JPH049331A - 肝機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ジオキサビシクロ（３，３，０）オクタン誘
導体を有効成分とする肝機能改善剤に関する。

〔従来の技術〕

肝臓は脳とならんで人体では最大の実質臓器であって、
解毒作用、Ｉ！質代謝、タンパク質代謝、胆汁の生成分
泌、血液凝固因子の生成、ホルモン調節作用、脂肪・グ
リコーゲン・タンパク質・ビタミン等の各種生体構成要
素の貯蔵など、種々の機能を有している。しかし、これ
らの機能もウィルス、薬物、毒物、アルコールの過剰摂
取、栄養不良、肝循環系障害、胆管閉塞等の原因により
急性的あるいは慢性的に障害を受け、ウィルス肝炎、薬
物中毒性肝炎、アルコール性肝炎、うっ血性肝炎、肝汁
うっ帯による肝障害、脂肪肝、黄痕、あるいは最終的に
は肝硬変などの病気として現われる。

例えば、アルコール性肝障害の場合、治療としては食事
性脂肪の摂取やアルコール過剰摂取のコントロールとい
った療法の他に、抗ヒスタミン剤、バルビッール塩、ア
デノシントリフォスフエイト（ＡＴＰ）　、ピラゾール
、ジヒドロキシアセトンとりボフラビンの混合物、グル
クロン酸、アルギニン塩酸塩あるいはグルタチオンとい
ったアミノ酸製剤等が薬物療法に用いられてきたが、薬
剤の効果は未だ満足できるものではなく、アルコール過
剰摂取をコントロールする以外に確実な方法がないのが
現状である。又、薬物及び毒物による肝障害の場合、そ
の原因のひとつとして有害な酸素フリーラジカルの生成
がある。そこで、このような薬物及び毒物による中毒症
、アレルギー疾患などの治療に、多量のグルタチオンが
使用されている。

特に細胞保護においてグルタチオンは、グルタチオンパ
ーオキシダーゼにより活性酸素種やフリーラジカルを還
元して消滅させたり、グルタチオン−５−トランスフェ
ラーゼにより毒物と反応し、グルタチオン抱合体として
細胞外に排出することにより作用を発揮し、抗酸化、解
毒をはじめとして、放射線障害保護等の役割をになって
いる。しかし、グルタチオンそのものを投与しても、血
中半減期が数分と短く組織グルタチオン上昇にあまり有
効でないことからグルタチオン誘導体等の開発が行われ
ているのが現状である。

そこで、新規な肝機能改善剤の開発が強く望まれている
。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って本発明は、新規な肝機能改善剤を提供しようとす
るものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者等は、上記の目的を達成するために、マウス及
びラットの血清生肝由来酵素活性（グルタミン酸オキザ
ロ酢酸アミノ基転移酵素（ＧＯＴ）、グルタミン酸ピル
ビン酸アミノ基転移酵素（ＧＰＴ）　）が肝障害により
上昇することから、ＣＯＴ　、ＧＰＴを指標にして肝機
能改善剤を探索した結果、胡麻種子、胡麻粕及び胡麻油
中より単離した又は合成により得られたジオキサビシク
ロ（３，３，Ｏ］オクタン誘導体が肝機能改善能を有す
る上に安全性が高いことを見い出し本発明を完成した。

従って本発明は、次の一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ１，Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’ｌＲ’　％及びＲ６は
それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、
あるいはＲ１とＲｚ、及び／又はＲ４とＲ５は一緒にな
ってメチレン基もしくはエチレン基を表し、そしてｎ、
ｍ、ｌは０又は１を表す）で表わされるジオキサビシク
ロ（３，３，０）オクタン誘導体（すべての可能な立体
異性体は上述の構造定義の中に含まれる。）を有効成分
とする肝機能改善剤を提供しようとするものである。

