動物
の胃、十二指腸潰瘍治療剤として有用である。

〔実施例〕

本発明の内容を以下の参考例および実験例を用
いてさらに詳細に説明する。

なお、各参考例および実施例中の化合物の融点
はすべて未補正である。

参考例 ２−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）エチルアミノ〕アニリン ２−クロロニトロベンゼン5.95ｇ、２−（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジノ）エチルア
ミノ5.15ｇおよび無水炭酸カリウム6.70ｇの混合
物を100℃で87時間かき混ぜた。冷後、反応液に
水を加えたのち塩化メチレンで抽出し、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（溶出溶媒：ベンゼン／クロロホルム＝
１／１）で精製後、ヘキサンより再結晶し、融点
76〜79℃の２−ニトロ−Ｎ−〔２−（２，２，６，
６−テトラメチルピペリジン）エチル〕アニリン
5.69ｇを得た。

元素分析値（C₁₇H₂₇N₃O₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.85 8.91 13.76 実測値 66.80 9.01 13.56 IR（KBr）：ν_NH3300cm^-1 ν_NO21555cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.08（12H、ｓ）、1.45〜1.65（6H、ｍ）、2.75
〜2.85（2H、ｍ）、3.2〜3.35（2H、ｍ）、6.61
（1H、ddd、Ｊ＝1.1、6.6、and 8.8Hz）、6.85
（1H、dd、Ｊ＝1.1 and 8.8Hz）、7.42（1H、
ddd、Ｊ＝1.1、6.6、and 8.8Hz）、8.17（1H、
dd、Ｊ＝1.1 and 8.8Hz）、8.26（1H、br−ｓ） ２−ニトロ−Ｎ−〔２−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）エチル〕アニリン5.67ｇを
エタノール200mlにけんだくし、10％パラジウム
炭素300mgを加え、室温で常圧下に水添した。触
媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、融点88〜89
℃の２−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジノ）エチルアミノ〕アニリン5.10ｇを得
た。

IR（KBr）：ν_NH3375、3290cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.07（12H、ｓ）、1.4〜1.65（6H、ｍ）、2.74
（2H、ｔ、Ｊ＝7.7Hz）、3.10（2H、ｔ、Ｊ＝7.7
Hz）3.29（3H、br−ｓ）、6.6〜6.9（4H、ｍ） 実施例 １ １−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）エチル〕ベンズイミダゾリン−２−オ
ン ２−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）エチルアミノ〕アニリン2.00ｇを乾燥ベ
ンゼン100mlに溶かし、１，1′−カルボニルジイ
ミダゾール1.29ｇを加え、室温で14時間かき混ぜ
たのち、５時間加熱還流させた。冷後、反応液を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、
減圧下に溶媒を留去した。残留物をヘキサンで洗
つたのち、ベンゼン−ヘキサンより再結晶し、融
点196〜197℃の１−〔２−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）エチル〕ベンズイミダゾリ
ン−２−オン1.15ｇを得た。

元素分析値（C₁₈H₂₇N₃Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 71.72 9.03 13.94 実測値 71.83 9.14 13.91 IR（KBr）：ν_NH3125cm^-1 ν_CO1680cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.14（12H、ｓ）、1.4〜1.65（6H、ｍ）、2.7〜
2.8（2H、ｍ）、3.75〜3.9（2H、ｍ）、6.95〜7.15
（4H、ｍ）、9.87（1H、ｓ） 実施例 ２ １−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）エチル〕ベンズイミダゾリン−２−チ
オン ２−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）エチルアミノ〕アニリン3.18ｇ、エチル
キサントゲン酸カリウム3.69ｇ、エタノール200
mlおよび水30mlの混合物を14時間加熱還流させ
た。反応液を減圧下に濃縮後、残留物に10％塩酸
を加えたのち、炭酸水素ナトリウムで中和し、塩
化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水洗
後、活性炭素で処理し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、減圧下に溶媒を留去した。残留物
をベンゼン−ヘキサンより再結晶し、融点220〜
221℃の１−〔２−（２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジノ）エチル〕ベンズイミダゾリン−２
−チオン2.66ｇを得た。

元素分析値（C₁₈H₂₇N₃Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 68.10 8.57 13.24 実測値 68.06 8.58 13.06 NMR（CDCl₃） δ：1.18（12H、ｓ）、1.4〜1.65（6H、ｍ）、2.8〜
2.9（2H、ｍ）、4.15〜4.25（2H、ｍ）、7.15〜
7.35（4H、ｍ）、11.08（1H、ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中のＹは炭素数２〜６の直鎖状または枝分か
   れ状のアルキレン鎖であり、Ｚは酸素原子または
   イオウ原子である）で表されるベンズイミダゾリ
   ン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される酸
   付加塩。