JPH0491067A - 新規なアジド化合物およびその製造方法並びにネフィラトキシン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、アミノ酸、ペブチドヘジアミンを導入する上
で有用な新規なアジド化合物およびその製造方法並びに
ネフィラトキシン類の製造方法に関する。

［従来の技術と発明か解決しようとする課題］近年、生
物胃中の成分として、アミノ酸及びペプチドと、ポリア
ミンとが結合した化合物が見いだされている。例えば、
ジョロウグモ胃中には、グルタミン酸レセプター遮断剤
として機能するＪＳＴＸ類、Ｎ５ＴＸ類、およびネフィ
ラトキシン（Ｎｅｐｈｉｌａｔｏｘｉｎ）類が含まれ、
これらは、ポリアミンとしてカダベリン、すなわち１．
５−ジアミノペンタンを含むペプチド様化合物である［
Ｙ、＾「８■ａｋｉ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｐｒｏｃ、　Ａ
ｃａｄ、　Ｊｐｎ、、　Ｓｅｒ、　Ｂ、　８２．３５９
　（１９８６）　、Ｔ、　Ｔｏｋｉ　ｅｔ　ａｌ、、　
Ｂｉｏｍｅｄ、　Ｒｅｓ、＋　９゜４２１　（１９８８
）　、およびＴ、　Ｔｏｋｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊｐｎ
、　Ｊ。

５ａｎｉｔ、　　Ｚｏｏｌ、、　　４１．　９　　（１
９９０）　　参照コ　。

これらの化合物の中で、ＪＳＴＸ−３、及びＮ５ＴＸ−
３の合成例が報告されている。また、ＪＳＴＸ−３の場
合には、カダベリン導入時に、隣接するアミノ酸の活性
エステルとカダベリンとを直接反応させており［Ｙ、　
Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｅ１ｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２１１．３５１１　（１９８
７）参照］　　Ｎ５ＴＸ−３の場合には、カダベリン導
入時に、アミノ酸の活性エステルとＮ−ｔ−ブトキシカ
ダベリンとを反応させている［Ｔ、　Ｔｅｓｈｉｍａ　
ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｅ１ｒａｈｃｄｒｏｎ　ｂａｉｔ、
、　２８．３５０９　（１９８７＞参照］。

しかしながら、前者の方法では、副反応を防止するため
、カダベリンを大過剰に使用する必要がある。また、後
者の方法では、原料として使用するＮ−１−ブトキシカ
ダベリンの収率が著しく低いため、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ダベリン、ひいてはＮ５ＴＸ−３を大量に調製すること
が困難である。

さらに、ネフィラトキシン類の合成については、未だ報
告されていない。

従って、本発明の目的は、アミノ酸及びペプチドに、副
反応を防止しながら、ジアミンを効率よく導入できる新
規なアジド化合物を提供することにある。

本発明の他の目的は、上記の如き優れた特性を有する化
合物を収率よく得ることかできる新規なアジド化合物の
製造方法を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、ネフィラトキンン類の製造
方法を提供することにある。

［発明の構成コ 上記目的を達成するため、本発明者らは、ジアミンの導
入法について鋭意検討した結果、特定のアジド化合物を
用いることにより、アミノ酸及びペプチドにジアミンを
円滑に導入できることを見いだし本発明を完成した。す
なわち、本発明は、一般式［１３ ％式％［］ （式中、Ｒイはアミノ保護基を示し、ｍは２〜５の整数
を示す）で表わされる新規なアジド化合物を提供する。

また、本発明は、一般式［■］ Ｒ’　−ＮＨ（ＣＨ２）　　ＯＲ２［１１］蒙 （式中、Ｒ１及びｍは前記に同じ。Ｒ２はアルカンスル
ホニル基、アリールスルホニル基、又はアラルキルスル
ホニル基を示す） で表わされる化合物とアジ化物とを反応させる新規なア
ジド化合物の製造方法を提供する。

さらに本発明は、一般式［１ｆｆ］ （式中、Ｒ３及びＲ５はアミノ保護基を示し、ｍは２〜
５の整数を示す。Ａｓｎはアスパラギン残基、Ｏｒｎは
オルニチン残基を示す）で表される化合物、又は一般式
［ｒＶ］ （式中、Ｒ５及びＲ６はアミノ保護基を示し、ｍは２〜
５の整数を示す。Ａｓｎはアスパラギン残基、Ｏｒｎは
オルニチン残基、Ａｒｇはアルギニン残基を示す） で表される化合物を還元反応に付すネフィラトキシン類
の製造方法を提供する。

