JPH0480890B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、同素環式誘導体に関し、殊にDNA
−含有ウイルスに対して抑制作用を有しかつ一定
の腫瘍の成長を抑制するアフイジコリン誘導体に
関する。 アフイジコリンは、次の構造： を有する公知の化合物である。 この化合物は、The Journal of Organic
Chemisthy1982年、47巻、第3278頁〜第3282頁の
イブセン（J.Ipsen）他による研究論文
“Microbial Transformations of Natural
Antitumour Agents.21.Conversions of
Aphidicolin”に記載されている。 この化合物は、セフアロスポリウム・アフイジ
コラ Cephalosporium aphidicola、ニグロスポ
ラ・スフエリカNigrospora sphaerica 及びハ
ルジエラ・エソトモフイラHarziella
entomophillaを発酵させることによつて製造さ
れ、それが英国特許第1331520号明細書の記載か
ら分裂抑制剤でありかつDNA−含有ウイルス、
例えば単純性疱疹ウイルスHerpes simplex
virus及びワクチニアウイルスVaccinia virusに
対して抑制作用を有することは、公知である。更
に、アフイジコリンは、実験動物において一定の
腫瘍に対しても試験され、望ましい結果が得られ
た。 本発明によれば、式： ｛式中、 R1は水素原子を表わし； R2はヒドロキシ基を表わし； R3はホルミル基又はヒドロキシメチル基を表
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8［式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす］の基を表わすか或
いは R5は式： ［式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす］の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13［式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす］の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬学的に認容性の塩が得られる。 本発明による化合物の塩基性核は、幾つかの不
斉中心を有するので、本発明による化合物の幾つ
かがジアステレオ異性体の形で存在することは、
当業者によつて評価される。これは、例えばR5
が少なくとも１つの不斉中心を有する場合のこ
と、例えばR5が１−ヒドロキシエチル基又はα
−ヒドロキシベンジル基を表わす場合のことであ
る。このようなジアステレオ異性体の形は、常法
によつて、例えば分別結晶又はクロマトグラフイ
ー処理によつて互いに分離することができる。 R5は、例えばホルミル基を表わすことができ
るか又は式：−CHR7OH〔但し、R7はメチル基又
はフエニル基を表わす〕の基を表わすことができ
るか、或いは R5は、式：−CH2O.CO.OR8〔但し、R8はフエ
ニル基を表わすか又はR8は、ベンジル基を表わ
すか或いはR8は、ピペリジン−４−イル基を表
わす〕の基を表わすことができるか、或いは R5は、例えば式： 〔式中、ｍは前記のものを表わし、R9は水素原
子を表わすか又はメチル基、ベンジル基、ｔ−ブ
トキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニ
ル基を表わし、R10は、水素原子を表わすか、又
はR9とR10は介在せる窒素原子と一緒になつてモ
ルホリノ基を表わす〕で示される基を表わすこと
ができるか、或いは R5は、式：−CH2O.SO2．R13〔但し、R13はメ
チル基、フエニル基、ｐ−トリル基、ｍ−カルボ
キシフエニル基、ナフチル基又はジメチルアミノ
ナフチル基、例えば５−ジメチルアミノナフチ−
１−イル基を表わす〕の基を表わす。 本発明の１つの好ましい実施態様は、R1が水
素原子を表わし、R2及びR4がヒドロキシ基を表
わし、R3がヒドロキシメチル基を表わし、かつ
R5が式： 〔但し、ｍ、R9及びR10はそれぞれ前記のものを
表わし、殊にｍは、１を表わし、R9は、水素原
子、炭素原子数３以下のアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又は炭素原子
数10以下のフエニルアルコキシカルボニル基を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を形成する〕の基を表わすような式の化合
物及びその製薬学的に認容性の酸付加塩よりな
る。 式の化合物が十分に塩基性である場合には、
適当な塩は、製薬学的に認容性のアニオンを生じ
る無機又は有機酸、例えば塩酸又はクエン酸から
誘導された酸付加塩である。式の化合物が十分
に酸性である場合には、適当な塩は、製薬学的に
認容性の無機塩基、例えばアルカリ金属又はアル
カリ土類金属塩、又はアルミニウム塩から誘導さ
れた塩基付加塩であるか、又は製薬学的に認容性
の有機塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミ
ン、モルホリン又はグアニジンから誘導された塩
基付加塩である。 アフイジコリン及びその多数の誘導体は、それ
らが水中で何れも極めて低い溶解度を有するとい
う欠点を有する。アフイジコリンの場合には、例
えばその水溶性は112±9μｇ／mlである。このよ
うな低い溶解度は、水性の製薬学的調製剤、例え
ば注射による投与に適した水性調製剤の製造に関
して問題を惹起し、したがつてアフイジコリン誘
導体は水溶性であることが必要である。 本発明のもう１つの実施態様によれば、式
〔但し、R1は水素原子を表わし、R2及びR4はヒド
ロキシ基を表わし、R3はヒドロキシメチル基を
表わし、R5はグリシルオキシメチル基、ピペリ
ジン−４−イルオキシカルボニルオキシメチル
基、γ−（Ｎ−モルホリノ）−ｎ−ブチリルオキシ
メチル基、ｍ−カルボキシベンゼンスルホニルオ
キシメチル基又は５−ジメチルアミノナフタリン
スルホニルオキシメチル基を表わす〕の化合物の
製薬学的に認容性の塩であるアフイジコリンの水
溶性誘導体が得られる。好ましい水溶性化合物
は、式〔但し、R1，R2，R3及びR4はそれぞれ
前記のものを表わし、R5はグリシルオキシメチ
ル基を表わす〕の化合物の製薬学的に認容性の
塩、例えば塩酸塩、である。 本発明の他の実施態様によれば、次の方法が得
られる（この場合には、別記しない限り、R1，
R2，R3及びR4はそれぞれ前記のものを表わすこ
とを認めることができる）： (a) 式〔但し、R3及びR5の少なくとも１つは
ホルミル基を表わす〕の化合物及び必要に応じ
て該化合物の製薬学的に認容性の塩を製造する
に当り、R3及びR5の少なくとも１つがヒドロ
キシメチル基を表わす相当する化合物を酸化す
ることよりなる方法； (b) 式〔但し、R5は式：−CHR7OH（式中、
R7は炭素原子数３未満のアルキル基又はフエ
ニル基を表わす）の基を表わす〕の化合物を製
造するに当り、R5がホルミル基を表わすよう
な相当する化合物を、式：R7Li〔式中、R7は前
記のものを表わす〕のリチウム誘導体と反応さ
せ、中間体のリチウム含有生成物を水と反応さ
せることよりなる方法； (c) 式〔但しR5は式：−CH2O.SO2．R3（式中、
R13は前記のものを表わす）の基を表わす〕の
化合物及び必要に応じて該化合物の製薬学的に
認容性の塩を製造するに当り、R5がヒドロキ
シメチル基を表わすような相当する化合物を、
式：R13．SO2．Ｚ〔式中、R13は前記のものを
表わし、Ｚはハロゲン原子を表わす〕の化合物
と反応させることよりなる方法； (d) 式〔但し、R4とR5は一緒になつて結合し、
基−O.CH2−を形成するの化合物を製造するに
当り、R5が炭素原子数４未満のアルカンスル
ホニルオキシメチル基、又はベンゼンスルホニ
ルオキシメチル基又はトルエンスルホニルオキ
シメチル基を表わすような相当する化合物をア
ルカリ金属物質と反応させることよりなる方
法； (e) 式〔但し、R3及びR5の少なくとも１つは
式：−CH2O.CO.OR6（式中、R6は炭素原子数
９未満のフエニルアルキル基を表わす）の基を
表わす〕の化合物を製造するに当り、R3及び
R5の少なくとも１つがヒドロキシメチル基を
表わすような相当する化合物を、式：R6O.CO.
Z〔式中、R6及びＺは前記のものを表わす〕の
化合物と反応させることよりなる方法； (f) 式〔但し、R5はフエノキシカルボニルオ
キシメチル基を表わすか、又はR4とR5は一緒
になつて結合し、式：−O.CO.OCH2−の基を
形成する〕の化合物を製造するに当り、R4が
ヒドロキシ基を表わしかつR5がヒドロキシメ
チル基を表わすような相当する化合物を、式：
C6H5O.CO.Z〔式中、Ｚは前記のものを表わす〕
の化合物と反応させることよりなる方法； (g) 式〔但し、R5は式 （式中、R6は炭素原子数９未満のフエニルア
ルキル基を表わす）の基を表わす〕の化合物を
製造するに当り、R5がヒドロキシメチル基を
表わすような相当する化合物を、式： 〔式中、R6及びＺは前記のものを表わす〕の
化合物と反応させることよりなる方法； (h) 式〔但し、R5はピペリジニルオキシカル
ボニルオキシメチル基を表わす〕の化合物及び
該化合物の製薬学的に認容性の酸付加塩を製造
するに当り、R5が式〔但し、R6は前記のも
のを表わす〕の基を表わすような相当する化合
物を水添分解することよりなる方法； (i) 式〔但し、R5は式′及び″： R9R10N.（CH2）ｍ・CO2Ｈ ″ （上記式中、ｍ、R9及びR10はそれぞれ前記の
ものを表わす）の基を表わす〕の化合物及び該
化合物の製薬学的に認容性の酸付加塩を製造す
るに当り、R5がヒドロキシメチル基を表わす
ような相当する化合物を、R9R10N.（CH2）
ｍ・CO2Ｈ〔式中、ｍ、R9及びR10はそれぞれ前
記のものを表わす〕の酸、又はその酸ハロゲン
化物又は無水物と反応させることよりなる方
法； (j) 式〔但し、R2とR3、及びR4とR5は一緒に
なつて結合し、式：−O.CO.OCH2−の基を形
成する〕の化合物を製造するに当り、アフイジ
コリンをホスゲンと反応させることよりなる方
法； (k) 式〔但し、R5は式：−CH2O.CO.（CH2）
m.NHR14（式中、ｍは前記のものを表わし、
R14は水素原子、炭素原子数６未満のアルキル
基、又は炭素原子数10未満のアリール基を表わ
す）の基を表わす〕の化合物及び該化合物の製
薬学的に認容性の酸付加塩を製造するに当り、
R5が式：−CH2O.CO.（CH2）m.N（R14）CO2
R15〔式中、ｍ及びR15はそれぞれ前記のものを
表わし、R15は炭素原子数９未満のα−フエニ
ルアルキル基を表わす〕の基を表わすような相
当する化合物を水添分解することよりなる方
法； (l) 式〔但し、R5は式：−CH2O.CO.（CH2）
m.NHR14（但し、ｍ及びR14はそれぞれ前記の
ものを表わす）の基を表わす〕の化合物及び該
化合物の製薬学的に認容性の酸付加塩を製造す
るに当り、R5が式：−CH2O.CO.（CH2）m.
