JPS6097924A - 抗炎症剤として有用な置換シンナミル‐２，３‐ジヒドロベンゾフランおよび類似体 - Google Patents
抗炎症剤として有用な置換シンナミル‐２，３‐ジヒドロベンゾフランおよび類似体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は局所抗炎症剤として有用な新規な置換シンナミ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフランおよび類似体に関す
るものである。多くのシンナミルフェノール類は抗生物
質作用を有することが知られている。例えば米国特許第
３，７４５，２２２号、同第３，７７５，５４０号、同
第３，７７７，０３７号、同第３，８６５，７４８号、
同第３，９３６，３９３号、同第３，９５１，８２０号
および同第４，１０５，６９８号に開示される。
ル−２，３−ジヒドロベンゾフランおよび類似体に関す
るものである。多くのシンナミルフェノール類は抗生物
質作用を有することが知られている。例えば米国特許第
３，７４５，２２２号、同第３，７７５，５４０号、同
第３，７７７，０３７号、同第３，８６５，７４８号、
同第３，９３６，３９３号、同第３，９５１，８２０号
および同第４，１０５，６９８号に開示される。
しかしながらこれらの特許には本発明の新規な化合物、
特に置換シンナミルー２，３−ジヒドロベンゾフランま
たはその類似体に関する化合物が開示されておらず、ま
たこれらの化合物の新規に発見された局所抗炎症作用に
ついても開示されていない。
特に置換シンナミルー２，３−ジヒドロベンゾフランま
たはその類似体に関する化合物が開示されておらず、ま
たこれらの化合物の新規に発見された局所抗炎症作用に
ついても開示されていない。
我々は新規な化合物が試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の
腹腔マクロファージ検定および多形核白血球検定の両方
に活性であることを見出したの（２０） である。また我々はこれらの化合物が抗炎症剤として局
所マウ各耳検定（ｔｏｐｉｃａｌ ｍｏｕｓｅｅａｒ
ａｓｓａｙ）およびＵ、 Ｖ、紅斑検定に生体内（ｉｎ
ｖｉｖｏ ）で活性であることを見出した。しかしな
がらこれらの化合物は生体内で不活性化される傾向があ
り、従って著しい全身性作用は全くない。
腹腔マクロファージ検定および多形核白血球検定の両方
に活性であることを見出したの（２０） である。また我々はこれらの化合物が抗炎症剤として局
所マウ各耳検定（ｔｏｐｉｃａｌ ｍｏｕｓｅｅａｒ
ａｓｓａｙ）およびＵ、 Ｖ、紅斑検定に生体内（ｉｎ
ｖｉｖｏ ）で活性であることを見出した。しかしな
がらこれらの化合物は生体内で不活性化される傾向があ
り、従って著しい全身性作用は全くない。
リウマチ様関節炎のような慢性炎症疾患の発現および進
行にマクロファージが関係していることが最近の研究で
示された。炎症症状が進行している間に、大抵マクロフ
ァージおよびリンパ球、特にマクロファージおよび多形
核白血球が出現しおよび／まだは存在する。
行にマクロファージが関係していることが最近の研究で
示された。炎症症状が進行している間に、大抵マクロフ
ァージおよびリンパ球、特にマクロファージおよび多形
核白血球が出現しおよび／まだは存在する。
マクロファージは炎症刺激に応答して種々の産生物を分
泌することが知られている。例えば１）リウマチ様軟骨
破壊に直接関係することが知られている中性蛋白質分解
酵素−有害なペプチド結合切断酵素および ２）シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ経路
の両方から誘導されるプロスタグランジン（ＰＧ）（例
えばマウスの腹腔マクロファージによるＲ２およびＩ２
）および他の７ラキドン酸誘導体。
泌することが知られている。例えば１）リウマチ様軟骨
破壊に直接関係することが知られている中性蛋白質分解
酵素−有害なペプチド結合切断酵素および ２）シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ経路
の両方から誘導されるプロスタグランジン（ＰＧ）（例
えばマウスの腹腔マクロファージによるＲ２およびＩ２
）および他の７ラキドン酸誘導体。
これらのアラキドン酸酸素化生成物は種々の急性炎症症
状の発症の伝達因子（ｍｅｄｉａｔｏｒ ）として確認
されている。
状の発症の伝達因子（ｍｅｄｉａｔｏｒ ）として確認
されている。
従ってマクロファージまたは多形核白血球の生成、それ
らからの伝達因子の放出または作用を阻害することがで
きる薬理学的薬剤もまた、リウマチ様関節炎、気腫、気
管支炎、骨関節炎、急性呼吸困難症候群、を椎炎、狼癒
、痛風、乾癖および他の炎症疾患の治療に有効な薬剤で
あることができる。
らからの伝達因子の放出または作用を阻害することがで
きる薬理学的薬剤もまた、リウマチ様関節炎、気腫、気
管支炎、骨関節炎、急性呼吸困難症候群、を椎炎、狼癒
、痛風、乾癖および他の炎症疾患の治療に有効な薬剤で
あることができる。
局所マウス耳検定に関しては、インドメタシンのような
典型的な非ステロイド系抗炎症剤およびデキサメタソン
のようなステロイド系抗炎症剤がこの検定で活性である
ことが前もって確立されている。
典型的な非ステロイド系抗炎症剤およびデキサメタソン
のようなステロイド系抗炎症剤がこの検定で活性である
ことが前もって確立されている。
Ｕ、■紅斑検定に関しては１． Ｕ、 Ｖ、紅斑状態は
その原因の一部はＰＧシンセターゼ、例えばシクロオキ
シゲナーゼの作用によってアラキドン酸から酸化的に誘
導されるプロスタグランジンの局所放出１であることが
前に示されている。それ故、紅斑を阻害する薬理学的薬
剤は活性な局所抗炎症剤であると一般的にみなされる。
その原因の一部はＰＧシンセターゼ、例えばシクロオキ
シゲナーゼの作用によってアラキドン酸から酸化的に誘
導されるプロスタグランジンの局所放出１であることが
前に示されている。それ故、紅斑を阻害する薬理学的薬
剤は活性な局所抗炎症剤であると一般的にみなされる。
さらにその上、全身系に非常に活性でない抗炎症剤は、
全身系Ｎ５ＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症剤）の使用者
をしばしば悩ます不利な作用、例えば胃腸の潰瘍化およ
び出血を受けないという点で有利である。従って本発明
の目的は、局所抗炎症剤としての新規な置換シンナミル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体および類似体を
提供するものである。これらの薬剤は日焼け、紅斑、湿
疹、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、および乾癖のよ
うな皮膚の炎症症状およびそう痒の治療に有用である。
全身系Ｎ５ＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症剤）の使用者
をしばしば悩ます不利な作用、例えば胃腸の潰瘍化およ
び出血を受けないという点で有利である。従って本発明
の目的は、局所抗炎症剤としての新規な置換シンナミル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体および類似体を
提供するものである。これらの薬剤は日焼け、紅斑、湿
疹、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、および乾癖のよ
うな皮膚の炎症症状およびそう痒の治療に有用である。
また歯根膜疾患の予防に局所適用として有用である。
本発明の他の目的は本発明の新規な化合物の適当な製造
方法を提供するものである。
方法を提供するものである。
なおさらに本発明の目的は、様々な皮膚科的炎症症状の
治療用に活性化合物の有効量を含有する医薬的に使用し
得る組成物を提供するものである。
治療用に活性化合物の有効量を含有する医薬的に使用し
得る組成物を提供するものである。
最終的には、本発明の究極の目的は、治療を必要として
いる哺乳類に治療的に有効な量の新規な化合物またはそ
の医薬的に使用し得る組成物を投与することにより、皮
膚炎症の治療方法を開発することである。
いる哺乳類に治療的に有効な量の新規な化合物またはそ
の医薬的に使用し得る組成物を投与することにより、皮
膚炎症の治療方法を開発することである。
Ａ発明の範囲
本発明は式（１）を有する新規な化合物および式（ｎ）
を有する対応する開鎖類似体：またはその医薬的に使用
し得る塩に関するものである。
を有する対応する開鎖類似体：またはその医薬的に使用
し得る塩に関するものである。
（２３）
式中Ｒは（、）ヒドロキシ低級アルキル、（ｂ）低級ア
ルカノイル、 （ｃ） ＣＮ 。
ルカノイル、 （ｃ） ＣＮ 。
（ｄ）ハロ、
（ｅ）Ｒ２がＨまたは低級アルキルを表わす−ＣＨ２Ｓ
Ｒ２のようなメルカプト低級アルキル特にメルカプトＣ
ｌ−６ アルキル、 （ｆ）−８ＣＨ３のような低級アルキルチオ特にｃｌ−
ｓアルキルチオ、 （ｇ）低級ハロアルキル、 （ｈ） −ＣＯＯＲ２、 （ｉ） −ＣＨ２Ｃ０ＯＨのようなヒドロキシカルボニ
ル低級アルキル特にヒドロ キシカルボニル−ＣＩ−６アルキル、 （ｊ）−ＣＨ２ＣＯＯｔ−Ｂｕのような低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル特に Ｃ，−Ｓアルコキシカルボニルｃ１−６アルキル、 （ｋ） トリフルオロアセチルのようなハ（２４） 口低級アルカノイル特にハロＣ，−６ フルカノイルである。
Ｒ２のようなメルカプト低級アルキル特にメルカプトＣ
ｌ−６ アルキル、 （ｆ）−８ＣＨ３のような低級アルキルチオ特にｃｌ−
ｓアルキルチオ、 （ｇ）低級ハロアルキル、 （ｈ） −ＣＯＯＲ２、 （ｉ） −ＣＨ２Ｃ０ＯＨのようなヒドロキシカルボニ
ル低級アルキル特にヒドロ キシカルボニル−ＣＩ−６アルキル、 （ｊ）−ＣＨ２ＣＯＯｔ−Ｂｕのような低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル特に Ｃ，−Ｓアルコキシカルボニルｃ１−６アルキル、 （ｋ） トリフルオロアセチルのようなハ（２４） 口低級アルカノイル特にハロＣ，−６ フルカノイルである。
ｍは１〜４である。
ｎけ２または３である。
Ａは（ａ） （Ｒ’）Ｑで置換されたフェニルであって
Ｒ１が１個以上の場合（ｑ＞１） には Ｒ１は同じであっても互いに 異なってもよく、Ｒ１は （１）水素、 （２）ハロ特にフルオロ、クロロまだはブロモ、 （３）低級アルコキシ特に自１アルコキシ、例えばメト
キシ、エトキシ、 イソプロポキシ、ｔ−ブトキシま たはシクロへキシルオキシまたは 一０ＣＨ２０−１ （４）低級アルキルチオ特にＣｔ−６アルキルチオまた
はＣｌ−６ハロアルキルチ オ、例えばメチルチオ、エチルチ オ、トリフルオロメチルチオまた けシクロへキシルチオ、 （５）低級アルキルスルフィニル特に Ｃｌ−６アルキルスルフイニル、例え ばメチルスルフィニル、ｉ〜プロ ピルスルフィニルおよびシクロペ メチルスルフィニル、 （６）メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびｎ−
ブチルスルホニル のような低級アルキルスルホニル 特にＣｌ−６アルキルスルホニル、 （７）ベンジルオキシのような置換されないまたは置換
されたフェニル低 級アルコキシ、 （８）メチル、エチル、プロピル、を−ブチル、ペンチ
ル、ベンジル、シ クロプロピル、シクロペンチルま たはシクロヘキシルのような低級 アルキル特にｃ１１アルキル、 （９）低級アルケニル特にｃ２−６アルケニル、例えば
ビニル、アリルおよび （２７） ブテン−２−イル、 ００）ホルミル、アセチルまだばｉ−プロパノイルのよ
うな低級アルカノ イル特にｃ、−６アルカノイル、 ０１） トリフルオロメチルのようなハロ低級アルキル
特にＣｌ−６ハロアルキル、Ｑ２） −ＣＯＯＨ。
Ｒ１が１個以上の場合（ｑ＞１） には Ｒ１は同じであっても互いに 異なってもよく、Ｒ１は （１）水素、 （２）ハロ特にフルオロ、クロロまだはブロモ、 （３）低級アルコキシ特に自１アルコキシ、例えばメト
キシ、エトキシ、 イソプロポキシ、ｔ−ブトキシま たはシクロへキシルオキシまたは 一０ＣＨ２０−１ （４）低級アルキルチオ特にＣｔ−６アルキルチオまた
はＣｌ−６ハロアルキルチ オ、例えばメチルチオ、エチルチ オ、トリフルオロメチルチオまた けシクロへキシルチオ、 （５）低級アルキルスルフィニル特に Ｃｌ−６アルキルスルフイニル、例え ばメチルスルフィニル、ｉ〜プロ ピルスルフィニルおよびシクロペ メチルスルフィニル、 （６）メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびｎ−
ブチルスルホニル のような低級アルキルスルホニル 特にＣｌ−６アルキルスルホニル、 （７）ベンジルオキシのような置換されないまたは置換
されたフェニル低 級アルコキシ、 （８）メチル、エチル、プロピル、を−ブチル、ペンチ
ル、ベンジル、シ クロプロピル、シクロペンチルま たはシクロヘキシルのような低級 アルキル特にｃ１１アルキル、 （９）低級アルケニル特にｃ２−６アルケニル、例えば
ビニル、アリルおよび （２７） ブテン−２−イル、 ００）ホルミル、アセチルまだばｉ−プロパノイルのよ
うな低級アルカノ イル特にｃ、−６アルカノイル、 ０１） トリフルオロメチルのようなハロ低級アルキル
特にＣｌ−６ハロアルキル、Ｑ２） −ＣＯＯＨ。
０３）アリール特にフェニルまたは置換フェニル、例え
ば４−メトキシフ ェニル、２，４−ジフルオロフェ ニルまたは３−クロロフェニルま たは ０４）アリールオキシ特にフェノキシ、０５）シアノ、 Ｑ６） ＣＨ２０Ｈのようなヒドロキシ低級アルキル特
にヒドロキシＣ１−３アル キル、 ０７）ハロ低級アルカノイル特にハロ Ｃ１−６アルカノイル例えばＣＦ３Ｃｏ ％０８）以下
で定義されるようなヘテロア（２８） リールまたは Ｑ９）低級アルカノイルオキシ特にアセチルオキシであ
る。
ば４−メトキシフ ェニル、２，４−ジフルオロフェ ニルまたは３−クロロフェニルま たは ０４）アリールオキシ特にフェノキシ、０５）シアノ、 Ｑ６） ＣＨ２０Ｈのようなヒドロキシ低級アルキル特
にヒドロキシＣ１−３アル キル、 ０７）ハロ低級アルカノイル特にハロ Ｃ１−６アルカノイル例えばＣＦ３Ｃｏ ％０８）以下
