JPH049382A - ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用 本発明は抗腫瘍剤として有用な新規ピロロ〔２゜３−ｄ
１ピリミジン誘導体に関する。

従来の技術 葉酸は、生体内におけるギ酸やホルムアルデヒドなどに
由来する０１単位の運搬体として、核酸生合成系、アミ
ノ酸・ペプチド代謝系およびメタン生成系なとの各種酵
素反応の補酵素の役割を担っている。

特に、核酸生合成系においては、２つの経路すなわちプ
リン合成系並びにチミジン合成系におけるホルミル化反
応に必須である。通常、葉酸がその生物活性を発揮する
ためには、２段階に還元を受は活性補酵素型に変換され
なくてはならない。

その第２段階を支配する酵素（ジヒドロ葉酸還元酵素）
と強く結合し、ジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への
還元を抑制する薬物としてアミノプテリン（メントレキ
サート：ＭＴＸ）およびその周辺化合物が知られている
。これら薬物はＤＮＡ合成に障害を与え、結果として細
胞死を招来するため、抗腫瘍剤として開発され現在臨床
的に重要な地位を占めている。

一方、これら薬物と異なり、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害
を示さず、プリン生合成機構の初期段階に関与するグリ
シンアミド・リボヌクレオチド・トランスホルミラーゼ
阻害を主作用機序とする新規テトラヒドロアミノプテリ
ン系抗腫瘍剤（５゜１０−ジブアザ−５，６，フ、８−
テトラヒドロアミノプテリン：　ＤＤＡＴＨＦ）も報告
されている。

Ｌジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリイ（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　）　　２８　。

９１４（１９８５）］ 発明が解決しようとする課題 現在、癌の治療に関して特に期待されていることは、新
しい作用機序にもとづくより効果の優れたかつ癌細胞に
高選択毒性を有する薬剤の開発である。葉酸に対する拮
抗を主作用機序とした抗腫瘍剤、ＭＴＸは、現在、臨床
で広く使用されているが、比較的毒性が強くかつ固形癌
に対してあまり効果がないなど、充分満足すべき治療結
果が得られていない。また、この種薬剤に対する獲得耐
性も大きな問題となってきている。

課題を解決するための手段 本発明者らは、上お事情に鑑み、鋭意研究を積み重ねた
結果、非プテリジン系化合物であるピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン誘導体が各種腫瘍細胞に対し高い選択毒性
を示すとともにＭＴＸ耐性株に対しても優れた抗腫瘍作
用を有することを見い出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、 （１）一般式（Ｉ） ［式中、■環は水素化されていてもよいピロール環を、
Ｘはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を、Ｙ
は水素原子またはヒドロキシ基を、Ｒｌ　、　Ｒ２、Ｒ
４およびＲ５は同一または異なって水素原子、低級炭化
水素基または結合手を、２は一〇−１式−５（０）ｎ−
［式中、ｎは０ないし２の整数を示す。１または式−Ｎ
−［式中、Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい
低級炭化水素基。

−ＣＯ−または−３（０）ｍ　　（ｍは１または２を示
す）を介する基または結合手を示す。コを、−〇−は置
換基を有していてもよい２価の環状基または低級アルキ
レン基を、−ＣＯ，ＯＲ’およびＣＯＯＲ７は同一また
は異なってエステル化されていてもよいカルボキン基を
、１およびｊは１十］が１ないし３の範囲内でＯないし
３の整数をそれぞれ示す。］で表される化合物またはそ
の塩；（２）一般式（Ｉ［） ［式中、■環、Ｘ、Ｙ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｚ、
−■−１およびｊは前記２同意義を有し、Ｑは水素原子
またはアミノ基の保護基を示す。］で表される化合物ま
たはその塩あるいはそのカルボキシル基における反応性
誘導体と、一般式（Ｉｎ）［式中、−ＣＯＯＲ’および
−ＣＯＯＲ’ｉ；ｉ前りと同意義を有する。］で表わさ
れる化合物またはその塩とを反応させ、必要に応じて脱
保護反応に付すことを特徴とする化合物（Ｉ）の製造法
；（３）一般式（ＩＶ） ［式中、■環、Ｘ　、ＹおよびＱは前記と同意義を有Ｔ
？ｉ Ｒ＋ と同意義を有し、Ｌは脱離基を、１Ｔ１０は０ないし３
に＋ Ｚおよびｍｏは前記と同意義を有する。］。