NHR14．CO2C4H9 t（式中、ｍ及びR14はそれ
ぞれ前記のものを表わすの基を表わすような相
当する化合物を酸性条件下で加水分解すること
よりなる方法。 前記方法(a)の場合、酸化剤は、例えばＮ，Ｎ−
ジシクロヘキシルカルボジイミドであることがで
き、酸化は、有機溶剤中、例えばジメチルスルホ
キシドとベンゼンとの混合物中でピリジン及びト
リフルオル酢酸の存在下で実施することができ
る。 前記方法(f)の第１過程は、有機溶剤中、例えば
テトラヒドロフラン中で実施するのが好ましい。 前記(c)，(e)，(f)及び(g)の場合、Ｚは、例えば塩
素原子又は臭素原子を表わすことができ、これら
の方法はそれぞれ、ピリジン中で実施するのが好
ましい。 前記方法(d)の場合、アルカリ金属物質は、例え
ばアルカリ金属の形のイオン交換樹脂、例えば強
塩基性イオン交換樹脂、又はアルカリ金属水素化
物、例えば水素化ナトリウム、又はアルカリ金属
C1〜6−アルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキ
シドであることができる。イオン交換樹脂を包含
する方法は、適当な溶剤中、例えば水性C1〜3−ア
ルカノール、例えば水性メタノール中で実施する
のが好ましい。水素化物又はアルコキシドを包含
する方法は、適当な溶剤中、例えばエーテル、例
えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中
で実施するのが好ましい。 前記方法(h)及び(k)は、出発物質と水素ガスとを
水素添加触媒、例えば木炭上のパラジウム触媒の
存在下で反応させることによつて実施される。こ
れらの方法は、有機溶剤中、例えば炭素原子数３
未満のアルカノール、例えばエタノール、又は炭
素原子数８未満のアルキルアルカノエート、例え
ば酢酸エチル中で環境温度で大気圧下でか又は僅
かに高められた圧力下で実施される。 前記方法(i)の場合、酸ハロゲン化物は、例えば
酸塩化物又は臭化物であることができ、酸無水物
は、原酸から誘導することができる（すなわち、
型Ｒ−CO−Ｏ−CO−Ｒ）か又は常法で得られた
混合無水物であることができる。この方法は、有
機溶剤中、例えばピリジン中で実施することがで
きる。 前記方法(j)は、有機溶剤中、例えばピリジン中
で実施するのが好ましい。 前記方法(l)は、例えば塩化水素又はトリフルオ
ル酢酸を加水分解剤として使用することによつて
実施することができる。この方法は、相当に大量
の水を含有する水と有機溶剤との混合物中又は著
しく少量の水を含有する有機溶剤、例えばジエチ
ルエーテル中で実施することができる。 本発明による酸付加塩は、常法で得ることがで
きる。本発明方法の幾つかの方法に出発物質とし
て使用されるアフイジコリンは、英国特許第
1331520号明細書の記載と同様に得ることができ
る。他の出発物質は、下記の記載と同様にして得
られる。 本発明による化合物の抗ウイルス作用は、試験
管内で単純性疱疹ウイルスHerpes simplex
virusに対して証明された。本発明による化合物
の抗腫瘍作用は、マウスC26結晶腫瘍に対して証
明された。全部の特別な化合物の効力は、その化
学構造に依存するが、一般的に言えば、本発明に
よる化合物は、0.01〜50μｇ／mlの範囲内の濃度
で試験管内で抗ウイルス作用を示し、かつ25〜
200mg／Kgの範囲内の用量でマウスC26結晶腫瘍に
対して生体内で作用を示す。本発明による化合物
をそれが前記試験で作用を示した用量で用いる
と、毒性効果は観察されなかつた。例えば、これ
は、例17の化合物をマウスC26結晶腫瘍に対する
有効量（75mg／Kg、腹腔内）で用いた場合のこと
である。試験データ 細胞培養における肝臓癌細胞の抑制 本発明による化合物の腫瘍抑制可能性をラツト
の肝臓癌細胞の培養を使用することにより試験管
内で次のようにして試験した： マルチウエル皿中の小さな凹みに培地及び試験
すべき化合物を充填し、この培地にラツトの肝臓
癌細胞の少数（細胞300個／ml）を種付けした。
１週間後、細胞をメチレンブルーで染色し、細胞
数の増加を評価した。試験された化合物のμｇ／
mlでの最小抑制濃度（MIC）は、下記表中に記
載してある。 単純性疱疹ウイルスの抑制 単純性疱疹ウイルスに対するアフイジコリン及
び本発明による化合物の試験管内での抗ウイルス
効果を次のようにして測定した： ３×１ 1/2の試験管中で成長したヒトの胎児
の肺線維芽細胞の常用の組織培養を使用する。試
験化合物を準備しかつ４回重ねた工程で稀釈し、
３本の試験管の実施に対してそれぞれ稀釈液１ml
で培養管に添加される濃度の１つの範囲を生じ
る。次に、これらの試験管を単純性疱疹ウイルス
で感染させ、かつ48〜72時間恒温保持し、この場
合この攻撃は、この時間の間に十分なウイルスの
成長を生じさせるのに十分である。 次に、これらの試験管を低い解像力の顕微鏡
（100倍）によつて個別的に検査し、かつ明らかな
細胞病理学的効果を評価により評価した。ウイル
スの成長に基づく細胞病理学的効果と、試験化合
物の毒性に基づく細胞病理学的効果とは、直ちに
区別することができる。その理由は、試験の目的
が毒性によつてもウイルス成長によつても影響を
受けない健康そうに見える細胞の試験管を見い出
すことにあるからである。ヨードデオキシウリジ
ン及びサイトシン／アデニンアラビノシドは、評
価分析において公知の対照として包含され、この
場合これらの抗ウイルス活量及び、細胞毒活量は
よく知られている。それぞれの試験化合物のμ
ｇ／mlでの最小抑制濃度（MIC）は、次表中に
記載してある。
−含有ウイルスに対して抑制作用を有しかつ一定
の腫瘍の成長を抑制するアフイジコリン誘導体に
関する。 アフイジコリンは、次の構造： を有する公知の化合物である。 この化合物は、The Journal of Organic
Chemisthy1982年、47巻、第3278頁〜第3282頁の
イブセン（J.Ipsen）他による研究論文
“Microbial Transformations of Natural
Antitumour Agents.21.Conversions of
Aphidicolin”に記載されている。 この化合物は、セフアロスポリウム・アフイジ
コラ Cephalosporium aphidicola、ニグロスポ
ラ・スフエリカNigrospora sphaerica 及びハ
ルジエラ・エソトモフイラHarziella
entomophillaを発酵させることによつて製造さ
れ、それが英国特許第1331520号明細書の記載か
ら分裂抑制剤でありかつDNA−含有ウイルス、
例えば単純性疱疹ウイルスHerpes simplex
virus及びワクチニアウイルスVaccinia virusに
対して抑制作用を有することは、公知である。更
に、アフイジコリンは、実験動物において一定の
腫瘍に対しても試験され、望ましい結果が得られ
た。 本発明によれば、式： ｛式中、 R1は水素原子を表わし； R2はヒドロキシ基を表わし； R3はホルミル基又はヒドロキシメチル基を表
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8［式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす］の基を表わすか或
いは R5は式： ［式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす］の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13［式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす］の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬学的に認容性の塩が得られる。 本発明による化合物の塩基性核は、幾つかの不
斉中心を有するので、本発明による化合物の幾つ
かがジアステレオ異性体の形で存在することは、
当業者によつて評価される。これは、例えばR5
が少なくとも１つの不斉中心を有する場合のこ
と、例えばR5が１−ヒドロキシエチル基又はα
−ヒドロキシベンジル基を表わす場合のことであ
る。このようなジアステレオ異性体の形は、常法
によつて、例えば分別結晶又はクロマトグラフイ
ー処理によつて互いに分離することができる。 R5は、例えばホルミル基を表わすことができ
るか又は式：−CHR7OH〔但し、R7はメチル基又
はフエニル基を表わす〕の基を表わすことができ
るか、或いは R5は、式：−CH2O.CO.OR8〔但し、R8はフエ
ニル基を表わすか又はR8は、ベンジル基を表わ
すか或いはR8は、ピペリジン−４−イル基を表
わす〕の基を表わすことができるか、或いは R5は、例えば式： 〔式中、ｍは前記のものを表わし、R9は水素原
子を表わすか又はメチル基、ベンジル基、ｔ−ブ
トキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニ
ル基を表わし、R10は、水素原子を表わすか、又
はR9とR10は介在せる窒素原子と一緒になつてモ
ルホリノ基を表わす〕で示される基を表わすこと
ができるか、或いは R5は、式：−CH2O.SO2．R13〔但し、R13はメ
チル基、フエニル基、ｐ−トリル基、ｍ−カルボ
キシフエニル基、ナフチル基又はジメチルアミノ
ナフチル基、例えば５−ジメチルアミノナフチ−
１−イル基を表わす〕の基を表わす。 本発明の１つの好ましい実施態様は、R1が水
素原子を表わし、R2及びR4がヒドロキシ基を表
わし、R3がヒドロキシメチル基を表わし、かつ
R5が式： 〔但し、ｍ、R9及びR10はそれぞれ前記のものを
表わし、殊にｍは、１を表わし、R9は、水素原
子、炭素原子数３以下のアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又は炭素原子
数10以下のフエニルアルコキシカルボニル基を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を形成する〕の基を表わすような式の化合
物及びその製薬学的に認容性の酸付加塩よりな
る。 式の化合物が十分に塩基性である場合には、
適当な塩は、製薬学的に認容性のアニオンを生じ
る無機又は有機酸、例えば塩酸又はクエン酸から
誘導された酸付加塩である。式の化合物が十分
に酸性である場合には、適当な塩は、製薬学的に
認容性の無機塩基、例えばアルカリ金属又はアル
カリ土類金属塩、又はアルミニウム塩から誘導さ
れた塩基付加塩であるか、又は製薬学的に認容性
の有機塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミ
ン、モルホリン又はグアニジンから誘導された塩
基付加塩である。 アフイジコリン及びその多数の誘導体は、それ
らが水中で何れも極めて低い溶解度を有するとい
う欠点を有する。アフイジコリンの場合には、例
えばその水溶性は112±9μｇ／mlである。このよ
うな低い溶解度は、水性の製薬学的調製剤、例え
ば注射による投与に適した水性調製剤の製造に関
して問題を惹起し、したがつてアフイジコリン誘
導体は水溶性であることが必要である。 本発明のもう１つの実施態様によれば、式
〔但し、R1は水素原子を表わし、R2及びR4はヒド
ロキシ基を表わし、R3はヒドロキシメチル基を
表わし、R5はグリシルオキシメチル基、ピペリ
ジン−４−イルオキシカルボニルオキシメチル
基、γ−（Ｎ−モルホリノ）−ｎ−ブチリルオキシ
メチル基、ｍ−カルボキシベンゼンスルホニルオ
キシメチル基又は５−ジメチルアミノナフタリン
スルホニルオキシメチル基を表わす〕の化合物の
製薬学的に認容性の塩であるアフイジコリンの水
溶性誘導体が得られる。好ましい水溶性化合物
は、式〔但し、R1，R2，R3及びR4はそれぞれ
前記のものを表わし、R5はグリシルオキシメチ
ル基を表わす〕の化合物の製薬学的に認容性の
塩、例えば塩酸塩、である。 本発明の他の実施態様によれば、次の方法が得
られる（この場合には、別記しない限り、R1，
R2，R3及びR4はそれぞれ前記のものを表わすこ
とを認めることができる）： (a) 式〔但し、R3及びR5の少なくとも１つは
ホルミル基を表わす〕の化合物及び必要に応じ
て該化合物の製薬学的に認容性の塩を製造する
に当り、R3及びR5の少なくとも１つがヒドロ
キシメチル基を表わす相当する化合物を酸化す
ることよりなる方法； (b) 式〔但し、R5は式：−CHR7OH（式中、
R7は炭素原子数３未満のアルキル基又はフエ
ニル基を表わす）の基を表わす〕の化合物を製
造するに当り、R5がホルミル基を表わすよう
な相当する化合物を、式：R7Li〔式中、R7は前
記のものを表わす〕のリチウム誘導体と反応さ
せ、中間体のリチウム含有生成物を水と反応さ
せることよりなる方法； (c) 式〔但しR5は式：−CH2O.SO2．R3（式中、
R13は前記のものを表わす）の基を表わす〕の
化合物及び必要に応じて該化合物の製薬学的に
認容性の塩を製造するに当り、R5がヒドロキ
シメチル基を表わすような相当する化合物を、
式：R13．SO2．Ｚ〔式中、R13は前記のものを
表わし、Ｚはハロゲン原子を表わす〕の化合物
と反応させることよりなる方法； (d) 式〔但し、R4とR5は一緒になつて結合し、
基−O.CH2−を形成するの化合物を製造するに
当り、R5が炭素原子数４未満のアルカンスル
ホニルオキシメチル基、又はベンゼンスルホニ
ルオキシメチル基又はトルエンスルホニルオキ
シメチル基を表わすような相当する化合物をア
ルカリ金属物質と反応させることよりなる方
法； (e) 式〔但し、R3及びR5の少なくとも１つは
式：−CH2O.CO.OR6（式中、R6は炭素原子数
９未満のフエニルアルキル基を表わす）の基を
表わす〕の化合物を製造するに当り、R3及び
R5の少なくとも１つがヒドロキシメチル基を
表わすような相当する化合物を、式：R6O.CO.
Z〔式中、R6及びＺは前記のものを表わす〕の
化合物と反応させることよりなる方法； (f) 式〔但し、R5はフエノキシカルボニルオ
キシメチル基を表わすか、又はR4とR5は一緒
になつて結合し、式：−O.CO.OCH2−の基を
形成する〕の化合物を製造するに当り、R4が
ヒドロキシ基を表わしかつR5がヒドロキシメ
チル基を表わすような相当する化合物を、式：
C6H5O.CO.Z〔式中、Ｚは前記のものを表わす〕
の化合物と反応させることよりなる方法； (g) 式〔但し、R5は式 （式中、R6は炭素原子数９未満のフエニルア
ルキル基を表わす）の基を表わす〕の化合物を
製造するに当り、R5がヒドロキシメチル基を
表わすような相当する化合物を、式： 〔式中、R6及びＺは前記のものを表わす〕の
化合物と反応させることよりなる方法； (h) 式〔但し、R5はピペリジニルオキシカル
ボニルオキシメチル基を表わす〕の化合物及び
該化合物の製薬学的に認容性の酸付加塩を製造
するに当り、R5が式〔但し、R6は前記のも
のを表わす〕の基を表わすような相当する化合
物を水添分解することよりなる方法； (i) 式〔但し、R5は式′及び″： R9R10N.（CH2）ｍ・CO2Ｈ ″ （上記式中、ｍ、R9及びR10はそれぞれ前記の
ものを表わす）の基を表わす〕の化合物及び該
化合物の製薬学的に認容性の酸付加塩を製造す
るに当り、R5がヒドロキシメチル基を表わす
ような相当する化合物を、R9R10N.（CH2）
ｍ・CO2Ｈ〔式中、ｍ、R9及びR10はそれぞれ前
記のものを表わす〕の酸、又はその酸ハロゲン
化物又は無水物と反応させることよりなる方
法； (j) 式〔但し、R2とR3、及びR4とR5は一緒に
なつて結合し、式：−O.CO.OCH2−の基を形
成する〕の化合物を製造するに当り、アフイジ
コリンをホスゲンと反応させることよりなる方
法； (k) 式〔但し、R5は式：−CH2O.CO.（CH2）
m.NHR14（式中、ｍは前記のものを表わし、
R14は水素原子、炭素原子数６未満のアルキル
基、又は炭素原子数10未満のアリール基を表わ
す）の基を表わす〕の化合物及び該化合物の製
薬学的に認容性の酸付加塩を製造するに当り、
R5が式：−CH2O.CO.（CH2）m.N（R14）CO2
R15〔式中、ｍ及びR15はそれぞれ前記のものを
表わし、R15は炭素原子数９未満のα−フエニ
ルアルキル基を表わす〕の基を表わすような相
当する化合物を水添分解することよりなる方
法； (l) 式〔但し、R5は式：−CH2O.CO.（CH2）
m.NHR14（但し、ｍ及びR14はそれぞれ前記の
ものを表わす）の基を表わす〕の化合物及び該
化合物の製薬学的に認容性の酸付加塩を製造す
るに当り、R5が式：−CH2O.CO.（CH2）m.
