JPH0480897B2 - - Google Patents

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JPH0480897B2
JPH0480897B2 JP58170560A JP17056083A JPH0480897B2 JP H0480897 B2 JPH0480897 B2 JP H0480897B2 JP 58170560 A JP58170560 A JP 58170560A JP 17056083 A JP17056083 A JP 17056083A JP H0480897 B2 JPH0480897 B2 JP H0480897B2
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は局所抗炎症剤として有用な新規なヒド
ロキシベンジルアミノ誘導体に関するものであ
る。我々はこの新規な化合物が腹腔マクロフアー
ジ検定および多形核白血球検定の両方において試
験管内で活性であることを見出した。我々はまた
これらの化合物が抗炎症剤としてマウス耳局所検
定およびU.V.紅斑検定において生体内で活性で
あることを見出した。しかしながらこれらの化合
物は生体内で不活性化の傾向があり、それによつ
て著しい全身効果はない。 最近の研究では、リウマチ様関節炎のような慢
性の炎症疾患の発現および進行にマクロフアージ
が関係することが示されている。炎症症状の進行
中には概してマクロフアージおよびリンパ球、特
にマクロフアージおよび多形核白血球の出現およ
び存在がある。マクロフアージは炎症刺激に応じ
て種々の生成物を分泌することが知られている。
例えば １ 中性プロテアーゼーリウマチ様軟骨破壊に直
接影響することが知られている破壊的ペプチド
結合分解酵素 ２ プロスタグランジン（PG）（例えばマウスの
腹腔マクロフアージによるE2およびI2）および
シクロオキシゲーナーゼおよびリポキシゲナー
ゼの両経路から誘導された他のアラキドン酸誘
導体 これらのアラキドン酸酸素加反応生成物は種々
の急性炎症々状の重要なメデイエータとして確認
されている。 従つてマクロフアージまたは多形核白血球の生
成、伝達因子の放出または機能を阻害することが
できる薬理剤もまたリウマチ様関節炎、気腫、気
管支炎、骨関節炎、急性の呼吸困難症候群、背椎
炎、狼瘡、痛風、乾癬および他の炎症疾患の治療
に有効な薬剤であることができる。 マウス耳局所検定に関して、インドメタシンの
ような典型的な非ステロイド抗炎症剤およびデキ
サメタゾンのような典型的なステロイド抗炎症剤
はこの検定において活性である。 U.V.紅斑検定については、U.V.紅斑状態は部
分的にはPGシンセターゼ（Synthetase）、例えば
シクロキシゲナーゼの作用によつてアラキドン酸
から酸化的に誘導されたプロスタグランジン類の
局所放出の結果であることは既に知られている。
それ故紅斑を阻害する薬理剤は概して活性な局所
抗炎症剤であると考えられる。 さらにその上、著しく全身的に活性でない抗炎
症剤は、全身系NSAIA類（non−steroidal anti
−inflammatory agents）の使用者がしばしば苦
しむ逆効果、例えば胃腸の潰瘍化および出血など
を受けないという意味で有利である。従つて本発
明の目的は皮膚の炎症々状および掻痒症例えば日
やけ、紅斑、湿疹、接触性皮膚炎およびアレルギ
ー性皮膚炎および乾癬の治療におよび歯根膜疾患
を予防するための局所適用に有用な局所抗炎症剤
として親規なヒドロキシベンジルアミノ誘導体を
提供するものである。 本発明の他の目的は表題の新規な化合物の適当
な製造方法を提供するものである。 なおさらに本発明の目的は種々の皮膚の炎症々
状の治療に活性な化合物の有効量を含有する医薬
的に使用し得る組成物を提供するものである。 結局本発明の根本的な目的は新規な化合物の有
効量並びにその医薬的に使用し得る組成物を治療
を必要とする哺乳類に投与することによつて皮膚
炎症の治療方法を開発するものである。 本発明は構造式（）： を有するヒドロキシベンジルアミンの新規な誘導
体またはその医薬的に使用し得る塩に関するもの
である。 「式中 Ｒはハロゲン又は低級アルコキシである。 R1は、未置換又は、−R4、−OR4、−COR4、−
CN、−COOR4若しくは−NHCOR4（R4は低級ア