で定義されるようなヘテロア（２８） リールまたは Ｑ９）低級アルカノイルオキシ特にアセチルオキシであ
る。
ｑは０〜５であり、
（ｂ）置換されないまたは置換されたベテロアリール、
例えば （１）チェニル、 （２）ベンゾチェニル、 （３）フリル、 （４）ベンゾフリル、 （５）ピリル、 （６）インドリル、 （７）チアゾリル、 （８）ベンゾチアゾリル、 （９）チアジアゾリル、 ＱＯ）ベンゾチアジアゾリル、 ０１）キノリル、 Ｑ２）インキノリル、 Ｑ３）ピリジル、 ０４）ピラジニル、 ０．５）テトラゾリルまたは ０６）トリアゾリルである。
例えば （１）チェニル、 （２）ベンゾチェニル、 （３）フリル、 （４）ベンゾフリル、 （５）ピリル、 （６）インドリル、 （７）チアゾリル、 （８）ベンゾチアゾリル、 （９）チアジアゾリル、 ＱＯ）ベンゾチアジアゾリル、 ０１）キノリル、 Ｑ２）インキノリル、 Ｑ３）ピリジル、 ０４）ピラジニル、 ０．５）テトラゾリルまたは ０６）トリアゾリルである。
上記のへテロアリールＦｉＩｓｉｌまたはそれ以上のＲ
１、例えばｃ１６アルキル、Ｃｌ−６アルカノイル、ｃ
１６ハロアルキル、八日、シアノまだはヒドロキシｃ１
−３アルキルで置換することができる。
１、例えばｃ１６アルキル、Ｃｌ−６アルカノイル、ｃ
１６ハロアルキル、八日、シアノまだはヒドロキシｃ１
−３アルキルで置換することができる。
本発明の好適な態様では、化合物は、
式（Ｕ）
〔式中
Ｒは（ａ） ＣＯＯＲ２、
（ｂ）低級アルコキシ、
（ｃ） ＣＦ ３ＣＯ’）ようなハロ低級アルキルカル
ボニル特にハロｃ１−６アルキルカルボニル、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）低級アルカノイル特にアセチル、（ｆ）低級ハロ
アルキル特にトリフルオロメチル、 （ｇ）ヒドロキシ低級アルキル、例えばＣＨ２０Ｈまた
は （ｈ）シアノである。
ボニル特にハロｃ１−６アルキルカルボニル、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）低級アルカノイル特にアセチル、（ｆ）低級ハロ
アルキル特にトリフルオロメチル、 （ｇ）ヒドロキシ低級アルキル、例えばＣＨ２０Ｈまた
は （ｈ）シアノである。
Ａは（Ｒ’）ｑで置換されたフェニル（Ｒ１およびｑは
前に定義した通シである。）であるおよび ｍけ１〜３である。〕 を有する。
前に定義した通シである。）であるおよび ｍけ１〜３である。〕 を有する。
本発明のさら（（好適な実施態様では、化合物は式（１
） 〔式中 Ａは（Ｒ”） ｑで置換されたフェニル（Ｒ’は（ａ）
水素、 （ｂ）低級アルコキシ、 （ｃ）八日、 （ａ）低級ハロアルキル、 （ｅ）低級アルカノイル、 （ｆ）ヒドロキシ低級アルキルまたは （ｇ）ＣＮである。）である。
） 〔式中 Ａは（Ｒ”） ｑで置換されたフェニル（Ｒ’は（ａ）
水素、 （ｂ）低級アルコキシ、 （ｃ）八日、 （ａ）低級ハロアルキル、 （ｅ）低級アルカノイル、 （ｆ）ヒドロキシ低級アルキルまたは （ｇ）ＣＮである。）である。
ｑは１または２であるおよび
ｎは２まだは３である。
を有する。
なおさらに本発明の好適な実施態様では、化合物は次の
式を有する。
式を有する。
式中Ｒ１は低級アルカノイルまたはヒドロキシ低級アル
キルである。
キルである。
Ｂ本発明の範囲内の化合物の製法
本発明の新規な化合物は次の方法によシ製造される。
（Ｒ’）Ｑ Ｘ−Ｃ４Ｂｒまたは１
Ｊｎ
機構（ｂ）
上記の合成機構の方法は式（損を有するシンナミルフェ
ノール類の製法、即ち、米国特許第３．７４５．２２２
号、同第３，７７５，５４０号、同第３，７７７，０３
９号、同第３，８６５，７４８号、同第３，９３６，３
９３号、同第３，９５１，８２０号および同第４，１０
５，６９８号に開示される製法として公知である。しか
しながら、これらの方法は式（１）のシンナミル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン誘導体を製造するためには適
用されていない。
ノール類の製法、即ち、米国特許第３．７４５．２２２
号、同第３，７７５，５４０号、同第３，７７７，０３
９号、同第３，８６５，７４８号、同第３，９３６，３
９３号、同第３，９５１，８２０号および同第４，１０
５，６９８号に開示される製法として公知である。しか
しながら、これらの方法は式（１）のシンナミル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン誘導体を製造するためには適
用されていない。
Ｃ本発明の化合物の有用性
本発明はまた治療を必要とする患者の局所炎症を治療す
る方法に関するものである。一般的には、式（夏）また
は（ｎ）を有する化合物またはその医薬的組成物、特に
好適な化合物の十分量を活性成分として患者に投与する
。
る方法に関するものである。一般的には、式（夏）また
は（ｎ）を有する化合物またはその医薬的組成物、特に
好適な化合物の十分量を活性成分として患者に投与する
。
局所的に適用したホルポルミリステートアセテート（Ｐ
ＭＡ ）または局所適用したアラキドン酸（ＡＡ）によ
って誘発される炎症応答にだいする本発明の新規な化合
物の効果を評価するだめ（で局所マウス耳検定（ＴＭＥ
）を使用した。炎症応答は浮腫（湿潤重量によって測
定される）、血管透過性（１２５Ｉ−ＢＳＡ滞留によっ
て測定される）まだはＰＭＮ浸潤（ミニロバ−オキシダ
ーゼ活性によって測定される）の形態にあることができ
る。検定の工程成績表およびそれから誘導されるいくつ
かの結果を表Ｉに要約する。
ＭＡ ）または局所適用したアラキドン酸（ＡＡ）によ
って誘発される炎症応答にだいする本発明の新規な化合
物の効果を評価するだめ（で局所マウス耳検定（ＴＭＥ
）を使用した。炎症応答は浮腫（湿潤重量によって測
定される）、血管透過性（１２５Ｉ−ＢＳＡ滞留によっ
て測定される）まだはＰＭＮ浸潤（ミニロバ−オキシダ
ーゼ活性によって測定される）の形態にあることができ
る。検定の工程成績表およびそれから誘導されるいくつ
かの結果を表Ｉに要約する。
表Ｉ 局所マウス耳検定
方法： マウスの右耳（１グループにつき５匹のマウス
）をＰＭＡ５μノまたはＡＡ１０００μｇ単独でまたは
賦形剤２５μｌ中試験化合物で処理した。賦形剤は水／
ピリジン／アセトン（ｌ二２：９７）とした。コントロ
ールグループのマウスは賦形剤だけを受けた。マウスに
は処理期間中ＡＡに対して２時間、ＰＭＡに対して４時
間食物と水を任意量与えた。マウスを頚部脱臼によって
犠牲にし、直径６ ｍｍの組織円板を処理および未処理
の両方の耳から打ち抜いた。組織生検の重量を直ちには
かり、未処理の耳の重量に対する処理した耳の重敏増加
割合を定量した。
）をＰＭＡ５μノまたはＡＡ１０００μｇ単独でまたは
賦形剤２５μｌ中試験化合物で処理した。賦形剤は水／
ピリジン／アセトン（ｌ二２：９７）とした。コントロ
ールグループのマウスは賦形剤だけを受けた。マウスに
は処理期間中ＡＡに対して２時間、ＰＭＡに対して４時
間食物と水を任意量与えた。マウスを頚部脱臼によって
犠牲にし、直径６ ｍｍの組織円板を処理および未処理
の両方の耳から打ち抜いた。組織生検の重量を直ちには
かり、未処理の耳の重量に対する処理した耳の重敏増加
割合を定量した。
血管透過性の定量のために、局所適用１５分前にリン酸
塩緩衝食塩水０５艷中１２５１−生の血清アルブミン（
１２５Ｉ−ＢＳＡ） １μＭを投与した。実験の最後に
処理および未処理の両方の耳の生検の放射能を定量し、
未処理組織の放射能に対する処理組織の放射能の増加量
を定量した。
塩緩衝食塩水０５艷中１２５１−生の血清アルブミン（
１２５Ｉ−ＢＳＡ） １μＭを投与した。実験の最後に
処理および未処理の両方の耳の生検の放射能を定量し、
未処理組織の放射能に対する処理組織の放射能の増加量
を定量した。
ＰＭＮ浸潤の測定として、同様の組織のミニロバ−オキ
シダーゼ（ＭＰＯ）作用の量を定量した。組織生検を０
．５％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイド
ｌ−の中へ入れて均質にし、１２００×ｇで４５分間遠
心分離した。上澄み相のアリコート４０μｌを自動タイ
ターチック分析のためにＨ，ダクハーテイ（Ｈ，Ｄｏｕ
ｇｈｅｒｔｙ ）によって考案された比色法によってＭ
ＰＯ作用を検定した。ＭＰＯ活性は処理した耳のホモジ
ネートＯＤ４５ Ｇと非処理の耳のホモジネート０Ｄ４
５０の差として表わされる。
シダーゼ（ＭＰＯ）作用の量を定量した。組織生検を０
．５％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイド
ｌ−の中へ入れて均質にし、１２００×ｇで４５分間遠
心分離した。上澄み相のアリコート４０μｌを自動タイ
ターチック分析のためにＨ，ダクハーテイ（Ｈ，Ｄｏｕ
ｇｈｅｒｔｙ ）によって考案された比色法によってＭ
ＰＯ作用を検定した。ＭＰＯ活性は処理した耳のホモジ
ネートＯＤ４５ Ｇと非処理の耳のホモジネート０Ｄ４
５０の差として表わされる。
データはすべて平均上ＳＥＭ、Ｎ＝５マウス／グループ
として表わされる。
として表わされる。
結果＝ ５−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシメチル
シンナミル）−２，３−ジ Ａ ３００ ８８ １５０ ５４ ５０３フ インドメタシン １５０ ５１ デキサメタンン ５ ６０ 炎症、熱、疼痛の治療に本発明の化合物は通常の無毒性
の医薬的に使用し得る担体、補助薬および賦形剤を含有
する用量単位処方で吸入噴霧または直腸に局所投与され
る。
シンナミル）−２，３−ジ Ａ ３００ ８８ １５０ ５４ ５０３フ インドメタシン １５０ ５１ デキサメタンン ５ ６０ 炎症、熱、疼痛の治療に本発明の化合物は通常の無毒性
の医薬的に使用し得る担体、補助薬および賦形剤を含有
する用量単位処方で吸入噴霧または直腸に局所投与され
る。
活性成分を含有する医薬組成物は、局所用途に適した形
態、例えば水性まだは油性液剤または懸濁液剤、分散性
散剤または顆粒剤、チンキ剤、局所エアロツル乳剤、ク
リーム剤、軟膏、ゼリー剤、生薬などにあることができ
る。局所用途を目的とした組成物は、医薬組成物の製造
技術に公知のあらゆる方法に従って製造することができ
、かかる組成物は１種またはそれ以上の活性化合物を含
有することができる。
態、例えば水性まだは油性液剤または懸濁液剤、分散性
散剤または顆粒剤、チンキ剤、局所エアロツル乳剤、ク
リーム剤、軟膏、ゼリー剤、生薬などにあることができ
る。局所用途を目的とした組成物は、医薬組成物の製造
技術に公知のあらゆる方法に従って製造することができ
、かかる組成物は１種またはそれ以上の活性化合物を含
有することができる。
水性懸濁液剤は水性懸濁液剤の製造に適当な賦形剤と混
和した活性物質を含有する。がかる賦形剤は、沈殿防止
剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルビロリドン、トラ
ガントゴムおよびアラビアゴムであり、分散剤または湿
潤剤は天然のホスファチド、例えばレシチン、まだはア
ルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポ
リオキシエチレンステアレートまたはエチレンオキサイ
ドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプ
タデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキ
サイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分
エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソ
ルビトールモノオレエートまたはエチレンオキサイドと
脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エ
ステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエートであることができる。
和した活性物質を含有する。がかる賦形剤は、沈殿防止
剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルビロリドン、トラ
ガントゴムおよびアラビアゴムであり、分散剤または湿
潤剤は天然のホスファチド、例えばレシチン、まだはア
ルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポ
リオキシエチレンステアレートまたはエチレンオキサイ
ドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプ
タデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキ
サイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分
エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソ
ルビトールモノオレエートまたはエチレンオキサイドと
脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エ
ステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエートであることができる。
該水性懸濁液剤はまた１種またはそれ以上の防腐剤、例
えばエチルまだはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエ
ートを含有することができる。
えばエチルまだはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエ
ートを含有することができる。
油性懸濁液剤は活性成分を植物油、例えば落花生油、オ
リーブ油、ごま油まだはやし油または流動パラフィンの
ような鉱油中に懸濁させることによって処方することが
できる。
リーブ油、ごま油まだはやし油または流動パラフィンの
ような鉱油中に懸濁させることによって処方することが
できる。
油性懸濁液剤は濃稠化剤、例えばみつろう、固形パラフ
ィンまたはセチルアルコールを含有することができる。
ィンまたはセチルアルコールを含有することができる。
これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添