NHR14．CO2C4H9 t（式中、ｍ及びR14はそれ
ぞれ前記のものを表わすの基を表わすような相
当する化合物を酸性条件下で加水分解すること
よりなる方法。 前記方法(a)の場合、酸化剤は、例えばＮ，Ｎ−
ジシクロヘキシルカルボジイミドであることがで
き、酸化は、有機溶剤中、例えばジメチルスルホ
キシドとベンゼンとの混合物中でピリジン及びト
リフルオル酢酸の存在下で実施することができ
る。 前記方法(f)の第１過程は、有機溶剤中、例えば
テトラヒドロフラン中で実施するのが好ましい。 前記(c)，(e)，(f)及び(g)の場合、Ｚは、例えば塩
素原子又は臭素原子を表わすことができ、これら
の方法はそれぞれ、ピリジン中で実施するのが好
ましい。 前記方法(d)の場合、アルカリ金属物質は、例え
ばアルカリ金属の形のイオン交換樹脂、例えば強
塩基性イオン交換樹脂、又はアルカリ金属水素化
物、例えば水素化ナトリウム、又はアルカリ金属
C1〜6−アルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキ
シドであることができる。イオン交換樹脂を包含
する方法は、適当な溶剤中、例えば水性C1〜3−ア
ルカノール、例えば水性メタノール中で実施する
のが好ましい。水素化物又はアルコキシドを包含
する方法は、適当な溶剤中、例えばエーテル、例
えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中
で実施するのが好ましい。 前記方法(h)及び(k)は、出発物質と水素ガスとを
水素添加触媒、例えば木炭上のパラジウム触媒の
存在下で反応させることによつて実施される。こ
れらの方法は、有機溶剤中、例えば炭素原子数３
未満のアルカノール、例えばエタノール、又は炭
素原子数８未満のアルキルアルカノエート、例え
ば酢酸エチル中で環境温度で大気圧下でか又は僅
かに高められた圧力下で実施される。 前記方法(i)の場合、酸ハロゲン化物は、例えば
酸塩化物又は臭化物であることができ、酸無水物
は、原酸から誘導することができる（すなわち、
型Ｒ−CO−Ｏ−CO−Ｒ）か又は常法で得られた
混合無水物であることができる。この方法は、有
機溶剤中、例えばピリジン中で実施することがで
きる。 前記方法(j)は、有機溶剤中、例えばピリジン中
で実施するのが好ましい。 前記方法(l)は、例えば塩化水素又はトリフルオ
ル酢酸を加水分解剤として使用することによつて
実施することができる。この方法は、相当に大量
の水を含有する水と有機溶剤との混合物中又は著
しく少量の水を含有する有機溶剤、例えばジエチ
ルエーテル中で実施することができる。 本発明による酸付加塩は、常法で得ることがで
きる。本発明方法の幾つかの方法に出発物質とし
て使用されるアフイジコリンは、英国特許第
1331520号明細書の記載と同様に得ることができ
る。他の出発物質は、下記の記載と同様にして得
られる。 本発明による化合物の抗ウイルス作用は、試験
管内で単純性疱疹ウイルスHerpes simplex
virusに対して証明された。本発明による化合物
の抗腫瘍作用は、マウスC26結晶腫瘍に対して証
明された。全部の特別な化合物の効力は、その化
学構造に依存するが、一般的に言えば、本発明に
よる化合物は、0.01〜50μｇ／mlの範囲内の濃度
で試験管内で抗ウイルス作用を示し、かつ25〜
200mg／Kgの範囲内の用量でマウスC26結晶腫瘍に
対して生体内で作用を示す。本発明による化合物
をそれが前記試験で作用を示した用量で用いる
と、毒性効果は観察されなかつた。例えば、これ
は、例17の化合物をマウスC26結晶腫瘍に対する
有効量（75mg／Kg、腹腔内）で用いた場合のこと
である。試験データ 細胞培養における肝臓癌細胞の抑制 本発明による化合物の腫瘍抑制可能性をラツト
の肝臓癌細胞の培養を使用することにより試験管
内で次のようにして試験した： マルチウエル皿中の小さな凹みに培地及び試験
すべき化合物を充填し、この培地にラツトの肝臓
癌細胞の少数（細胞300個／ml）を種付けした。
１週間後、細胞をメチレンブルーで染色し、細胞
数の増加を評価した。試験された化合物のμｇ／
mlでの最小抑制濃度（MIC）は、下記表中に記
載してある。 単純性疱疹ウイルスの抑制 単純性疱疹ウイルスに対するアフイジコリン及
び本発明による化合物の試験管内での抗ウイルス
効果を次のようにして測定した： ３×１ 1/2の試験管中で成長したヒトの胎児
の肺線維芽細胞の常用の組織培養を使用する。試
験化合物を準備しかつ４回重ねた工程で稀釈し、
３本の試験管の実施に対してそれぞれ稀釈液１ml
で培養管に添加される濃度の１つの範囲を生じ
る。次に、これらの試験管を単純性疱疹ウイルス
で感染させ、かつ48〜72時間恒温保持し、この場
合この攻撃は、この時間の間に十分なウイルスの
成長を生じさせるのに十分である。 次に、これらの試験管を低い解像力の顕微鏡
（100倍）によつて個別的に検査し、かつ明らかな
細胞病理学的効果を評価により評価した。ウイル
スの成長に基づく細胞病理学的効果と、試験化合
物の毒性に基づく細胞病理学的効果とは、直ちに
区別することができる。その理由は、試験の目的
が毒性によつてもウイルス成長によつても影響を
受けない健康そうに見える細胞の試験管を見い出
すことにあるからである。ヨードデオキシウリジ
ン及びサイトシン／アデニンアラビノシドは、評
価分析において公知の対照として包含され、この
場合これらの抗ウイルス活量及び、細胞毒活量は
よく知られている。それぞれの試験化合物のμ
ｇ／mlでの最小抑制濃度（MIC）は、次表中に
記載してある。
【表】
【表】
本発明のもう１つの実施態様によれば、式：
｛式中、
R1は水素原子を表わし；
R2はヒドロキシ基を表わし；
R3はホルミル基又はヒドロキシメチル基を表
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8〔式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす〕の基を表わすか或
いは R5は式： 〔式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす〕の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13〔式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす〕の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬学的に認容性の塩、ならびに製薬学的
に認容性の稀釈剤又は担持剤を含有することより
なる、抗ウイルス作用及び抗腫瘍作用を有する医
薬品が得られる。 本発明による医薬品は、例えば経口投与、非経
口投与又は直腸投与に適した形であることができ
る。従つて、例えばこの医薬品は、場合によつて
は持続性解放又は制御された解放に適合すること
ができる。経口投与可能な単位用量形、例えば錠
剤又はカプセル剤であることができるか、又はそ
れは、注射可能な形、例えば滅菌された注射可能
な溶剤又は懸濁液であることができるか又は坐薬
の形であることができる。 本発明による医薬品は、常法で常用の稀釈剤及
び担持剤を使用して得ることができる。 次に、本発明を実施例によつて詳説するが、本
発明はこれによつて限定されるものではなく、実
施例中で命名法は、次に構造を有しかつ次に示し
たように番号付けされた原炭化水素（アフイジコ
ラン）に基づく（“J.C.S.Chem.Comm.”、1972
年、第1027頁、参照）： 別記しない限り、“真空中で”の表現は、使用
した圧力が約12mm（水柱）であつたことを意味す
る。 例１及び例２ アフイジコリン（3.4016ｇ、0.101モル）をジ
メチルスルホキシドに溶解し、この溶液にベンゼ
ン（25ml）、ピリジン（1.23ml、1.20ｇ、0.152モ
ル）及びトリフルオル酢酸（0.385ml、0.570ｇ、
0.00499モル）を逐次的に添加した。この混合物
を大気水分から保護し（乾燥管）、環境温度で攪
拌した。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（6.2818ｇ、0.305モル）を添加し、この混合
物を環境温度で１晩中攪拌した。この溶剤を真空
中で蒸発させ、残滓を酢酸エチル（100ml）と一
緒にして攪拌した。この混合物を濾過し、濾液中
の溶剤を真空中で蒸発させた。この残滓をシリカ
ゲル（Merck型式9385、250ｇ）で酢酸エチルで
溶離してクロマトグラフイー処理し、留分25mlを
捕集した。留分18〜24を合し、シリカゲル
（Merck型式9385、100ｇ）で酢酸エチル：トル
エン２：3v／ｖで溶離して再びクロマトグラフ
イー処理し、留分10mlを捕集した。所望の生成物
（t.l.c.によつて検知した）を含有する留分を合し、
真空中で蒸発させ、3α、16β−ジヒドロキシアフ
イジコラン−17，18−ジアル（例１）を無色のゴ
ムとして生じた〔NMR（CDCl3溶液、90MHz）：．
46τ（1H，ｓ）、．51τ（1H，ｓ）、6.3τ（1H，幅広
ｓ）、9.03τ（3H，ｓ）、及び9.08τ（3H，ｓ）〕。 第１のカラムからの留分28〜32を合し、シリカ
ゲル（Merck型式9385、100ｇ）で酢酸エチル：
トルエン４：1v／ｖで溶離して再びクロマトグ
ラフイー処理し、留分10mlを捕集した。所望の生
成物（t.l.c.によつて検知した）を含有する留分を
合し、真空中で蒸発させ、無色のゴム(A)を生じ
た。第１のカラムからの留分33〜40を合し、溶剤
を真空中で蒸発させ、無色のゴム(B)を生じた。ゴ
ムＡ及びＢを合し、こうして3α、16β、18−トリ
ヒドロキシアフイジコラン−17−アル（例２）を
無色のゴムとして得た〔NMR（CDCl3溶液＋D2
Ｏ、90MHz）：．32τ（1H，ｓ）、6.33（1H，幅広
ｓ）、6.4〜6.8（2H、AB四重項、Ｊ＝13.5Hz）〕。 例 ３ 無水テトラヒドロフラン（５ml）中の3α，
16β，18−トリヒドロキシアフイジコラン−17−
アル（0.0677ｇ、0.0002モル）の溶液を攪拌し、
窒素雰囲気下で０℃に冷却した。エーテル：ベン
ゼン30：70v／ｖ中のフエニルリチウム（１ml、
0.00167モル）の1.67モルの溶液を添加し、この
混合物を環境温度に昇温させ、次いで１晩中攪拌
した。この混合物を０℃に冷却し、水（１ml）を
添加し、得られる混合物を水（50ml）の中に注入
し、こうして得られた混合物を酢酸エチル（４×
25ml）で抽出した。この残滓は、シリカゲルの薄
層クロマトグラフイー（Merck型式5715）で酢
酸エチルで溶離することにより２つの明確なスポ
ツト（Rf0.32及び0.52）を示した。これら２つの
ジアステレオマーをシリカゲル（Merck型式
9385、50ｇ）で酢酸エチルで溶離してクロマトグ
ラフイー処理することによつて分離した。適当な
留分を薄層クロマトグラフイーによつて確認し、
合し、真空中で蒸発させた。こうして、3α、
16β、17，18−テトラヒドロキシ−17−フエニル
アフイジコランの２つのジアステレオマーの形が
得られた： ジアステレオマー(a)（極性の少ない化合物、
Rf0.52）、NMR（CDCl3＋D2Ｏ、90MHz）：2.82τ
（5H，ｓ）、5.49τ（1H，ｓ）、6.36τ（1H，幅広
ｓ）、6.40〜6.80τ（2H，AB四重項、Ｊ＝13.1Hz）、
9.04τ（3H，ｓ）及び9.33τ（3H，ｓ）。 ジアステレオマー(b)（極性の多い化合物、Rf
0.32）、NMR（CDCl3溶液＋D2Ｏ、90MHz）：
2.63τ（5H，ｓ）、5.34τ（1H，ｓ）、6.30τ（1H，幅
広ｓ）；6.38〜6.74τ（2H，AB四重項、Ｊ＝13.1
Hz）、9.08τ（3H，ｓ）及び9.32τ（3H，ｓ）。 例 ４ 無水テトラヒドロフラン（５ml）中の3α，
16β，18−トリヒドロキシアフイジコラン−17−
アル（0.1344ｇ、0.0004モル）の溶液を攪拌し、
窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ジエチルエーテ
ル中のメチルリチウム（2.2ml、0.0031モル）の
1.4モルの溶液を添加し、この混合物を環境温度
に昇温させ、次いで１晩中攪拌した。この混合物
を０℃に冷却し、これに水（１ml）を添加し、こ
の混合物を水（25ml）の中に注入し、得られる混
合物を酢酸エチル（４×25ml）で抽出した。合し
た抽出液を乾燥し（Na2SO4）、溶剤を真空中で
蒸発させた。この残滓は、シリカゲル薄層クロマ
トグラフイー（Merck型式5715）で酢酸エチル
で溶離することにより２つの明確なスポツト
（Rf0.16及び0.22）を示す無色のゴムであつた。
２つのジアステレオマーをシリカゲル（Merck
型式9385、50ｇ）で酢酸エチルで溶離してクロマ
トグラフイー処理することによつて分離し、留分
５mlを捕集した。適当な留分を薄層クロマトグラ
フイーによつて確認し、合し、かつ真空中で蒸発
させた。こうして、3α，16β，17，18−テトラヒ
ドロキシ−17−メチルアフイジコランの２つのジ
アステレオマーの形が得られた： ジアステレオマー(a)（極性の少ない化合物、
Rf0.22）は、210℃〜218℃で加熱すると軟化し、
融点218℃〜221℃を有した。少量の試料を酢酸エ
チルから結晶させた場合には、この試料は、加熱
すると210℃〜217℃で軟化し、融点217℃〜220℃
を有した。 ジアステレオマー(b)（極性の多い化合物、Rf
0.16）は融点180℃〜183℃を有した。少量の試料
を酢酸エチルから結晶させた場合には、この試料
は、融点183℃〜186℃を有した。 例 ５ アフイジコリン（6.78ｇ、0.201モル）をピリ
ジン（250ml）に溶解し、この溶液を氷中で冷却
した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（5.77
ｇ、0.0302モル）をこの溶液に４時間にわたつて
少量ずつ添加し、この反応混合物を乾燥管を用い
て大気水分から保護した。この混合物を４℃で１
晩中維持した。水（10ml）を添加し、この混合物
を真空中で蒸発させた（約0.1mm、ドライアイス
指形冷却器）。この残滓を酢酸エチル（250ml）と
一緒にして振盪し、この混合物を分離し、２つの
相を留めた。水相を酢酸エチル（２×250ml）で
抽出した。合した有機相をそれが中和されるまで
Ｎ−塩酸で洗浄し、さらに水（４×100ml）で洗
浄し、次にこの有機相を乾燥した。この溶剤を真
空中で蒸発させ、残留する白色の気泡をシリカゲ
ル（Merck型式9385、100ｇ）で酢酸エチル：ト
ルエン１：1v／ｖで溶離してクロマトグラフイ
ー処理し、留分10mlを捕集した。所望の生成物
（ｔ，ｌ，c.によつて検知した）を含有する留分
を合し、真空中で蒸発させ、3α，16β，18−トリ