ルキルを表す。）で置換された、 (1) フエニル (2) チエニル (3) ピリジル (4) ピリル (5) キノリル (6) ベンゾイミダゾリル (7) ベンゾチアジアゾリル (8) チアジアゾリル である。 ｎは１乃至２である。 本発明の代表的な化合物には、 (a) ３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベ
ンジルアミノ）−１，２，５−チアジアゾ−ル、 (b) ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジ
ルアミノ）ベンゾイミダゾール、 (c) ５−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−
メトキシベンジルアミノ）チオフエン、 (d) ４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジ
ルアミノ）−１，２，５−ベンゾチアジアゾー
ル、 (e) ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジ
ルアミノ）チオフエン、 (f) ５−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−５−メ
トキシベンジルアミノ）チオフエン、 (g) ２−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−５−メ
トキシベンジルアミノ）チオフエン、 (h) ５−エトキシカルボニル−２−（２−ヒドロ
キシ−５−メトキシベンジルアミノ）チオフエ
ン、 (i) ２−エトキシカルボニル−４−（２−ヒドロ
キシ−５−メトキシベンジルアミノ）チオフエ
ン、 (j) ５−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−
メトキシベンジルアミノ）−１−メチルピロー
ル又は (k) ２−アセチル−４−（２−ヒドロキシ−５−
メトキシベンジルアミノ）−１−メチルピロー
ル が包含される。」 本発明の新規な化合物は 段階(1)： 構造式（） を有する適当に置換された２−ヒドロキ
シ−ベンズアルデヒドを式R1NH2を有
するアミンで処理してシツフ塩基を生成
させ、そして 段階(2)： 生成したシツフ塩基を触媒例えば
Pd／Ｃまたはナトリウムテトラヒドロ
ボロンの存在下水素のような還元剤で処
理する。 から成る方法で製造される。 段階(1)におけるシツフ塩基の生成に適当な文献
を示す。M.M.スプルング，ケミカル・レビユー
（M.M.Sprung，Chem.Rev。）第26巻、第297頁
（1940年）；R.W.レイヤー，ケミカル・レビユー
（R.W.Layer，Chem.Rev.）第63巻、第489頁
（1963年）およびG.ヒルゲタグおよびA.マルチ
ニ、プレパラテイブ オーガニツク ケミストリ
ー、ウイリーインターサイエンス、（G.Hilgetag
and A.Martini，Preparative Organic
Chamistry，Wiley−Interscience）第504〜508
頁（1968年）を参照。一般にベンズアルデヒドは
比較的低温度で例えば約０〜25℃で十分に撹拌し
ながら未稀釈のアミンまたはその溶液で反応が実
質的に完了するまで処理する。アミンの溶液は通
常アミンを有機溶媒好適には水、またはメタノー
ル、エタノールイソプロピルアルコールのような
低級アルコールまたはその水溶液に溶解すること
によつて調製する。最適条件下で反応は通常約１
〜24時間必要とする。 たいていの場合、段階(1)の反応混合液に還元剤
を単に添加することによつて段階(2)は便宜上段階
(1)と合わせることができる。このようにして反応
混合液中の粗シツフ塩基は所望の式（）のヒド
ロキシベンジルアミノ誘導体にそのまま還元され
る。 特に最もよく使用される還元剤はPd／Ｃおよ
びナトリウムボロハイドライドの存在下での水素
である。例えば他の金属水素化物リチウムボロハ
イドライド、リチウムアルミニウムハイドライ
ド、NaCNBH3および他の置換アルミニウムま
たはボロハイドライドもまた使用することができ
る。H.O.ハウス、モダンシンセテイツクリアク
シヨンズ、第２版、W.A.ベンジヤミン社、（H.O.