加によって保存することができる。
加によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適当な分散性散剤お
よび顆粒剤は、活性成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防
止剤および１種またはそれ以上の防腐剤と混和して与え
る。適当な分散剤まだは湿潤剤および沈殿防止剤はすで
に上記で述べたものによって例示される。
よび顆粒剤は、活性成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防
止剤および１種またはそれ以上の防腐剤と混和して与え
る。適当な分散剤まだは湿潤剤および沈殿防止剤はすで
に上記で述べたものによって例示される。
本発明の医薬組成物はまた水中油型エマルジョンの形態
にあることができる。油相は植物油、例えばオリーブ油
または落花生油または鉱油、例えば流動パラフィンまた
はこれらの混合液であることができる。適当な乳化剤は
天然ゴム例えばアラビアゴム、トラガント（３９） ゴム、天然ホスファチド、例えば大豆レシチンおよび脂
肪酸とへキシトール無水物から誘導されたエステルまた
は部分エステル例えばソルビタンモノオレエートおよび
該部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物例
えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであ
ることができる。
にあることができる。油相は植物油、例えばオリーブ油
または落花生油または鉱油、例えば流動パラフィンまた
はこれらの混合液であることができる。適当な乳化剤は
天然ゴム例えばアラビアゴム、トラガント（３９） ゴム、天然ホスファチド、例えば大豆レシチンおよび脂
肪酸とへキシトール無水物から誘導されたエステルまた
は部分エステル例えばソルビタンモノオレエートおよび
該部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物例
えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであ
ることができる。
本発明の医薬組成物を含有する軟膏は、当該技術に公知
の他の方法の中で特に活性成分をグリコール、低級アル
コールおよび水からなる媒質、ゲル化剤、所望によジア
ジビン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、カプロ
ン酸エチルおよびラウリン酸エチルのような補助薬と混
合することによって調製することができる。適当なグリ
コール類はプロピレングリコール、ブチレングリコール
、ポリエチレングリコールなどを包含する。一般にジイ
ソプロピルアミンおよびトリエチルアミンのような有機
アミンで予め中和したカルボキシビニルポリマーまたは
セルロース、例えば（４０） ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
スをゲル化剤として使用する。
の他の方法の中で特に活性成分をグリコール、低級アル
コールおよび水からなる媒質、ゲル化剤、所望によジア
ジビン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、カプロ
ン酸エチルおよびラウリン酸エチルのような補助薬と混
合することによって調製することができる。適当なグリ
コール類はプロピレングリコール、ブチレングリコール
、ポリエチレングリコールなどを包含する。一般にジイ
ソプロピルアミンおよびトリエチルアミンのような有機
アミンで予め中和したカルボキシビニルポリマーまたは
セルロース、例えば（４０） ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
スをゲル化剤として使用する。
本発明の化合物はまた薬剤の直腸投与として生薬の形態
で投与することができる。これらの組成物は、薬剤を常
温で固体であるが直腸温度で液体であシ、それ故直腸で
融解して薬剤を放出する適当な無刺激賦形剤と混合する
ことによって調製することができる。かかる物質はココ
ア脂およびポリエチレングリコールである。
で投与することができる。これらの組成物は、薬剤を常
温で固体であるが直腸温度で液体であシ、それ故直腸で
融解して薬剤を放出する適当な無刺激賦形剤と混合する
ことによって調製することができる。かかる物質はココ
ア脂およびポリエチレングリコールである。
１日当り、体重ｌ＃につき約０２〜１４０■の用量レベ
ルが上記で示した症状の治療に有用である（１日当り患
者１人につき１０■〜７ｇ）。例えば炎症は１日当り体
重１Ｈにつき化合物的０．５〜５０１ｎｇ（１日当り患
者１人につき２５■〜５ｇ）を投与することによって有
効に治療される。有利には日用量で体重１ｋｇにつき約
２〜２０Ｉｎｇが非常に有効な結果を生じる（１日当り
患者１人につき５０■〜１ｇ）。
ルが上記で示した症状の治療に有用である（１日当り患
者１人につき１０■〜７ｇ）。例えば炎症は１日当り体
重１Ｈにつき化合物的０．５〜５０１ｎｇ（１日当り患
者１人につき２５■〜５ｇ）を投与することによって有
効に治療される。有利には日用量で体重１ｋｇにつき約
２〜２０Ｉｎｇが非常に有効な結果を生じる（１日当り
患者１人につき５０■〜１ｇ）。
１回の用量形態を生成するために担体材料と混合するこ
とができる活性成分の量は、治療される宿主および特定
の投与方法に依存して変化する。用量単位形態は一般に
活性成分約２５ｍｇ〜ｌＩを含有することになる。
とができる活性成分の量は、治療される宿主および特定
の投与方法に依存して変化する。用量単位形態は一般に
活性成分約２５ｍｇ〜ｌＩを含有することになる。
しかしながら、あらゆる特定患者に対する特定の服用量
レベルは使用される特定化合物の活性、年令、体重、全
身の健康状態、性別、食餌、投与時期、投与経路、排出
率、薬剤併用および治療を行なう特定疾患の重さを包含
する様々な因子に依存するであろうことは理解されるも
のである。
レベルは使用される特定化合物の活性、年令、体重、全
身の健康状態、性別、食餌、投与時期、投与経路、排出
率、薬剤併用および治療を行なう特定疾患の重さを包含
する様々な因子に依存するであろうことは理解されるも
のである。
本発明の選択された活性化合物を含有するいくつかの例
示となる局所処方を以下に示す。
示となる局所処方を以下に示す。
処方隆ｌ−液剤
（、）蒸留水 適量１００％に
方法：化合物（４）を十分量の水に溶解して１００％に
する。溶液を沢過する。罹患部位に適用する。
する。溶液を沢過する。罹患部位に適用する。
処方隘２−チンキ剤
（ｂ）アルコールＵ、 Ｓ、 Ｐ、 ５０％水 適量１
００％に 方法：化合物（Ｎをアルコールに溶解する。
００％に 方法：化合物（Ｎをアルコールに溶解する。
十分量の水を添加して１００％にする。沢過して罹患部
位に適用する。
位に適用する。
処方１’４３−局所エアシル剤
（ｃ）アルコールＵ、 Ｓ、 Ｐ、 ５％イソプロピル
ミリステート ５％ 通常のハロゲン化炭化水素噴射剤 適量１００％例、フ
レオン１１（トリクロロフルロメタン）、フレオン１２
（ジクロロジフルオロメタン）、フレオン１４（四フッ
化炭素）、フレオンＣ３１８（オクタフルオロシクロブ
タン）、フレオン１１４（クリオフルオラン）など 方法：化合物（４）をアルコールおよびイソプロピルミ
リステートに溶解する。十分量のハロゲン化噴射剤を添
加し、圧力または冷（４３） 却フィリングによって通常のエアゾル容器に導入する。
ミリステート ５％ 通常のハロゲン化炭化水素噴射剤 適量１００％例、フ
レオン１１（トリクロロフルロメタン）、フレオン１２
（ジクロロジフルオロメタン）、フレオン１４（四フッ
化炭素）、フレオンＣ３１８（オクタフルオロシクロブ
タン）、フレオン１１４（クリオフルオラン）など 方法：化合物（４）をアルコールおよびイソプロピルミ
リステートに溶解する。十分量のハロゲン化噴射剤を添
加し、圧力または冷（４３） 却フィリングによって通常のエアゾル容器に導入する。
罹患部位に適用する。
処方％４−軟膏
ワセリンＵ、 Ｓ、 Ｐ、適量 １００チに方法：ワセ
リンを６０℃に加熱する。化合物（Ａ）を添加し、十分
に分散するまで攪拌する。
リンを６０℃に加熱する。化合物（Ａ）を添加し、十分
に分散するまで攪拌する。
室温に冷却する。罹患部位に適用する。
実施例１
水素化ナトリウム（０，４０ｇ、１０ ｍＭ。
鉱油中６０％）を窒素下へキサンで２回洗浄した。水素
化ナトリウムをベンゼン１５ゴに懸濁させ、５−ヒドロ
キシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１，００９，７
，３７ｍＭ）をベンゼン２０ ｍｅ中に一回で添加した
。懸濁液を室温で１５時間攪拌して薄青色懸濁液を得だ
。シンナミルプロミド（新しく蒸留したもの、０．２ト
ルでｌ）、ｐ、＝７５〜８°、１．５８ ｇ、８．０ｍ
Ｍ）をベンゼン１５ｒｎｌに添加した。次（４４） に反応を３．５時間還流のため加熱した。冷却後、反応
混合液をＩＮ塩酸水溶液に注ぎ入れ、分配しそしてエー
テルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、沢過しそして褐色油に除去した。粗反応生成
物をシリカゲル３０ｉｔｌＸ６“カラム上ヘキサン中２
０％酢酸エチル６００ｍＡ”でフラシュクロマトグラフ
イ処理した。このクロマトグラフィは生成物と出発フェ
ノールの混合液を得、ヘキサン中２０％酢酸エチル２ガ
ロンおよびピークシェービング技術を用いる４つの再循
環を有するウォータース・プレグ５００の１つのカート
リッジでクロマトグラフィ処理することによって分離し
た。生成した半精製生成物をベンセン／ヘキサンで結晶
化して６−シンナミル−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシベンゾフラン０．５１６ｇ（収率２８％）を得た。
化ナトリウムをベンゼン１５ゴに懸濁させ、５−ヒドロ
キシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１，００９，７
，３７ｍＭ）をベンゼン２０ ｍｅ中に一回で添加した
。懸濁液を室温で１５時間攪拌して薄青色懸濁液を得だ
。シンナミルプロミド（新しく蒸留したもの、０．２ト
ルでｌ）、ｐ、＝７５〜８°、１．５８ ｇ、８．０ｍ
Ｍ）をベンゼン１５ｒｎｌに添加した。次（４４） に反応を３．５時間還流のため加熱した。冷却後、反応
混合液をＩＮ塩酸水溶液に注ぎ入れ、分配しそしてエー
テルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、沢過しそして褐色油に除去した。粗反応生成
物をシリカゲル３０ｉｔｌＸ６“カラム上ヘキサン中２
０％酢酸エチル６００ｍＡ”でフラシュクロマトグラフ
イ処理した。このクロマトグラフィは生成物と出発フェ
ノールの混合液を得、ヘキサン中２０％酢酸エチル２ガ
ロンおよびピークシェービング技術を用いる４つの再循
環を有するウォータース・プレグ５００の１つのカート
リッジでクロマトグラフィ処理することによって分離し
た。生成した半精製生成物をベンセン／ヘキサンで結晶
化して６−シンナミル−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシベンゾフラン０．５１６ｇ（収率２８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤα３）：δ７．０〜７．３（ｍ、４Ｈ）、
６．１６〜６．６２（ｍ、 ４Ｈ）、４．４３（ｓ、Ｉ
Ｈ）、４．４０（ｔ （８Ｈｚ ）、２Ｈ）、３．４０
（ｄ （５Ｈｚ ）。
６．１６〜６．６２（ｍ、 ４Ｈ）、４．４３（ｓ、Ｉ
Ｈ）、４．４０（ｔ （８Ｈｚ ）、２Ｈ）、３．４０
（ｄ （５Ｈｚ ）。
２Ｈ）、３．０３ （ｔ （８Ｈｚ ）、２Ｈ）。
ＩＲ：３７００．２９２０．１６１０．１４９０．１４
２５．１１４０．９８１．８７０ｃｒｎ （ＣＨα３）
ＭＳ：２５２（Ｍ＋） （６８％）、１６１（３４％）
、１４８（１００％）、９１（３６％） 微量分析：ＣＨ 計算値： ８０．９２ ６．３９ 測定値： ８０．５０ ６．０５ ｍ、ｐ、＝８５〜８７℃ 実施例２ 添加漏斗および凝縮器を備えた三つロ丸底フラスコ中窒
素下でエチル０−ブロモシンナメート（６６，３９，２
６０ｍ Ｍ ）を無水トルエン７５０ｍ１に溶解した。
２５．１１４０．９８１．８７０ｃｒｎ （ＣＨα３）
ＭＳ：２５２（Ｍ＋） （６８％）、１６１（３４％）
、１４８（１００％）、９１（３６％） 微量分析：ＣＨ 計算値： ８０．９２ ６．３９ 測定値： ８０．５０ ６．０５ ｍ、ｐ、＝８５〜８７℃ 実施例２ 添加漏斗および凝縮器を備えた三つロ丸底フラスコ中窒
素下でエチル０−ブロモシンナメート（６６，３９，２
６０ｍ Ｍ ）を無水トルエン７５０ｍ１に溶解した。
水素化ジイソブチルアルミニウム（５２０ｍＭ、１．．
５３Ｍ）のトルエン溶液をカニユーレで添加漏斗に移し
、次に一７８℃に冷却しておいた反応混合液に滴加した
。添加が終った後、反応を包囲温度に１．５時間にわた
って暖め、水５０ｒｎｌを滴加することによって反応を
止めた。いくらかの冷却を必要とした。生成したエマル
ションを２Ｎ＠酸水溶液６４０−に添加した。分配後、
わずかに酸性（ｐＨ５）の水層をエーテルで２回抽出し
た。合わせた有機留分を乾燥（ＭｇｓＯ４）し、沢過（
フリット漏斗）シ、蒸発させて油を生成した。油をヘキ
サン中３５チ酢酸エチル２ガロン全量で溶離する２つの
カートリッジを備えたウォータースプレプ５００で２回
に分けてクロマトグラフィ処理した。０−ブロモシンナ
ミルアルコール３３．８．！ｉ！（収率６１％）を生成
した。
５３Ｍ）のトルエン溶液をカニユーレで添加漏斗に移し
、次に一７８℃に冷却しておいた反応混合液に滴加した
。添加が終った後、反応を包囲温度に１．５時間にわた
って暖め、水５０ｒｎｌを滴加することによって反応を
止めた。いくらかの冷却を必要とした。生成したエマル
ションを２Ｎ＠酸水溶液６４０−に添加した。分配後、
わずかに酸性（ｐＨ５）の水層をエーテルで２回抽出し
た。合わせた有機留分を乾燥（ＭｇｓＯ４）し、沢過（
フリット漏斗）シ、蒸発させて油を生成した。油をヘキ
サン中３５チ酢酸エチル２ガロン全量で溶離する２つの
カートリッジを備えたウォータースプレプ５００で２回