ヒドロキシ−17−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
アフイジコラン（融点142℃〜144℃）を生じた。 例 ６ 3α，16β，18−トリヒドロキシ−17−ｐ−トル
エンスルホニルオキシアフイジコラン（8.5ｇ）
をメタノール：水（９：1v／ｖ、１）に溶解
した。‘アンバーライト（Amberlite）’（登録
商標）イオン交換樹脂（IRA400、75ｇ）を塩基
の形で添加し、この混合物を検定によりもはや反
応が存在しないことが認められるまで（30分間）
還流下で加熱した。この混合物を濾過し、濾液を
真空中で蒸発させ、約200mlの容量にし、水（300
ml）を添加した。この溶液を酢酸エチル（３×
200ml）で抽出し、合した抽出液を水で洗浄し、
乾燥し（Na2SO4）、溶剤を真空中で蒸発させた。
この残滓をシリカゲル（Merck型式9385、125
ｇ）で酢酸エチル：トルエン１：1v／ｖで溶離
してクロマトグラフイー処理し、留分10mlを捕集
した。所望の生成物（ｔ，ｌ，c.によつて検知し
た）を含有する留分を合し、真空中で蒸発させ
た。固体の残滓をエーテルから結晶させ、16β，
17−エポキシ−3α，18−ジヒドロキシアフイジ
コラン（融点141℃〜143℃）を生じた。 例７及び例８ アフイジコリン（6.76ｇ、0.02モル）を無水ピ
リジン（100ml）に溶解し、この溶液を大気水分
から保護し（乾燥管）、攪拌し、かつ氷中で冷却
した。クロル蟻酸ベンジル（7.15ml、8.58ｇ、
0.05モル）を３回に分けて30分間にわたり添加し
た。次に、この溶液を氷中で1.5時間放置した。
過沃素酸（５ml）を添加し、ピリジンを真空中で
蒸発させた（水柱0.1mm；固体CO2指形冷却器）。
この残滓を水（100ml）及び酢酸エチル（100ml）
と一緒にして振盪し、この混合物を分離し、２つ
の相を留めた。水相を酢酸エチル（３×50ml）で
抽出した。合した有機相をＮ−塩酸（４×25ml）
で洗浄し、さらに水（25mlで数回）で洗浄してPH
７にし、次いで乾燥した（Na2SO4）。この溶剤
を真空中で蒸発させ、クロロホルム（50ml）を再
び添加し、溶剤を真空中で蒸発させて約20mlの容
量にし、その上で固体を分離した。クロロホル
ム：石油エーテル（沸点60℃〜80℃）１：1v／
ｖ（50ml）を混合物に添加し、得られる混合物を
濾過し、固体の残滓を同じ溶剤混合物（３×10
ml）で洗浄した。こうして、17−ベンジルオキシ
カルボニルオキシ−3α，16β，18−トリヒドロキ
シアフイジコラン（例７）が得られた〔NMR
（CDCl3溶液＋D2Ｏ、90MHz）：2.64τ（5H，ｓ）、
4.85τ（2H，ｓ）、5.97τ（2H，ｓ）、6.35τ（1H，幅
広ｓ）、6.44〜6.84τ（2H，AB四重項，Ｊ＝10.8
Hz）、9.04τ（3H，ｓ）及び9.32τ（3H，ｓ）〕。 前記結晶からの母液を真空中で蒸発させ、残滓
をシリカゲル（Merck型式9385）で酢酸エチ
ル：トルエン１：1v／ｖで溶離してクロマトグ
ラフイー処理し、留分25mlを捕集した。留分９〜
11を合し、溶剤を真空中で蒸発させ、17，18−ビ
ス（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−3α，
16β−ジヒドロキシアフイジコラン（例８）を無
色のゴムとして生じた〔NMR（CDCl3＋D2Ｏ、
90MHz）：2.62τ（10H，ｓ）、4.84τ（4H，ｓ）、5.7
〜6.1τ（2H，AB四重項，Ｊ＝9.9Hz）、5.97τ（2H，
ｓ）、6.38τ（1H，幅広ｓ）、9.05τ（3H，ｓ）及び
9.09τ（3H，ｓ）〕。 前記カラムからの留分21〜35を合し、溶剤を真
空中で蒸発させ、前記モノーベンジルオキシカル
ボニルオキシ誘導体のもう１つの量を得た。 例９及び例10 アフイジコリン（0.3432ｇ、0.00102モル）を
無水ピリジン（５ml）に溶解し、この溶液を大気
水分から保護し（乾燥管）、攪拌し、かつ氷中で
冷却した。クロル蟻酸フエニル（0.157ｇ、0.127
ml、0.001モル）を約15分間にわたつて添加した。
次に、水（１ml）を添加し、溶剤を真空中で蒸発
させた。この残滓をシリカゲル（Merck型式
9385、25ｇ）で酢酸エチルで溶離してクロマトグ
ラフイー処理し、留分５mlを捕集した。留分14〜
21を合し、溶剤を真空中で蒸発させた。この残滓
を酢酸エチルから結晶させ、3α，16β，18−トリ
ヒドロキシ−17−フエニルオキシカルボニルオキ
シアフイジコラン（例９）を生じた〔NMR
（CDCl3＋D2Ｏ、90MHz）：2.4〜2.9τ（5H，ｍ）、
（5.83τ（2H，ｓ）、6.30τ（1H，幅広ｓ）、6.42〜
6.80τ（2H，AB四重項，Ｊ＝11.7Hz）、9.01τ（3H，
ｓ）及び9.30τ（3H，ｓ）〕。 前記結晶からの母液を真空中で蒸発させた。こ
の残滓をトルエン（５ml）に溶解し、この溶液を
還流下で30分間加熱した。この溶剤を真空中で蒸
発させ、残滓をエーテルから結晶させ、アフイジ
コリン16β，17−モノカルボネート（融点221℃
〜225℃）を生じた。少量の試料を酢酸エチルか
ら結晶させた場合には、この試料は、融点225℃
〜226.5℃を有した。 例 11 アフイジコリン（3.4ｇ、0.01モル）を無水ピ
リジン（50ml）に溶解し、この溶液を大気水分か
ら保護し（乾燥管）、攪拌し、かつ氷中で冷却し
た。１−ベンジルオキシカルボニル−４−クロル
カルボニルオキシピペリジン（４ml）を攪拌した
溶液に１ml宛１時間にわたつて添加した。この溶
剤を真空中で蒸発させた（水柱１mm、固体CO2指
形冷却器）。この残滓を酢酸エチル（100ml）及び
水（100ml）と一緒にして振盪し、この混合物を
分離し、２つの相を留めた。水相を酢酸エチル
（２×100ml）で抽出した。合した有機抽出液を乾
燥し（Na2SO4）、溶剤を真空中で蒸発させた。
この残滓をシリカゲル（Merck型式9385、250
ｇ）で酢酸エチル：トルエン３：2v／ｖで溶離
してクロマトグラフイー処理し、留分20mlを捕集
した。留分45〜97を合し、溶剤を真空中で蒸発さ
せ、17−〔１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
リジン−４−イルオキシカルボニルオキシ〕−
3α，16β，18−トリヒドロキシアフイジコランを
ロウ状固体として生じた〔NMR（CDCl3溶液、
90MHz）：2.64τ（5H，ｓ）、4.88τ（2H，ｓ）、
5.24τ（1H，７つの線の多重項）、5.99τ（2H，ｓ）、
6.07〜6.30τ（2H，ｍ）6.35τ（1H，幅広ｓ）、＋D2
Ｏ：6.5〜7.1τ（4H，ｍ）、9.04τ（3H，ｓ）及び
9.32τ（3H，ｓ）〕。 出発物質として使用したベンジルオキシカルボ
ニル誘導体は、次のようにして得られた： ４−ヒドロキシピペリジン（10ｇ、0.099モル）
及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（87
ml、0.495モル）を二塩化メチレン（200ml）に溶
解した。この溶液を冷却し（氷浴）、大気水分か
ら保護し（乾燥管）、これにクロル蟻酸ベンジル
（14.1ml、16.9ｇ、0.099モル）を２時間にわたつ
て添加した。水（20ml）を添加し、溶剤を真空中
で蒸発させた（水柱約１mm、固体CO2指形冷却
器）。この残滓を水（200ml）及び酢酸エチル
（200ml）と一緒にして振盪し、この混合物を蒸発
させた。この有機相を水（４×50ml）で洗浄し、
乾燥し（Na2SO4）、溶剤を蒸発させ、１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ンを無色の油として生じた（I.R.λ最大3800cm-1
及び1685cm-1）。 １−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキ
シピペリジン（15ｇ、0.0638モル）及びＮ，Ｎ，
ジイソプロピルエチルアミン（12.3ml、9.13ｇ、
0.0707モル）をトルエン（150ml）に溶解し、こ
の溶液を30分間にわたつてトルエン（150ml）中
のホスゲン（12.63ｇ、0.128モル）の溶液に添加
した。この反応混合物を大気水分から保護し（乾
燥管）、磁気攪拌機により攪拌し、添加の間水浴
中で環境温度で維持した。添加が完了したら混合
物を濾過し、固体の残滓をトルエン（約50ml）で
洗浄した。合した濾液及び洗浄液中の溶剤を真空
中で蒸発させ（水柱１mm、固体CO2指形冷却器）、
１−ベンジルオキシカルボニル−４−クロルカル
ボニルオキシピペリジンを生じた（I.R.λ最大
1775cm-1及び1700cm-1）。 例 12 17−〔１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリ
ジン−４−イルオキシカルボニルオキシ〕−3α，
16β，18−トリヒドロキシアフイジコラン
（3.0028ｇ、0.00501モル）をエタノール（25ml）
に溶解し、この溶液をＮ−塩酸（10ml）を含有す
るエタノール（100ml）中の30w／ｗ％木炭上の
パラジウム触媒（0.2997ｇ）の懸濁液に添加し
た。この混合物を環境温度で大気圧下で２時間水
素添加した。この触媒を濾過によつて除去し
（Celite；登録商標）、濾液中の溶剤を真空中で蒸
発させ（水柱１mm、固体CO2指形冷却器）、エタ
ノール（20ml）をこの残滓に添加し、溶剤を真空
中で蒸発させた。次に、この残滓を水（200ml）
から凍結乾燥させ、3α，16β，18−トリヒドロキ
シ−17−ピペリジン−４−イルオキシカルボニル
オキシアフイジコラン塩酸塩を生じた〔NMR
（d5ピリジン溶液、90MHz）：2.2〜3.8τ（約8H、著
しく幅広ｓ、D2Ｏと交換した）、4.94τ（1H，幅広
ｓ）、5.63τ（2H，ｓ）、6.1τ（1H，幅広ｓ）、6.1〜
6.5τ（2H，AB四重項）、6.4〜6.9τ（4H，幅広ｍ）、
9.0τ（3H，ｓ）及び9.23τ（3H，ｓ）〕。 例 13 γ−（１−モルホリノ）酪酸塩酸塩（2.2895ｇ、
0.109モル）をピリジン（50ml）に溶解し、この
溶液にＮ−メチルモルホリン（4.46ml、4.04ｇ、
0.04モル）を添加し、この溶液を氷塩混合物中で
冷却した（内部温度−10℃）。この混合物を迅速
に攪拌し、これにベンゼンスルホニルクロリド
（1.28ml、1.77ｇ、0.01モル）を15分間にわたつて
滴加した。この混合物をピリジン（50ml）中のア
フイジコリン（1.689ｇ、0.005モル）の溶液に添
加し、この混合物それ自体を氷塩混合物中で冷却
した。この混合物を冷却下で２時間攪拌し、次い
で環境温度に昇温させた。水（５ml）を添加し、
溶剤を真空中で蒸発させた（水柱１mm、固体CO2
指形冷却器）。この残滓を酢酸エチル（100ml）及
び水（100ml）と一緒にして振盪し、この混合物
を分離し、２つの相を留めた。この水相を酢酸エ
チル（２×100ml）で抽出し、合した有機相を
0.4N−塩酸（３×50ml）で抽出した。合した水
性抽出液を酢酸エチル（２×50ml）で洗浄し、第
１に固体の重炭酸ナトリウムで中和し、最後に飽
和炭酸ナトリウム水溶液でPH９に変えた。この水
溶液を酢酸エチル（３×100ml）で抽出し、合し
た抽出液を乾燥し（Na2SO4）、溶剤を真空中で
蒸発させ、3α，16β，18−トリヒドロキシ−17−
（γ−モルホリノ−ｎ−ブチロキシ）アフイジコ
ランをゴムとして生じ、このゴムをエーテルを添
加して結晶させた場合には、このゴムは、融点
157℃〜158℃を有した。少量の試料を酢酸エチル
から結晶させた場合には、この試料は、融点159
℃を有した。 塩酸塩を遊離塩基をメタノール：水に溶解し
（メタノール25ml及び水50mlに対して塩基１ｇ）、
この溶液を0.1N−塩酸でPH６に滴定することに
よつて製造した。得られる溶液中の溶剤を真空中
で蒸発させ（水柱0.1mm、固体CO2指形冷却器）、
約50mlの容量にし、残滓を凍結乾燥した。塩酸塩
を嵩ばつた白色の固体として得た〔NMR（d5ピ
リジン溶液、90MHz）：2.86τ（約6H、幅広ｓ、D2
Ｏと交換した）、5.67τ（2H，ｓ）、5.77〜6.02τ
（4H，ｍ）、6.06τ（1H、幅広ｓ）、6.08〜6.50τ
（2H，AB四重項，Ｊ＝10.8Hz）、6.80〜7.10τ
（4H，ｍ）、9.0τ（3H，ｓ）及び9.21（3H，ｓ）。 例 14 アフイジコリン（0.056ｇ、0.000166モル）を
ピリジン（５ml）に溶解し、ホスゲンガスをこの
溶液に、薄層クロマトグラフイー検知（Merck
型式5715）により出発物質が残留しないことが確
認されるまで通気した。この混合物を氷（50ｇ）
の上に注入し、この混合物を酢酸エチル（４×25
ml）で抽出し、合した抽出液を乾燥した（Na2
SO4）。この溶剤を真空中で蒸発させ、アフイジ
コリン3α，18；16β，17−ビスカルボネート（融
点290℃〜300℃）を生じた。 例 15 Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン
（3.135ｇ、0.015モル）を無水ピリジン（30ml）
に溶解し、この溶液を大気水分から保護し（乾燥
管）、−20℃で攪拌した（アセトン−固体CO2浴）。
ベンゼンスルホニルクロリド（1.94ｇ、1.41ml、
0.011モル）を５分間にわたつて添加した。−20℃
での攪拌を10分間続けた。ピリジン（30ml）中の
アフイジコリン（3.38ｇ、0.01モル）の溶液を−
20℃で添加した。この混合物を70分間攪拌し、次
いで水（500ml）中に注入した。この混合物を酢
酸エチル（３×100ml）で抽出し、合した抽出液
を逐次的にＮ−塩酸（４×100ml）で洗浄し、飽
和重炭酸ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、か
つ水（２×100ml）で洗浄した。この有機相を乾
燥し（Na2SO4）、溶剤を真空中で蒸発させた。
残留する黄色の油を酢酸エチル（25ml）で麿砕
し、結晶した固体を濾過によつて分離した。この
固体を２回酢酸エチルから結晶させ、17−〔Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルグリシルオキシ）−
3α，16β，18−トリヒドロキシアフイジコラン
（融点179℃〜181℃）を生じた。 例 16 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン（0.75
ｇ、0.00429モル）を無水ピリジン（５ml）に溶
解し、この溶液を大気水分から保護し（乾燥管）、
−10℃で攪拌した（氷−塩浴）。ベンゼンスルホ
ニルクロリド（0.554ｇ、0.4ml、0.00314モル）を
５分間にわたつて添加した。−10℃での攪拌を10
分間続け、次に無水ピリジン（６ml）中のアフイ