House，ModernSynthetic Reactions 2nd Ed.，
W.A.Benjamin，Inc.）1972年第45〜54頁参照。 還元は通常比較的低温、例えば約０〜30℃、好
ましくは25℃以下で行なわれる。溶媒は通常必要
とされる。各還元剤に対して通例使用される溶媒
を以下の表に要約する。
【表】 通常還元は約１〜48時間で実質的に完了する。
しかしながら最適条件下では反応は１〜６時間を
必要とするだけである。 新規なヒドロキシベンジルアミン誘導体の製造
における出発物質はほとんど市販で入手し得るも
のでありあるいは通例の方法を経て、例えば４−
（３，３−ジメチルブチリルアミノ）アニリンは
４−ニトロアニリンと３，３−ジメチルブチリル
クロライドとの反応から簡単に誘導され次に水素
添加することによつて容易に調製することができ
る。 本発明の新規な化合物は有機塩基なので、それ
らも医薬的に使用し得る塩は塩基を酸で中和して
生じるものである。使用される酸は通常塩化水素
酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸；
硫酸；硝酸；またはリン酸のような無機酸であ
る。マレイン酸、フマル酸、酒石酸、酢酸、サリ
チル酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン
酸、ナフタレンジスルホン酸、グルタミン酸、乳
酸またはイセチオン酸のような有機酸もまた通例
使用される。一般に中和は水；メタノール、エタ
ノールまたはイソプロパノールのようなC13アル
カノール；アセトンまたはエチルメチルケトンの
ようなC36ケトン；ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランまたはジオキサンのようなエーテル性
溶媒；アセトントリル；トルエンのような芳香族
溶媒のような不活性溶媒中で行なわれる。上記で
記載した溶媒の混合液もまた使用される。一般に
中和は水性エタノール中０〜75℃好ましくは０〜
25℃で行なわれ、次に過して塩を収集する。 本発明はまた治療を必要とする患者の局所炎症
を治療する方法に関するものである。一般に式
（）の化合物またはその医薬組成物、特に好ま
しい化合物の十分量を活性成分として患者に投与
する。 マウス耳局所検定（TME）は局所に塗布した
フオルボルミリステートアセテート（PMA）ま
たは局所に塗布したアラキドン酸（AA）によつ
て誘発された炎症応答への効果についての好まし
い評価方法である。炎症応答は浮腫（湿潤量によ
つて測定される）、血管透過性（125Ｉ−BSA蓄積
によつて測定される）またはPMN浸潤（ミエロ
パーオキシダーゼ活性によつて測定される）の形
態としてあらわれるであろう。検定の記録および
それから導かれる結果を表に要約する。 表 マウス耳局所検定 方法： マウスの右耳（１グループにつき５匹の
マウス）をPMA5μかAA1000μｇ単独でまたは
賦形剤25μ中の試験化合物で局所的に処理し
た。賦形剤は水／ピリジン／アセトン（１：２：
97）であつた。マウスの対照グループは賦形剤だ
けを与えた。マウスに処理期間中、AAグループ
に対しては２時間およびPMAグループに対して
は４時間、自由に食物と水を摂取させた。マウス
を頸椎脱臼させて殺し、直径６mmの組織を処理お
よび未処理の耳から打ち抜いた。直ちに組織生検
の重量をはかり、未処理の耳の重量に関して処理
した耳の重量の増加を定量した。 血管透過性の測定に対して、1μCi 125Ｉ−牛
の血清アルブミン（125Ｉ−BSA）を局所適用に
先立つて15分前にリン酸塩緩衝食塩水0.5ml中で
投与した。実験の終末に処理および未処理両方の
耳の生検の放射能量を定量し、未処理組織の放射
能量に関して処理組織の放射能の増加量を定量し
た。 PMN浸潤測定として、同じ組織においてミエ
ロパーオキシダーゼ（MPO）活性の量を定量し
た。組織生検を05％ヘキサデシルトリメチルアン
モニウムブロマイド１ml中にホモジネートし、
1200×ｇで45分間遠心分離した。上澄相のアリコ
ート40μのMPO活性を、自動操作のタイターテ
ツク（Titertek）分析としてH.ドウハーテイに
よつて考え出された比色法によつて検定した。
MPO活性は処理耳のホモジネートOD450と未処
理耳のホモジネートOD450の差として表わされ
る。 データはすべて平均±SEM、Ｎ＝５マウス／
グループとして表わされる。 結果：２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベン
ジルアミノ）チオフエン(A)、４−（２−ヒ
ドロキシ−５−メトキシベンジルアミノ）
−２，１，３−ベンゾチアジアゾール(B)、
および２−（２−ヒドロキシ−５−メトキ
シベンジルアミノ）ベンツイミダゾール(C)
の結果