前記一般式［１］中、Ｒ１のアミノ保護基には、アルコ
キシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラ
ルキルオキシカルボニル基、アシル基、置換基を有する
アルキル基、その他のアミノ保護基が含まれる。

アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル
、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イ
ソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ｐ
−ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル、９−フル
オレニルメトキシカルボニル、メチルスルホニルエトキ
シカルボニル、２．２．２−トリクロロエトキシカルボ
ニル、２−　（）リメチルシリル）エトキシカルボニル
、イソニコチニルオキシカルボニル、イソボルニルオキ
シカルボニル基などの置換基を有していてもよいアルコ
キシ部分の炭素数が１〜６のアルコキシカルボニル基が
例示できる。

アリールオキシカルボニル基としては、例えば、フェノ
キシカルボニル、ａ−ナフチルオキシカルボニル、β−
ナフチルオキシカルボニル基などが挙げられる。

アラルキルオキシカルボニル基としては、例えば、ベン
ジルオキシカルボニル、フエネチルオキン力ルボニル、
ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシ
−α、ａ−ジメチルベンジルオキシカルボニル基などの
置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル
基が挙げられる。

アシル基としては、ホルミル、フタロイル、ジチアスク
シノイル基などが挙げられる。

置換基を有するアルキル基としては、トリチル、２−ベ
ンゾイル−１−メチルビニル基などが挙げられる。

その他のアミノ保護基としては、ｐ−トルエンスルホニ
ル、０−ニトロフェニルスルフェニル、３−ニトロピリ
ジンスルフェニル、２−ニトロフェニルチオ、ジフェニ
ルホスフィニル、ジフェニルホスフィノチオイル、ジメ
チルホスフィノチオイル基などが挙げられる。

また、一般式［１］中、ｍは２〜５の範囲内で適当に選
択できるが、ネフィラトキシン−９及び１１合成用のジ
アミンとしては、ｍ−５の化合物が使用される。

前記一般式［Ｎて表されるアジド化合物は、例えば、一
般式［■コ Ｒ’　−ＮＨ（ＣＨ２）　　ＯＲ２［ＩＩ］請 （式中、ＲＩ　　Ｒ２及びｍは前記に同じ。）で表わさ
れる化合物とアジ化物とを反応させることにより製造で
きる。

一般式［Ｕ］中、Ｒ２のアルカンスルホニル基としては
、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスル
ホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル、
ｔ−ブタンスルホニル、ペンタンスルホニル、ヘキサン
スルホニル基などが挙げられる。アリールスルホニル基
としては、フェニルスルホニル、２−メチルフェニルス
ルホニル、４−メチルフェニルスルホニル、４−ニトロ
フェニルスルホニル、４−メトキシフェニルスルホニル
、３−クロロフェニルスルホニル、α−士フチルスルホ
ニル基などの置換又は未置換のアリールスルホニル基が
例示される。アラルキルスルホニル基としては、例えば
、ベンジルスルホニル、フェネチルスルホニル、２−メ
チルベンジルスルホニル、４−メチルベンジルスルホニ
ル、４−ニトロベンジルスルホニル、４−メトキシベン
ジルスルホニル、３−クロロベンジルスルホニル、α−
ナフチルメチルスルホニル基などの置換又は未置換のア
ラルキルスルホニル基が例示される。

アジ化物としては、例えば、アジ化水素酸、アジ化アン
モニウム、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化
カリウムなどのアジ化アルカリ、アジ化カルシウム、ア
ジ化バリウムなどのアジ化アルカリ土類金属などが挙げ
られる。好ましいアジ化物はアジ化アルカリである。

前記一般式［ＩＩ］で表される化合物とアジ化物との反
応は、通常有機溶媒の存在下で行なわれる。

有機溶媒としては、反応に悪影響を及はさないものであ
ればいずれも使用可能であり、例えば、メタノール、エ
タノール、イソプロパツールなどのアルコール類；ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘ
キサンなどの脂肪族炭化水素類；シクロヘキサンなどの
脂環族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなどのエーテル類；アセトン、メチル
エチルケトンなどのケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル
などのエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒か
挙げられる。