ジコリン（1.0ｇ、0.00301モル）の溶液を−20℃
で添加した。−10℃での攪拌を１時間連続させ、
次にこの混合物を水（150ml）中に注入し、酢酸
エチル（３×75ml）で抽出した。合した抽出液を
逐次的に1.5N−塩酸（３×50ml）で洗浄し、飽
和重炭酸ナトリウム溶液（３×25ml）で洗浄し、
かつ水（25ml）で洗浄した。この有機溶液を乾燥
し（Na2SO4）、溶剤を真空中で蒸発させた。こ
の残滓を酢酸エチルから結晶させ、17−（Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−3α，
16β，18−トリヒドロキシアフイジコラン（融点
193℃〜194℃）を生じた。少量の試料を酢酸エチ
ル：メタノール９：1v／ｖから結晶させた場合、
この結晶は、193℃〜194℃で軟化し、194℃〜196
℃で溶融した。 例 17 17−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル
オキシ）−3α，16β，18−トリヒドロキシアフイ
ジコラン（2.5ｇ、0.00479モル）を無水エタノー
ル（150ml）に溶解し、この溶液を無水エタノー
ル（150ml）中の30w／ｗ％木炭上のパラジウム
触媒の予備水素添加された懸濁液に添加した。こ
の混合物をもはや水素が消費されなくなるまで
（全部で約100ml；約2.5時間）環境温度で大気圧
下で水素添加した。この触媒を濾過によつて除去
し（Celite；登録商標）、溶剤を真空中で濾液か
ら蒸発させた。この残滓をエタノール（50ml）に
溶解し、この溶液に水（100ml）を添加し、この
溶液を0.1N−塩酸でPH６に調節した。エタノー
ルを真空中で蒸発させ（水柱１mm；固体CO2指形
冷却器）、得られる水溶液を酢酸エチル（４×50
ml）で洗浄した。この水相を真空中で蒸発させ
（水柱１mm；固体CO2指形冷却器）、約50mlの容量
に変え、次いで凍結乾燥した。こうして、17−グ
リシルオキシ−3α，16β，18−トリヒドロキシア
フイジコラン塩酸塩が白色の固体として得られた
〔NMR（d5ピリジン溶液、90MHz）：2.71τ（約
10H、幅広ｓ、D2Ｏと交換した）、5.43τ（2H，
ｓ）、5.60τ（2H，ｓ）、6.05τ（1H、幅広ｓ）、6.11
〜6.50τ（2H，AB四重項，Ｊ＝11，７Hz）、9.01τ
（3H，ｓ）及び9.21τ（3H，ｓ）〕。 例 18 アフイジコリン（6.76ｇ、0.02モル）を無水ピ
リジン（100ml）に溶解し、この溶液を環境温度
で攪拌し、かつ大気水分から保護した（乾燥管）。
ｍ−クロルスルホニル安息香酸（8.82ｇ、0.04モ
ル）を攪拌した溶液に１時間にわたつて添加し
た。この混合物をさらに３時間攪拌し、次に溶剤
を真空中で蒸発させた（水柱１mm；固体CO2指形
冷却器）。この残滓を酢酸エチル（300ml）及び水
（300ml）と一緒にして振盪し、この混合物を分離
し、２つの相を留めた。この水相を酢酸エチル
（２×300ml）で抽出した。合した有機相を乾燥し
（Na2SO4）、溶剤を真空中で蒸発させた。この残
滓をシリカゲル（Merck型式9385、200ｇ）で酢
酸エチル：、メタノール９：1v／ｖで溶離して
クロマトグラフイー処理し、留分29mlを捕集し、
極性の少ない不純物を除去し、さらに酢酸エチ
ル：メタノール：酢酸90：10：1v／ｖで溶離し
てクロマトグラフイー処理した。所望の生成物
（t.l.c.によつて検知した）を含有する留分を合し、
溶剤を真空中で蒸発させた。この残滓を２回少量
のトルエンに溶解し、溶剤を真空中で蒸発させ
た。 前記の記載と同様に実施した反応からの残滓を
合し、シリカゲル（Merck型式9385、100ｇ）で
酢酸エチル：メタノール：酢酸90：10：1v／ｖ
で溶離してクロマトグラフイー処理し、留分20ml
を捕集した。留分11〜16を合し、溶剤を真空中で
蒸発させ、残滓を３回少量のトルエンに溶解し、
この溶剤を真空中で蒸発させた。こうして、17−
ｍ−カルボキシベンゼンスルホニルオキシ−3α，
16β，18−トリヒドロキシアフイジコランが白色
の固体として得られた〔NMR（CDCl3−ジメチル
スルホキシド溶液、90MHz）：1.54τ（1H，幅広
ｓ）、1.76τ（1H，ｄ，Ｊ＝7.2Hz）、2.00τ（1H，
ｄ，Ｊ＝7.2Hz）、2.40τ（1H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz）、
6.18τ（1H，ｓ）、6.47（1H，幅広ｓ）、6.50〜6.87τ
（2H，AB四重項、Ｊ＝11.7Hz）、9.10τ（3H，ｓ）
及び9.37τ（3H，ｓ）。 このアフイジコランのナトリウム塩を遊離酸
（0.20ｇ）をメタノール（25ml）と水（35ml）と
の混合物に溶解しかつこの溶液を０℃で0.1N−
水酸化ナトリウムでPH7.5に調節することによつ
て得た。得られた溶液を真空中で蒸発させ（0.1
mm；固体CO2指形冷却器）、約25mlの容量に変え、
さらに凍結乾燥し、ナトリウム塩を白色の嵩ばつ
た固体として生じた。 例 19 アフイジコリン（3.38ｇ、0.01モル）を無水ピ
リジン（50ml）に溶解し、この溶液を環境温度で
攪拌し、かつ大気水分から保護した（乾燥管）。
１−ジメチルアミノナフタリン−５−スルホニル
クロリド（4.04ｇ、0.015モル）を攪拌した溶液
に２時間にわたつて添加した。攪拌をさらに１時
間続け、次に溶剤を真空中で蒸発させた（水柱１
mm；固体CO2指形冷却器）。この残滓を酢酸エチ
ル（60ml）及び水（70ml）と一緒にして振盪し、
この混合物を分離し、２つの相を留めた。この水
相を酢酸エチル（20ml）で抽出し、合した有機相
を乾燥し（Na2SO4）、溶剤を真空中で蒸発させ
た。残留する淡黄色の固体をシリカゲル
（Merck型式9385、350ｇ）で酢酸エチルで溶離
してクロマトグラフイー処理し、留分32mlを捕集
した。留分10〜24を合し、溶剤を真空中で蒸発さ
せ、17−（１−ジメチルアミノナフタリン−５−
スルホニルオキシ）−3α，16β，18−トリヒドロ
キシアフイジコランを淡黄色の固体（これは不明
瞭な融点を示しかつ255℃よりも高い温度で分解
した）として生じた。この生成物は、NMR（d6
ジメチルスルホキシド溶液＋d4酢酸、90MHz）：
1.38τ（1H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz）、1.77τ（2H，ｍ）、
2.33τ（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、1.72τ（1H，ｄ，Ｊ
＝7.5Hz）、6.28τ（2H，ｓ）、6.55τ（1H，幅広ｓ）
、
6.57〜7.0τ（2H，AB四重項，Ｊ＝12Hz）、7.1τ
（6H，ｓ）9.13τ（3H，ｓ）及び9.37τ（3H，ｓ）。
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8〔式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす〕の基を表わすか或
いは R5は式： 〔式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす〕の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13〔式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす〕の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬学的に認容性の塩、ならびに製薬学的
に認容性の稀釈剤又は担持剤を含有することより
なる、抗ウイルス作用及び抗腫瘍作用を有する医
薬品が得られる。 本発明による医薬品は、例えば経口投与、非経
口投与又は直腸投与に適した形であることができ
る。従つて、例えばこの医薬品は、場合によつて
は持続性解放又は制御された解放に適合すること
ができる。経口投与可能な単位用量形、例えば錠
剤又はカプセル剤であることができるか、又はそ
れは、注射可能な形、例えば滅菌された注射可能
な溶剤又は懸濁液であることができるか又は坐薬
の形であることができる。 本発明による医薬品は、常法で常用の稀釈剤及
び担持剤を使用して得ることができる。 次に、本発明を実施例によつて詳説するが、本
発明はこれによつて限定されるものではなく、実
施例中で命名法は、次に構造を有しかつ次に示し
たように番号付けされた原炭化水素（アフイジコ
ラン）に基づく（“J.C.S.Chem.Comm.”、1972
年、第1027頁、参照）： 別記しない限り、“真空中で”の表現は、使用
した圧力が約12mm（水柱）であつたことを意味す
る。 例１及び例２ アフイジコリン（3.4016ｇ、0.101モル）をジ
メチルスルホキシドに溶解し、この溶液にベンゼ
ン（25ml）、ピリジン（1.23ml、1.20ｇ、0.152モ
ル）及びトリフルオル酢酸（0.385ml、0.570ｇ、
0.00499モル）を逐次的に添加した。この混合物
を大気水分から保護し（乾燥管）、環境温度で攪
拌した。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（6.2818ｇ、0.305モル）を添加し、この混合
物を環境温度で１晩中攪拌した。この溶剤を真空
中で蒸発させ、残滓を酢酸エチル（100ml）と一
緒にして攪拌した。この混合物を濾過し、濾液中
の溶剤を真空中で蒸発させた。この残滓をシリカ
ゲル（Merck型式9385、250ｇ）で酢酸エチルで
溶離してクロマトグラフイー処理し、留分25mlを
捕集した。留分18〜24を合し、シリカゲル
（Merck型式9385、100ｇ）で酢酸エチル：トル
エン２：3v／ｖで溶離して再びクロマトグラフ
イー処理し、留分10mlを捕集した。所望の生成物
（t.l.c.によつて検知した）を含有する留分を合し、
真空中で蒸発させ、3α、16β−ジヒドロキシアフ
イジコラン−17，18−ジアル（例１）を無色のゴ
ムとして生じた〔NMR（CDCl3溶液、90MHz）：．
46τ（1H，ｓ）、．51τ（1H，ｓ）、6.3τ（1H，幅広
ｓ）、9.03τ（3H，ｓ）、及び9.08τ（3H，ｓ）〕。 第１のカラムからの留分28〜32を合し、シリカ
ゲル（Merck型式9385、100ｇ）で酢酸エチル：
トルエン４：1v／ｖで溶離して再びクロマトグ
ラフイー処理し、留分10mlを捕集した。所望の生
成物（t.l.c.によつて検知した）を含有する留分を
合し、真空中で蒸発させ、無色のゴム(A)を生じ
た。第１のカラムからの留分33〜40を合し、溶剤
を真空中で蒸発させ、無色のゴム(B)を生じた。ゴ
ムＡ及びＢを合し、こうして3α、16β、18−トリ
ヒドロキシアフイジコラン−17−アル（例２）を
無色のゴムとして得た〔NMR（CDCl3溶液＋D2
Ｏ、90MHz）：．32τ（1H，ｓ）、6.33（1H，幅広
ｓ）、6.4〜6.8（2H、AB四重項、Ｊ＝13.5Hz）〕。 例 ３ 無水テトラヒドロフラン（５ml）中の3α，
16β，18−トリヒドロキシアフイジコラン−17−
アル（0.0677ｇ、0.0002モル）の溶液を攪拌し、
窒素雰囲気下で０℃に冷却した。エーテル：ベン
ゼン30：70v／ｖ中のフエニルリチウム（１ml、
0.00167モル）の1.67モルの溶液を添加し、この
混合物を環境温度に昇温させ、次いで１晩中攪拌
した。この混合物を０℃に冷却し、水（１ml）を
添加し、得られる混合物を水（50ml）の中に注入
し、こうして得られた混合物を酢酸エチル（４×
25ml）で抽出した。この残滓は、シリカゲルの薄
層クロマトグラフイー（Merck型式5715）で酢
酸エチルで溶離することにより２つの明確なスポ
ツト（Rf0.32及び0.52）を示した。これら２つの
ジアステレオマーをシリカゲル（Merck型式
9385、50ｇ）で酢酸エチルで溶離してクロマトグ
ラフイー処理することによつて分離した。適当な
留分を薄層クロマトグラフイーによつて確認し、
合し、真空中で蒸発させた。こうして、3α、
16β、17，18−テトラヒドロキシ−17−フエニル
アフイジコランの２つのジアステレオマーの形が
得られた： ジアステレオマー(a)（極性の少ない化合物、
Rf0.52）、NMR（CDCl3＋D2Ｏ、90MHz）：2.82τ
（5H，ｓ）、5.49τ（1H，ｓ）、6.36τ（1H，幅広
ｓ）、6.40〜6.80τ（2H，AB四重項、Ｊ＝13.1Hz）、
9.04τ（3H，ｓ）及び9.33τ（3H，ｓ）。 ジアステレオマー(b)（極性の多い化合物、Rf
0.32）、NMR（CDCl3溶液＋D2Ｏ、90MHz）：
2.63τ（5H，ｓ）、5.34τ（1H，ｓ）、6.30τ（1H，幅
広ｓ）；6.38〜6.74τ（2H，AB四重項、Ｊ＝13.1
Hz）、9.08τ（3H，ｓ）及び9.32τ（3H，ｓ）。 例 ４ 無水テトラヒドロフラン（５ml）中の3α，
16β，18−トリヒドロキシアフイジコラン−17−
アル（0.1344ｇ、0.0004モル）の溶液を攪拌し、
窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ジエチルエーテ
ル中のメチルリチウム（2.2ml、0.0031モル）の
1.4モルの溶液を添加し、この混合物を環境温度
に昇温させ、次いで１晩中攪拌した。この混合物
を０℃に冷却し、これに水（１ml）を添加し、こ
の混合物を水（25ml）の中に注入し、得られる混
合物を酢酸エチル（４×25ml）で抽出した。合し
た抽出液を乾燥し（Na2SO4）、溶剤を真空中で
蒸発させた。この残滓は、シリカゲル薄層クロマ
トグラフイー（Merck型式5715）で酢酸エチル
で溶離することにより２つの明確なスポツト
（Rf0.16及び0.22）を示す無色のゴムであつた。
２つのジアステレオマーをシリカゲル（Merck
型式9385、50ｇ）で酢酸エチルで溶離してクロマ
トグラフイー処理することによつて分離し、留分
５mlを捕集した。適当な留分を薄層クロマトグラ
フイーによつて確認し、合し、かつ真空中で蒸発
させた。こうして、3α，16β，17，18−テトラヒ
ドロキシ−17−メチルアフイジコランの２つのジ
アステレオマーの形が得られた： ジアステレオマー(a)（極性の少ない化合物、
Rf0.22）は、210℃〜218℃で加熱すると軟化し、
融点218℃〜221℃を有した。少量の試料を酢酸エ
チルから結晶させた場合には、この試料は、加熱
すると210℃〜217℃で軟化し、融点217℃〜220℃
を有した。 ジアステレオマー(b)（極性の多い化合物、Rf
0.16）は融点180℃〜183℃を有した。少量の試料
を酢酸エチルから結晶させた場合には、この試料
は、融点183℃〜186℃を有した。 例 ５ アフイジコリン（6.78ｇ、0.201モル）をピリ