【表】 局所抗炎症作用を測定するU.V.紅斑検定はUV
放射線によつてモルモツトの皮膚に誘発される紅
斑を阻止する式の化合物の能力に基づいてい
る。プロスタグランジン合成およびその放出が紅
斑の生成に関係する主要な過程であることは最近
の研究によつて具体的に示されている。検定の記
録およびその結果を以下の表に要約する。 表 U.V，紅斑検定 操 作 モルモツトを脱毛し、30分間安定にさせた。ネ
ムブタル（35mg／Kg）で麻酔を行ない、腹腔面か
ら約17.8cm（７インチ）の距離で45分間U.V.灯を
照射した。化合物を露光15分後に局所塗布した
（合計賦形剤0.1ml、７回塗布）。次に表面を静か
に洗浄して、処理２時間後に読んだ。 賦形剤1774− 85％EtOH、12％プロピレングリ
コール、３％サリチル酸メチル 紅斑記録
【表】 色まで
紅斑の評価 数値０−５を標準の照明条件下で観察した紅斑
の程度にたいして割り当てた。 発現する紅斑に関する薬剤効果は次の通り計算
した。 抑止％＝（処理した賦形剤の評点）−
（処理した薬剤の評点）／処理した賦形剤の評点×100 結果：(a)Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベ
ンジル）アニリンによる紅斑の阻止％
【表】 炎症、熱または疼痛の治療に対して本発明の化
合物は、通例の無毒性の医薬的に使用し得る担
体、補助薬および賦形剤を含有する用量単位処方
で吸入噴霧または直腸に局所的に投与される。 活性成分を含有する医薬組成物は局所使用、具
体的には水性または油性液剤または懸濁液剤、分
散性散剤または顆粒剤、チンキ剤、局所エアゾル
乳剤、クリーム剤、軟膏、ゼリー剤、坐薬などの
適当な形態とすることができる。局所使用に企図
された組成物は医薬組成物の製造の技術に公知の
あらゆる方法に従つて製造することができるそし
てかかる組成物は１種またはそれ以上の活性化合
物を含有することができる。 水性懸濁液剤は水性懸濁液剤の製造に適当な賦
形剤と混和した活性材料を含有する。かかる賦形
剤は懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよび
アラビアゴムである。分散剤または湿潤剤は天然
ホスフアチド、例えばレシチンまたはアルキレン
オキサイドと脂肪酸の縮合生成物例えばポリオキ
シエチレンステアレート、またはエチレンオキサ
イドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例え
ばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または
エチレンキサイドと脂肪酸およびヘキシトールか
ら誘導された部分エステルとの縮合生成物例えば
ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエー
ト、またはエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘ
キシトール無水物から誘導された部分エステルと
の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエートであることができる。該水性
懸濁液剤はまた１種またはそれ以上の防腐剤、例
えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベ
ンゾエートを含有することができる。 油性懸濁液剤は植物油、例えば落花生油、オリ
ーブ油、ごま油またはやし油中、または鉱油、例
えば流動パラフイン中に活性成分を懸濁させるこ
とによつて処方することができる。油性懸濁液剤
は濃稠化剤、例えばみつろう、固形パラフインま
たはセチルアルコールを含有することができる。
これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化
剤を添加して保存してもよい。 水の添加によつて水性懸濁液の調製するのに適
当な分散性散剤および顆粒剤は分散剤または湿潤
剤、沈澱防止剤および１種またはそれ以上の防腐
薬と、活性成分とを混合して調製する。適当な分
散剤または湿潤剤および懸濁剤は既に上記で言及
したものによつて例示される。 本発明の化合物を含んでなる医薬組成物はまた
水中油型エマルジヨンの形態としてもよい。油相
は植物油、例えばオリーブ油または落花生油また
は鉱油例えば流動パラフインまたはこれらの混合
液であることができる。適当な乳化剤は天然ゴム
例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天
然ホスフアチド、例えば大豆レシチン、および脂
肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエ
ステルまたは部分エステル例えばソルビタンモノ
