JPH0481990B2 - - Google Patents
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- JPH0481990B2 JPH0481990B2 JP4628885A JP4628885A JPH0481990B2 JP H0481990 B2 JPH0481990 B2 JP H0481990B2 JP 4628885 A JP4628885 A JP 4628885A JP 4628885 A JP4628885 A JP 4628885A JP H0481990 B2 JPH0481990 B2 JP H0481990B2
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な１，３−オキサゾリジン−２−
オン誘導体、更に詳細には、次の一般式（）、 （式中、Ｒはノルマルプロピル基、ノルマルブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基又は
オクチル基を示し、ｎは４、５、又は６を示す） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体及びその酸付加塩並びにその製造法に関す
る。 〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点〕 グルタミン酸は、高等動物中枢神経系や下等動
物の神経筋接合部において、興奮性神経伝達物質
として働いていることが強く示唆されており
〔“Glutamata as ａ Neurotransmitter”、ed.
by G.D.D.Chiara ＆ G.L.Gessa、Raven
Press、New York、1981：H.M.Gerschenfeld、
Physiol.Rev.53、１−119（1973）〕、高等動物にグ
ルタミン酸の極めて強力なアゴニストであるカイ
ニン酸、ドーモイ酸、キスカル酸、イボテン酸等
を投与すると、異常行動、固縮、振戦、痙攣等が
誘発されることが報告されている〔Olnreyら：
Brain Res.、77、507−512（1974）〕。 一方、老化と共に中枢ならびに末梢神経系は機
能低下をおこし、パーキンソン氏病、運動ニユー
ロン疾患、痴呆、振戦、脊髄小脳変性症等が生ず
ることも知られており、これらはある特定部位の
神経細胞の欠落あるいは神経系全般の機能低下に
基づく興奮性および抑制性神経の平衡関係（たと
えばグルタミン酸とGABAの平衡関係）の破綻
に起因するものと考えられている（平井俊栄：神
経進歩」17、69、（1973）。 以上のことから、グルタミン酸を選択的に遮断
する薬物は、老人に多い神経疾患すなわち神経系
のバランスの崩れや筋パルスの異常亢進などによ
り起るめまい、肩こり、けいれんやふるえ等の疾
患の治療薬として有用である。 一方グルタミン酸は昆虫の神経筋接合部の興奮
性伝達物質として働いており、これを遮断する薬
物は昆虫の活動を滅弱させることから農薬として
も利用できる。〔江藤守総 化学と生物、21、725
（1983）〕。 斯かる実情において、本発明者は鋭意研究を行
つた結果、前記一般式（）で表わされる新規な
１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体が優れ
たグルタミン酸遮断作用を有することを見出し
た。 本発明化合物と構造的に類似する化合物として
は、すでに４−メチル−５−フエニル−３−（２
−ピペリジノエチル）１，３−オキサゾリジン−
２−オン〔Zikolovaら：Farmatsiya（Sofia）、
14、16−21（1964）及びNikolova：Izv.Inst.
Fiziol.Bulg.Akad.Nauk.、12、217−226
（1969）〕、及び４−メチル−５−フエニル−３−
（２−ピロリジノエチル）−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン〔Zikolovaら：Farmatsiya
（Sofia）、14、16−21（1964）〕が知られている。 〔問題点を解決するための手段〕 従つて、本発明は、優れたグルタミン酸遮断作
用を有し、医薬品及び農薬として有用な、上記一
般式（）で表わされる新規な１，３−オキサゾ
リジン−２−オン誘導体を提供するものである。 更にまた、本発明は、１，３−オキサゾリジン
−２−オン誘導体を製造するための新規な製造法
を提供するものである。 また、（）式の化合物には、シス体（4RS、
5SR）、トランス体（4RS、5RS）の立体異性体
及び（4R、5S）、（4S、5R）、（4R、5R）、（4S、
5S）の光学異性体があるが、これらの異性体は
何れも本発明に含まれるものである。 本発明化合物は、例えば次に示す方法によつて
製造される。 方法１： 化合物（）に化合物（）を反応せしめて本
発明化合物（）を製造する。 （式中、Ｙはハロゲン原子又はトリクロロメチル
オキシ基を示し、Ｒ、ｎは前記と同じ） 反応は水酸化ナトリウム等のアルカリの存在
下、エーテル、クロロホルム等の有機溶媒と水と
の不均一溶媒中で−10〜10℃の温度で行われる。
又方法２からも本発明化合物は得られる。 方法２： 化合物（）に化合物（）を反応せしめて化
合物（）となし、次いでこれを塩基の存在下加
熱して環化せしめて本発明化合物（）を製造す
る。 （式中、R1は低級アルキル基を示し、Ｒ，ｎは
前記と同じ） 化合物（）の（）との反応は、水酸化ナト
リウム等のアルカリの存在下、エーテル、クロロ
ホルム等の有機溶媒と水との不均一溶媒中で−５
〜15℃の温度で行われる。化合物（）の環化は