〔具体的な説明〕

本発明で使用するジオキサビシクロ（３，３，０）オク
タン誘導体としては、セサミン、セサミノール、エビセ
サミン、エビセサミノール、セサモリン、２〜（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニル）−３，７−ジオキサビシクロ
（３，３，０）オクタン、２．６−ヒス−（３〜メトキ
シ−４−ヒドロキシフェニル）　−３、７−ジオキサビ
シクロ（３，３，０）オクタン、又は２−　（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−４
−ヒドロキジフェノキシ）　−３、７−シオキサビシク
ロ〔３，３，０〕オクタン等を挙げることができ、これ
らの立体異性体又はラセミ体を単独で、または混合して
使用することができる。

本発明化合物及び本発明化合物を主成分とする抽出物を
得る方法として次の手順で行うことができる。まず、本
発明化合物を主成分とする抽出物を胡麻油から得るには
、胡麻油とは実質的に非混和性であり且つ本発明化合物
を抽出・溶解することができる種々の有機溶剤を用いて
抽出・濃縮することで得られる。このような有機溶剤と
して、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチル
ケトン、メタノール、エタノール等を挙げることができ
る。本発明化合物を主成分とする抽出物を得るには、例
えば胡麻油と上記の溶剤のいずれかとを均一に混るした
後、低温において静置し、遠心分離等の常法に従って相
分離を行い、溶剤画分から溶剤を蒸発除去することによ
り得られる。さらに具体的には、胡麻油を２〜１０倍、
好ましくは６〜８倍容量のアセトンに溶かし、−８０″
Ｃで一晩放置する。その結果油成分が沈澱となり、濾過
により得た濾液から有機溶剤を留去して、本発明化合物
を主成分とする抽出物が得られる。あるいは、胡麻油を
熱メタノール又は熱エタノールで混合した後、室温にお
いて静置し、溶剤画分から溶剤を蒸発除去することによ
り得られる。さらに具体的には、胡麻油を２〜１０倍、
好ましくは５〜７倍容量の熱メタノール（５０°Ｃ以上
）又は熱エタノール（５０°Ｃ以上）で混合し激げしく
抽出する。室温に静置あるいは遠心分離等の常法に従っ
て相分離を行い、溶剤画分から溶剤を留去して、本発明
化合物を主成分とする抽出物が得られる。又超臨界ガス
抽出も利用できる。この抽出物より、各々の本発明化合
物を得るためには、抽出物をカラムクロマトグラフィー
、高速液体クロマトグラフィー再結晶、蒸留、液々交流
分配クロマトグラフィー等の常法に従って処理すること
により目的とする化合物を単離すればよい。さらに具体
的には、逆相カラム（５Ｃ，り　、溶離液にメタノール
／水（６０：　４０）を使って、上記抽出物を高速液体
クロマトグラフィーで分取し、溶媒を留去した後、得ら
れた結晶をエタノールで再結晶化することでセサミン、
エビセサミン、セサミノール、エビセサミノール等の各
本発明化合物が得られる。用いる胡麻油は精製品でもよ
く、また胡麻油の製造過程で脱色工程前のいずれの粗製
品でもよくさらに、胡麻種子あるいは胡麻粕（脱脂胡麻
種子、残油分８〜１０％）であってもよい。この場合、
胡麻種子あるいは胡麻粕を必要により破砕した後、任意
の溶剤、例えば胡麻油からの抽出について前記した溶剤
を用いて常法により抽出することができる。

抽出残渣を分離した後、抽出液から蒸発等により溶剤を
除去することにより抽出物が得られる。このように調製
された胡麻種子抽出物、胡麻粕抽出物あるいは粗製品の
胡麻油抽出物からはセサミン、エビセサミン、セサミノ
ール、エピセサミノール以外に、セサモリン、２−　（
３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メト
キシ−４−ヒドロキシフェニル）　−３、７−シオキサ
ビシクロ［３，３，０）オクタン、２．６−ビス−（３
−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）　−３、７−シ
オキサビシクロ（３，３，０）オクタン、又は２−　（
３。

４−メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ
−４−ヒドロキシフェノキシ）　−３、７ジオキサビシ
クロ［３，３，０）オクタンの各本発明の化合物が同様
の手法で得られる。さらに、胡麻油製造過程の副産物か
らも本発明化合物を得ることができる。