反応は、アジ化物の特性に応して、例えば、室温〜１５
０℃程度の温度で３０分〜４８時間程度撹拌することに
より行なうことができる。

前記一般式［１１］で表される化合物は、例えば、下記
一般式 ％式％） （式中、ｍは前記に同し） で表されるアミノアルコールと、アミノ基保護試薬と、
下記一般式 （式中、Ｒ２は前記に同じ。Ｘはハロケン原子を示す）
で表される化合物との反応により得ることができる。

前記アミノ基保護試薬としては、前記アミノ保護基Ｒ１
に灼応する試薬か用いられる。好ましいアミノ基保護試
薬としては、例えば、２−ｔ−ブトキシカルボニル−オ
キシイミノ−２−フェニルアセトニトリル、５−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４，６−シメチルー２−チオピリミ
ジン、ジ−ｔ−ブチルーダカルボナート、フェニルオキ
シカルボナート、ベンジルオキシカルボナートなどが挙
げられる。特に好ましいアミノ基保護試薬は、を−ブト
キシカルボニル化試薬である。

ハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が
含まれる。

前記一般式［■］で表される化合物は、下記反応工程式
■に示されるように、一般式［１１ａ］で表される化合
物と前記アミノ基保護試薬とを反応させ、次いで、生成
した一般式［１１ｂ］で表される化合物と一般式［■Ｃ
］で表される化合物と反応するのが好ましい。

［反応工程式Ｉ］ Ｒ２Ｎ　　（ＣＨ２）　　　ＯＨ［１１ａコ■ ↓アミノ基保護試薬 Ｒ’　　−ＮＨ（ＣＨ２）　　ＯＨ［ＩＩｂ］↓Ｒ２Ｘ
　　　［ＩＴｃコ Ｒ曾　−ＮＨ（ＣＨ２）　　　ＯＲ２［１１コ會 （式中、ＲＩ　　Ｒ２、Ｘ及びｍは前記に同じ）上記一
般式［Ｕａ］で表される化合物と前記アミノ基保護試薬
との反応は、溶媒中、塩基性化合物の存在下で行なうこ
とができる。溶媒としては、反応に悪影響を及はさない
ものであればよく、例えば、水；メタノール、エタノー
ル、イソプロパツールなどのアルコール類；ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類：ヘキサン
などの脂肪族炭化水素類；シクロヘキサンなどの脂環族
炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類；アセトン、メチルエチル
ケトンなどのケトン類、酢酸メチル、酢酸エチルなとの
エステル類、Ｎ　　Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの
非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げ
られる。溶媒としては、水、又は水と有機溶媒との混合
溶媒が好ましい。水と有機溶媒との混合比は、通常、】
１〜１：２（容積比）程度である。

塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのアルコ
ラード類；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ　　Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有
機塩基が挙げられる。塩基性化合物の使用量は、通常、
前記アミノ基保護試薬に対して１〜１，５倍モル程度で
ある。

前記アミノ基保護試薬の使用量は、通常、一般式［１１
ａｌで表されるアミノアルコールのアミノ基に対して、
少なくとも等モル、好ましくは１〜２倍モル程度である
。

反応は、通常０〜１００℃程度の温度で行なわれ、１〜
４８時間程度で終了する。なお、前記アミノ基保護試薬
は、反応系に、冷却下、例えば水冷下で添加するのか好
ましい。

前記一般式［ｂ］で表される化合物と一般式［ＵＣ］で
表される化合物との反応は、通常、前記と同様の溶媒及
び塩基性化合物の存在下で行なうことができる。

一般式［１１ｃ］で表される化合物の使用量は、生成し
た化合物の水酸基に対して、少なくとも等モル、好まし
くは１〜３倍モル量程度である。

塩基性化合物の使用量は、一般式［１１ｃ］で表される
化合物に対して、少なくとも等モル、好ましくは１〜２
倍モル量である。アミノ基保護試薬の添加は０℃以下で
行うことが好ましい。

反応はＯ〜１００℃程度の温度で３０分〜数時間で終了
する。

そして、一般式［１１］で表される化合物をアジ化物と
前記のようにして反応さげることにより、本発明の前記
一般式［１］で表されるアジド化合物を高い収率て得る
ことができる。

前記一般式［Ｉ］で表されるアジド化合物は、アミノ酸
及びペプチドにジアミン成分を導入する上で有用である
。アミノ酸及びペプチドへの導入は、慣用の方法で行な
うことができる。例えば、前記一般式［１１て表される
アジド化合物を、酸で処理してアミノ保護基Ｒ１を脱離
した後、生成したアミノ基と、目的とするアミノ酸及び
ペプチドのＣ末端とを、通常のペプチド合成法に従って
縮合させる。