ジン（250ml）に溶解し、この溶液を氷中で冷却
した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（5.77
ｇ、0.0302モル）をこの溶液に４時間にわたつて
少量ずつ添加し、この反応混合物を乾燥管を用い
て大気水分から保護した。この混合物を４℃で１
晩中維持した。水（10ml）を添加し、この混合物
を真空中で蒸発させた（約0.1mm、ドライアイス
指形冷却器）。この残滓を酢酸エチル（250ml）と
一緒にして振盪し、この混合物を分離し、２つの
相を留めた。水相を酢酸エチル（２×250ml）で
抽出した。合した有機相をそれが中和されるまで
Ｎ−塩酸で洗浄し、さらに水（４×100ml）で洗
浄し、次にこの有機相を乾燥した。この溶剤を真
空中で蒸発させ、残留する白色の気泡をシリカゲ
ル（Merck型式9385、100ｇ）で酢酸エチル：ト
ルエン１：1v／ｖで溶離してクロマトグラフイ
ー処理し、留分10mlを捕集した。所望の生成物
（ｔ，ｌ，c.によつて検知した）を含有する留分
を合し、真空中で蒸発させ、3α，16β，18−トリ
ヒドロキシ−17−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
アフイジコラン（融点142℃〜144℃）を生じた。 例 ６ 3α，16β，18−トリヒドロキシ−17−ｐ−トル
エンスルホニルオキシアフイジコラン（8.5ｇ）
をメタノール：水（９：1v／ｖ、１）に溶解
した。‘アンバーライト（Amberlite）’（登録
商標）イオン交換樹脂（IRA400、75ｇ）を塩基
の形で添加し、この混合物を検定によりもはや反
応が存在しないことが認められるまで（30分間）
還流下で加熱した。この混合物を濾過し、濾液を
真空中で蒸発させ、約200mlの容量にし、水（300
ml）を添加した。この溶液を酢酸エチル（３×
200ml）で抽出し、合した抽出液を水で洗浄し、
乾燥し（Na2SO4）、溶剤を真空中で蒸発させた。
この残滓をシリカゲル（Merck型式9385、125
ｇ）で酢酸エチル：トルエン１：1v／ｖで溶離
してクロマトグラフイー処理し、留分10mlを捕集
した。所望の生成物（ｔ，ｌ，c.によつて検知し
た）を含有する留分を合し、真空中で蒸発させ
た。固体の残滓をエーテルから結晶させ、16β，
17−エポキシ−3α，18−ジヒドロキシアフイジ
コラン（融点141℃〜143℃）を生じた。 例７及び例８ アフイジコリン（6.76ｇ、0.02モル）を無水ピ
リジン（100ml）に溶解し、この溶液を大気水分
から保護し（乾燥管）、攪拌し、かつ氷中で冷却
した。クロル蟻酸ベンジル（7.15ml、8.58ｇ、
0.05モル）を３回に分けて30分間にわたり添加し
た。次に、この溶液を氷中で1.5時間放置した。
過沃素酸（５ml）を添加し、ピリジンを真空中で
蒸発させた（水柱0.1mm；固体CO2指形冷却器）。
この残滓を水（100ml）及び酢酸エチル（100ml）
と一緒にして振盪し、この混合物を分離し、２つ
の相を留めた。水相を酢酸エチル（３×50ml）で
抽出した。合した有機相をＮ−塩酸（４×25ml）
で洗浄し、さらに水（25mlで数回）で洗浄してPH
７にし、次いで乾燥した（Na2SO4）。この溶剤
を真空中で蒸発させ、クロロホルム（50ml）を再
び添加し、溶剤を真空中で蒸発させて約20mlの容
量にし、その上で固体を分離した。クロロホル
ム：石油エーテル（沸点60℃〜80℃）１：1v／
ｖ（50ml）を混合物に添加し、得られる混合物を
濾過し、固体の残滓を同じ溶剤混合物（３×10
ml）で洗浄した。こうして、17−ベンジルオキシ
カルボニルオキシ−3α，16β，18−トリヒドロキ
シアフイジコラン（例７）が得られた〔NMR
（CDCl3溶液＋D2Ｏ、90MHz）：2.64τ（5H，ｓ）、
4.85τ（2H，ｓ）、5.97τ（2H，ｓ）、6.35τ（1H，幅
広ｓ）、6.44〜6.84τ（2H，AB四重項，Ｊ＝10.8
Hz）、9.04τ（3H，ｓ）及び9.32τ（3H，ｓ）〕。 前記結晶からの母液を真空中で蒸発させ、残滓
をシリカゲル（Merck型式9385）で酢酸エチ
ル：トルエン１：1v／ｖで溶離してクロマトグ
ラフイー処理し、留分25mlを捕集した。留分９〜
11を合し、溶剤を真空中で蒸発させ、17，18−ビ
ス（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−3α，
16β−ジヒドロキシアフイジコラン（例８）を無
色のゴムとして生じた〔NMR（CDCl3＋D2Ｏ、
90MHz）：2.62τ（10H，ｓ）、4.84τ（4H，ｓ）、5.7
〜6.1τ（2H，AB四重項，Ｊ＝9.9Hz）、5.97τ（2H，
ｓ）、6.38τ（1H，幅広ｓ）、9.05τ（3H，ｓ）及び
9.09τ（3H，ｓ）〕。 前記カラムからの留分21〜35を合し、溶剤を真
空中で蒸発させ、前記モノーベンジルオキシカル
ボニルオキシ誘導体のもう１つの量を得た。 例９及び例10 アフイジコリン（0.3432ｇ、0.00102モル）を
無水ピリジン（５ml）に溶解し、この溶液を大気
水分から保護し（乾燥管）、攪拌し、かつ氷中で
冷却した。クロル蟻酸フエニル（0.157ｇ、0.127
ml、0.001モル）を約15分間にわたつて添加した。
次に、水（１ml）を添加し、溶剤を真空中で蒸発
させた。この残滓をシリカゲル（Merck型式
9385、25ｇ）で酢酸エチルで溶離してクロマトグ
ラフイー処理し、留分５mlを捕集した。留分14〜
21を合し、溶剤を真空中で蒸発させた。この残滓
を酢酸エチルから結晶させ、3α，16β，18−トリ
ヒドロキシ−17−フエニルオキシカルボニルオキ
シアフイジコラン（例９）を生じた〔NMR
（CDCl3＋D2Ｏ、90MHz）：2.4〜2.9τ（5H，ｍ）、
（5.83τ（2H，ｓ）、6.30τ（1H，幅広ｓ）、6.42〜
6.80τ（2H，AB四重項，Ｊ＝11.7Hz）、9.01τ（3H，
ｓ）及び9.30τ（3H，ｓ）〕。 前記結晶からの母液を真空中で蒸発させた。こ
の残滓をトルエン（５ml）に溶解し、この溶液を
還流下で30分間加熱した。この溶剤を真空中で蒸
発させ、残滓をエーテルから結晶させ、アフイジ
コリン16β，17−モノカルボネート（融点221℃
〜225℃）を生じた。少量の試料を酢酸エチルか
ら結晶させた場合には、この試料は、融点225℃
〜226.5℃を有した。 例 11 アフイジコリン（3.4ｇ、0.01モル）を無水ピ
リジン（50ml）に溶解し、この溶液を大気水分か
ら保護し（乾燥管）、攪拌し、かつ氷中で冷却し
た。１−ベンジルオキシカルボニル−４−クロル
カルボニルオキシピペリジン（４ml）を攪拌した
溶液に１ml宛１時間にわたつて添加した。この溶
剤を真空中で蒸発させた（水柱１mm、固体CO2指
形冷却器）。この残滓を酢酸エチル（100ml）及び
水（100ml）と一緒にして振盪し、この混合物を
分離し、２つの相を留めた。水相を酢酸エチル
（２×100ml）で抽出した。合した有機抽出液を乾
燥し（Na2SO4）、溶剤を真空中で蒸発させた。
この残滓をシリカゲル（Merck型式9385、250
ｇ）で酢酸エチル：トルエン３：2v／ｖで溶離
してクロマトグラフイー処理し、留分20mlを捕集
した。留分45〜97を合し、溶剤を真空中で蒸発さ
せ、17−〔１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
リジン−４−イルオキシカルボニルオキシ〕−
3α，16β，18−トリヒドロキシアフイジコランを
ロウ状固体として生じた〔NMR（CDCl3溶液、
90MHz）：2.64τ（5H，ｓ）、4.88τ（2H，ｓ）、
5.24τ（1H，７つの線の多重項）、5.99τ（2H，ｓ）、
6.07〜6.30τ（2H，ｍ）6.35τ（1H，幅広ｓ）、＋D2
Ｏ：6.5〜7.1τ（4H，ｍ）、9.04τ（3H，ｓ）及び
9.32τ（3H，ｓ）〕。 出発物質として使用したベンジルオキシカルボ
ニル誘導体は、次のようにして得られた： ４−ヒドロキシピペリジン（10ｇ、0.099モル）
及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（87
ml、0.495モル）を二塩化メチレン（200ml）に溶
解した。この溶液を冷却し（氷浴）、大気水分か
ら保護し（乾燥管）、これにクロル蟻酸ベンジル
（14.1ml、16.9ｇ、0.099モル）を２時間にわたつ
て添加した。水（20ml）を添加し、溶剤を真空中
で蒸発させた（水柱約１mm、固体CO2指形冷却
器）。この残滓を水（200ml）及び酢酸エチル
（200ml）と一緒にして振盪し、この混合物を蒸発
させた。この有機相を水（４×50ml）で洗浄し、
乾燥し（Na2SO4）、溶剤を蒸発させ、１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ンを無色の油として生じた（I.R.λ最大3800cm-1
及び1685cm-1）。 １−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキ
シピペリジン（15ｇ、0.0638モル）及びＮ，Ｎ，
ジイソプロピルエチルアミン（12.3ml、9.13ｇ、
0.0707モル）をトルエン（150ml）に溶解し、こ
の溶液を30分間にわたつてトルエン（150ml）中
のホスゲン（12.63ｇ、0.128モル）の溶液に添加
した。この反応混合物を大気水分から保護し（乾
燥管）、磁気攪拌機により攪拌し、添加の間水浴
中で環境温度で維持した。添加が完了したら混合
物を濾過し、固体の残滓をトルエン（約50ml）で
洗浄した。合した濾液及び洗浄液中の溶剤を真空
中で蒸発させ（水柱１mm、固体CO2指形冷却器）、
１−ベンジルオキシカルボニル−４−クロルカル
ボニルオキシピペリジンを生じた（I.R.λ最大
1775cm-1及び1700cm-1）。 例 12 17−〔１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリ
ジン−４−イルオキシカルボニルオキシ〕−3α，
16β，18−トリヒドロキシアフイジコラン
（3.0028ｇ、0.00501モル）をエタノール（25ml）
に溶解し、この溶液をＮ−塩酸（10ml）を含有す
るエタノール（100ml）中の30w／ｗ％木炭上の
パラジウム触媒（0.2997ｇ）の懸濁液に添加し
た。この混合物を環境温度で大気圧下で２時間水
素添加した。この触媒を濾過によつて除去し
（Celite；登録商標）、濾液中の溶剤を真空中で蒸
発させ（水柱１mm、固体CO2指形冷却器）、エタ
ノール（20ml）をこの残滓に添加し、溶剤を真空
中で蒸発させた。次に、この残滓を水（200ml）
から凍結乾燥させ、3α，16β，18−トリヒドロキ
シ−17−ピペリジン−４−イルオキシカルボニル
オキシアフイジコラン塩酸塩を生じた〔NMR
（d5ピリジン溶液、90MHz）：2.2〜3.8τ（約8H、著
しく幅広ｓ、D2Ｏと交換した）、4.94τ（1H，幅広
ｓ）、5.63τ（2H，ｓ）、6.1τ（1H，幅広ｓ）、6.1〜
6.5τ（2H，AB四重項）、6.4〜6.9τ（4H，幅広ｍ）、
9.0τ（3H，ｓ）及び9.23τ（3H，ｓ）〕。 例 13 γ−（１−モルホリノ）酪酸塩酸塩（2.2895ｇ、
0.109モル）をピリジン（50ml）に溶解し、この
溶液にＮ−メチルモルホリン（4.46ml、4.04ｇ、
0.04モル）を添加し、この溶液を氷塩混合物中で
冷却した（内部温度−10℃）。この混合物を迅速
に攪拌し、これにベンゼンスルホニルクロリド
（1.28ml、1.77ｇ、0.01モル）を15分間にわたつて
滴加した。この混合物をピリジン（50ml）中のア
フイジコリン（1.689ｇ、0.005モル）の溶液に添
加し、この混合物それ自体を氷塩混合物中で冷却
した。この混合物を冷却下で２時間攪拌し、次い
で環境温度に昇温させた。水（５ml）を添加し、
溶剤を真空中で蒸発させた（水柱１mm、固体CO2
指形冷却器）。この残滓を酢酸エチル（100ml）及
び水（100ml）と一緒にして振盪し、この混合物
を分離し、２つの相を留めた。この水相を酢酸エ
チル（２×100ml）で抽出し、合した有機相を
0.4N−塩酸（３×50ml）で抽出した。合した水
性抽出液を酢酸エチル（２×50ml）で洗浄し、第
１に固体の重炭酸ナトリウムで中和し、最後に飽
和炭酸ナトリウム水溶液でPH９に変えた。この水
溶液を酢酸エチル（３×100ml）で抽出し、合し
た抽出液を乾燥し（Na2SO4）、溶剤を真空中で
蒸発させ、3α，16β，18−トリヒドロキシ−17−
（γ−モルホリノ−ｎ−ブチロキシ）アフイジコ
ランをゴムとして生じ、このゴムをエーテルを添
加して結晶させた場合には、このゴムは、融点
157℃〜158℃を有した。少量の試料を酢酸エチル
から結晶させた場合には、この試料は、融点159
℃を有した。 塩酸塩を遊離塩基をメタノール：水に溶解し
（メタノール25ml及び水50mlに対して塩基１ｇ）、
この溶液を0.1N−塩酸でPH６に滴定することに
よつて製造した。得られる溶液中の溶剤を真空中
で蒸発させ（水柱0.1mm、固体CO2指形冷却器）、
約50mlの容量にし、残滓を凍結乾燥した。塩酸塩
を嵩ばつた白色の固体として得た〔NMR（d5ピ
リジン溶液、90MHz）：2.86τ（約6H、幅広ｓ、D2
Ｏと交換した）、5.67τ（2H，ｓ）、5.77〜6.02τ
（4H，ｍ）、6.06τ（1H、幅広ｓ）、6.08〜6.50τ
（2H，AB四重項，Ｊ＝10.8Hz）、6.80〜7.10τ
（4H，ｍ）、9.0τ（3H，ｓ）及び9.21（3H，ｓ）。 例 14 アフイジコリン（0.056ｇ、0.000166モル）を
ピリジン（５ml）に溶解し、ホスゲンガスをこの
溶液に、薄層クロマトグラフイー検知（Merck
型式5715）により出発物質が残留しないことが確
認されるまで通気した。この混合物を氷（50ｇ）
の上に注入し、この混合物を酢酸エチル（４×25
ml）で抽出し、合した抽出液を乾燥した（Na2
SO4）。この溶剤を真空中で蒸発させ、アフイジ
コリン3α，18；16β，17−ビスカルボネート（融
点290℃〜300℃）を生じた。 例 15 Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン
（3.135ｇ、0.015モル）を無水ピリジン（30ml）
に溶解し、この溶液を大気水分から保護し（乾燥
管）、−20℃で攪拌した（アセトン−固体CO2浴）。
ベンゼンスルホニルクロリド（1.94ｇ、1.41ml、
0.011モル）を５分間にわたつて添加した。−20℃
での攪拌を10分間続けた。ピリジン（30ml）中の
アフイジコリン（3.38ｇ、0.01モル）の溶液を−
20℃で添加した。この混合物を70分間攪拌し、次
いで水（500ml）中に注入した。この混合物を酢
酸エチル（３×100ml）で抽出し、合した抽出液
を逐次的にＮ−塩酸（４×100ml）で洗浄し、飽