なお、本発明化合物の精製法及び抽出物を得る方法は、
これに限られるものではない。さらに、上記本発明化合
物及び本発明化合物を主成分とする抽出物は胡麻油、胡
麻粕、及び胡麻種子から得たものに限定したわけではな
り１．上記本発明の化合物を含む天然物をすべて使用で
きるのは明らかであり、例えば五加皮、桐木、０果樹皮
、ｓ笈”、細辛等をあげることができる。

また、合成により本発明化合物を得る方法としては、以
下のものが挙げられる。

例えば、セサミン、エビセサミンについては、Ｂｅｒｏ
ｚａらの方法（Ｊ、Ａａ＋、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、７Ｂ＋
　１２４２（１９５６））で合成することができる他、
ビルシノール（−般式ＩにおいてＲ＋　＝Ｒａ　＝Ｈ、
Ｒ２＝Ｒｓ　＝ＣＨ５゜ｎ＝ｍ−ｊ！＝０）は、Ｆｒｅ
ｕｎｄｅｎｂｅｒｇらの方法（Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、、　８６．１１５７（１９５３）　）によって
シリンガレシノール（一般式ＩにおいてＲ，＝Ｒ，＝Ｈ
、Ｒ”　＝Ｒ３＝Ｒ’　＝Ｒ６＝ＣＨｓ　　、ｎ＝ｏ　
、ｍ＝ｆ＝１）はＦｒｅｕｎｄｅｎｂｅｒｇらの方法１
’ｃｈｅｓ＋、Ｂｅｒ、　８８．１６（１９５５））に
よって合成することができる。

さらに、本発明化合物は、配糖体の形で使用することも
できる上、これらを単独で、または適宜組み合わせて肝
機能剤とすることもできる。

本発明の肝機能改善剤は、経口投与することができ、又
は非経口投与、例えば筋肉的注射、皮下注射、静脈内注
射等により投与することもできる。

投与量は、投与の目的、投与対象者の状態等により異る
が、経口投与の場合一般に１〜１００　ｍｇ／日、非経
口投与の場合は０．１〜２０■／日である。

例えば、注射剤を調製する場合、医薬品用の可溶化剤を
、例えば、非イオン界面活性剤等を利用することができ
る。さらに具体的には、本発明化合物を８０倍容量のＰ
ＯＥ（６０）硬化ヒマシ油あるいは、ＰＯＥソルビタン
モノオレート等の非イオン界面活性剤に加熱熔解させ、
生理食塩水で希釈することで調製することができ、通宜
等張化剖、安定剤、防腐剤、無痛化剤を加えてもよい。

さらに、必要に応じて乳液状製剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤、錠剤等を調製することができる。

本発明化合物は、従来の食品中より見出した化合物又は
その類縁化合物であるので安全性の面からも優れている
のは明らかである。これはまた、７週令のＩＣＲ１性マ
ウスに対し、セサミン２．１４ｇ／ｄａｙ／ｋｇを２週
間遠投（経口投与）したところ、何ら異常な症状は認め
られなかったことからも明らかである。

次に、実施例により、この発明をさらに具体的に説明す
る。

実施貫上 胡麻油１６．５ｋｇに熱メタノール（６０°Ｃ）９４．
５ｆを加え激げしく混合し抽出した。室温で一晩静置し
上層のメタノールからロータリーエバポレーターで有機
溶媒を留去して、本発明化合物を主成分とする抽出物が
４２４ｇ得られた。この抽出物にアセトン３．２１を加
え溶かし、−８０”Ｃで一晩放置した。

濾過により得た濾液から有機溶媒を留去して、本発明化
合物を主成分とする抽出物が１０３ｇ得られた。抽出物
中の本発明化合物を分析した結果、セサミン１９．６％
、エピセサミン３０．６％、セサミノール及びエピセサ
ミノール１０．２％で、抽出物中の本発明化合物の含量
は６０．４％であった。