ペプチド合成法としては、（ａ）アミノ酸及びペプチド
のＣ末端を、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロ
キンコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールエステルなどの活性エステルとし、アミノ基
と反応させる活性エステル法、（ｂ）Ｎ、Ｎ’　−ジシ
クロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合剤の
存在下、アミノ酸及びペプチドのＣ末端に、アミノ基を
縮合させるＤＣＣ方法、（ｃ）ＤＣＣ−アディティブ（
ａｄｄ　ｉ　ｔｉｖｅ）法などが挙げられる。

一方、前記一般式［Ｉ］で表される化合物のアジド基を
還元してアミノ基とし、前記と同様な方法により、生成
したアミノ基と、アミノ酸及びペプチドのＣ末端を縮合
することにより、アミノ酸、ペプチドの導入を行なうこ
とができる。

本発明のアジド化合物を用いると、アミノ酸及びペプチ
ドに、副反応を防止しながら、ジアミン成分を効率よく
導入できる。従って、クモ毒成分ＪＳＴＸ類、Ｎ５ＴＸ
類に限らず、従来、合成が困難であったクモ毒成分のネ
フィラトキシン類を容易かつ収率よく得ることができる
。

以下、本発明のアジド化合物を用いて、活性エステル法
を利用して、アミノ酸及びペプチドにジアミンを導入す
る方法、およびネフィラトキシン類の製造方法を下記反
応工程式ｎに従って説明する。

（以下、余白） ［反応工程式■］ ［式中、Ｒ１及びｍは前記に同じ。Ｒ３Ｒ５及びＲ６は
アミノ保護基、Ｒ４は活性エステル残基、Ａｓｎはアス
パラギン残基、Ｏｒｎはオルニチン残基、Ａｒｇはアル
ギニン残基を示す。］アミノ保護基としては、前記と同
様のアミノ保護基が挙げられる。活性エステル残基とし
ては、ｐ−ニトロフェニルエステル残基、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミドエステル残基、］−ヒドロキンベンゾ
トリアゾールエステル残基などが挙げられる。

一般式［Ｖｌで表されるアスパラギン誘導体との反応に
先立って、一般式［１］で表されるアジド化合物を、通
常、溶媒の存在下で、酸で処理しテ置換基Ｒ１を脱離さ
せてアミノ基を生成させる。

酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸
；エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ヘンゼンスルホン酸などの有機酸なとが
使用できる。

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば
、いずれの溶媒も使用できる。このような溶媒としては
、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
１．２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ヘキ
サン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；メタ
ノール、エタノール、プロパツール等のアルコール類、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の非プロトン性極性溶媒：これらの混合溶媒が例示さ
れる。

一般式［１］で表されるアジド化合物の酸による処理は
、通常、Ｏ〜５０℃程度で行なうことができる。

酸処理後の一般式［Ｎて表されるアジド化合物と一般式
［Ｖｌで表される化合物との反応は、通常、前記と同様
な有機溶媒及び塩基性化合物の存在下で行なわれる。

一般式［Ｖｌて表される化合物の使用量は、通常、一般
式［１］で表されるアジド化合物に対して、少なくとも
等モル、好ましくは１〜２倍モル量程度である。反応は
、０〜５０℃程度の温度で１〜４８時間程度で終了する
。

上記反応により生成した一般式［ＶＩ］で表される化合
物と一般式［■］で表されるインドール酢酸誘導体とか
ら、一般式［■コて表される化合物を生成させる反応は
、前記一般式［１］で表されるアジド化合物と一般式［
Ｖｌで表される化合物との反応と同様に、一般式［ＶＩ
］で表されるアジド化合物を酸処理して、一般式［■］
で表される化合物との反応に供することにより行なうこ
とができる。

生成した一般式［■］て表される化合物を還元してアン
ド基をアミノ基に変換する。還元反応は、通常、還元触
媒の存在下、接触還元することにより行なうことができ
る。還元触媒には、例えば、白金、酸化白金、パラジウ
ムブラック、パラジウム炭素、ラネーニッケルなどの通
常の接触還元触媒が含まれる。還元触媒の使用量は、通
常、一般式［■］て表される化合物に々１して、（１，
００１〜１倍重量程度である。接触還元反応は、例えば
、水、メタノール、エタノール、イソプロパツール、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
の溶媒中、１〜１０ｋｇ／−程度の水素ガス雰囲気中、
−３０℃〜溶媒の沸点温度で、撹拌することにより行な
うことができる。