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
アルミニウムイソプロポキシド等の塩基の存在
下、トルエン、キシレン等の溶媒中で100〜140℃
で加熱することにより行われる。 原料の（）式の化合物は例えば次の反応式に
よつて示される方法によつて製造される。 斯くして得られる１，３−オキサゾリジン−２
−オン誘導体は、常法により酸との付加塩とする
ことができる。酸付加塩としては、塩酸、臭化水
素塩、硫酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、フマル
酸、クエン酸、マレイン酸、シユウ酸などの塩が
挙げられる。 本発明化合物（）の代表的な化合物を挙げれ
ば次のとおりである。 化合物１ （4RS、5RS）−５−フエニル−３−
（３−ピペリジノプロピル）−４−ノルマルプロ
ピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物２ （4RS、5SR）−５−フエニル−３−
（３−ピペリジノプロピル）−４−ノルマルプロ
ピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物３ （4RS、5RS）−４−ノルマルブチル
−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピ
ル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物４ （4RS、5SR）−４−ノルマルブチル
−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピ
ル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物５ （4RS、5RS）−４−ノルマルペンチ
ル−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物６ （4RS、5SR）−４−ノルマルペンチ
ル−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物７ （4RS、5RS）−４−（３−メチルブチ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物８ （4RS、5SR）−４−（３−メチルブチ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物９ （4RS、5RS）−４−ヘキシル−５−
フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物10 （4RS、5SR）−４−ヘキシル−５−
フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物11 （4RS、5RS）−４−ヘキシル−５−
フエニル−３−（３−ピロリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物12 （4RS、5SR）−４−ヘキシル−５−
フエニル−３−（３−ピロリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物13 （4RS、5RS）−４−ヘキシル−３−
〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−イル）プロピ
ル〕−５−フエニル−１，３−オキサゾリジン
−２−オン 化合物14 （4RS、5SR）−４−ヘキシル−３−
〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−イル）プロピ
ル〕−５−フエニル−１，３−オキサゾリジン
−２−オン 化合物15 （4R、5R）−４−ヘキシル−５−フ
エニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−１，
３−オキサゾリジン−２−オン 化合物16 （4R、5S）−４−ヘキシル−５−フエ
ニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−１，３
−オキサゾリジン−２−オン 化合物17 （4R、5S）−４−ヘキシル−５−フエ
ニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−１，３
−オキサゾリジン−２−オン 化合物18 （4R、5R）−４−ヘキシル−５−フ
エニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−１，
３−オキサゾリジン−２−オン 化合物19 （4RS、5RS）−４−ヘプチル−５−
フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物20 （4RS、5SR）−４−ヘプチル−５−
フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物21 （4RS、5RS）−５−フエニル−３−
（３−ピペリジノプロピル）−４−オクチル−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物22 （4RS、5SR）−５−フエニル−３−