オレエート、および該部分エステルとエチレンオ
キサイドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエートであることができ
る。 本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を含有
する軟膏は、当該技術で公知の方法の中でも活性
成分をグリコール、低級アルカノールおよび水か
らなる媒質、ゲル化剤、所望によりアジピン酸ジ
イソプロピル、セバシン酸ジエチル、カプロン酸
エチルおよびラウリン酸エチルのような補助薬と
混合することによつて調製することができる。適
当なグリコールはプロピレングリコール、ブチレ
ングリコール、ポリエチレングリコールなどを包
含する。一般にゲル化剤としてはカルボキシビニ
ルポリマーを予めジイソプロピルアミンおよびト
リエチルアミンのような有機アミンまたはヒドロ
キシエチルセルロース、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロースなどのセルロース類で中和したものが使
用される。 本発明の化合物はまた薬剤の直腸投与のために
坐薬の形態で投与することができる。これらの組
成物は通常の温度で固体であるが直腸温度で液体
であり、適当な無刺激賦形剤と薬剤を混合するこ
とによつて調製することができ、したがつてこれ
は直腸で融解して薬剤を放出する。かかる材料は
カカオ脂およびポリエチレングリコール類であ
る。 １日当り、体重１Kgにつき約0.2〜140mgの用量
レベルが上記で示した症状の治療に有用である。
（１日当り患者１人につき10mg〜7g）。具体的に
は炎症は１日当り体重１Kgにつき化合物約0.5〜
50mgを投与することによつて有効に治療される
（１日当り患者１人につき25mg−5g）。有利には
日用量当り体重１Kgにつき約２〜20mgが非常に有
効な結果を生じる（１日当り患者１人につき50mg
〜1g）。 １回用量形態を形成するためには担体材料と混
合される活性成分の量は治療対象および特定の投
与方法に依存して変化する。用量単位形態は一般
に活性成分約25mg〜1gを含有する。 しかしながらあらゆる特定患者に対する特定の
服用量レベルは使用される特定化合物の活性、年
令、体重、全身の健康状態、性、食物、投与時
間、投与経路、排出率、薬剤の併用および治療を
受ける特定疾患の程度を包含する様々な因子に依
存する。 実施例 １ ４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルア
ミノ）−３，３−ジメチルブチリル−アミノベン
ゼン 段階Ａ： （３，３−ジメチルブチリルアミノ）
アニリンの製法 ４−ニトロアニリン５ｇをピリジン25mlに撹拌
し、３，３−ジメチルブチリルクロライド495ｇ
を添加した。混合液を15時間撹拌し、氷水に注ぎ
入れた。生成した固体をフイルターに集め、酢酸
エチル200mlに溶解し、溶液を活性炭で処理し、
濃縮して４−ニトロ−３，３−ジメチルブチリル
アミノベンゼン、m.p.192−194°6.3ｇを生成した。
この物質を５％Pd／炭素の存在下水素の３気圧
でメタノール200ml中で還元した。過によつて
触媒を除去した後、液を濃縮して生成物（３，
３−ジメチルブチリルアミノ）アニリン、m.
p.138〜140℃ 5.3ｇを生成した。 段階Ｂ： ４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ
ベンジルアミノ）−３，３−ジメチルブ
チリルアミノベンゼン ３，３−ジメチルブチリルアミノアニリン2.5
ｇおよび２−ヒドロキシ−５−メトキシベンツア
ルデヒド1.84ｇの混合物を窒素雰囲気下、15時間
メタノール50ml中で撹拌した。次に出発材料のほ
とんどが反応したことをtlcが示すまで混合液を
還流した。冷却後、NaBH40.50ｇを２個のバツ
チに添加し、混合液を2.5時間撹拌した。濃縮後、
固体6.9ｇを集め、上澄みを中和するために水100
mlおよび十分量の2.5NHclですり砕いた。粗生成
物3.95ｇを集め、活性炭で処理して精製し、酢酸
エチルで再結晶して４−（２−ヒドロキシ−５−
メトキシベンジルアミノ）−３，３−ジメチルブ
チリルアミノベンゼンm.p.126〜129℃2.5ｇを生
成した。 この中で使用した出発材料を５−（ｔ−ブチル）
−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンツアルデヒド
および４−アセトアミノアニリンに置き換えた以
外は上記に記載した操作を実質的に繰り返して、
４−（５−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−３−ヨ
ードベンジルアミノ）アセトアニリド（m.