還元処理に何した一般式［■］で表される化合物と一般
式［ＩＸ］で表されるオルニチン誘導体とから、一般式
［ＩＩ［］で表される化合物を生成させる反応は、前記
酸処理された一般式［Ｉ］で表されるアジド化合物と一
般式［Ｖ］で表される化合物との反応と同様に行なうこ
とができる。

一般式［ＩＩＩ］で表される化合物と一般式［Ｘ］で表
されるアルギニン誘導体とから、一般式［ＩＶ］で表さ
れる化合物を生成させる反応も、前記一般式［１コて表
されるアジド化合物と一般式［Ｖ］で表される化合物と
の反応と同様に、一般式［１１１］で表される化合物を
酸処理して、一般式［Ｘ］で表される化合物と反応させ
ることにより行なうことができる。

前記一般式［■コで表される化合物を前記と同様の還元
反応に付すことにより、一般式［ＸＩ］で表されるネフ
ィラトキシン類が生成する。一般式［１］中、ｍ−５の
化合物を用いると、ネフィラトキシン−１１が生成する
。前記一般式［ＴＶ］で表される化合物を前記と同様の
還元反応に付すことにより、一般式［ＸＩＩ］で表され
るネフィラトキシン類が生成する。一般式［ＩＩ中、ｍ
−５の化合物を用いると、ネフィラトキシン−９が生成
する。ネフィラトキシン−１１及びネフィラトキシン−
９はグルタミン酸レセプター遮断剤として機能する生理
活性物質である。

このように、前記一般式［１］で表されるアジド化合物
を用いることにより、ジアミン成分を分子中に含む種々
の生理活性物質を収率よく多量に得ることができる。

なお、前記反応においては、活性エステル法を利用して
いるが、前記のようにＤＣＣ法なども利用できる。

１コ的化合物は、例えば、溶媒抽出法、再結晶法、カラ
ムクロマトグラフィー等の通常の分離精製手段により容
易に単離精製することができる。また、得られた化合物
の同定は、沸点、融点、元素分析、ＮＭＲスペクトル、
ＩＲスペクトルなど既知の測定法により行うことができ
る。

［発明の効果］ 本発明の新規なアジド化合物を用いると、アミノ酸及び
ペプチドに、副反応を防止しながら、ジアミンを効率よ
く導入できる。

また、本発明の新規なアジド化合物の製造方法では、上
記の如きアジド化合物を収率よく得ることができる。

さらに、本発明のネフィラトキシン類の製造方法では、
グルタミン酸レセプター遮断剤として有用なネフィラト
キシン類を収率よく多量に得ることができる。

［実施例〕 以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する
。

実施例１ ５−アミノ−１−ペンタノール０．３１０ｇと炭酸ナト
リウム０．９５５ｇを水３０ｍ１に溶解し、この溶液に
ジーｔ−プチルージカルボネート１゜９７４ｇを添加し
、室温で１晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、
分離した水層を再度酢酸エチルで抽出し、先の有機層と
合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を
減圧下で留去した後、得られた黄色油状物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−
１／１容積比）て精製し、無色透明の油状物０゜６０３
ｇを得た。

得られた化合物２．９７１ｇの無水ジクロロメタン溶液
２０ｍ１を０℃に冷却し、ピリジン１１ｍ１と塩化メタ
ンスルホニル２．５ｍｌを順次添加し、０℃で１時間撹
拌した。反応混合物に水２０ｍ１を加え、室温で３０分
撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽
出し、先の有機層と合わせ、水で２回、飽和硫酸銅水溶
液で１回洗浄した後、溶媒を減圧下で留去することによ
り、白色固体４．７２０ｇを得た。

これを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶解
し、アジ化ナトリウム１．０９２ｇを添加し、室温で１
晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル４０ｍ１で希釈し
、水で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した
後、溶媒を減圧下にて留去し、無色油状物４．９０７ｇ
を得た。無色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル−３／１容積比）で精製す
ることにより、無色油状の化合物［１−アジド−５（Ｎ
−１−ブトキシカルボニル）アミノペンタンコ３．１．
７５ｇを得た。