和重炭酸ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、か
つ水（２×100ml）で洗浄した。この有機相を乾
燥し（Na2SO4）、溶剤を真空中で蒸発させた。
残留する黄色の油を酢酸エチル（25ml）で麿砕
し、結晶した固体を濾過によつて分離した。この
固体を２回酢酸エチルから結晶させ、17−〔Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルグリシルオキシ）−
3α，16β，18−トリヒドロキシアフイジコラン
（融点179℃〜181℃）を生じた。 例 16 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン（0.75
ｇ、0.00429モル）を無水ピリジン（５ml）に溶
解し、この溶液を大気水分から保護し（乾燥管）、
−10℃で攪拌した（氷−塩浴）。ベンゼンスルホ
ニルクロリド（0.554ｇ、0.4ml、0.00314モル）を
５分間にわたつて添加した。−10℃での攪拌を10
分間続け、次に無水ピリジン（６ml）中のアフイ
ジコリン（1.0ｇ、0.00301モル）の溶液を−20℃
で添加した。−10℃での攪拌を１時間連続させ、
次にこの混合物を水（150ml）中に注入し、酢酸
エチル（３×75ml）で抽出した。合した抽出液を
逐次的に1.5N−塩酸（３×50ml）で洗浄し、飽
和重炭酸ナトリウム溶液（３×25ml）で洗浄し、
かつ水（25ml）で洗浄した。この有機溶液を乾燥
し（Na2SO4）、溶剤を真空中で蒸発させた。こ
の残滓を酢酸エチルから結晶させ、17−（Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−3α，
16β，18−トリヒドロキシアフイジコラン（融点
193℃〜194℃）を生じた。少量の試料を酢酸エチ
ル：メタノール９：1v／ｖから結晶させた場合、
この結晶は、193℃〜194℃で軟化し、194℃〜196
℃で溶融した。 例 17 17−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル
オキシ）−3α，16β，18−トリヒドロキシアフイ
ジコラン（2.5ｇ、0.00479モル）を無水エタノー
ル（150ml）に溶解し、この溶液を無水エタノー
ル（150ml）中の30w／ｗ％木炭上のパラジウム
触媒の予備水素添加された懸濁液に添加した。こ
の混合物をもはや水素が消費されなくなるまで
（全部で約100ml；約2.5時間）環境温度で大気圧
下で水素添加した。この触媒を濾過によつて除去
し（Celite；登録商標）、溶剤を真空中で濾液か
ら蒸発させた。この残滓をエタノール（50ml）に
溶解し、この溶液に水（100ml）を添加し、この
溶液を0.1N−塩酸でPH６に調節した。エタノー
ルを真空中で蒸発させ（水柱１mm；固体CO2指形
冷却器）、得られる水溶液を酢酸エチル（４×50
ml）で洗浄した。この水相を真空中で蒸発させ
（水柱１mm；固体CO2指形冷却器）、約50mlの容量
に変え、次いで凍結乾燥した。こうして、17−グ
リシルオキシ−3α，16β，18−トリヒドロキシア
フイジコラン塩酸塩が白色の固体として得られた
〔NMR（d5ピリジン溶液、90MHz）：2.71τ（約
10H、幅広ｓ、D2Ｏと交換した）、5.43τ（2H，
ｓ）、5.60τ（2H，ｓ）、6.05τ（1H、幅広ｓ）、6.11
〜6.50τ（2H，AB四重項，Ｊ＝11，７Hz）、9.01τ
（3H，ｓ）及び9.21τ（3H，ｓ）〕。 例 18 アフイジコリン（6.76ｇ、0.02モル）を無水ピ
リジン（100ml）に溶解し、この溶液を環境温度
で攪拌し、かつ大気水分から保護した（乾燥管）。
ｍ−クロルスルホニル安息香酸（8.82ｇ、0.04モ
ル）を攪拌した溶液に１時間にわたつて添加し
た。この混合物をさらに３時間攪拌し、次に溶剤
を真空中で蒸発させた（水柱１mm；固体CO2指形
冷却器）。この残滓を酢酸エチル（300ml）及び水
（300ml）と一緒にして振盪し、この混合物を分離
し、２つの相を留めた。この水相を酢酸エチル
（２×300ml）で抽出した。合した有機相を乾燥し
（Na2SO4）、溶剤を真空中で蒸発させた。この残
滓をシリカゲル（Merck型式9385、200ｇ）で酢
酸エチル：、メタノール９：1v／ｖで溶離して
クロマトグラフイー処理し、留分29mlを捕集し、
極性の少ない不純物を除去し、さらに酢酸エチ
ル：メタノール：酢酸90：10：1v／ｖで溶離し
てクロマトグラフイー処理した。所望の生成物
（t.l.c.によつて検知した）を含有する留分を合し、
溶剤を真空中で蒸発させた。この残滓を２回少量
のトルエンに溶解し、溶剤を真空中で蒸発させ
た。 前記の記載と同様に実施した反応からの残滓を
合し、シリカゲル（Merck型式9385、100ｇ）で
酢酸エチル：メタノール：酢酸90：10：1v／ｖ
で溶離してクロマトグラフイー処理し、留分20ml
を捕集した。留分11〜16を合し、溶剤を真空中で
蒸発させ、残滓を３回少量のトルエンに溶解し、
この溶剤を真空中で蒸発させた。こうして、17−
ｍ−カルボキシベンゼンスルホニルオキシ−3α，
16β，18−トリヒドロキシアフイジコランが白色
の固体として得られた〔NMR（CDCl3−ジメチル
スルホキシド溶液、90MHz）：1.54τ（1H，幅広
ｓ）、1.76τ（1H，ｄ，Ｊ＝7.2Hz）、2.00τ（1H，
ｄ，Ｊ＝7.2Hz）、2.40τ（1H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz）、
6.18τ（1H，ｓ）、6.47（1H，幅広ｓ）、6.50〜6.87τ
（2H，AB四重項、Ｊ＝11.7Hz）、9.10τ（3H，ｓ）
及び9.37τ（3H，ｓ）。 このアフイジコランのナトリウム塩を遊離酸
（0.20ｇ）をメタノール（25ml）と水（35ml）と
の混合物に溶解しかつこの溶液を０℃で0.1N−
水酸化ナトリウムでPH7.5に調節することによつ
て得た。得られた溶液を真空中で蒸発させ（0.1
mm；固体CO2指形冷却器）、約25mlの容量に変え、
さらに凍結乾燥し、ナトリウム塩を白色の嵩ばつ
た固体として生じた。 例 19 アフイジコリン（3.38ｇ、0.01モル）を無水ピ
リジン（50ml）に溶解し、この溶液を環境温度で
攪拌し、かつ大気水分から保護した（乾燥管）。
１−ジメチルアミノナフタリン−５−スルホニル
クロリド（4.04ｇ、0.015モル）を攪拌した溶液
に２時間にわたつて添加した。攪拌をさらに１時
間続け、次に溶剤を真空中で蒸発させた（水柱１
mm；固体CO2指形冷却器）。この残滓を酢酸エチ
ル（60ml）及び水（70ml）と一緒にして振盪し、
この混合物を分離し、２つの相を留めた。この水
相を酢酸エチル（20ml）で抽出し、合した有機相
を乾燥し（Na2SO4）、溶剤を真空中で蒸発させ
た。残留する淡黄色の固体をシリカゲル
（Merck型式9385、350ｇ）で酢酸エチルで溶離
してクロマトグラフイー処理し、留分32mlを捕集
した。留分10〜24を合し、溶剤を真空中で蒸発さ
せ、17−（１−ジメチルアミノナフタリン−５−
スルホニルオキシ）−3α，16β，18−トリヒドロ
キシアフイジコランを淡黄色の固体（これは不明
瞭な融点を示しかつ255℃よりも高い温度で分解
した）として生じた。この生成物は、NMR（d6
ジメチルスルホキシド溶液＋d4酢酸、90MHz）：
1.38τ（1H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz）、1.77τ（2H，ｍ）、
2.33τ（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、1.72τ（1H，ｄ，Ｊ
＝7.5Hz）、6.28τ（2H，ｓ）、6.55τ（1H，幅広ｓ）
、
6.57〜7.0τ（2H，AB四重項，Ｊ＝12Hz）、7.1τ
（6H，ｓ）9.13τ（3H，ｓ）及び9.37τ（3H，ｓ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ｛式中、 R1は水素原子を表わし； R2はヒドロキシ基を表わし； R3はホルミル基又はヒドロキシメチル基を表
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8［式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす］の基を表わすか或
いは R5は式： ［式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす］の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13［式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす］の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬的に認容性の塩。 ２ R1が水素原子を表わし、R2及びR4がヒドロ
キシ基を表わし、R3がヒドロキシメチル基を表
わし、かつR5が式： （但し、ｍ、R9及びR10は特許請求の範囲第１項
のものを表わす）の基を表わす、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ３ ｍが１を表わし、R9が水素原子、炭素原子
数３以下のアルキル基、炭素原子数６以下のアル
コキシカルボニル基、又は炭素原子数10以下のフ
エニルアルコキシカルボニル基を表わし、かつ
R10が水素原子を表わすか、又はR9及びR10が介
在せる窒素原子と一緒になつて、モルホリノ基を
形成するような化合物又は該化合物の製薬学的に
認容性の酸付加塩である、特許請求の範囲第２項
記載の化合物。 ４ R1が水素原子を表わし、R2及びR4がヒドロ
キシ基を表わし、R3がヒドロキシメチル基を表
わし、かつR5がグリシルオキシメチル基、ピペ
リジン−４−イルオキシカルボニルオキシメチル
基、γ−（Ｎ−モルホリノ）−ｎ−ブチリルオキシ
メチル基、ｍ−カルボキシベンゼンスルホニルオ
キシメチル基又は５−ジメチルアミノナフタリン
スルホニルオキシメチル基を表わすような式の
化合物の製薬学的に認容性の塩である、特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ５ R5がグリシルオキシメチル基を表わすよう
な塩である、特許請求の範囲第４項記載の化合
物。 ６ 製薬学的に認容性のアニオンを生じる無機又
は有機酸から誘導された酸付加塩である式の化
合物が十分に塩基性であるような塩である、特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 製薬学的に認容性の無機又は有機酸から誘導
された酸付加塩であるか又はアルミニウム塩であ
る式の化合物が十分に酸性であるような塩であ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 塩酸塩であるような塩である、特許請求の範
囲第５項記載の化合物。 ９ 式： ｛式中、 R1は水素原子を表わし； R2はヒドロキシ基を表わし； R3はホルミル基又はヒドロキシメチル基を表
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8［式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす］の基を表わすか或
いは R5は式： ［式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす］の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13［式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす］の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬的に認容性の塩の製造法において、
R3及びR5の少なくとも１つがホルミル基を表わ
す場合にR3がヒドロキシメチル基を表わすよう
な相当する化合物を酸化することを特徴とする、
式のアフイジコラン誘導体の製造法。 １０ 式： ｛式中、 R1は水素原子を表わし； R2はヒドロキシ基を表わし； R3はホルミル基又はヒドロキシメチル基を表
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8［式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす］の基を表わすか或
いは R5は式： ［式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす］の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13［式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす］の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬的に認容性の塩の製造法において、
R5が式：−CHR7OH［式中、R7は炭素原子数３
以下のアルキル基又はフエニル基を表わす］の基
を表わす場合にR5がホルミル基を表わすような
相当する化合物を、式：R7Li［式中、R7は前記の
ものを表わす］のリチウム誘導体と反応させ、中
間体のリチウム含有生成物を水と反応させること
を特徴とする、式のアフイジコラン誘導体の製
造法。 １１ 式： ｛式中、 R1は水素原子を表わし； R2はヒドロキシ基を表わし； R3はホルミル基又はヒドロキシメチル基を表
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8［式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす］の基を表わすか或
いは R5は式： ［式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす］の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13［式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす］の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬的に認容性の塩の製造法において、
R5が式：−CH2O.SO2．R13［式中、R13は前記の
ものを表わす］の基を表わす場合にR5がヒドロ
キシメチル基を表わすような相当する化合物を、
式；R13．SO2．Ｚ［式中、R13は前記のものを表