に分けてクロマトグラフィ処理した。０−ブロモシンナ
ミルアルコール３３．８．！ｉ！（収率６１％）を生成
した。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ：δ６．８〜７．８ （ｍ、
５Ｈ）、６０〜６．６（ＡＢ、ＩＨ）、４．２〜４．４
（ｂｒｄ、、 ２Ｈ）、２〜２．６ （ｂｒｓ、 Ｉ
Ｈ）。
５Ｈ）、６０〜６．６（ＡＢ、ＩＨ）、４．２〜４．４
（ｂｒｄ、、 ２Ｈ）、２〜２．６ （ｂｒｓ、 Ｉ
Ｈ）。
−ル（１５９ｍ Ｍ ）全量を窒素下で四塩化炭素３０
０−に溶解させ、０°に冷却した。次に三臭化リン（５
，６２ｒＩＬｌ！、５９．８ ｍ Ｍ ）を含有する四
塩化炭素１００ ｍｌを滴加した。さらに１時間０°で
攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ入れ、分配した。水層
を塩化メチレンで１回抽出し、合わせた有機層を１．５
Ｎ水酸化ナトリウム冷却水溶液で洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥して溶媒を除去し、薄黄色油を得、０．２
トルでショートパス蒸留によって精製した。Ｏ−ブロモ
シンナミルプロミドを１０５で蒸留して３７．３ ！９
（収率８５％）を分離した。ＮＭＲ（ＣＤｃｌ！ａ）
：δ６．８−７．７（ｍ、 ５Ｈ）、６．３３（ＡＢ：
ＩＨ）、４．１５（−ｄ、２Ｈ）。
０−に溶解させ、０°に冷却した。次に三臭化リン（５
，６２ｒＩＬｌ！、５９．８ ｍ Ｍ ）を含有する四
塩化炭素１００ ｍｌを滴加した。さらに１時間０°で
攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ入れ、分配した。水層
を塩化メチレンで１回抽出し、合わせた有機層を１．５
Ｎ水酸化ナトリウム冷却水溶液で洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥して溶媒を除去し、薄黄色油を得、０．２
トルでショートパス蒸留によって精製した。Ｏ−ブロモ
シンナミルプロミドを１０５で蒸留して３７．３ ！９
（収率８５％）を分離した。ＮＭＲ（ＣＤｃｌ！ａ）
：δ６．８−７．７（ｍ、 ５Ｈ）、６．３３（ＡＢ：
ＩＨ）、４．１５（−ｄ、２Ｈ）。
水素化ナトリウム（０，７２，ｐｉ’、１８ｍＭ。
鉱油中６０％）を窒素流れ下へキサンで２回洗浄した。
次に２５０−の滴下漏斗を備えた板付きフラスコ中の無
水ベンゼン２５ゴに懸濁させた。５−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロベンゾフランをプラスの窒素圧力下ベンゼ
ン４〇−中に１回で（１，６３ｇ、１２．０ｍＭ）を添
加し、生成した懸濁液を室温で４５分間攪拌した。次に
Ｏ−ブロモシンナミルプロミドをベンゼン１５ｍ１に添
加した。室温又は５０℃では反応が観察されなかったの
で、その状態の反応液を７５°に２時間加熱し、その後
反応物を２３°に冷却し、希塩酸溶液に注入した。これ
をエーテルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
褐色油に除去した。この粗物質を１つのカートリッジを
備え、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離、再循環され
るウォータースプレプ５００上でクロマトグラフィ処理
することによって精製した。酢酸エチル／ヘキサンで再
結晶して６−（０−ブロモシンナミル）−２，３−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシベンゾフランとしてスペクトルで
確認された黄褐色結晶１．５８ ｇ（４０％）を得た。
水ベンゼン２５ゴに懸濁させた。５−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロベンゾフランをプラスの窒素圧力下ベンゼ
ン４〇−中に１回で（１，６３ｇ、１２．０ｍＭ）を添
加し、生成した懸濁液を室温で４５分間攪拌した。次に
Ｏ−ブロモシンナミルプロミドをベンゼン１５ｍ１に添
加した。室温又は５０℃では反応が観察されなかったの
で、その状態の反応液を７５°に２時間加熱し、その後
反応物を２３°に冷却し、希塩酸溶液に注入した。これ
をエーテルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
褐色油に除去した。この粗物質を１つのカートリッジを
備え、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離、再循環され
るウォータースプレプ５００上でクロマトグラフィ処理
することによって精製した。酢酸エチル／ヘキサンで再
結晶して６−（０−ブロモシンナミル）−２，３−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシベンゾフランとしてスペクトルで
確認された黄褐色結晶１．５８ ｇ（４０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤα３）：δ６．６〜７．４ （ｍ、 ４Ｈ
）、６．４〜６．６（ｍ、３Ｈ）、６．０８ （ｄｑｔ
（１６Ｈｚおよび６Ｈｚ）。
）、６．４〜６．６（ｍ、３Ｈ）、６．０８ （ｄｑｔ
（１６Ｈｚおよび６Ｈｚ）。
ＩＨ）、４．６７（ｓ、ＩＨ）、４．４０ （ｔ（８Ｈ
ｚ）。
ｚ）。
２Ｈ）、３．４３（ｄ（６Ｈｚ）、２Ｈ）、３．０３（
ｔ（８Ｈｚ）、２Ｈ）。
ｔ（８Ｈｚ）、２Ｈ）。
ＩＲ：３７００．３５００．２９５０．１４８０．１４
３０．１３３０．１２８０．１１６０．１１４０．１０
２０．９８０．９６５．９４５．８６５Ｃｒｎ（ＣＨα
３）微量分析： ＣＨＢｒ 計算値： ６１．６５ ４．５７ ２４．１３測定値：
６１．７３ ４．５３ ２３．８８実施例３ ６−（０−ブロモシンナミル）−２，３−ジヒドロ−５
−ヒドロキシベンゾフラン（１，４９，！ｉ’、４．５
ｍＭ）およびシアン化第−銅Ｃ１，３７９，１５，３ｍ
Ｍ）を無水Ｎ−メチル−２−ピロリジノン１８−に懸濁
させた。
３０．１３３０．１２８０．１１６０．１１４０．１０
２０．９８０．９６５．９４５．８６５Ｃｒｎ（ＣＨα
３）微量分析： ＣＨＢｒ 計算値： ６１．６５ ４．５７ ２４．１３測定値：
６１．７３ ４．５３ ２３．８８実施例３ ６−（０−ブロモシンナミル）−２，３−ジヒドロ−５
−ヒドロキシベンゾフラン（１，４９，！ｉ’、４．５
ｍＭ）およびシアン化第−銅Ｃ１，３７９，１５，３ｍ
Ｍ）を無水Ｎ−メチル−２−ピロリジノン１８−に懸濁
させた。
窒素を約１５分間この懸濁液に吹込み、次に反応混合液
を窒素下で２時間１７５°に加熱した。包囲温度に冷却
した後、反応液を濃縮水酸化アンモニウム６０−を含有
する水６〇−に注ぎ入れた。このエマルジョンをエーテ
ルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、褐色油に
除去した。ヘキサン中３５％酢酸エチル５００−で溶離
されるシリカゲル３０關Ｘ ５−１／２ ”カラムでこ
の物質をフラッシュクロマトグラフィ処理して固体を得
、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して６−（０−シアノ
シンナミル）−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−ベ
ンゾフランとして固定される白色結晶０．９５ｇ（７６
％）を生成した。
を窒素下で２時間１７５°に加熱した。包囲温度に冷却
した後、反応液を濃縮水酸化アンモニウム６０−を含有
する水６〇−に注ぎ入れた。このエマルジョンをエーテ
ルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、褐色油に
除去した。ヘキサン中３５％酢酸エチル５００−で溶離
されるシリカゲル３０關Ｘ ５−１／２ ”カラムでこ
の物質をフラッシュクロマトグラフィ処理して固体を得
、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して６−（０−シアノ
シンナミル）−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−ベ
ンゾフランとして固定される白色結晶０．９５ｇ（７６
％）を生成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣ／！ａ） ： δ７．２〜７．６ （ｍ
、 ４Ｈ）、６．２〜６．８（ｍ、４Ｈ）、４．６０
（ｓ、 ＩＨ）、４．４３（ｔ（９Ｈｚ）、２Ｈ）、３
．５０ （ｄ （６Ｈｚ ）、 ２Ｈ）、３．０７ （
ｔ （９Ｈｚ ）、 ２Ｈ）。
、 ４Ｈ）、６．２〜６．８（ｍ、４Ｈ）、４．６０
（ｓ、 ＩＨ）、４．４３（ｔ（９Ｈｚ）、２Ｈ）、３
．５０ （ｄ （６Ｈｚ ）、 ２Ｈ）、３．０７ （
ｔ （９Ｈｚ ）、 ２Ｈ）。
■Ｒ：３７００．３４５０．２９００．２２５０．１６
００．１４７０．１４２０．１１５０．１１４０．９８
０．９６０．９４０．９００．８６０ＣＩｎ （ＣＨα
３）。
００．１４７０．１４２０．１１５０．１１４０．９８
０．９６０．９４０．９００．８６０ＣＩｎ （ＣＨα
３）。
微量分析：
ＣＨＮ
計算値： ７７．９６ ５．４５ ５．０５測定値：
７７．６７ ５．２８ ４．８３ｍ、 ｐ、＝ １３７
〜９゜ 実施例４ フラン 滴下漏斗を備えた丸底フラスコを窒素下で火炎乾燥し、
無水ベンゼン２３−および６−（０−シアノシンナミル
）−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシベンゾフラン（
０，８５ｇ、３、１ ｍ Ｍ ）を装填した。この溶液
を水浴で冷却シ、トルエン中水素ジイソブチルアルミニ
ウム４．５ ｍｌ （６，９ｍ Ｍ ）を滴加した。反
応液を０８で１時間攪拌し、次にＩＮ塩酸水溶液に注ぎ
入れた。エマルジョンで生成したこれをシーライトで沢
過し、分配した。水相をエーテルで抽出し、合わせた有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。懸濁液を沢過し、
真空で溶媒を除去した。生成した褐色固体をメタノール
７５−に取り、水素化ホウ素ナトリウム（’１７０ｍｇ
）を通常のようにガスを発生させなから少量あて添加し
た。反応液を室温で３０分間攪拌し、次に溶媒を減圧下
で除去した。生成油をヘキサン９３０％酢酸エチル ６
００−で溶離されるシリカゲル３０ｍｍＸ５−１／２“
カラムでフラッシュクロマトグラフィ処理して精製した
。２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−（０−ヒド
ロキシメチルシンナミル）−ベンゾフラン１０６ｍｇ（
１３％）のみを得た。
７７．６７ ５．２８ ４．８３ｍ、 ｐ、＝ １３７
〜９゜ 実施例４ フラン 滴下漏斗を備えた丸底フラスコを窒素下で火炎乾燥し、
無水ベンゼン２３−および６−（０−シアノシンナミル
）−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシベンゾフラン（
０，８５ｇ、３、１ ｍ Ｍ ）を装填した。この溶液
を水浴で冷却シ、トルエン中水素ジイソブチルアルミニ
ウム４．５ ｍｌ （６，９ｍ Ｍ ）を滴加した。反
応液を０８で１時間攪拌し、次にＩＮ塩酸水溶液に注ぎ
入れた。エマルジョンで生成したこれをシーライトで沢
過し、分配した。水相をエーテルで抽出し、合わせた有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。懸濁液を沢過し、
真空で溶媒を除去した。生成した褐色固体をメタノール
７５−に取り、水素化ホウ素ナトリウム（’１７０ｍｇ
）を通常のようにガスを発生させなから少量あて添加し
た。反応液を室温で３０分間攪拌し、次に溶媒を減圧下
で除去した。生成油をヘキサン９３０％酢酸エチル ６
００−で溶離されるシリカゲル３０ｍｍＸ５−１／２“
カラムでフラッシュクロマトグラフィ処理して精製した
。２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−（０−ヒド
ロキシメチルシンナミル）−ベンゾフラン１０６ｍｇ（
１３％）のみを得た。
ＮＭＲ（ＣＤα３）：δ８．１７（ｓ、ＩＨ）、６．９
〜７．３（ｍ。
〜７．３（ｍ。
４Ｈ）、６．６４（ｄ（１５Ｈｚ）、ＩＨ）、６．６３
（ｓ、ＩＨ）、（ＣＤα３／ＤＭＳＯＤｓ ） ６．３
３（ｓ、ＩＨ）、６．１３（ｔのｄ（１５Ｈｚおよび７
Ｈｚ）、ＩＨ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｔ
（８Ｈｚ）、２Ｈ）、３．４０ （ｄ （７Ｈｚ ）、
２Ｈ）、３．０３ （ｔ （８Ｈｚ ）、２Ｈ）、２．
９８ （ｓ、ＩＨ）。
（ｓ、ＩＨ）、（ＣＤα３／ＤＭＳＯＤｓ ） ６．３
３（ｓ、ＩＨ）、６．１３（ｔのｄ（１５Ｈｚおよび７
Ｈｚ）、ＩＨ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｔ
（８Ｈｚ）、２Ｈ）、３．４０ （ｄ （７Ｈｚ ）、
２Ｈ）、３．０３ （ｔ （８Ｈｚ ）、２Ｈ）、２．
９８ （ｓ、ＩＨ）。
実施例５
還流冷却器、空気攪拌器、および窒素バブラーを備えだ
２１の三つ日丸底フラスコでヒドロキノン（４９，６ｇ
、４５０ ｍ Ｍ ）を無水アセトン７００−に溶解さ
せた。炭酸カリウムＣ６５，６ｇ、４６０ ｍ Ｍ ）
を微細粉末にし、次に反応液に添加し、次いでプロパル
ギルプロミド（５３，６，！ｉ’、４５０ ｍ Ｍ ）
を添加した。
２１の三つ日丸底フラスコでヒドロキノン（４９，６ｇ
、４５０ ｍ Ｍ ）を無水アセトン７００−に溶解さ
せた。炭酸カリウムＣ６５，６ｇ、４６０ ｍ Ｍ ）
を微細粉末にし、次に反応液に添加し、次いでプロパル
ギルプロミド（５３，６，！ｉ’、４５０ ｍ Ｍ ）
を添加した。
反応液を還流下で３日間加熱し、室温に冷却し、濾過し
、溶媒を除去した。残分をエーテルに取り、２．５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液で３回抽出した。氷を添加しなが
ら塩基層を濃塩酸で酸性化し、エーテルで２回抽出した
。
、溶媒を除去した。残分をエーテルに取り、２．５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液で３回抽出した。氷を添加しなが