p.134.5〜136℃）を製造した。 実施例 ２ ３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジ
ルアミノ）〔１，２，５〕チアジアゾール ３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンツアル
デヒド6.9ｇおよび３−アミノ〔１，２，５〕チ
アゾールハイドロクロライドを80℃で18時間加熱
した。冷却後、沈澱6.9ｇ m.p.174〜175°を集め
た。この沈澱をメタノール100mlに加え、混合物
をNaBH414ｇ氷浴で冷却しNaBH4 1.4ｇを添
加した。混合物を1/2時間撹拌し、濃縮して固体
9.0ｇを得、水および十分量の2.5NHclとすり砕
いて精製し、中性の上澄を得た。次に不溶分を集
め、木炭で加熱し、塩化メチレンで再結晶して３
−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジル
アミノ）〔１，２，５〕チアジアゾール5.1ｇを生
成した。m.p.131〜132℃ 実施例 ３ Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル）
アニリン ２−ヒドロキシ−５−メトキシベンツアルデヒ
ド15.2ｇ、アニリン93ｇおよびメタノール100ml
の混合液を25°で20時間撹拌した。次に混合液を
氷浴で冷却し、撹拌してナトリウムボロハイドラ
イド3.9ｇを徐々に添加した。混合物を１時間25°
で撹拌し、水150mlを添加し、PHを2.5N塩酸で7.0
に調節した。生成した固体を集め、水で洗浄し、
溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン３：17を
用いてシリカゲル上クロマトグラフイによつて精
製した。Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベ
ンジル）アニリンを収量17.7ｇで得た。m.p.82〜
84° 実施例 ４ Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル）
アニリン ２−ヒドロキシ−５−メトキシベンツアルデヒ
ド15.2ｇ、アニリン15ｇおよびメタノール200ml
の混合液を３時間撹拌した。次に混合物を10％
Pd／C2.0ｇの存在下約2.81Kg／cm2（40psi）で水
素0.1モルが消費されるまで水素添加した。触媒
を過によつて除去し、液を真空下で黄色油に
濃縮し、エーテル／ｎ−ヘキサンで結晶化してＮ
−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル）ア
ニリン18ｇを生成した。m.p.82.5〜828° 実施例 ５ 実施例３で使用したアニリンを次の複素環式ア
ミン： (1) ３−アミノキノリン (2) ２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン (3) ２−アミノベンゾイミダゾール (4) ４−アミノ−２，１，３−ベンゾチアジアゾ
ール に置き換えた以外は実施例３に記載したのと実質
的に同じ操作にしたがつて、以下に列挙されるよ
うな対応するヒドロキシベンジルアミン誘導体を
得た。 (1) ３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジ
ルアミノ）キノリン、m.p.95〜96℃ (2) ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジ
ルアミノ）−４，６−ジメチルピリジン、m.
p.101〜103℃ (3) ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジ
ルアミノ）ベンツイミダゾール、m.p.137〜138
℃ (4) ４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジ
ルアミノ）−２，１，３−ベンゾチアジアゾー
ル、m.p.120.5〜122℃ 実施例 ６ ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルア
ミノ）−チオフエン・ナフタレン−１，５−ジス
ルホン酸塩 段階Ａ： ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ
ベンジリデンイミノ）チオフエンの製法 ２−ニトロチオフエン（13.0ｇ、0.1モル）を
酢酸エチル100mlに溶解し、10％Pd／C14.0ｇの
存在下、室温でおよび水素圧約352Kg／cm2
（50psi）で水素添加した。３時間後には水素の消
費はなくなつた。反応混合物をセライトで過
し、液を２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベン
ツアルデヒド15.2ｇ（0.1モル）に直接添加した。
生成混合物をｎ−ヘキサン：酢酸エチル４：１を
溶出剤として用いてシリカゲル上カラムクロマト
グラフイによつて精製し、次に溶出剤から結晶化
させて２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベン
ジリデンイミノ）チオフエン14.1ｇを鮮黄色の結
晶性生成物を得た。m.p.84〜87℃ 段階Ｂ： ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ
ベンジルアミノ）チオフエンの製法 ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリ
デンイミノ）チオフエン（2.33ｇ）を無水エタノ
ール25mlに溶解し、窒素雰囲気下０℃で撹拌し
た。１当量のナトリウムボロハイドライド（0.4
ｇ、10ミリモル）を添加し、生成した混合物を０
〜10℃で鮮黄色の色が消失するまで撹拌した。氷
水15mlを添加し、混合物を酢酸エチル３×25mlで
抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、薄黄色油に濃縮した。酢酸
エチル／ヘキサンで結晶化して２−（２−ヒドロ
キシ−５−メトキシベンジルアミノ）チオフエン
25mg（収率１％）を薄黄色の固体として生成し
た。m.p.109〜110℃ 段階Ｃ： ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ
ベンジルアミノ）チオフエン・ナフタレ