８週令のａ（ＣＤ−１マウス（日本チャールスリバ−１
）を１週間普通食（市販ＣＥ−２飼料、日本タレア）で
飼育した後、マウスを１群１０匹とし、４つのグループ
に分けた。ひとつのグループは同様の普通食で飼育し、
残りの３グループには普通食に１％コレステロール、０
．２％コール酸及び５％オリーブ油を添加した高コレス
テロール食で飼育した。そして、高コレステロール食を
与えた３グループの内２グループには前述の本発明化合
物を主成分とする抽出物をさらに０．４％、０．６％添
加した飼料を与えた。２週間飼育した後、１５時時間量
させ採血を行った。そして、血清中のＧＯＴＧＰＴ活性
を自動生化学分析装置（日立７０５０　）で分析した。

この結果を第１表に示す。高コレステロール食によるＧ
ＯＴ及びＧＰＴの上昇を本発明化合物を与えることによ
り、それぞれ低下させることができた。

芽」≦表 普通食　　高コレステ　高コレステ ロール食　　ロール食 ＋ 高コレステ ロール食 ＋ ＧＯＴ（ＩＵ／Ｌ）　　７２土２４．６　１６１±４８
．８１３６±５３．７ １０４±２６．工 実施例１と同様に１週間普通食で飼育した後、マウスを
１群１０匹とし、４つのグループに分けた。

ひとつのグループは同様のｖｉ１食で飼育し、残りの３
グループには普通食に１％コレステロール、０．２％コ
ール酸及び５％月見草油を添加した高コレステロール食
で飼育した。そして、高コレステロール食を与えた３グ
ループの内２グループには精製したセサミン及びエピセ
サミン混合物（セサミン：　６１．５％、エピセサミン
：　３Ｂ、０％）をさらに０、４％、０．６％添加した
飼料を与えた。２週間飼育した後、１５時間絶食させ採
血を行い、血清中のＧＯＴ、ＧＰＴ活性を測定した。こ
の結果を第２表に示す。高コレステロール食によるＧＯ
Ｔの上昇をセサミン及びエピセサミン混合物を与えるこ
とにより低下させることができた。

１表 ＧＯＴ（ＩＵ／Ｌ）１０５±３１．８　１４１±３５．
８１１２±３５．６ ８７±１３．２ 亥】１１走 ８週令の雄ＳＤ系ラット（日本タレア）を１週間普通食
で飼育した後、ラットを１群６匹とし、４つのグループ
に分けた。ひとつのグループは同様の普通食で飼育し、
残りの３グループには、２０％カゼイン、１０％牛脂、
５９．９％グラニユー糖、４．０％ミネラル混合、０．
８５％ビタミン混合、４．０％ろ紙粉束、１゜０％コレ
ステロール及び０，２５％胆汁酸からなる高コレステロ
ール食で飼育した。そして、高コレステロール食を与え
た３グループの内２グループには、実施例２で用いたセ
サミン及びエビセサミン混合物をさらに１．０％、２．
０％添加した飼料を与えた。２週間の飼育で、１週間目
の部分採血及び２週間目の全採血を１７時時間量後に行
い、血清中のＧＯＴ　、ＧＰＴ活性を測定した。

この結果を第３表に示す。高コレステロール食によるＧ
ＯＴの上昇をセサミン及びエピセサミン混合物を与える
ことにより低下させることができた。

１１表 １週間目 ＧＯＴ（ＩＵ／Ｌ）１１９±３７．８　１４０±４８．
２ＧＰＴ（Ｉｌｌ／Ｌ）　　３９±９．９　　　２３±
　１．７７６±１２．８ ２４±　３．４ ６３±１１．５ ２６±　１．９ ２週間目 ＧＯＴ（ＴＬＩ／Ｌ）　　８３±１１．５　１０２±３
７．８ＧＰＴ（ＩＩ／Ｌ）　　２６±４．３　　　２１
±　１．３８１±２１．５ ２２±　２．３ ７６±１２，１ ２７±　６４ ループに分け、コントロール群を除き、残り２グループ
には、空気中に、１２ｐρ蒙のエタノールを含むように
調製したチャンバー中で飼育した。１週間飼育した後、
１６時時間量させ採血を行い、血清中の総コレステロー
ル（Ｔ−ＣＨＯ）量、トリグリセライド（Ｔ（１；）量
、さらに、ＧＯＴ、ＧＰＴ、及び総ビリルビン量活性を
測定した。この結果を第４表に示す。