ら塩基層を濃塩酸で酸性化し、エーテルで２回抽出した
。
合わせたエーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、木炭
を添加して、混合液をシーライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾
過した。溶媒を真空で除去し、残存する暗褐色スラッジ
を２つのシリカゲルカートリッジを備え、ヘキサン中２
０％酢酸エチルで溶離されるウォータースプレプ５０口
でエーテル溶液に注入した後２回に分けてクロマトグラ
フィ処理することによって精製した。所望のｐ−プロパ
ルギルオキシフェノール２１．４ｇ（論理の６４チ）を
生成した。
を添加して、混合液をシーライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾
過した。溶媒を真空で除去し、残存する暗褐色スラッジ
を２つのシリカゲルカートリッジを備え、ヘキサン中２
０％酢酸エチルで溶離されるウォータースプレプ５０口
でエーテル溶液に注入した後２回に分けてクロマトグラ
フィ処理することによって精製した。所望のｐ−プロパ
ルギルオキシフェノール２１．４ｇ（論理の６４チ）を
生成した。
ＮＭＲ（ＣＤＯ３） ：δ６．５〜６．８ （＋’ｒ＋
、 ４Ｈ）、５．５３（ｓ。
、 ４Ｈ）、５．５３（ｓ。
ＩＨ）、４．５０ （ｄ（２Ｈｚ）、２Ｈ）、２．４（
ｔ（２Ｈｚ）、ＩＨ）。
ｔ（２Ｈｚ）、ＩＨ）。
段階Ｂ；６−ヒトロキシベンゾピランの製法窒素をジエ
チルアニリン１０〇−中に１５分間吹込み、ｐ−プロパ
ルギルオキシフェノール５．０９ （３４，ｍ Ｍ ）
を−回で添加した。
チルアニリン１０〇−中に１５分間吹込み、ｐ−プロパ
ルギルオキシフェノール５．０９ （３４，ｍ Ｍ ）
を−回で添加した。
反応混合液を窒素下で２００°に一晩加熱した。
褐色溶液をエーテル６００ｍ／に注入し、２．５Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液で２回抽出した。
化ナトリウム水溶液で２回抽出した。
合わせた水層をエーテルで１回抽出し、次に０°で濃塩
酸で酸性化した。酸性相をエーテル（５５） で２回抽出した。エーテル抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、木炭で脱色し、シーライトで濾過した。真空で
溶媒を除去し赤味を帯びた褐色油を得、ヘキサン中２０
チ酢酸エチル６００ ｍｌで溶離されるシリカゲル３０
ｍｍＸ５− ］／２“カラムでフラッシュクロマトグラ
フィ処理することによって精製した。黄色油として６−
ヒトロキシベンゾピラン２．９６ ｇ（５９％）を生成
した。
酸で酸性化した。酸性相をエーテル（５５） で２回抽出した。エーテル抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、木炭で脱色し、シーライトで濾過した。真空で
溶媒を除去し赤味を帯びた褐色油を得、ヘキサン中２０
チ酢酸エチル６００ ｍｌで溶離されるシリカゲル３０
ｍｍＸ５− ］／２“カラムでフラッシュクロマトグラ
フィ処理することによって精製した。黄色油として６−
ヒトロキシベンゾピラン２．９６ ｇ（５９％）を生成
した。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，３） ：δ６．０〜６．８ （ｍ、
４． Ｈ）、５．５〜５．８（ｔのｄ（１１Ｈｚおよ
び４Ｈｚ）、ＩＨ）、５．４５（ｓ、ＩＨ）、４，６３
（ｔのｄ（４Ｈｚおよび２Ｈｚ ）。
４． Ｈ）、５．５〜５．８（ｔのｄ（１１Ｈｚおよ
び４Ｈｚ）、ＩＨ）、５．４５（ｓ、ＩＨ）、４，６３
（ｔのｄ（４Ｈｚおよび２Ｈｚ ）。
ＩＨ）。
ＩＲ：３７５０．３４５０．２９００．１６４０．１５
８０．１４９０．１４５０．１３７０．１２８０．１１
６０．１１４０．１１１０．１０３０．１０１５．９４
２．９２０．８４０．８３０Ｃｍ ０ ６−ヒドロキシベンゾビラン（１，５ｇ、１０（５６） ｍ Ｍ ）をウィルキンソン触１（２８０η、０、３０
ｍ Ｍ ）と共に無水ベンゼン１００ｍ７！に溶解し
た。この反応混合液を含有する水素添加ビンをまず窒素
、次に水素で掃気した。ビンをパール振とり機中で圧力
を約２．７気圧（４０ｐｓｉ ）にし、４０分間攪拌し
、その時ビン（むだ容量４．００ ｍ１Ｖ）中の圧力は
約２気圧（３０ｐｓｉ ）に落ち、さらに降下しなかっ
た。次にビンを窒素で掃気し、溶媒を真空で除去した。
８０．１４９０．１４５０．１３７０．１２８０．１１
６０．１１４０．１１１０．１０３０．１０１５．９４
２．９２０．８４０．８３０Ｃｍ ０ ６−ヒドロキシベンゾビラン（１，５ｇ、１０（５６） ｍ Ｍ ）をウィルキンソン触１（２８０η、０、３０
ｍ Ｍ ）と共に無水ベンゼン１００ｍ７！に溶解し
た。この反応混合液を含有する水素添加ビンをまず窒素
、次に水素で掃気した。ビンをパール振とり機中で圧力
を約２．７気圧（４０ｐｓｉ ）にし、４０分間攪拌し
、その時ビン（むだ容量４．００ ｍ１Ｖ）中の圧力は
約２気圧（３０ｐｓｉ ）に落ち、さらに降下しなかっ
た。次にビンを窒素で掃気し、溶媒を真空で除去した。
残分をエーテルに取り、シーライトパッドで濾過しだ。
溶媒を除去し、油をヘキサン中２０％酢酸エチル６００
ｍ１で溶離されるシリカゲル３０ ｍ Ｘ ６“カラム
でフラッシュクロマトグラフィ処理して精製した。この
精製で２，３−ジヒドロ−６−ヒトロキシベンゾビラン
１．４０ ｆｌを白色結晶固体として生成した。
ｍ１で溶離されるシリカゲル３０ ｍ Ｘ ６“カラム
でフラッシュクロマトグラフィ処理して精製した。この
精製で２，３−ジヒドロ−６−ヒトロキシベンゾビラン
１．４０ ｆｌを白色結晶固体として生成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） ：δ６．３〜６．６ （ｍ、
’ ３ Ｈ）、５．４３（ｓ、ＩＨ）、４．００（ｂｒ
ｔ（５Ｈｚ）、２Ｈ）、２．６９ （ｂｒｔ（６Ｈｚ
）、 ２Ｈ）、１．７−２．０ （ｍ。
’ ３ Ｈ）、５．４３（ｓ、ＩＨ）、４．００（ｂｒ
ｔ（５Ｈｚ）、２Ｈ）、２．６９ （ｂｒｔ（６Ｈｚ
）、 ２Ｈ）、１．７−２．０ （ｍ。
２Ｈ）。
水素化ナトリウム（０，５６、ｊ９．１４ ｍＭ。
鉱油中６０％）を窒素流れ下へキサンで２回洗浄した。
窒素のプラスの圧力下無水ベンゼン２０ ｍｌに懸濁さ
せ、２，３−ジヒドロ−６−ヒトロキシベンゾピラン（
１，４０ｇ、９．３ｍ Ｍ ）をベンゼン３０−に速か
に滴加した。
せ、２，３−ジヒドロ−６−ヒトロキシベンゾピラン（
１，４０ｇ、９．３ｍ Ｍ ）をベンゼン３０−に速か
に滴加した。
この懸濁液を室温で１時間攪拌し、次にベンゼン１５ｒ
ｎｌ中シンナミルプロミド（２，０６ｇ、１０．５ｍＭ
）溶液を滴加した。包囲温度で２時間攪拌した後、反応
混合液をＩＮ塩酸水溶液に注ぎ入れ、分配した。水層を
エーテルで１回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、フリット漏斗で沢過し、真空内で溶媒を
除去した。生成した油を１個のカートリッジを備え、最
初にヘキサン中１５チ酢酸エチル、次にヘキサン中８％
酢酸エチルで溶離されるウォータースプレプ５００で再
循環させて２回クロマトグラフィ処理することによって
精製した。こうして二つの考えられ得るシンナミルアル
キル化異性体（ｒｅｇｉＯｉ−ｓｏｍｅｒ）を生成し、
劣量の極性油（４００ｍｇ）ＵＮＭＲでベンゾピランｉ
Ｋ二つのオルトプロトンを示した。優位量の生成物、７
−シンナミル−２，３−ジヒドロ−６−ヒトロキシベン
ゾピランを２０％（５００ｍｇ）で分離し、黄色固体に
結晶化した。
ｎｌ中シンナミルプロミド（２，０６ｇ、１０．５ｍＭ
）溶液を滴加した。包囲温度で２時間攪拌した後、反応
混合液をＩＮ塩酸水溶液に注ぎ入れ、分配した。水層を
エーテルで１回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、フリット漏斗で沢過し、真空内で溶媒を
除去した。生成した油を１個のカートリッジを備え、最
初にヘキサン中１５チ酢酸エチル、次にヘキサン中８％
酢酸エチルで溶離されるウォータースプレプ５００で再
循環させて２回クロマトグラフィ処理することによって
精製した。こうして二つの考えられ得るシンナミルアル
キル化異性体（ｒｅｇｉＯｉ−ｓｏｍｅｒ）を生成し、
劣量の極性油（４００ｍｇ）ＵＮＭＲでベンゾピランｉ
Ｋ二つのオルトプロトンを示した。優位量の生成物、７
−シンナミル−２，３−ジヒドロ−６−ヒトロキシベン
ゾピランを２０％（５００ｍｇ）で分離し、黄色固体に
結晶化した。
（ａ）５−シンナミル異性体
ＮＭＲ、’； （ＤＭＳ ０−Ｄａ）δ８．６７（ｓ、
ＩＨ）、７．θ〜７．４（ｍ、５Ｈ）、６．５５（ｄ（
９Ｈｚ）、ＩＨ）、６．３９（ｄ（９Ｈｚ）、ＩＨ）、
６．２６（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｂｒｔ（６Ｈｚ）、
２Ｈ）、３．３３ （ｂｒｄ（８Ｈｚ）、２Ｈ）、２．
６５（ｄ（ｔ（４３Ｈｚ）。
ＩＨ）、７．θ〜７．４（ｍ、５Ｈ）、６．５５（ｄ（
９Ｈｚ）、ＩＨ）、６．３９（ｄ（９Ｈｚ）、ＩＨ）、
６．２６（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｂｒｔ（６Ｈｚ）、
２Ｈ）、３．３３ （ｂｒｄ（８Ｈｚ）、２Ｈ）、２．
６５（ｄ（ｔ（４３Ｈｚ）。
２ Ｈ） 、１．６〜２．０ （ｍ、 ２ Ｈ）。
ＩＲ：３７００．３４５０．３０００．２９００．１６
００．１４７５．１２５０．１１７０．１Ｏ９０，１０
７０，９７０，９１０ｃｍ（ＣＨＣｔ３）。
００．１４７５．１２５０．１１７０．１Ｏ９０，１０
７０，９７０，９１０ｃｍ（ＣＨＣｔ３）。
ＭＳ ： ２６６（Ｍ 、 ６６チ）、１６２（１００
％）、９１（５３％）。
％）、９１（５３％）。
（５９）
微量分析：
ＣＨ
計算値： ８１．ｉ７ ６．８１
測定値： ８０．１４ ７．０１
（ｂ）７−シンナミル異性体
ＮＭＲ：（ＣＤα３）δ７．０〜７．３ （ｍ、 ５Ｈ
）、６．１〜６．５（ｍ、４Ｈ）、４．５９（ｂｒｓ、
ＩＨ）、４．０２（ｂｒｔ（５Ｈｚ）、２Ｈ）、３．
３９ （ｄ （４Ｈｚ ）。
）、６．１〜６．５（ｍ、４Ｈ）、４．５９（ｂｒｓ、
ＩＨ）、４．０２（ｂｒｔ（５Ｈｚ）、２Ｈ）、３．
３９ （ｄ （４Ｈｚ ）。
２Ｈ）、２．２２ （ｂｒｔ（６Ｈｚ ）、 ２Ｈ）、
１．８〜２．１ （ｍ、 ２Ｈ）。
１．８〜２．１ （ｍ、 ２Ｈ）。
（ＣＡα３）ＩＲ：３８００，３６００．３０００．２
９００．１６００．１４９０．１４２０．１３３０．１
２５０．１１５０．１１００．１０６０．９８０．９６
５．９４３．８８９ｃｍ ０ ＭＳ：２６６（Ｍ 、６６％）、１６２（１００％）、
９１、（４３％）。
９００．１６００．１４９０．１４２０．１３３０．１
２５０．１１５０．１１００．１０６０．９８０．９６
５．９４３．８８９ｃｍ ０ ＭＳ：２６６（Ｍ 、６６％）、１６２（１００％）、
９１、（４３％）。
微量分析：ＣＨ
計算値二８１．１７ ６．８１
測定値： ８０．６７ ６．８７
ｍ、ｐ、＝９９〜１０１゜
（６０）
実施例６
水素化ナトリウム（１，３６グ、３４ｍＭ、鉱油中６０
％）を窒素流れ下へキサンで２回洗浄した。滴下漏斗を
備えたミフロ５００ｍ１フラスコ中でそれを無水ベンゼ
ン５０ｍ１ＶＣ懸濁させた。この懸濁液に６−ヒトロキ
シジヒドロペンゾピラン（λ４ｙ、 ２２．７ｍＭ ）
’ｉ金含有るベンゼン（７５ｍ１）ｉ添加した。生成
反応混合液を室温で約４０分間攪拌し、さらに０−ブロ
モシンナミルプロミド（７，２８？、 ２８．４ｍＭ）
ｋ含有するベンゼン３０ｍ１ｉ滴加した。
％）を窒素流れ下へキサンで２回洗浄した。滴下漏斗を
備えたミフロ５００ｍ１フラスコ中でそれを無水ベンゼ
ン５０ｍ１ＶＣ懸濁させた。この懸濁液に６−ヒトロキ
シジヒドロペンゾピラン（λ４ｙ、 ２２．７ｍＭ ）
’ｉ金含有るベンゼン（７５ｍ１）ｉ添加した。生成
反応混合液を室温で約４０分間攪拌し、さらに０−ブロ
モシンナミルプロミド（７，２８？、 ２８．４ｍＭ）
ｋ含有するベンゼン３０ｍ１ｉ滴加した。
この反応全１．５時間加熱還流してのち、包囲温度に冷
却した。懸濁液を冷却ＩＮ塩酸水溶液１５０ｍ１に注ぎ
入れ、分配し、水層をエーテルで１回抽出した。合、わ
せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し
た。生成油を１個のカートリッジを備えたウォータース
プレプ５００で２回クロマトグラフィ処理した。最初に
ヘキサン９１５％酢酸エチルで溶離して不純物のほとん
どが除去され、得られた異性体の混合液を１個のカラム
上３回循環させてヘキサン９１５％酢酸エチルで再び溶
離することによって分離した。劣量の極性成分（１，１
，黄褐色固体）は５−（０−ブロモシンナミル）異性体
であり、はとんどの極性成分（１，０４１ｉ’、酢酸エ
チル／ヘキサンで再結晶）は７−（０−ブロモシンナミ
ル）−２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシベンゾビラン
であった。
却した。懸濁液を冷却ＩＮ塩酸水溶液１５０ｍ１に注ぎ
入れ、分配し、水層をエーテルで１回抽出した。合、わ
せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し
た。生成油を１個のカートリッジを備えたウォータース
プレプ５００で２回クロマトグラフィ処理した。最初に
ヘキサン９１５％酢酸エチルで溶離して不純物のほとん
どが除去され、得られた異性体の混合液を１個のカラム
上３回循環させてヘキサン９１５％酢酸エチルで再び溶
離することによって分離した。劣量の極性成分（１，１
，黄褐色固体）は５−（０−ブロモシンナミル）異性体
であり、はとんどの極性成分（１，０４１ｉ’、酢酸エ
チル／ヘキサンで再結晶）は７−（０−ブロモシンナミ
ル）−２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシベンゾビラン
であった。
ＮＭＲ（ＣＤＲ） ：δ６．７〜７．５ （ｍ、 ４Ｈ
）、 ７．１１ （ｄ （１５Ｈ２）、 ＩＨ）、δ６
．５３ （Ｓ、 ＩＨ）、 ６．４０（Ｓ、 ＩＨ）、
６．１．５ （ｔのｄ（１５Ｈ２および６ Ｈ２）
。
）、 ７．１１ （ｄ （１５Ｈ２）、 ＩＨ）、δ６