（３−ピペリジノプロピル）−４−オクチル−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物23 （4RS、5RS）−４−（１−メチルブチ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物24 （4RS、5SR）−４−（１−メチルブチ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物25 （4RS、5RS）−４−（４−メチルペン
チル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物26 （4RS、5SR）−４−（４−メチルペン
チル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物27 （4RS、5RS）−４−（１−メチルペン
チル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物28 （4RS、5SR）−４−（１−メチルペン
チル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物29 （4RS、5RS）−４−（５−メチルヘキ
シル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物30 （4RS、5SR）−４−（５−メチルヘキ
シル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物31 （4RS、5RS）−４−（１−メチルヘキ
シル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物32 （4RS、5SR）−４−（１−メチルヘキ
シル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物33 （4RS、5RS）−４−（６−メチルヘプ
チル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３オキサゾリジン−２−オン 化合物34 （4RS、5SR）−４−（６−メチルヘプ
チル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物35 （4RS、5RS）−４−（１−メチルヘプ
チル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物36 （4RS、5SR）−４−（１−メチルヘプ
チル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物37 （4RS、5RS）−４−（１，１−ジメチ
ルプロピル）−５−フエニル−３−（３−ピペリ
ジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２
−オン 化合物38 （4RS、5SR）−４−（１，１−ジメチ
ルプロピル）−５−フエニル−３−（３−ピペリ
ジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２
−オン 化合物39 （4RS、5RS）−４−（１−エチルブチ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物40 （4RS、5SR）−４−（１−エチルブチ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 〔作用〕 本発明化合物（）のグルタミン酸遮断作用及
び毒性試験の結果は次のとおりである。尚比較化
合物としては、次の化合物を用いた。 比較化合物１ （4RS、5SR）−４−メチル−５
−フエニル−３−（２−ピペリジノエチル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 塩酸塩 比較化合物２ （4RS、5SR）−４−メチル−５
−フエニル−３−（２−ピロリジノエチル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 塩酸塩 実験１ ザリガニ神経筋接合部におけるグルタミ
ン酸遮断作用： Ishidaら〔J.Physiol.、298、301−319（1980）〕
及びShinozakiら〔Comp.Biochem.Phyaiol、
70c、49−58（1981）〕の方法に従つて行つた。 すなわち、ザリガニ第一歩脚の開鋏筋を実験材
料として用いた。神経筋標本を、液槽中に固定
し、一定流速のザリガニ用生理溶液（組成
（mM）：NaCl（195）CACl2（18）、KCl（5.4）、
Tris−maleate buffer（PH7.5）（10）、glucose
（11））で室温下に灌流し、3M−KCl溶液を満た
したガラス微小電極を筋線維中央に挿入し、筋細
胞膜電位の変化を細胞内記録した。被験物質のグ
ルタミン酸遮断作用はＬ−グルタミン酸
（10-4M）を灌流適用して誘発される脱分極に対
する被験物質薬液（本発明化合物：２×10-5M、
比較化合物：２×10-4M）の５分間前処理による
Ｌ−グルタミン酸誘発脱分極の抑制率として求め
た。その結果を表１に示す。 【表】 実験２ 急性毒性 ddN系雄性マウスを用いて、up and down
法により求めた。被験物質は生理食塩水に溶解
し尾静脈より投与した。 被験物質：比合物８ LD50：53.6mg／Kg・iv 実施例 （1RS、2RS）−１−フエニル−２−（３−ピペ
リジノプロピルアミノ）オクタン−１−オール二
塩酸塩（1.00ｇ、2.38ｍmol）を10％水酸化ナト
リウム水溶液（14ml）に懸濁させ、エーテル（33
ml）を加えて撹拌混合し、澄明になつたところで
氷冷し、20％トリクロロメチル クロロフオルメ
ート トルエン溶液（4.8ml）を１時間かけて滴
下した。滴下終了後、室温にて30分間撹拌した