第１図（＾）に１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、第１図（Ｂ）
に第１図（Ａ）の部分拡大図、第２図にＩＲスペクトル
を示す。

沸点：１３１℃／　２　ｍｍ　Ｈｇ ”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３　）δ　：　　１
．　４７　　（Ｓ、　　９Ｈ）、　１．　４〜１，８（
ｍ、　　６Ｈ）　　、　３．　０２〜３．　４０　　（
ｍ４Ｈ）　　、４．　５８　　（ｂ　　ｒ　　ｓ、　　
ＩＨ）ｐｐｍＩＲスペクトル（ν　　）： ｅａｔ ３３５１．２９９０．２８６３．２１００．１７００．
１２５０．１１７１ａｓ−’実施例１で得られた化合物
０．７４２ｇをジクロロメタン６　ｍｌに溶解し、トリ
フルオロ酢酸２゜５　ｍｌを加えて室温で３時間撹拌し
た。溶媒とトリフルオロ酢酸を減圧下にて留去した後、
残渣にジクロロメタンを加えて溶解し、再び溶媒を留去
した。この操作を３度繰り返してトリフルオロ酢酸を除
去した。得られたアミンを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド６　ｍｌに溶解し、トリエチルアミン４．６ｍｌ、
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アスパラギン−ｐ−二ト
ロフェノールエステル１．７２２ｇを加えて１晩撹拌し
た。反応液をジクロロメタンで希釈し、これを、順次５
０％塩化ナトリウム水溶液で２回、水で１回、飽和塩化
ナトリウム水溶液で１回洗浄した。溶媒を減圧下にて留
去し、得られた白色アモルファス状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール−
１１０〜１０／１容積比）により精製して１−アジド−
５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアスパラギニル）ア
ミノペンタン０１７４６ｇを得た。

得られた化合物１０９．４■をジクロロメタン１ｍｌに
溶解し、トリフルオロ酢酸０．２５ｍ１を加え室温で３
時間撹拌した。溶媒とトリフルオロ酢酸を減圧下にて留
去した後、残渣にジクロロメタンを加えて溶解し、再び
溶媒を留去した。この操作を３回繰り返してトリフルオ
ロ酢酸を除いた後、得られたアミンをジメチルホルムア
ミド１　ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．４５ｍ１
を加えた後に、インドール酢酸−ｐ−ニトロフェノール
エステル１１３．８ｍｇを加えて１晩撹拌した。反応液
をジクロロメタンで希釈し、これを、順次５０％塩化ナ
トリウム水溶液で２回、水で１回、飽和塩化ナトリウム
水溶液で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、淡黄色の粗生成
物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／アセトン／エタノール−３／１１０
．３容積比）で精製し、白色結晶の１−アジド−５−（
インドール−３−アセチルアスパラギニル）アミノペン
タン９１．９■を得た。

得られた化合物をエタノール４ｍｌに懸濁し、酢酸０．
５ｍｌを加えて完全に溶解した。これに担持量１０重量
％のパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）９２１ｇを加え、水素
ガス雰囲気下、室温で２日間撹拌した。触媒を濾別し、
得られた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮ、Ｎ−ジメ
チルポルムアミド１．５ｍｌに溶解し、この溶液にａ−
Ｎ−ｔ〜ブトキンカルボニル−６− ｐ−ニトロフェノールエステル（Ｃｂｚ−はヘンジルオ
キン力ルボニル基を表す）１２８ｍｇを加えて１晩撹拌
した。溶媒を減圧下で留去し、得られた白色粗生成物を
酢酸エチル、含水アセトニトリルの順で洗浄することに
より、白色結晶のＮ−（インドール−３−アセチルアス
パラギニル）Ｎ′−（α−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−δ−Ｎ−Ｃｄｚ−オルニチル）カダベリン９７．５■
を得た。

得られた化合物８．４ｍｇをジクロロメタンに懸濁させ
トリフルオロ酢酸０．０３ｍ１を加え、室温で４時間撹
拌した。溶媒とトリフルオロ酢酸を減圧下にて留去後、
残渣にジクロロメタンを加えて溶解し再び溶媒を留去し
た。この操作を３回繰り返してトリフルオロ酢酸を除去
した。得られたアミンをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
０．３ｍｌに溶解し、この溶液にトリーＣｂｚ−アルギ
ニンーＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル１１．３
ＩＩｇを加えて１晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、
得られた粗生成物を酢酸−水から再結晶し、さらに２度
再結晶を繰り返すことにより、白色結晶のＮ−（インド
ール−３−アセチルアスパラギニル）−Ｎ’　−（）リ
ーＣｂｚ−アルギニル−δ−Ｎ−Ｃｄｚ−オルニチル）
カダベリン８．２ｍｇを得た。