．５３ （Ｓ、 ＩＨ）、 ６．４０（Ｓ、 ＩＨ）、
６．１．５ （ｔのｄ（１５Ｈ２および６ Ｈ２）
。
Ｉ Ｈ） 、 ４．６７ （ｂｒｓ、 Ｉ Ｈ） ＋
４．０４ （ｔ（５Ｈ２） 、２Ｈ）。
４．０４ （ｔ（５Ｈ２） 、２Ｈ）。
３．４３ （ｄ （６Ｈ２）、 ２Ｈ）、 ２．６３
（ｔ （７Ｈ２）、２Ｈ）。
（ｔ （７Ｈ２）、２Ｈ）。
１．９０ （ｍ、 ２Ｈ）。
ＮＭＲ（ＣＤα３） ： Ｊ６．８〜７．４ （ｍ、
４Ｈ）、、 ６．５０ （ｂｒｓ、３Ｈ）、 ６．０５
（ｔのｄ（１５Ｈ２および６ Ｈ２） 。
４Ｈ）、、 ６．５０ （ｂｒｓ、３Ｈ）、 ６．０５
（ｔのｄ（１５Ｈ２および６ Ｈ２） 。
ＩＨ）、４．６０ （Ｓ、ＩＨ）、４．０３ （ｂｒｔ
、２Ｈ）、３Ｊ６（ｄ （６Ｈ２）、２Ｈ）、２．７３
（ｂｒｔ、２Ｈ）、１．８〜２．１ （ｍ、２Ｈ）。
、２Ｈ）、３Ｊ６（ｄ （６Ｈ２）、２Ｈ）、２．７３
（ｂｒｔ、２Ｈ）、１．８〜２．１ （ｍ、２Ｈ）。
実施例フ
エノール
無水）９／ −ｎ （４０Ｑｍｌり ’ｋＯ’に冷却し
、塩化アセチル（２０ｍｌ）で処理してメタノール性Ｈ
Ｃ／！３％溶液を得た。この溶液にｍ−メトキシケイ皮
酸（１４，２４グ、８０ｍＭ）ｉ−回で添加し、溶解す
る１で攪拌した。次に反応混合液を包囲温度で一晩放置
した。溶媒全３ゴで真空で除去し、生成した油をヘキサ
ン中酢酸エチルの３５％溶液４００ｍ１２有する１５０
ｍ１フリツト漏斗のシリカゲル１インチパッドで濾過し
た。次に溶媒を真空で除去し、メチルｍ−メトキシシン
ナメート１４．５１が油として残存した。
、塩化アセチル（２０ｍｌ）で処理してメタノール性Ｈ
Ｃ／！３％溶液を得た。この溶液にｍ−メトキシケイ皮
酸（１４，２４グ、８０ｍＭ）ｉ−回で添加し、溶解す
る１で攪拌した。次に反応混合液を包囲温度で一晩放置
した。溶媒全３ゴで真空で除去し、生成した油をヘキサ
ン中酢酸エチルの３５％溶液４００ｍ１２有する１５０
ｍ１フリツト漏斗のシリカゲル１インチパッドで濾過し
た。次に溶媒を真空で除去し、メチルｍ−メトキシシン
ナメート１４．５１が油として残存した。
（６３）
ＮＭＲ（ＣＤＱ ）： δ７．６３ （ｄ （１６Ｈ２
）、ＩＨ）。
）、ＩＨ）。
６．７〜７．３ （ｍ、４Ｈ）、６．３６ （ｄ （１
６Ｈｚ）、ＩＨ）。
６Ｈｚ）、ＩＨ）。
３．７７ （Ｓ、６Ｈ）。
メチルｍ−メトキシシンナメートを無水トルエン５０ｍ
１中に取り、窒素下−７０°に冷却した。水素化ジイソ
ブチルアルミニウム（５４ｍｌ、８３ｍＭ、トルエン中
１．５４ ＭＪを枝付き添加漏斗にエリ満願した。ＴＬ
Ｃ（シリカゲル上３５％酢酸エチル／ヘキサン）によっ
て検出するといくらかの出発物質が残存し、同様にさら
に水素化ジイソブチルアルミニウム１５ｍ１１添加した
。反応液を室温に暖めておき、次に注意深く水でＯに急
冷し、エマルジョンを得た。エマルジョンを冷却２に塩
酸水溶液に取り、分配した。水層をエーテルで２回抽出
し、合わせた有機層’ｉ２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液および食塩水で洗浄した。
１中に取り、窒素下−７０°に冷却した。水素化ジイソ
ブチルアルミニウム（５４ｍｌ、８３ｍＭ、トルエン中
１．５４ ＭＪを枝付き添加漏斗にエリ満願した。ＴＬ
Ｃ（シリカゲル上３５％酢酸エチル／ヘキサン）によっ
て検出するといくらかの出発物質が残存し、同様にさら
に水素化ジイソブチルアルミニウム１５ｍ１１添加した
。反応液を室温に暖めておき、次に注意深く水でＯに急
冷し、エマルジョンを得た。エマルジョンを冷却２に塩
酸水溶液に取り、分配した。水層をエーテルで２回抽出
し、合わせた有機層’ｉ２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液および食塩水で洗浄した。
次に有機抽出液をに２ＣＯ３で乾燥し、真空で揮発分全
除去した。澄明な油全ヘキサン中３５（６４） ％酢酸エチルを有するウォータースプレプ５００の１個
のカートリッジ上でクロマトグラフィ処理してｍ−メト
キシシンナミルアルコール９．３ ｓ ｔ （収率７１
％）を得た。
除去した。澄明な油全ヘキサン中３５（６４） ％酢酸エチルを有するウォータースプレプ５００の１個
のカートリッジ上でクロマトグラフィ処理してｍ−メト
キシシンナミルアルコール９．３ ｓ ｔ （収率７１
％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ／！３） ：δ６〜７．４ （ｍ、 ６
）１）、 ４．２８ （ｄ（４Ｈ２）、 ２Ｈ）、 ａ
７０ （Ｓ、 ３Ｈ） 、 １．９０ （ｂｒ。
）１）、 ４．２８ （ｄ（４Ｈ２）、 ２Ｈ）、 ａ
７０ （Ｓ、 ３Ｈ） 、 １．９０ （ｂｒ。
ＩＨ）。
段階Ｃ：ｍ−メトキシシンナミルプロミドの製法ピリジ
ニウムヒドロプロミド（５，００１ｉ’。
ニウムヒドロプロミド（５，００１ｉ’。
１２．５ｍＭ、 ８０％）を窒素下クロロホルム２５ｍ
１に懸濁させ、ヘキサメチルジシランを１回で添加し、
わずかに発熱反応を起こした。懸濁液を０°に冷却し、
ｍ−メトキシシンナミルアルコール（１，６４ｒ、 １
０．０ｍＭ） ｉクロＣ１＊ ＪＬム４ ｍｌに徐々に
滴加した。反応液をぽでさらに３０分間攪拌し、次に無
水エーテル５０ｒｎｌに注ぎ入れた。この懸濁液を水で
３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下で溶
液全除去し、白色固体を得、ヘキサンに取り′、フリッ
ト漏斗で濾過した。白色固体は二重結合への単純臭化付
加物であることがわかった。
１に懸濁させ、ヘキサメチルジシランを１回で添加し、
わずかに発熱反応を起こした。懸濁液を０°に冷却し、
ｍ−メトキシシンナミルアルコール（１，６４ｒ、 １
０．０ｍＭ） ｉクロＣ１＊ ＪＬム４ ｍｌに徐々に
滴加した。反応液をぽでさらに３０分間攪拌し、次に無
水エーテル５０ｒｎｌに注ぎ入れた。この懸濁液を水で
３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下で溶
液全除去し、白色固体を得、ヘキサンに取り′、フリッ
ト漏斗で濾過した。白色固体は二重結合への単純臭化付
加物であることがわかった。
Ｆ液からヘキサンを除去して油（１，２Ｆ、 ５３％）
を得’１ ＮＭＲは所望のｍ−メトキシシンナミルプロ
ミドであることを示した。
を得’１ ＮＭＲは所望のｍ−メトキシシンナミルプロ
ミドであることを示した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｇ、 ） ：δ６．６〜７．６ （ｍ、
４．Ｈ） 、 ６．１〜６．６（ｍ、 ２Ｈ）、 ４
．３０ （ｄ、 ６Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ３．７５ （Ｓ
。
４．Ｈ） 、 ６．１〜６．６（ｍ、 ２Ｈ）、 ４
．３０ （ｄ、 ６Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ３．７５ （Ｓ
。
３Ｈ）。
水素化ナトリウム（０，４０？、 １０．０ｍＭ、鉱油
中６０％）を窒素流ｎ下へキサンで２回洗浄した。次に
水素化物を無水ベンゼン８罰に懸濁させ、ｐ−メトキシ
フェノール（０，６２ｆ。
中６０％）を窒素流ｎ下へキサンで２回洗浄した。次に
水素化物を無水ベンゼン８罰に懸濁させ、ｐ−メトキシ
フェノール（０，６２ｆ。
５．０ｍＭ）を−回に添加した。室温で１５分間魔押し
た後、ｍ−メトキシシンナミルプロミド（５，３ｍＭ）
を含有するベンゼン（８ｄ）を添加した。反応液を空気
コンデンサーで一晩還流のため加熱し、ＩＮ塩酸水溶液
に注ぎ入れることによって急冷させた。反応液を空気コ
ンデンサーで一晩還流のために加熱し、１Ｎ塩酸水溶液
に注ぎ入れることによって急冷させた。こ扛をエーテル
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で除去した
。出発ｐ−メトキシフェノールを除去するために生成し
た褐色油全酢酸エチル／ヘキサンに取シ水で８回洗浄し
た。乾燥して溶媒を除去し、ヘキサン９２０％酢酸エチ
ル７００ｍ１で溶離されるシリカゲル３ Ｑ ｒｕｎ
Ｘ ７−１ ／２″カラムでフラッシュクロマトグラフ
ィ処理した。黄色油（４００ｍｇ、３０％）を生成し、
ＮＭＲによって２−（ｍ−メトキシシンナミル）−４−
メトキシフェノールとして同定した。
た後、ｍ−メトキシシンナミルプロミド（５，３ｍＭ）
を含有するベンゼン（８ｄ）を添加した。反応液を空気
コンデンサーで一晩還流のため加熱し、ＩＮ塩酸水溶液
に注ぎ入れることによって急冷させた。反応液を空気コ
ンデンサーで一晩還流のために加熱し、１Ｎ塩酸水溶液
に注ぎ入れることによって急冷させた。こ扛をエーテル
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で除去した
。出発ｐ−メトキシフェノールを除去するために生成し
た褐色油全酢酸エチル／ヘキサンに取シ水で８回洗浄し
た。乾燥して溶媒を除去し、ヘキサン９２０％酢酸エチ
ル７００ｍ１で溶離されるシリカゲル３ Ｑ ｒｕｎ
Ｘ ７−１ ／２″カラムでフラッシュクロマトグラフ
ィ処理した。黄色油（４００ｍｇ、３０％）を生成し、
ＮＭＲによって２−（ｍ−メトキシシンナミル）−４−
メトキシフェノールとして同定した。
ＩＲ： ３４００，３０００，２８８０，１６２０，１
６００゜１５１０．１４．５０，１２５０，１，０５０
，９９０゜８８０、７９０．７００ＣＩｒＬ−。
６００゜１５１０．１４．５０，１２５０，１，０５０
，９９０゜８８０、７９０．７００ＣＩｒＬ−。
実施例８
窒素下刃ルポエトキシメチリデントリフェニルホスフオ
ラン（９４１，２７０ｍＭ）を塩化（６７） メチジ：／３５０ｍＡ！に溶解した。０−ブロモベンズ
アルデヒド（３１，５ｍ、 ２７０ｍＭ） ｉ塩化メチ
レン１２５ｍ１に添加漏斗により添加した。
ラン（９４１，２７０ｍＭ）を塩化（６７） メチジ：／３５０ｍＡ！に溶解した。０−ブロモベンズ
アルデヒド（３１，５ｍ、 ２７０ｍＭ） ｉ塩化メチ
レン１２５ｍ１に添加漏斗により添加した。
溶液を室温で一晩放置し、次に溶媒を真空内で除去した
。スラッシュ残分全ヘキサン中１０％酢酸エチルに取り
、ヘキサン中１０％酢酸エチル１を分有する３５０ｍ１
フリツト漏斗のシリカゲルの１インチパッドで沖過した
。
。スラッシュ残分全ヘキサン中１０％酢酸エチルに取り
、ヘキサン中１０％酢酸エチル１を分有する３５０ｍ１
フリツト漏斗のシリカゲルの１インチパッドで沖過した
。
ロータリーエバポレータで溶媒を除去し、−晩ポンプ引
いて、油、エチル０−プロモシアネー）６６、、ｌ’を
収率９６％を得た。ＮＭＲＬ／ｉＩ’ランス：シス異性
体４．５ ： １混合を示した。
いて、油、エチル０−プロモシアネー）６６、、ｌ’を
収率９６％を得た。ＮＭＲＬ／ｉＩ’ランス：シス異性
体４．５ ： １混合を示した。
ＮＭＲニ
ドランス：δ７．９５ （ｄ （１６Ｈ２）、 ＩＩ（
）、 ’ＺＯ〜７．７（ｍ、 ４Ｈ）、 ａ３（ｄ （
１６Ｈ２）、 ＩＨ）、 ４．１５ （Ｑ （６Ｈ２）
、 ２Ｈ）、 １．３４ （ｔ （７Ｈ２）、 ３Ｈ）
。
）、 ’ＺＯ〜７．７（ｍ、 ４Ｈ）、 ａ３（ｄ （
１６Ｈ２）、 ＩＨ）、 ４．１５ （Ｑ （６Ｈ２）
、 ２Ｈ）、 １．３４ （ｔ （７Ｈ２）、 ３Ｈ）
。
２乙：δ５．９８７ （ｄ （’１２Ｈ２） ）。
水素化ナトリウム（１・６８９．４２ｍＭ、鉱油中（６
８） ６０％）を窒素流れ下へキサンで２回洗浄した。次にそ
れをベンゼン７５ｍＡに懸濁させ、さらにｐ−メトキシ
フェノール（４，４，４Ｍ’、３６ｍＭ）を含有するベ
ンゼン７５ｍ／４ｙ−室温で満願した。＠濁液をさらに
４５分間攪拌し、次にＯ−ブロモシンナミルプロミド（
３８ｍＭ）ｉ含有するベンゼン３０ｍ１’ｆｚ滴加した
。反応を窒素下で２時間５０°に加熱し、次に包囲温度
に冷却しｔ０反応液を冷却希塩酸に注入することによっ
て急冷を行なった。層を分離し、水相金ベンゼンで１回
抽出した。合わせた有機層を水で１０回抽出してｐ−メ
トキシフェノールを除去し、次に硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を除去した。生成油を２個のカートリッジ金
偏え、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離されるウォー
タースプレプ５００でクロマトグラフィ処理することに
よって精製した。２−（０−ブロモシンナミル）−４−
メトキシフェノール（８，２５ｆ）’に薄黄色油として
収率６８％で分離した。
８） ６０％）を窒素流れ下へキサンで２回洗浄した。次にそ
れをベンゼン７５ｍＡに懸濁させ、さらにｐ−メトキシ
フェノール（４，４，４Ｍ’、３６ｍＭ）を含有するベ
ンゼン７５ｍ／４ｙ−室温で満願した。＠濁液をさらに
４５分間攪拌し、次にＯ−ブロモシンナミルプロミド（
３８ｍＭ）ｉ含有するベンゼン３０ｍ１’ｆｚ滴加した
。反応を窒素下で２時間５０°に加熱し、次に包囲温度
に冷却しｔ０反応液を冷却希塩酸に注入することによっ
て急冷を行なった。層を分離し、水相金ベンゼンで１回
抽出した。合わせた有機層を水で１０回抽出してｐ−メ
トキシフェノールを除去し、次に硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を除去した。生成油を２個のカートリッジ金
偏え、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離されるウォー
タースプレプ５００でクロマトグラフィ処理することに
よって精製した。２−（０−ブロモシンナミル）−４−
メトキシフェノール（８，２５ｆ）’に薄黄色油として
収率６８％で分離した。
ＮＭＲ（ｃＤｃ４ ）：δ６．６〜７．６ （ｎｌ、８
Ｈ）、６．２ （ｔのｄ（１６Ｈ７お工び６Ｈ２）、Ｉ
Ｈ）、４．７０ （Ｓ、ＩＨ）。
Ｈ）、６．２ （ｔのｄ（１６Ｈ７お工び６Ｈ２）、Ｉ
Ｈ）、４．７０ （Ｓ、ＩＨ）。
：Ｌ７３ （Ｓ、３Ｈ）、３．５５ （ｂｒｄ （６Ｈ
２）、２Ｈ）。
２）、２Ｈ）。
ＩＲ：３５００，１５００，１４３０，１２００，１０
３０゜９６５ｃｍ″ 実施例９ ノール シアン化第−銅（１，０３？、 １１．５ｍＭ ）およ
び２−（０−ブロモシンナミル）−４−メトキシフェノ
ール（１，０３ｒ、 ３．２３ｍＭ）を無水Ｎ−メチル
ピロリジノン１２１ｎｌに混会した。窒素を生成懸濁液
中に５分間吹込んだ。次にプラスの窒素圧力下で２時間
１７５°に加熱した。