後、有機層を分取し、飽和食塩水で１回洗浄し
た。芒硝で乾燥し、滅圧下溶媒留去して得た粗体
を、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒：クロロホルム／メタノール＝20：１）にて精
製し、（4RS、5RS）−４−ヘキシル−５−フエニ
ル−３−（３−ピペピジノプロピル）−１，３−オ
キサゾリジン−２−オンを淡黄色油状物として
0.88ｇ（収率100％）得た。 IRνNaCl nax（cm-1）：2920，2850，2770，1750，1600
，
1450，1410，1230，1120，1030，1010，755，
695. NMR（CDCl3）δppm 0.76〜1.04（3H、ｍ）、1.16〜1.92（18H、ｍ）、
2.04〜2.52（6H、ｍ）、2.84〜3.24（1H、ｍ）、
3.32〜3.76（2H、ｍ）、5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、7.34（5H、ｍ）． mp フマル酸塩：92〜94℃（エタノール−エー
テル） 同様にして下記表２の化合物を得た。 【表】 【表】 参考例 （1RS、2RS）−１−フエニル−２−（３−ピペ
リジノプロピルアミノ）オクタン−１−オール
二塩酸塩： （1RS、2RS）−２−アミノ−１−フエニルオ
クタン−１−オール（1.77ｇ、8.0ｍmol）及び１
−（３−クロロプロピル）ピペリジン（1.29ｇ、
8.0ｍmol）の混合物を窒素ガス雰囲気下70℃に
て混融し、つづいて110〜120℃の油浴上にて、３
時間加熱した。空冷後反応混合物にエタノール及
び濃塩酸（0.67ml）を加えて加熱溶解し、空冷後
酢酸エチルを加えて析出する結晶を取、酢酸エ
チルつづいてヘキサンで洗浄後乾燥して標題の化
合物を白色結晶として1.96ｇ得た。（収率59％） mp231〜234℃（分解） IRνKBr nax（cm-1）：3310，2925，2700，1585，1450，
1055，760，700 遊離塩基は水酸化ナトリウム水溶液と処理した
後、クロロホルムで押出して得た。 IRνneat nax（cm-1）：3280，2920，2850，2800，1600
，
1465，1450，1345，1150，1120，1035，755，
695 NMR（CDCl3） δ0.68〜1.02（3H、ｍ、CH2CＨ 3） 1.02〜1.90（20H、ｍ、（ＣＨ 2）5CH3、
【式】ＮＨ、ＯＨ） 2.16〜2.90（9H、ｍ、 【式】） 4.24（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＣＨ−Ｏ） 7.30（5H、ｍ、芳香族水素） 以下同様にして下記表３の原料化合物を合成し
た。 【表】 【表】
オン誘導体、更に詳細には、次の一般式（）、 （式中、Ｒはノルマルプロピル基、ノルマルブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基又は
オクチル基を示し、ｎは４、５、又は６を示す） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体及びその酸付加塩並びにその製造法に関す
る。 〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点〕 グルタミン酸は、高等動物中枢神経系や下等動
物の神経筋接合部において、興奮性神経伝達物質
として働いていることが強く示唆されており
〔“Glutamata as ａ Neurotransmitter”、ed.
by G.D.D.Chiara ＆ G.L.Gessa、Raven
Press、New York、1981：H.M.Gerschenfeld、
Physiol.Rev.53、１−119（1973）〕、高等動物にグ
ルタミン酸の極めて強力なアゴニストであるカイ
ニン酸、ドーモイ酸、キスカル酸、イボテン酸等
を投与すると、異常行動、固縮、振戦、痙攣等が
誘発されることが報告されている〔Olnreyら：
Brain Res.、77、507−512（1974）〕。 一方、老化と共に中枢ならびに末梢神経系は機
能低下をおこし、パーキンソン氏病、運動ニユー
ロン疾患、痴呆、振戦、脊髄小脳変性症等が生ず
ることも知られており、これらはある特定部位の
神経細胞の欠落あるいは神経系全般の機能低下に
基づく興奮性および抑制性神経の平衡関係（たと
えばグルタミン酸とGABAの平衡関係）の破綻
に起因するものと考えられている（平井俊栄：神
経進歩」17、69、（1973）。 以上のことから、グルタミン酸を選択的に遮断
する薬物は、老人に多い神経疾患すなわち神経系
のバランスの崩れや筋パルスの異常亢進などによ
り起るめまい、肩こり、けいれんやふるえ等の疾
患の治療薬として有用である。 一方グルタミン酸は昆虫の神経筋接合部の興奮
性伝達物質として働いており、これを遮断する薬
物は昆虫の活動を滅弱させることから農薬として
も利用できる。〔江藤守総 化学と生物、21、725
（1983）〕。 斯かる実情において、本発明者は鋭意研究を行
つた結果、前記一般式（）で表わされる新規な
１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体が優れ
たグルタミン酸遮断作用を有することを見出し
た。 本発明化合物と構造的に類似する化合物として
は、すでに４−メチル−５−フエニル−３−（２
−ピペリジノエチル）１，３−オキサゾリジン−
２−オン〔Zikolovaら：Farmatsiya（Sofia）、
14、16−21（1964）及びNikolova：Izv.Inst.