アルコール投与による血清中のトリグリセライド量、総
ビリルビン量、ＧＯＴ及びＧＰＴの上昇をセサミンを与
えることにより有意に低下させることができた。また、
一般行動の観察においても普通食のラットはアルコール
投与によす７匹中５匹がぐったりしてしまったのに対し
、セサミン含有量ラットはほぼ通常どおりの行動がみら
れるなど顕著な違いがみられた。

以下余白 ９週令の雄ＣＤＦ　　１マウス（日本タレア）を１週間
飼育した後、マウスを１群７匹とし、３つのグ亥ｍ ８週令のｍｃＤＦ　１マウス〔日本タレア〕を１週間飼
育した後、マウスを１群７匹とし、３つのグループに分
け、コントロール群を除き、残りの２グループには、四
塩化炭素１ｇ／）ｃｇを腹腔的投与し、そのうちの１グ
ループにはさらにセサミン１００■／ｋｇを同時に強制
経口投与した、投与後１６時時間量させ採血を行い、血
清中の総コレステロール（Ｔ−Ｃ）１０）量、トリグリ
セライド（ＴＧ）量、さらに、ＧＯＴ　、ＧＰＴ、及び
総ビリルビン量活性を測定した。この結果を第５表に示
す。

ス１」四− 雄性ウィスター系ラット１群６匹として２群（コントロ
ール群、セサミン群）に分けた。コントロール群は基礎
飼料で、セサミン群は基礎飼料に０．５％セサミンを加
えた飼料で２２日間飼育した。

−晩絶食後、エタノール（２０％）１ｇ／ｋｇを強制経
口投与で与えた。１．３時間後、尾静脈から血液を採取
し血中アルコール濃度を測定した。エタノール投与後１
時間ではコントロール群、０．５■／ｄに対しセサミン
群０．２７ｎ＋ｇ／ｍ、３時間後では、コントロール群
０．１に／ｉＲ１に対し、セサミン群０．０２■／戚と
、コントロール群に対し、セサミン群は、血中からのよ
り早いエタノールの消失がみられた。

以下余白 製済Ｕ浄１ 本発明化合＠７０．５　ｇを無水ケイ酸２０．５ｇと混
合し、これにトウモロコシデンプン７９ｇを加え、更に
混合した。この化合物に１０％ハイドロキシプロピルセ
ルロース・エタノール溶液１０Ｍ！を加え、常法通りね
つ和し、押し出し、乾燥して顆粒剤を得た。

１月班１ 本発明化合物７ｇを無水ケイ酸２０ｇと混合し、これに
微結晶セルロース１０ｇ８ステアリン酸マグネシウム３
．０ｇ、乳１！６０ｇを加え混合し、この混合物を単発
式打錠機にて打錠して径７ｍｍ、重量１００■の錠剤を
製造した。

製五桝１ 本発明化合物２．５ｇを非イオン界面活性剤であるＴｏ
−１０Ｍ（日光ケミカルズ）２００　ｇに１２２°Ｃで
加熱溶解し、これに６０°Ｃに加温した滅菌生理食塩水
４．７９７５　ｆを加えてよく撹拌し、これを無菌的に
バイアルに分配し、密封して注射剤を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、及
   びＲ＾６はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のア
   ルキル基、あるいはＲ＾１とＲ＾２、及び／又はＲ＾４
   とＲ＾５は一緒になってメチレン基もしくはエチレン基
   を表し、そしてｎ、ｍ、ｌは０又は１を表す）で表わさ
   れるジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導体を
   有効成分とする肝機能改善剤。 ２、前記ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導
   体がセサミン、セサミノール、エピセサミン、エピセサ
   ミノール、セサモリン、２−（３，４−メチレンジオキ
   シフェニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフ
   ェニル）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オ
   クタン、２，６−ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキ
   シフェニル）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０
   〕オクタン、又は−２−（３，４−メチレンジオキシフ
   ェニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノ
   キシ）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オク
   タンであることを特徴とする請求項１記載の肝機能改善
   剤。