ン−１，５−ジスルホン酸塩の製法 ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル
アミノ）チオフエン（2.3ｇ）を窒素雰囲気下塩
化メチレン25mlに溶解し、固体のナフタレン１，
５−ジスルホン酸1.44ｇ（５ミリモル）をそれに
加えた。固体の酸は速やかに溶解し、５分間激し
く撹拌した後に白色沈澱が出現した。反応混合液
を1/2時間撹拌した後、生成した沈澱を集め、塩
化メチレン２×10mlで洗浄し、空気乾燥して２−
（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルアミノ）
チオフエン・ナフタレン−１，５−ジスルホン酸
塩（m.p.185分解）3.6ｇを得た。 実施例 ７ ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルア
ミノ）−５−シアノ−チオフエンおよび４−（２−
ヒドロキシ−５−メトキシベンジルアミノ）−２
−シアノ−チオフエン 段階Ａ： ２−シアノ−５−ニトロ−チオフエ
ン／２−シアノ−４−ニトロ−チオフエ
ンの製法 ０℃で撹拌した濃硫酸10mlの溶液に２−シアノ
−チオフエン（（4.0ｇ、0.036モル）を添加した。
濃硫酸と発煙硝酸１：１の混合液６mlを溶液に添
加し、温度を10〜15℃に維持した。添加が完了し
た後反応混合液を室温としさらに１時間撹拌し
た。暗赤色溶液を氷水50mlで急冷し、激しく撹拌
した。黄色固体が析出した。この固体をフイルタ
ーで集め、氷水（２×５ml）で洗浄した。この固
体の重量は37ｇ（66％）であり、４−および５−
ニトロ２−シアノチオフエンの１：２比を有する
混合物である。 段階Ｂ： ５−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシベンジリデンイミノ）チオ
フエンおよび２−シアノ−４−（２−ヒ
ドロキシ−５−メトキシベンジリデンイ
ミノ）チオフエンの混合物の製法 ２−シアノ−５−ニトロ−チオフエンおよび２
−シアノ−４−ニトロ−チオフエンの1.0ｇ（6.5
ミリモル）の混合物を水素添加し、２−ヒドロキ
シ−５−メトキシベンツアルデヒド0.5ｇと反応
させた。実施例１に記載したように粗生成物を分
離し、カラムクロマトグラフイで精製して５−シ
アノ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベン
ジリデンイミノ）チオフエン0.26ｇおよび２−シ
アノ−４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベン
ジリデンイミノ）チオフエン0.14ｇを得た。 段階Ｃ： ５−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシベンジルアミノ）チオフエ
ンおよび２−シアノ−４−（２−ヒドロ
キシ−５−メトキシベンジルアミノ）チ
オフエンの製法 実施例３で記載したのと同じ操作を実質的に繰
り返して、５−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシベンジリデンイミノ）チオフエンを
５−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキ
シベンジルアミノ）チオフエン（m.p.86〜88℃）
に転化し、２−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシベンジリデンイミノ）チオフエンを
２−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−５−メトキ
シベンジルアミノ）チオフエン、m.p.114〜115℃
に転化した。 実施例 ８ ５−エトキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシ
−５−メトキシベンジルアミノ）−チオフエンお
よび２−エトキシカルボニル−４−（２−ヒドロ
キシ−５−メトキシベンジルアミノ）チオフエン 実施例６で記載した同様の操作を実質的に繰り
返し、２−エトキルカルボニルチオフエンをニト
ロ化し、次にアミンに還元し、２−ヒドロキシ−
５−メトキシベンツアルデヒドと反応させ、次に
NaBH4で還元して５−エトキシカルボニル−２
−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルアミ
ノ）チオフエン（m.p.110.5〜112℃）、および２
−エトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシベンジルアミノ）−チオフエンを油
として生成して標記の化合物を合成した。 同様に２−アセチル−１−メチルピロールをニ
トロ化し、次にアミンに還元し、２−ヒドロキシ
−５−メトキシベンツアルデヒドと反応させ、ナ
トリウムボロハイドライドで還元して５−アセチ
ル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジ
ルアミノ）−１−メチルピロール（m.p.173〜175
℃）および２−アセチル−４−（２−ヒドロキシ
−５−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−
ピロール（m.p.132〜133℃）を生成することによ
りピロール誘導体を合成した。 参考例 １ 以下に本発明の選択された活性化合物を含有す
る局所処方をいくつか例示する。 処方No.１−液剤 (a) ３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベ
ンジルアミノ）〔１，２，５〕−2.5％、蒸留水
で100％に。 操作：十分量の水に化合物(a)を溶解し、100％に
する。溶液を過する。罹患部に適用する。 処方No.２−チンキ剤 (b) ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジ
ルアミノ）−チオフエン −2.5％ アルコールU.S.P. −50％ 水で100％に、 操作：アルコール中に化合物(b)を溶解する。十分
量の水を添加して100％にする。過して罹患部
に適用する。 処方No.３−局所用エアゾル剤 (c) ５−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−
メトキシベンジルアミノ）チオフエン −2.5％ アルコールU.S.P. −５％ ミリスチン酸イソプロピル −５％ 通例のハロゲン化炭化水素推進薬で100％とす