に＋ 記と同意義を有し、Ｒ８およびＲ９は同一または異なっ
て水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基
あるいは隣接窒素と共に環状アミン基ないし２の整数を
示し、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義を有する。］をそ
れぞれ示す。１で表される化金物またはその塩と、一般
式（Ｖ） とを特徴とする化合物（Ｉ）の製造法：（４）一般式（
Ｖｌ） ［式中、−ＣＯＯＲ４および−Ｃ○ＯＲ’は前記とＲ＋ Ｒ５およびＬは前記と同意義を有し、ｍ′は０ないに＋ 中、Ｒ１およびＲ５は前記と同意義を有し、ｍ′はＲ′ １式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｚおよびｍ′は前記と同意義を有
する。１を示す。１で表される化合物またはその塩とを
反応させ、必要に応じて脱保護反応Ｉコ付すこ［式中、
■環、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｚ。

−■−１１およびｊは前記と同意義を有し、−ＣＯＯＲ
＋’はエステル化されていてもよいカルボキシ基を示す
。１で表される化合物またはその塩；および （５）化合物（Ｉ）またはその塩を含有してなる抗腫瘍
剤に関する。

上記式中、Ｘがヒドロキシ基またはメルカプト基の場合
およびＹがヒドロキシ基の場合、化合物（１）、（ｎ　
）、（ＩＶ　）および（Ｖｌ）はその互変異性体との平
衡混合物として存在することが出来る。下記に、互変異
性可能な部分構造式を掲げ、それらの間の平衡関係を示
す。

Ｘ＝ＯＨ，ＳＨ ｘ’　＝ｏ、ｓ 表示の便宜上、本明細書全般にわたって、ヒドロキシを
およびメルカプト型が記載されそれに相当する命名法が
採用されているが、いずれの場合においても互変異性体
であるオキソ体およびチオキソ体をも含むものとする。

まｔ；、本発明化合物（Ｉ）には複数の不整中心の存在
が可能であるが、グルタミン酸に由来する側鎖の不整炭
素原子の絶対配置が５（Ｌ）である以外、その他の不整
中心の絶対配置はＳ、Ｒ，あるいＲ５の混合物いずれで
あってもよい。この場合、複数のジアステレオアイソマ
ーが存在するが必要とあれば通常の分離精製手段により
容易に分離することが出来る。このようにして分離する
ことが出来る上記総てのジアステレオアイソマーは本発
明の範囲内に属する。

上記式中、■環で示される水素化されていてもよいピロ
ール環としては、たとえばピロール環およびビロリン環
があげられる。

上記式中、Ｒｌ　、　Ｒ２、Ｒ４およびＲ３で示される
低級炭化水素基としては、炭素数１ないし３のアルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、　１ｓｏ−プロピ
ル基）、炭素数２または３のアルケニル基（例、ビニル
、ｌ−メチルビニル、ｌ−プロペニル、アリール、アレ
ニル基）、炭素数２または３のアルキニル基（エチニル
、１−プロピニル、プロパルギル基）、炭素数３ないし
６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基）などが
挙げられ、これらの基は１およびｊの繰り返しにおいて
それぞれ異なっていてもよい。また、Ｒ１−Ｒ８が結合
手の場合、隣接する他の可能なＲｌ−Ｒ８と不飽和結合
を形Ｒ＋ たとえばＣ１−３アルキレン基（−ＣＨ２−−ＣＲ２Ｃ
Ｈ３ ＣＲ２ＣＨｚＣＨ２ＣＨｚ　　　　　ＣＨＣＨｚ等）で
あり、特に−ＣＨ２ＣＨ２−が繁用される。