３０゜９６５ｃｍ″ 実施例９ ノール シアン化第−銅（１，０３？、 １１．５ｍＭ ）およ
び２−（０−ブロモシンナミル）−４−メトキシフェノ
ール（１，０３ｒ、 ３．２３ｍＭ）を無水Ｎ−メチル
ピロリジノン１２１ｎｌに混会した。窒素を生成懸濁液
中に５分間吹込んだ。次にプラスの窒素圧力下で２時間
１７５°に加熱した。
反応液を濃ＮＨ４ＯＨ５０ｍ１および水５Ｑｍｌに注入
した。エマルジョンをエーテルで３回抽出し、エーテル
抽出液を水で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し
て溶媒を除去し褐色油が残存した。この粗生成物全シリ
カゲル３０ｗＩｎ×６“カラム上でヘキサン中３５％酢
酸エチルでフラッシュクロマトグラフィ処理することに
よって精製した。酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して２
−（０−シアノシンナミル）−４−メトキシフェノール
を黄褐色の固体として得た（３３５■、収率３９％）ｍ
、ｐ、７２〜７４ 。
した。エマルジョンをエーテルで３回抽出し、エーテル
抽出液を水で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し
て溶媒を除去し褐色油が残存した。この粗生成物全シリ
カゲル３０ｗＩｎ×６“カラム上でヘキサン中３５％酢
酸エチルでフラッシュクロマトグラフィ処理することに
よって精製した。酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して２
−（０−シアノシンナミル）−４−メトキシフェノール
を黄褐色の固体として得た（３３５■、収率３９％）ｍ
、ｐ、７２〜７４ 。
ＮＭＲ（ＣＤ偽） ： ａ ６．４〜７．６ （ｍ、
９Ｈ） 、 ３．７ （Ｓ。
９Ｈ） 、 ３．７ （Ｓ。
３Ｈ）、３．５７（ｄ（５Ｈ２）、２Ｈ）。
ＩＲ：３６２０，３３５０，２９７５，２８７０，２２
５０゜ｊ６００，１５００，１４４０，１１８０，９７
５ｃ１ｎ”ＭＳ：２６５（Ｍ）（１００）、１４９（３
６）、１３６（４８）。
５０゜ｊ６００，１５００，１４４０，１１８０，９７
５ｃ１ｎ”ＭＳ：２６５（Ｍ）（１００）、１４９（３
６）、１３６（４８）。
計算値： ７６．９６ ５．７０ ５．２８測定値：
７６．６９ ５．７０ ５．３７実施例１０ ノール 火炎乾燥したフラスコに窒素下２−（０−シアノシンナ
ミル）−４−メトキシフェノ−（７１） ル（１，８６ｆ、 ７．０ｍＭ）および無水ヘンゼン５
０ｍ１を装填した。その溶液を０°に冷却し、水素化ジ
イソブチルアルミニウム（’ １０．５ＷＩＡ’、 １
６ｍＭ、 １．５３Ｍ）のトルエン溶液を添加漏斗より
満願した。０°で２時間後さらに水素化ジイソブチルア
ルミニウム５ ｍｌ ｆ添加した。この時に少量の７リ
コートを作成し、■Ｒ吸収を測定したところ２２５０．
’のニトリル吸収の消失および１７００ ’のカルボニ
ル伸縮の出現を示した。反応液を冷却希塩酸溶液に注ぎ
入れ分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を真空で除去して褐色油が残存し、２
個のカートリッジを備え、ヘキサン中３５％酢酸エチル
で溶離されるウォータースプレプ５００でクロマトグラ
フィ処理した。２−（０−ホルミルシンナミル）−４−
）’ トキ’ｉ”）ｘノ＝／Ｌ０．５Ｏｆ（２７％）ｆ
：油として得た。
７６．６９ ５．７０ ５．３７実施例１０ ノール 火炎乾燥したフラスコに窒素下２−（０−シアノシンナ
ミル）−４−メトキシフェノ−（７１） ル（１，８６ｆ、 ７．０ｍＭ）および無水ヘンゼン５
０ｍ１を装填した。その溶液を０°に冷却し、水素化ジ
イソブチルアルミニウム（’ １０．５ＷＩＡ’、 １
６ｍＭ、 １．５３Ｍ）のトルエン溶液を添加漏斗より
満願した。０°で２時間後さらに水素化ジイソブチルア
ルミニウム５ ｍｌ ｆ添加した。この時に少量の７リ
コートを作成し、■Ｒ吸収を測定したところ２２５０．
’のニトリル吸収の消失および１７００ ’のカルボニ
ル伸縮の出現を示した。反応液を冷却希塩酸溶液に注ぎ
入れ分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を真空で除去して褐色油が残存し、２
個のカートリッジを備え、ヘキサン中３５％酢酸エチル
で溶離されるウォータースプレプ５００でクロマトグラ
フィ処理した。２−（０−ホルミルシンナミル）−４−
）’ トキ’ｉ”）ｘノ＝／Ｌ０．５Ｏｆ（２７％）ｆ
：油として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ：δ１０・２３ （Ｓ、ＩＨ）
、７．０〜７７−８（、６Ｈ）、 ６．６〜ｆｈ９ （
ｍ、 ３Ｈ）、 ６．２０ （−ｔのｄ（（７２） １５Ｈ２お工び６Ｈ２）、 ＬＨ）、 ５．４〜５．６
（ｂｒＳ。
、７．０〜７７−８（、６Ｈ）、 ６．６〜ｆｈ９ （
ｍ、 ３Ｈ）、 ６．２０ （−ｔのｄ（（７２） １５Ｈ２お工び６Ｈ２）、 ＬＨ）、 ５．４〜５．６
（ｂｒＳ。
ＩＨ）、３．７３ （Ｓ、３Ｈ）３．５５ （ｄ （６
Ｈ２）、２Ｈ）。
Ｈ２）、２Ｈ）。
ＩＲ：ｃＩＩＬ″ ３３５０．２９００’、、２８００
，２７００゜１７４０．１５８０，１４８０，１４１２
，１１９０゜１０２０．９５０，７９０，７３０゜ 実施例１１ ナトリウムボロハイドライド（３５ｍｇ） ｋメタノー
ル５ ｍｌ中２−（０−ホルミルシンナミル）−４−メ
トキシフェノール（２４ｏｍｇ。
，２７００゜１７４０．１５８０，１４８０，１４１２
，１１９０゜１０２０．９５０，７９０，７３０゜ 実施例１１ ナトリウムボロハイドライド（３５ｍｇ） ｋメタノー
ル５ ｍｌ中２−（０−ホルミルシンナミル）−４−メ
トキシフェノール（２４ｏｍｇ。
０．８９ｍＭ）溶液に１回添加した。反応液を室温で２
時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去した。残存’（ｒ２
Ｎ塩酸水溶液に取り、エーテルで抽出した。エーテル相
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去
し、５０％酢酸エチル／ヘキサン１００罰ｉ有する３０
ｍ１のフリット漏斗の１−Ｌｌ／２“のシリカゲルで濾
過し、純粋な２−（０−ヒドロキシメチルシンナミル）
−４−メトキシフェノール２４０〜（９９％）を生成し
た。
時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去した。残存’（ｒ２
Ｎ塩酸水溶液に取り、エーテルで抽出した。エーテル相
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去
し、５０％酢酸エチル／ヘキサン１００罰ｉ有する３０
ｍ１のフリット漏斗の１−Ｌｌ／２“のシリカゲルで濾
過し、純粋な２−（０−ヒドロキシメチルシンナミル）
−４−メトキシフェノール２４０〜（９９％）を生成し
た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ ） ： δ７．０〜７．４ （ｍ
、 ４Ｈ）、 ６．４〜６．８ （ｍ、 ４Ｈ）、 ６
．１０ （ｔのｄ（１５Ｈ２お工び６Ｈ２）、ＩＨ）、
４．６０ （Ｓ、２Ｈ）、３．６７ （Ｓ、３Ｈ）。
、 ４Ｈ）、 ６．４〜６．８ （ｍ、 ４Ｈ）、 ６
．１０ （ｔのｄ（１５Ｈ２お工び６Ｈ２）、ＩＨ）、
４．６０ （Ｓ、２Ｈ）、３．６７ （Ｓ、３Ｈ）。
３．４５ （ｄ （６Ｈ２）、２Ｈ）。
ＩＲ： ３４００，１４００，１２３０，１０５０，９
８０゜７７０（ヌジョル）。
８０゜７７０（ヌジョル）。
ＭＳ： ２７０ （Ｍ＋、 ６％Ｌ ２５２ （３２％
）、１３７（１００％）、１３６ （３０％）、１１６
（３０％）。
）、１３７（１００％）、１３６ （３０％）、１１６
（３０％）。
微量分析
ＣＨ
計算値： ７５．５３ ６．７１
測定値： ７４．７７ ６．７８
ｍ、 ｐ、 ＝ｉ ｏ ｔ〜１０２゜
実施例１２
フェノール
水素化ナトリウム（Ｑ、９４ ｆ、 ２３．５ｍＭ、鉱
油中６０％）を火炎乾燥した三つロ丸底フラスコ中窒素
下へキサンで２回洗浄した。次に水素化ナトリウムをベ
ンゼン３５ｍ１に懸濁すせ、さらにｐ−メトキシフェノ
ール（２，４８１ｉ’、２０ｍＭ）を含有するベンビン
３５ｍ１を添加した。室温で４５分間攪拌した後、ベン
ザ：／ ３０ ｍｌ中臭化ｐ−フルオロシンナミル（４
、：Ｍ、２０ｍＭ）を満願した。反応混合液を２０分間
還流のために加熱し、次に冷却したＩＮＮ塩水水溶液注
ぎ入れた。層を分離し、水層をベンゼンで１回抽出した
。合わせたベンゼン層を水で５回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を除去して褐色残分を残存した。こ
の油をヘキサンで２回結晶化し、２−（ｐ−フルオロシ
ンナミル）−４−メトキシフェノールの黄褐色結晶２．
２１Ｆ（４３％）全生成した。
油中６０％）を火炎乾燥した三つロ丸底フラスコ中窒素
下へキサンで２回洗浄した。次に水素化ナトリウムをベ
ンゼン３５ｍ１に懸濁すせ、さらにｐ−メトキシフェノ
ール（２，４８１ｉ’、２０ｍＭ）を含有するベンビン
３５ｍ１を添加した。室温で４５分間攪拌した後、ベン
ザ：／ ３０ ｍｌ中臭化ｐ−フルオロシンナミル（４
、：Ｍ、２０ｍＭ）を満願した。反応混合液を２０分間
還流のために加熱し、次に冷却したＩＮＮ塩水水溶液注
ぎ入れた。層を分離し、水層をベンゼンで１回抽出した
。合わせたベンゼン層を水で５回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を除去して褐色残分を残存した。こ
の油をヘキサンで２回結晶化し、２−（ｐ−フルオロシ
ンナミル）−４−メトキシフェノールの黄褐色結晶２．
２１Ｆ（４３％）全生成した。
ＮＭＲ（ＣＤα３）：δ５．９〜７．３ （ｍ、 ９
Ｈ） 、 ４．５２ （Ｓ、 ３Ｈ）、 ３．７０ （
８，ｔＢＨ勺、 ３．４．５ （ｄ （６Ｈｚ）、２Ｈ
０ＩＲ：３５７０，３５００．：３４２０，２８８０，
２８０５゜１５９０．１１４０，１０８０，１０２０，
９６０ｃｒｆＬ’ＭＳ ： ２５８ （Ｍ＋）（５９％
）、１４９（３１％）、１３６（７５） （１００％Ｌ １０９ （５４％）、１０８ （３８％
）。
Ｈ） 、 ４．５２ （Ｓ、 ３Ｈ）、 ３．７０ （
８，ｔＢＨ勺、 ３．４．５ （ｄ （６Ｈｚ）、２Ｈ
０ＩＲ：３５７０，３５００．：３４２０，２８８０，
２８０５゜１５９０．１１４０，１０８０，１０２０，
９６０ｃｒｆＬ’ＭＳ ： ２５８ （Ｍ＋）（５９％
）、１４９（３１％）、１３６（７５） （１００％Ｌ １０９ （５４％）、１０８ （３８％
）。
微量分析
ＣＨＦ
計算値 ： ７４．４０ ５．８５ ７．３６測定値
７４．５１ ５．９３ ７．３９ｍ、ｐ、＝７９〜８１
゜ フェノール 水素化ナトリウム（１，８８ｆ、 ４７ｍＭ、鉱油中６
０％）を窒素流れ下へキサンで２回洗浄し、次に火炎乾
燥フラスコでベンゼン７５ｍＡ！に懸濁させた。この懸
濁液Ｖｃｐ−メトキシフェノール（４，９６ｒ、４０ｍ
Ｍ）’に含有する無水ベンゼン７５ｍ１ｆ添加した。脱
保護反応液を室温で１時間攪拌し、その時０−フルオロ
シンナミルプロミド（８，６０ｆ、４０ｍＭ）ｉ含有す
るベンゼン３０ｄｉ添加した。反応は室温で起こらず、
混合液を１０分間還流のために加熱した。次に懸濁液を
冷却し、ＩＮ塩酸水（７６） 溶液に注ぎ入れ、分配した。水層をベンゼンで１回抽出
し、合わせた有機層を水で５回洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を除去し、残分全２個のカート
リッジ金偏えへキサン中２０％酢酸で溶離さ扛るウォー
タースプレプ５００でクロマトグラフィ処理した。褐色
油を生成し、分析的に純粋な２−（０−フルオロシンナ
ミル）−４−メトキシフェノール収率６４％（６，５６
ｆ）であることがわかった。
７４．５１ ５．９３ ７．３９ｍ、ｐ、＝７９〜８１
゜ フェノール 水素化ナトリウム（１，８８ｆ、 ４７ｍＭ、鉱油中６
０％）を窒素流れ下へキサンで２回洗浄し、次に火炎乾
燥フラスコでベンゼン７５ｍＡ！に懸濁させた。この懸
濁液Ｖｃｐ−メトキシフェノール（４，９６ｒ、４０ｍ
Ｍ）’に含有する無水ベンゼン７５ｍ１ｆ添加した。脱
保護反応液を室温で１時間攪拌し、その時０−フルオロ
シンナミルプロミド（８，６０ｆ、４０ｍＭ）ｉ含有す
るベンゼン３０ｄｉ添加した。反応は室温で起こらず、
混合液を１０分間還流のために加熱した。次に懸濁液を
冷却し、ＩＮ塩酸水（７６） 溶液に注ぎ入れ、分配した。水層をベンゼンで１回抽出
し、合わせた有機層を水で５回洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を除去し、残分全２個のカート
リッジ金偏えへキサン中２０％酢酸で溶離さ扛るウォー
タースプレプ５００でクロマトグラフィ処理した。褐色
油を生成し、分析的に純粋な２−（０−フルオロシンナ
ミル）−４−メトキシフェノール収率６４％（６，５６
ｆ）であることがわかった。
ＮＭＲ（ＣＤ（？４ ） ：δ６．１５〜７．４０ （
ｍ、 ９ Ｈ） 、 ４．６〜４．８ （ｂ ｒＳ、
ＩＨ）、 ３．６６ （Ｓ、 ３Ｈ）、 ３・４７ （
ｄ （６Ｈｚ）、 ２Ｈ）。
ｍ、 ９ Ｈ） 、 ４．６〜４．８ （ｂ ｒＳ、
ＩＨ）、 ３．６６ （Ｓ、 ３Ｈ）、 ３・４７ （
ｄ （６Ｈｚ）、 ２Ｈ）。
ＩＲ：３３５０，３０００，２９００，２８００，１６
００゜１４８０．１４４０，１４２０．１２’ＩＯ，１
１８５゜１０８０．１０２０，９６０，７８０，７４０
ＣＩｒＬ−’ＭＳ：２５８（Ｍ＋）（９４％）、１４９
（４８％）、１３６（１００％）、１２１（２８％）、
１０９（５３％）。
００゜１４８０．１４４０，１４２０．１２’ＩＯ，１
１８５゜１０８０．１０２０，９６０，７８０，７４０
ＣＩｒＬ−’ＭＳ：２５８（Ｍ＋）（９４％）、１４９
（４８％）、１３６（１００％）、１２１（２８％）、
１０９（５３％）。
微量分析：
ＣＨＦ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（１）または（ＩＩ） を有する化合物またはその医薬的に使用し得る塩 〔式中 Ｒは（、）ヒドロキシ低級アルキル、 （ｂ）低級アルカノイル、 （ｃ） ＣＮ 。 −（ｄ）ハロ、 （ｅ）メルカプト低級アルキル、 （ｆ）低級アルキルチオ、 （ｇ）低級ハロアルキル、 （ｈ） −ＣＯＯＲ２、 （ｉ）ヒドロキシカルボニル低級アルキル、（ｊ）低級