得られた化合物１０．１■を酢酸０．５ｍｌに溶解し、
トリフルオロ酢酸０．２ｍｌと担持量１０重量％のパラ
ジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）３．７■を加え、水素ガス雰囲
気下、室温で４時間撹拌した。

触媒を濾別した後、濾液を減圧下に留去して褐色の粗生
成物１０．１ｍｇを得た。粗生成物を０．１％のトリフ
ルオロ酢酸を含む３０％アセトニトリル水溶液を用いて
、前処理用カラム［ケムコ（Ｃｈｅｎｅｏ）社製Ｓｅｐ
　０ＤＳ−＾、２５０ｍｇ］に通し、溶出液を逆相高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）カラム［東ソ
ー社製ＴＳＫ−Ｇｅｌ　０ＤＳ−１２０Ｔ　　４　、　
６　Ｘ２５Ｃ１ｎ］を用い、０．１％トリフルオロ酢酸
を含む１５％アセトニトリル水溶液を移動相として分取
し、４．３　ｍｇのネフィラトキシン−９を得た。

なお、得られた化合物は、マススペクトル（Ｍ／Ｚ−６
４５，Ｍ＋１）　、ＨＰＬＣの保持時間、及びＮＭＲス
ペクトルより、天然物のネフィラトキンン−９と同一で
あると確認された。

前記実施例２て中間体として得られた白色結晶のＮ−（
インドール−３−アセチルアスパラギニル）−Ｎ’　−
（α−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルδ−Ｎ−Ｃｄｚ−オ
ルニチル）カダベリンを、前記実施例２と同様の接触還
元反応に付し、分離精製することにより、ネフィラトキ
シン−１１を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図（＾）は実施例１て得られた化合物の１Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル、同図（Ｂ）は第１図（＾）の　’Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルの部分拡大図、第２図は実施例１て得ら
れた化合物の赤外線吸収スペクトルである。 第１図 特許出願人　　ダイセル化学工業株式会社代　　理　　
人　　　弁理士　　鍬　　１）　充　　生ｇＬ数（印　
）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式［ I ］ Ｒ＾１−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿−Ｎ＿３［ I ］（式中、
   Ｒ＾１はアミノ保護基を示し、ｍは２〜５の整数を示す
   ） で表される新規なアジド化合物。 ２、一般式［II］ Ｒ＾１−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＯＲ＾２［II］（式中
   、Ｒ＾１はアミノ保護基、Ｒ＾２はアルカンスルホニル
   基、アリールスルホニル基、又はアラルキルスルホニル
   基を示し、ｍは２〜５の整数を示す） で表わされる化合物とアジ化物とを反応させる新規なア
   ジド化合物の製造方法。 ３、下記一般式 Ｈ＿２Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＯＨ （式中、ｍは２〜５の整数を示す） で表される化合物と、アミノ基保護試薬と、下記一般式 Ｒ＾２Ｘ （式中、Ｒ＾２はアルカンスルホニル基、アリールスル
   ホニル基、又はアラルキルスルホニル基を示し、Ｘはハ
   ロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させ、一
   般式［II］Ｒ＾１−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＯＲ＾２［
   II］（式中、Ｒ＾１はアミノ保護基、Ｒ＾２およびｍは
   前記に同じ）で表される化合物を得る請求項１記載の新
   規なアジド化合物の製造方法。 ４、一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ （式中、Ｒ＾３及びＲ＾５はアミノ保護基を示し、ｍは
   ２〜５の整数を示す。Ａｓｎはアスパラギン残基、Ｏｒ
   ｎはオルニチン残基を示す）で表される化合物を還元反
   応に付すネフィラトキシン類の製造方法。 ５、一般式［IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ （式中、Ｒ＾５及びＲ＾６はアミノ保護基を示し、ｍは
   ２〜５の整数を示す。Ａｓｎはアスパラギン残基、Ｏｒ
   ｎはオルニチン残基、Ａｒｇはアルギニン残基を示す） で表される化合物を還元反応に付すネフィラトキシン類
   の製造方法。