Fiziol.Bulg.Akad.Nauk.、12、217−226
（1969）〕、及び４−メチル−５−フエニル−３−
（２−ピロリジノエチル）−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン〔Zikolovaら：Farmatsiya
（Sofia）、14、16−21（1964）〕が知られている。 〔問題点を解決するための手段〕 従つて、本発明は、優れたグルタミン酸遮断作
用を有し、医薬品及び農薬として有用な、上記一
般式（）で表わされる新規な１，３−オキサゾ
リジン−２−オン誘導体を提供するものである。 更にまた、本発明は、１，３−オキサゾリジン
−２−オン誘導体を製造するための新規な製造法
を提供するものである。 また、（）式の化合物には、シス体（4RS、
5SR）、トランス体（4RS、5RS）の立体異性体
及び（4R、5S）、（4S、5R）、（4R、5R）、（4S、
5S）の光学異性体があるが、これらの異性体は
何れも本発明に含まれるものである。 本発明化合物は、例えば次に示す方法によつて
製造される。 方法１： 化合物（）に化合物（）を反応せしめて本
発明化合物（）を製造する。 （式中、Ｙはハロゲン原子又はトリクロロメチル
オキシ基を示し、Ｒ、ｎは前記と同じ） 反応は水酸化ナトリウム等のアルカリの存在
下、エーテル、クロロホルム等の有機溶媒と水と
の不均一溶媒中で−10〜10℃の温度で行われる。
又方法２からも本発明化合物は得られる。 方法２： 化合物（）に化合物（）を反応せしめて化
合物（）となし、次いでこれを塩基の存在下加
熱して環化せしめて本発明化合物（）を製造す
る。 （式中、R1は低級アルキル基を示し、Ｒ，ｎは
前記と同じ） 化合物（）の（）との反応は、水酸化ナト
リウム等のアルカリの存在下、エーテル、クロロ
ホルム等の有機溶媒と水との不均一溶媒中で−５
〜15℃の温度で行われる。化合物（）の環化は
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
アルミニウムイソプロポキシド等の塩基の存在
下、トルエン、キシレン等の溶媒中で100〜140℃
で加熱することにより行われる。 原料の（）式の化合物は例えば次の反応式に
よつて示される方法によつて製造される。 斯くして得られる１，３−オキサゾリジン−２
−オン誘導体は、常法により酸との付加塩とする
ことができる。酸付加塩としては、塩酸、臭化水
素塩、硫酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、フマル
酸、クエン酸、マレイン酸、シユウ酸などの塩が
挙げられる。 本発明化合物（）の代表的な化合物を挙げれ
ば次のとおりである。 化合物１ （4RS、5RS）−５−フエニル−３−
（３−ピペリジノプロピル）−４−ノルマルプロ
ピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物２ （4RS、5SR）−５−フエニル−３−
（３−ピペリジノプロピル）−４−ノルマルプロ
ピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物３ （4RS、5RS）−４−ノルマルブチル
−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピ
ル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物４ （4RS、5SR）−４−ノルマルブチル
−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピ
ル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物５ （4RS、5RS）−４−ノルマルペンチ
ル−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物６ （4RS、5SR）−４−ノルマルペンチ
ル−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物７ （4RS、5RS）−４−（３−メチルブチ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物８ （4RS、5SR）−４−（３−メチルブチ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物９ （4RS、5RS）−４−ヘキシル−５−
フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物10 （4RS、5SR）−４−ヘキシル−５−
フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物11 （4RS、5RS）−４−ヘキシル−５−
フエニル−３−（３−ピロリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物12 （4RS、5SR）−４−ヘキシル−５−
フエニル−３−（３−ピロリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物13 （4RS、5RS）−４−ヘキシル−３−
〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−イル）プロピ
ル〕−５−フエニル−１，３−オキサゾリジン
−２−オン 化合物14 （4RS、5SR）−４−ヘキシル−３−
〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−イル）プロピ
ル〕−５−フエニル−１，３−オキサゾリジン
−２−オン 化合物15 （4R、5R）−４−ヘキシル−５−フ
エニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−１，
３−オキサゾリジン−２−オン 化合物16 （4R、5S）−４−ヘキシル−５−フエ
ニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−１，３
−オキサゾリジン−２−オン 化合物17 （4R、5S）−４−ヘキシル−５−フエ
ニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−１，３
−オキサゾリジン−２−オン 化合物18 （4R、5R）−４−ヘキシル−５−フ
エニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−１，
３−オキサゾリジン−２−オン 化合物19 （4RS、5RS）−４−ヘプチル−５−
フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物20 （4RS、5SR）−４−ヘプチル−５−
フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物21 （4RS、5RS）−５−フエニル−３−
（３−ピペリジノプロピル）−４−オクチル−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物22 （4RS、5SR）−５−フエニル−３−
（３−ピペリジノプロピル）−４−オクチル−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物23 （4RS、5RS）−４−（１−メチルブチ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物24 （4RS、5SR）−４−（１−メチルブチ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物25 （4RS、5RS）−４−（４−メチルペン
チル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物26 （4RS、5SR）−４−（４−メチルペン
チル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物27 （4RS、5RS）−４−（１−メチルペン
チル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物28 （4RS、5SR）−４−（１−メチルペン
チル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物29 （4RS、5RS）−４−（５−メチルヘキ
シル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物30 （4RS、5SR）−４−（５−メチルヘキ
シル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物31 （4RS、5RS）−４−（１−メチルヘキ
シル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物32 （4RS、5SR）−４−（１−メチルヘキ
シル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物33 （4RS、5RS）−４−（６−メチルヘプ
チル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３オキサゾリジン−２−オン 化合物34 （4RS、5SR）−４−（６−メチルヘプ
チル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物35 （4RS、5RS）−４−（１−メチルヘプ
チル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物36 （4RS、5SR）−４−（１−メチルヘプ
チル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物37 （4RS、5RS）−４−（１，１−ジメチ
ルプロピル）−５−フエニル−３−（３−ピペリ
ジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２
−オン 化合物38 （4RS、5SR）−４−（１，１−ジメチ
ルプロピル）−５−フエニル−３−（３−ピペリ
ジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２
−オン 化合物39 （4RS、5RS）−４−（１−エチルブチ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物40 （4RS、5SR）−４−（１−エチルブチ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン 〔作用〕 本発明化合物（）のグルタミン酸遮断作用及
び毒性試験の結果は次のとおりである。尚比較化
合物としては、次の化合物を用いた。 比較化合物１ （4RS、5SR）−４−メチル−５
−フエニル−３−（２−ピペリジノエチル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 塩酸塩 比較化合物２ （4RS、5SR）−４−メチル−５
−フエニル−３−（２−ピロリジノエチル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン 塩酸塩 実験１ ザリガニ神経筋接合部におけるグルタミ
ン酸遮断作用： Ishidaら〔J.Physiol.、298、301−319（1980）〕
及びShinozakiら〔Comp.Biochem.Phyaiol、
70c、49−58（1981）〕の方法に従つて行つた。 すなわち、ザリガニ第一歩脚の開鋏筋を実験材
料として用いた。神経筋標本を、液槽中に固定
し、一定流速のザリガニ用生理溶液（組成
（mM）：NaCl（195）CACl2（18）、KCl（5.4）、
Tris−maleate buffer（PH7.5）（10）、glucose
（11））で室温下に灌流し、3M−KCl溶液を満た
したガラス微小電極を筋線維中央に挿入し、筋細
胞膜電位の変化を細胞内記録した。被験物質のグ
ルタミン酸遮断作用はＬ−グルタミン酸
（10-4M）を灌流適用して誘発される脱分極に対
する被験物質薬液（本発明化合物：２×10-5M、
比較化合物：２×10-4M）の５分間前処理による
Ｌ−グルタミン酸誘発脱分極の抑制率として求め
た。その結果を表１に示す。 【表】 実験２ 急性毒性 ddN系雄性マウスを用いて、up and down
法により求めた。被験物質は生理食塩水に溶解
し尾静脈より投与した。 被験物質：比合物８ LD50：53.6mg／Kg・iv 実施例 （1RS、2RS）−１−フエニル−２−（３−ピペ
リジノプロピルアミノ）オクタン−１−オール二
塩酸塩（1.00ｇ、2.38ｍmol）を10％水酸化ナト