わし、Ｚはハロゲン原子を表わす］の化合物と反
応させることを特徴とする、式のアフイジコラ
ン誘導体の製造法。 １２ 式： ｛式中、 R1は水素原子を表わし； R2はヒドロキシ基を表わし； R3はホルミル基又はヒドロキシメチル基を表
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8［式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす］の基を表わすか或
いは R5は式： ［式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす］の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13［式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす］の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬的に認容性の塩の製造法において、
R4とR5が一緒になつて結合し、基−O.CH2−を
形成する場合にR5が炭素原子数４未満のアルカ
ンスルホニルオキシメチル基、又はベンゼンスル
ホニルオキシメチル基又はトルエンスルホニルオ
キシメチル基を表わすような相当する化合物をア
ルカリ金属物質と反応させることを特徴とする、
式のアフイジコラン誘導体の製造法。 １３ 式： ｛式中、 R1は水素原子を表わし； R2はヒドロキシ基を表わし； R3はホルミル基又はヒドロキシメチル基を表
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8［式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす］の基を表わすか或
いは R5は式： ［式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす］の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13［式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす］の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬的に認容性の塩の製造法において、
R3及びR5の少なくとも１つが式；−CH2O.CO.
OR6［式中R6は炭素原子数９以下のフエニルアル
キル基を表わす］の基を表わす場合にR3及びR5
の少なくとも１つがヒドロキシメチル基を表わす
ような相当する化合物を、式：R6O.CO.Z［式中、
R6は前記のものを表わし、Ｚはハロゲン原子を
表わす］の化合物と反応させることを特徴とす
る、式のアフイジコラン誘導体の製造法。 １４ 式： ｛式中、 R1は水素原子を表わし； R2はヒドロキシ基を表わし； R3はホルミル基又はヒドロキシメチル基を表
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8［式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす］の基を表わすか或
いは R5は式： ［式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす］の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13［式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす］の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬的に認容性の塩の製造法において、
R5がフエノキシカルボニルオキシメチル基を表
わすか、又はR4とR5が一緒になつて結合し、
式：−O.CO.OCH2−の基を形成する場合にR4が
ヒドロキシ基を表わしかつR5がヒドロキシメチ
ル基を表わすような相当する化合物を、式C6H5
O.CO.Z［式中、Ｚはハロゲン原子を表わす］の化
合物と反応させることを特徴とする、式のアフ
イジコラン誘導体の製造法。 １５ 式： ｛式中、 R1は水素原子を表わし； R2はヒドロキシ基を表わし； R3はホルミル基又はヒドロキシメチル基を表
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8［式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす］の基を表わすか或
いは R5は式： ［式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす］の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13［式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす］の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬的に認容性の塩の製造法において、
R5が式： ［式中、R6は炭素原子数９以下のフエニルアル
キル基を表わす］の基を表わす場合にR5がヒド
ロキシメチル基を表わすような相当する化合物
を、式： ［式中、R6は前記のものを表わし、Ｚはハロゲ
ン原子を表わす］の化合物と反応させることを特
徴とする、式のアフイジコラン誘導体の製造
法。 １６ 式： ｛式中、 R1は水素原子を表わし； R2はヒドロキシ基を表わし； R3はホルミル基又はヒドロキシメチル基を表
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8［式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす］の基を表わすか或
いは R5は式： ［式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす］の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13［式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす］の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬的に認容性の塩の製造法において、
R5がピペリジニルオキシカルボニルオキシメチ
ル基を表わす場合にR5が式： ［式中、R6は炭素原子数９以下のフエニルアル
キル基を表わす］の基を表わすような相当する化
合物を水添分解することを特徴とする、式のア
フイジコラン誘導体の製造法。 １７ 式： ｛式中、 R1は水素原子を表わし； R2はヒドロキシ基を表わし； R3はホルミル基又はヒドロキシメチル基を表
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8［式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす］の基を表わすか或
いは R5は式： ［式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす］の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13［式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす］の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬的に認容性の塩の製造法において、
R5が式′及び″： −OCO（CH2）mNR9R10 ″ ［上記式中、ｍ、R9及びR10はそれぞれ前記のも
のを表わす］の基を表わす場合にR5がヒドロキ
シメチル基を表わすような相当する化合物を、
式：【式】−OCO（CH2）mNR9R10 ［式中、ｍ、R9及びR10
はそれぞれ前記のものを表わす］の酸、又はその
酸ハロゲン化物又は無水物と反応させることを特
徴とする、式のアフイジコラン誘導体の製造
法。 １８ 式： ｛式中、 R1は水素原子を表わし； R2はヒドロキシ基を表わし； R3はホルミル基又はヒドロキシメチル基を表
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8［式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす］の基を表わすか或
いは R5は式： ［式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす］の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13［式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす］の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬的に認容性の塩の製造法において、
R2とR3、及びR4とR5が一緒になつて結合し、
式：−O.CO.CH2−の基を形成する場合にアフイ
ジコリンをホスゲンと反応させることを特徴とす
る、式のアフイジコラン誘導体の製造法。 １９ 式： ｛式中、 R1は水素原子を表わし； R2はヒドロキシ基を表わし； R3はホルミル基又はヒドロキシメチル基を表
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8［式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす］の基を表わすか或
いは R5は式： ［式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす］の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13［式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす］の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬的に認容性の塩の製造法において、
R5が式：−CH2O.CO2．（CH2）m.NHR14［式中、
ｍは前記のものを表わし、R14は水素原子又は炭
素原子数６以下のアルキル基を表わす］を表わす
場合にR5が式：−CH2O.CO.（CH2）m.N（R14）
CO2R15［式中、ｍは前記のものを表わし、R14は
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、又は
炭素原子数10以下のアリール基を表わし、R15は
炭素原子数９以下のα−フエニルアルキル基を表
わす］の基を表わすような相当する化合物を水添
分解することを特徴とする、式のアフイジコラ
ン誘導体の製造法。 ２０ 式： ｛式中、 R1は水素原子を表わし； R2はヒドロキシ基を表わし； R3はホルミル基又はヒドロキシメチル基を表
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8［式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす］の基を表わすか或
いは R5は式： ［式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす］の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13［式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす］の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬的に認容性の塩の製造法において、
R5が式：−CH2O.CO2．（CH2）m.NHR14［式中、
ｍは前記のものを表わし、R14は水素原子又は炭
素原子数６以下のアルキル基を表わす］の基を表
わす場合にR5が式：−CH2O.CO.（CH2）m.N
（R14）．CO2C4H9 t［式中、ｍ及びR14はそれぞれ
前記のものを表わす］の基を表わすような相当す
る化合物を酸性条件下で加水分解することを特徴
とする、式のアフイジコラン誘導体の製造法。 ２１ 抗ウイルス作用及び抗腫瘍作用を有する医
薬品において、式： ｛式中、 R1は水素原子を表わし； R2はヒドロキシ基を表わし； R3はホルミル基又はヒドロキシメチル基を表
わすか又は式：−CH2O.CO.OR6［式中、R6は、
炭素原子数９以下のフエニルアルキル基を表わ
す］の基を表わすか； 又はR2とR3は一緒になつて結合し、式：−O.CO.
OCH2−の基を形成し； R4はヒドロキシ基を表わし； R5はホルミル基、式：−CHR7OH［式中、R7
は、炭素原子数３以下のアルキル基を表わすか、
フエニル基を表わす］を表わすか或いは R5は式：−CH2O.CO.OR8［式中、R8は、フエ
ニル基を表わすか又は炭素原子数９以下のフエニ
ルアルキル基を表わすか或いはR8は、ピペリジ
ニル基又は式： （この場合、R6は前記のものを表わす）のＮ−
置換ピペリジニル基を表わす］の基を表わすか或
いは R5は式： ［式中、ｍは、１〜４の整数を表わし、R9は、
水素原子、炭素原子数６以下のアルキル基、炭素
原子数９以下のフエニルアルキル基、炭素原子数
６以下のアルコキシカルボニル基、又はR6O.CO
基（この場合、R6は前記のものを表わす）を表
わし、R10は、水素原子を表わすか、又はR9及び
R10は介在せる窒素原子と一緒になつてモルホリ
ノ基を表わす］の基を表わすか或いは R5は式：−CH2O.SO2．R13［式中、R13は、炭
素原子数３以下のアルキル基、又はフエニル基、
トリル基又はカルボキシフエニル基を表わすか又
は炭素原子数６以下のジアルキルアミノ基によつ
て置換されていてもよいナフチル基を表わす］の
基を表わすか； 又はR4及びR5は一緒になつて結合し、基−O.
CH2−又は−O.CO.OCH2−を形成する｝で示さ
れるアフイジコラン誘導体又は必要に応じて該化
合物の製薬的に認容性の塩、ならびに製薬学的に
認容性の稀釈剤又は担持剤を含有することを特徴
とする、抗ウイルス作用及び抗腫瘍作用を有する
医薬品。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8232084 | 1982-11-10 | ||
| GB8232084 | 1982-11-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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