る、例えばフレオン11（トリクロロフルロメタ
ン）、フレオン12（ジクロロジフルオロメタン）、
フレオン14（四フツ化炭素）、フレオンC318（オク
タフルオロシクロブタン）、フレオン114（クリオ
フルオラン）など。 操作：アルコールおよびミリスチン酸イソプロピ
ルに化合物(c)を溶解する。十分なハロゲン化推進
薬を添加し、加圧または低温充填によつて通例の
エアゾル容器に充填する。罹患部に適用する。 処方No.４−軟膏 (d) ４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジ
ルアミノ）−２，１，３−ベンゾチアジアゾル
−2.5％ ワセリンU.S.P.で100％に 操作：ワセリンを60℃に加熱する。化合物(d)を添
加し、十分に分散するまで撹拌する。室温に冷却
する。罹患部に適用する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式（） 〔式中 Ｒはハロゲン又は低級アルコキシである。 R1は、未置換又は、−R4、−OR4、−COR4、−
    CN、−COOR4若しくは−NHCOR4（R4は低級ア
    ルキルを表す。）で置換された、 (1) フエニル (2) チエニル (3) ピリジル (4) ピリル (5) キノリル (6) ベンゾイミダゾリル (7) ベンゾチアジアゾリル (8) チアジアゾリル である。 ｎは１乃至２である。〕 を有する化合物又は医薬的に許容し得るその塩。 ２ (a) ３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキ
    シベンジルアミノ）−１，２，５−チアジアゾ
    −ル、 (b) ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジ
    ルアミノ）ベンゾイミダゾール、 (c) ５−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−
    メトキシベンジルアミノ）チオフエン、 (d) ４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジ
    ルアミノ）−１，２，５−ベンゾチアジアゾー
    ル、 (e) ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジ
    ルアミノ）チオフエン、 (f) ５−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−５−メ
    トキシベンジルアミノ）チオフエン、 (g) ２−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−５−メ
    トキシベンジルアミノ）チオフエン、 (h) ５−エトキシカルボニル−２−（２−ヒドロ
    キシ−５−メトキシベンジルアミノ）チオフエ
    ン、 (i) ２−エトキシカルボニル−４−（２−ヒドロ
    キシ−５−メトキシベンジルアミノ）チオフエ
    ン、 (j) ５−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−
    メトキシベンジルアミノ）−１−メチルピロー
    ル又は (k) ２−アセチル−４−（２−ヒドロキシ−５−
    メトキシベンジルアミノ）−１−メチルピロー
    ル である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ (a) 構造式 を有する適当に置換された２−ヒドロキシベンゾ
    アルデヒドを式R1NH2を有するアミンで処理し
    てシツフ塩基を生成し、そして (b) シツフ塩基を還元剤で処理することを特徴と
    する式 〔式中 Ｒはハロゲン又は低級アルコキシである。 R1は、未置換又は、−R4、−OR4、−COR4、−
    CN、−COOR4若しくは−NHCOR4（R4は低級ア
    ルキルを表す。）で置換された、 (1) フエニル (2) チエニル (3) ピリジル (4) ピリル (5) キノリル (6) ベンゾイミダゾリル (7) ベンゾチアジアゾリル (8) チアジアゾリル である。 ｎは１乃至２である。〕 を有する化合物の製造方法。 ４ 製造される化合物が (a) ３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベ
    ンジルアミノ）−１，２，５−チアジアゾ−ル、 (b) ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジ
    ルアミノ）ベンゾイミダゾール、 (c) ５−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−
    メトキシベンジルアミノ）チオフエン、 (d) ４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジ
    ルアミノ）−１，２，５−ベンゾチアジアゾー
    ル、 (e) ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジ
    ルアミノ）チオフエン、 (f) ５−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−５−メ
    トキシベンジルアミノ）チオフエン、 (g) ２−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−５−メ
    トキシベンジルアミノ）チオフエン、 (h) ５−エトキシカルボニル−２−（２−ヒドロ
    キシ−５−メトキシベンジルアミノ）チオフエ
    ン、 (i) ２−エトキシカルボニル−４−（２−ヒドロ
    キシ−５−メトキシベンジルアミノ）チオフエ
    ン、 (j) ５−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−
    メトキシベンジルアミノ）−１−メチルピロー
    ル又は (k) ２−アセチル−４−（２−ヒドロキシ−５−
    メトキシベンジルアミノ）−１−メチルピロー
    ル である特許請求の範囲第３項に記載の製造方法。
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