アルコキシカルボニル低級アルキルまたは （ｋ）ハロ低級アルカノイルである。 ｍは１〜４である。 ｎは２または３である。 Ａは（ａ） （Ｉｔ’）ｑで置換されたフェニルであっ
てＲ１が１個以上の場合（ｑ＞１） には Ｒ１は同じかまたは異なって もよく、Ｒ１は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）低級アルコキシ、 （４）低級アルキルチオ、 （５）低級アルキルスルフィニル、 （６）低級アルキルスルホニル、 （７）置換されないまたは置換されたフ工二ル低級アル
コキシ、 （８）低級アルキル、 （９）低級アルケニル、 （１０）低級アルカノイル、 （１１）ハロ低級アルキル、 （１２） −ＣＯＯＨ％ （１３）アリール、 （１４）アリールオキシ、 （１５）シアノ、 （１６）ヒドロキシ低級アルキル、 （１７）八日低級アルカノイル、 （１８）以下で定義されるようなヘテロアリールまたは （１９）低級アルカノイルオキシである。 ｑは０〜５である。 （ｂ） （１，）チェニル、 （２）ベンゾチェニル、 （３）フリル、 （４）ベンゾフリル、 （５）ピリル、 （６）インドリル、 （７）チアゾリル、 （８）ベンゾチアゾリル、 （９）チアジアゾリル、 ００）ベンゾチアジアゾリル、 ０１）キノリル、 ０２）イソキノリル、 ０３）ピリジル、 ０４）ピラジニル、 ０５）テトラゾリルまたは ０６）トリアゾリル からなる群から選択される置換されな い壕だけ置換されたヘテロアリールで ある。上記のへテロアリールはＲ１の １個またはそれ以上で置換される。〕 ２、 Ａが（Ｒ”）ｑで置換されたフェニル（Ｒ１は（
ａ）水素、 （ｂ）低級アルコキシ、 （ｃ）八日、 （ｄ）低級ハロアルキル、 （３） （ｅ）低級アルカノイル、 （ｆ）ヒドロキシ低級アルキルまたは （ｇ）ＣＮである。）である、 ｑが１または２である および １が２または３である 特許請求の範囲第１項記載の式（１）を有する化合物。 ３、式： ％式％ （式中Ｒ１は低級アルカノイルまたはヒドロキシ低級ア
ルキルである。） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、医薬担体および式（１）または（ＩＩ）（４） を有する化合物またはその医薬的に使用し得る塩の有効
量を包含している局所炎症を治療するための医薬組成物
。 〔式中 Ｒは（、）ヒドロキシ低級アルキル、 （ｂ）低級アルカノイル、 （ｃ） ＣＮ ％ （ｄ）八日、 （ｅ）メルカプト低級アルキル、 （ｆ）低級アルキルチオ、 （ｇ）低級ハロアルキル、 （ｈ） −ＣＯＯＲ２、 （ｉ）ヒドロキシカルボニル低級アルキル、（ｊ）低級
アルコキシカルボニル低級アルキルまたは （ｋ）ハロ低級アルカノイルである。 ｍは１ないし４である。 ｎＵ２または３である。 Ａは（ａ） （Ｒ’）Ｑで置換されたフェニルであって
Ｒ１が１個以上の場合（ｑ）１） には Ｒ１は同じかまたは異なって もよく、Ｒ１は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）低級アルコキシ、 （４）低級アルキルチオ、 （５） 低級アルキルスルフィニル、 （６）低級アルキルスルホニル、 （７）置換されないまたは置換されたフェニル低級アル
コキシ、 （８）低級アルキル、 （９）低級アルケニル、 （１０）低級アルカノイル、 ０１）ハロ低級アルキル、 Ｑ２） −ＣＯＯＨ。 ０３）アリール、 ０４）アリールオキシ、 ０５）シアノ、 ０６）ヒドロキシ低級アルキル、 ０７）ハロ低級アルカノイル、 ０８）以下で定義されるようなヘテロアリールまたは ０９）低級アルカノイルオキシであシ、ｑけ０〜５であ
る。 （ｂ） （１）チェニル、 （２）ベンゾチェニル、 （３）フリル、 （４）ベンゾフリル、 （５）ピリル、 （６）インドリル、 （７）チアゾリル、 （８）ペンツチアゾリル、 （９）チアジアゾリル、 ００）ベンツチアジアゾリル、 ０１）キノリル、 （７） ０２）イソキノリル、 ０３）ピリジル、 ０４）ピラジニル、 ０５）テトラゾリルまだは ０６）トリアゾリル からなる群から選択される置換されな いまだは置換されたヘテロアリールで ある。上記のへテロアリールはＲ１の １個まだはそれ以上で置換される。〕 ５、Ａが（Ｒ１）ｑで置換されたフェニル（Ｒ１は（、
）水素、 （ｂ）低級アルコキシ、 （ｃ）ハロ、 （ｄ）低級ハロアルキル、 （、）低級アルカノイル、 （ｆ）ヒドロキシ低級アルキルまたは （ｇ）ＣＮである。 ｑけ１または２である。）であシ、 ｍが１または２である 特許請求の範囲第４項記載の医薬組成物。 （８） ６、活性化合物が式： （式中Ｒ１は低級アルカノイルまたはヒドロキシ低級ア
ルキルである。） を有する特許請求の範囲第４項記載の医薬組成物。 ７４．求核置換条件下構造式： を有する適当に置換された ゛ ′ ・・・・ −゛４ヒ合物を式： （式中Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒ′お
よびｑは以下に定義する通りである。） を有するシンナミルハライドで処理することを特徴とす
る式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物 またはその医薬的に使用し得る塩の製造方法。 〔式中 （１５） Ｒは（ａ）ヒドロキシ低級アルキル、 （ｂ）低級アルカノイル、 （ｅ）ＣＮ。 （ｄ）ハロ、 （、）メルカプト低級アルキル、 （ｒ）低級アルキルチオ、 （ｇ）低級ハロアルキル、 （ｈ） −ＣＯＯＲ２、 （１）ヒドロキシカルボニル低級アルキル、（ｊ）低級
アルコキシカルボニル低級アルキルまたは （ｋ）ハロ低級アルカノイルである。 ｍは１〜４である。 ｎは２または３である。 Ａは（ａ） （Ｒ’）ｑで置換されたフェニルであって
Ｒ１が１個以上の場合（ｑ＞１） には、Ｒ１は同じかまたは異なって もよく、Ｒ１は （１）水素、 （２）ハロ、 （１６） （３）低級アルコキシ、 （４）低級アルキルチオ、 （５）低級アルキルスルフィニル、 （６） 低級アルキルスルホニル、 （７）置換されないまたは置換されたフェニル低級アル
コキシ、 （８）低級アルキル、 （９）低級アルケニル、 （１ω低級アルカノイル、 （１１）ハロ低級アルキル、 （１２） Ｃ０ＯＨｚ ０３）アリール、 ０４）アリールオキシ、 ０５）シアノ、 ０６）ヒドロキシ低級アルキル、 ０７）ハロ低級アルカノイル、 ０８）以下で定義されるようなヘテロアリールまたは ０９）低級アルカノイルオキシである。 ｑはＯ〜５である。 （ｂ） （１）チェニル、 （２）ベンゾチェニル、 （３）フリル、 （４）ベンゾフリル、 （５）ピリル、 （６）インドリル、 （７）チアゾリル、 （８）ベンゾチアゾリル、 （９）チアジアゾリル、 ００）ベンゾチアジアゾル、 ０１）キノリル、 ０２）イソキノリル、 （］３）ピリジル、 ０４）ビラニジル、 ０５）テトラゾリルまたは ０６）トリアゾル からなる群から選択される置換され ないまたは置換されたヘテロアリー ルである。 上記のへテロアリールは１個まだは （１９） それ以上のＲ１で置換される。〕
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US541200 | 1983-10-12 | ||
| US06/541,200 US4537903A (en) | 1983-10-12 | 1983-10-12 | Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6097924A true JPS6097924A (ja) | 1985-05-31 |
| JPH0510347B2 JPH0510347B2 (ja) | 1993-02-09 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59211562A Granted JPS6097924A (ja) | 1983-10-12 | 1984-10-11 | 抗炎症剤として有用な置換シンナミル‐２，３‐ジヒドロベンゾフランおよび類似体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4537903A (ja) |
| EP (1) | EP0143952B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6097924A (ja) |
| CA (1) | CA1258855A (ja) |
| DE (1) | DE3486034T2 (ja) |
| DK (1) | DK486284A (ja) |
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| US4713393A (en) * | 1985-04-25 | 1987-12-15 | Merck & Co., Inc. | Phenylpropyl-2,3-dihydrobenzofurans useful as anti-inflammatory agents |
| WO1987007835A1 (fr) * | 1986-06-21 | 1987-12-30 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Medicament pour le traitement et la prophylaxie de maladies du rein et du foie |
| IT1229482B (it) * | 1988-08-01 | 1991-09-03 | Foscama Biomed Chim Farma | Acidi (rs) 2 (2,3 diidro 5 idrossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetico e 2 (2,3 diidro 5 acilossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetici e loro esteri, utili come farmaci mucoregolatori ed antiischemici. |
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| US5272156A (en) * | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
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| US5091533A (en) * | 1990-03-12 | 1992-02-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran analogs as leukotriene biosynthesis inhibitors |
| US5118707A (en) * | 1990-10-31 | 1992-06-02 | The Procter & Gamble Company | Compositions for regulating skin wrinkles comprising a benzofuran derivative |
| JP4202250B2 (ja) | 2001-07-25 | 2008-12-24 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法 |
| EP2671507A3 (en) | 2005-04-28 | 2014-02-19 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
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|---|---|---|---|---|
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| US3865748A (en) * | 1970-09-22 | 1975-02-11 | Us Agriculture | Cinnamyl phenol antimicrobial agents |
| DE2720321A1 (de) * | 1976-05-17 | 1977-12-01 | Sandoz Ag | Neue benzofuran- und benzoxepinderivate |
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-
1983
- 1983-10-12 US US06/541,200 patent/US4537903A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-10-10 CA CA000465057A patent/CA1258855A/en not_active Expired
- 1984-10-11 EP EP84112187A patent/EP0143952B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-11 DK DK486284A patent/DK486284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-10-11 DE DE8484112187T patent/DE3486034T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-11 ES ES536683A patent/ES536683A0/es active Granted
- 1984-10-11 JP JP59211562A patent/JPS6097924A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.MED.CHEM=1970 * |
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| EP0143952A1 (en) | 1985-06-12 |
| ES536683A0 (es) | 1985-11-16 |
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