リウム水溶液（14ml）に懸濁させ、エーテル（33
ml）を加えて撹拌混合し、澄明になつたところで
氷冷し、20％トリクロロメチル クロロフオルメ
ート トルエン溶液（4.8ml）を１時間かけて滴
下した。滴下終了後、室温にて30分間撹拌した
後、有機層を分取し、飽和食塩水で１回洗浄し
た。芒硝で乾燥し、滅圧下溶媒留去して得た粗体
を、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒：クロロホルム／メタノール＝20：１）にて精
製し、（4RS、5RS）−４−ヘキシル−５−フエニ
ル−３−（３−ピペピジノプロピル）−１，３−オ
キサゾリジン−２−オンを淡黄色油状物として
0.88ｇ（収率100％）得た。 IRνNaCl nax（cm-1）：2920，2850，2770，1750，1600
，
1450，1410，1230，1120，1030，1010，755，
695. NMR（CDCl3）δppm 0.76〜1.04（3H、ｍ）、1.16〜1.92（18H、ｍ）、
2.04〜2.52（6H、ｍ）、2.84〜3.24（1H、ｍ）、
3.32〜3.76（2H、ｍ）、5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、7.34（5H、ｍ）． mp フマル酸塩：92〜94℃（エタノール−エー
テル） 同様にして下記表２の化合物を得た。 【表】 【表】 参考例 （1RS、2RS）−１−フエニル−２−（３−ピペ
リジノプロピルアミノ）オクタン−１−オール
二塩酸塩： （1RS、2RS）−２−アミノ−１−フエニルオ
クタン−１−オール（1.77ｇ、8.0ｍmol）及び１
−（３−クロロプロピル）ピペリジン（1.29ｇ、
8.0ｍmol）の混合物を窒素ガス雰囲気下70℃に
て混融し、つづいて110〜120℃の油浴上にて、３
時間加熱した。空冷後反応混合物にエタノール及
び濃塩酸（0.67ml）を加えて加熱溶解し、空冷後
酢酸エチルを加えて析出する結晶を取、酢酸エ
チルつづいてヘキサンで洗浄後乾燥して標題の化
合物を白色結晶として1.96ｇ得た。（収率59％） mp231〜234℃（分解） IRνKBr nax（cm-1）：3310，2925，2700，1585，1450，
1055，760，700 遊離塩基は水酸化ナトリウム水溶液と処理した
後、クロロホルムで押出して得た。 IRνneat nax（cm-1）：3280，2920，2850，2800，1600
，
1465，1450，1345，1150，1120，1035，755，
695 NMR（CDCl3） δ0.68〜1.02（3H、ｍ、CH2CＨ 3） 1.02〜1.90（20H、ｍ、（ＣＨ 2）5CH3、
【式】ＮＨ、ＯＨ） 2.16〜2.90（9H、ｍ、 【式】） 4.24（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＣＨ−Ｏ） 7.30（5H、ｍ、芳香族水素） 以下同様にして下記表３の原料化合物を合成し
た。 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） （式中、Ｒは、ノルマルプロピル基、ノルマルブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基又
はオクチル基を示し、ｎは４、５、又は６を示
す） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体及びその酸付加塩。 ２ 一般式 （式中、Ｒは、ノルマルプロピル基、ノルマルブ
チル基、ベンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基又
はオクチル基を示し、ｎは４、５、又は６を示
す） で表わされる化合物に一般式 （式中、Ｙはハロゲン原子又はトリクロロメチル
オキシ基を示す） で表わされる化合物を反応せしめ、所望により生
成物を酸付加塩とすることを特徴とする一般式
（） （式中、Ｒ及びｎは前記と同じ） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体及びその酸付加塩の製造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4628885A JPS61205268A (ja) | 1985-03-08 | 1985-03-08 | 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法 |
| CN 85104606 CN1011507B (zh) | 1985-03-08 | 1985-06-17 | 制备1，3-唑烷-2-酮衍生物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4628885A JPS61205268A (ja) | 1985-03-08 | 1985-03-08 | 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61205268A JPS61205268A (ja) | 1986-09-11 |
| JPH0481990B2 true JPH0481990B2 (ja) | 1992-12-25 |
Family
ID=12743025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4628885A Granted JPS61205268A (ja) | 1985-03-08 | 1985-03-08 | 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61205268A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0314562A (ja) * | 1988-04-11 | 1991-01-23 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 |
-
1985
- 1985-03-08 JP JP4628885A patent/JPS61205268A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61205268A (ja) | 1986-09-11 |
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