に＋ などである。Ｒ３で表される低級炭化水素基としては、
たとえばＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ８において詳述され
ている低級炭化水素基が挙げられ、−ＣＯ−あるいは−
５（０）、−（ｍは１または２を示す）を介する基とし
ては、炭素数ｌないし４程度のアルカノイル基（例、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、１ｓ
ｏ−ブチリル基）、ベンゾイル基、炭素数２ないし５程
度のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、ｎ−グロボキシ力ルポ二）呟１
ｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニ
ル、インブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基（
例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎエチルカルバモイル、
Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモ
イル、Ｎ−ブチルカルバモイル基）、Ｎ、Ｎ−ジ置換カ
ルバモイル基（例、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ
、Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジプロピルカル
バモイル、Ｎ、Ｎ−ジブチルカルバモイル、■−アチリ
ジニルカルポニル、■−アゼチジニルカルボニル、ｌピ
ロリジニルカルボニル、ｌ−ピペリジニルカルボニル、
Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボ
ニル基）、５ないし６員の複素環（例、ジオキサニル、
ピペリジノ、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ
−エチルピペラジニル、ジオキサニル、あるいは、ピロ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、テニル、フリル、チ
アゾリル、チアジアゾリル、オキサシリル、オキサジア
ゾリル、ピリジル、ピラニル、ビラチニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、またはそれらの部分還元型もしくは
完全還元型複素環）カルボニル基、炭素数１ないし４程
度のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル
、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチル
スルフィニル基）、フェニルスルフィニル基、炭素数１
ないし４程度のアルキルスルホニル基（例、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、フロビルスルホニル、ブチ
ルスルホニル基）、フェニルスルホニル基などが挙げら
れる。該炭化水素基および−ＣＯ−あるいは−５（０）
ｌＴ、−（ｍはＩまたは２を示す）を介する基は、工な
いし２個の置換基を有していてもよく、かかる置換基と
しては、たとえばフッ素、ヒドロキシ、オキソ、メトキ
シ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロメ
チル等が挙げられる。Ｚの好ましい例は、たと等の０１
−、アルキル基、アリル基、プロパルギル基を示す）等
である。

一０００Ｒ’、−ＣＯＯＲ’および−ＣＯＯＲ’。

で示されるエステル化されていてもよいカルボキシ基と
しては、炭素数１ないし５の低級アルキル基、置換基を
有していてもよいベンジル基または置換基を有してし１
てもよいフェニル基なとによりエステル化されたカルボ
キシ基か挙げられる。該低級アルキル基としては、たと
えはメチル、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ
−ブチル、　１ｓｏ−ブチル、　５ｅｃ−ブチル、　ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル１ｓｏ−ペンチル、５ｅ
ｃ−ペンチル、ｎｅ○−ペンチルｔａｒｔ−ペンチルな
どがあげられる。該置換基を有していてもよいベンジル
基または置換基を有していてもよいフェニル基における
置換基としては、たとえばニトロ、Ｃ，、アルコキシ（
例、メトキシ。

エトキシ、プロポキシ１ｓｏ−プロポキシ）があげられ
る。従って、該置換基を有していてもよいベンジルとし
ては、たとえばベンジル、ニトロペンジノ呟メトキシベ
ンジルなどが、また該置換基を有していてもよいフェニ
ルとしては、たとえばフェニル、ニトロフェニルメトキ
シフェニルなどカ挙げられる。−ＣＯＯＲ６及び−ＣＯ
ＯＲ７の好ましい例は、たとえばカルボキシ基等であり
、Ｃ０ＯＲ”の好ましい例はたとえば炭素数１ないし５
の低級アルキル基またはベンジル基でエステル化されて
いてもよいカルボキシ基等である。

Ｒ８およびＲ９で示される置換基を有していてもよい炭
化水素基における炭化水素基としては、たとえば炭素数
１ないし１８のアルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、　５ｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル。

インペンチル、ヘキシル、イソヘキンルウヘプチルオク
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデンル。

テトラデシル、ヘキサデシル。オクタデシル、１，２−
ジメチルプロピル、ｌ−エチルプロピル、ｌ、２゜２−
トリノチルプロピル、ｌ−プロピルブチル、２−エチル
ヘキシル基）、炭素数１ないし１２のアルケニル基（例
、ビニル、アリル、１−メチルビニル、２−メチルビニ
ル、１−オクテニル、１−デゼニル基）、炭素数３ない
し１２のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル、アンダマンチル基）、炭素数
３ないし８のシクロアルケニル基（例、シクロペンテニ
ル、シ夕ロヘキセニル、シクロへブテニル、シクロオク
テニル、シクロペンタジェニル、ンクロヘキサンエニル
、ンクロへブタジェニル、シクロオクタジェニル基）、
炭素数７ないし１３のアラルキル基（例、ベンジル、α
−メチルベンジル、フニネチル、ジフェニルメチル基）
、および炭素数６ないし１０のアリール基（例、フェニ
ル、α−す７チル、β−ナフチル基）か挙げられる。

またＲ８およびＲ９で示される置換基を有していてもよ
い炭化水素基は、それらが隣接する窒素原子とともに環
状アミノ基を形成していてもよい。

該Ｒ８とＲ９とが隣接する窒素原子とともに形成する環
状アミン基としては、４ないしｌｏ員環が好ましく、そ
の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ニル、ピペリジノ、モルホリノ。

ジヒドロピリジル、テトヒドロピリジル７Ｎ−メチルピ
ペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、アザシクロヘプ
チル、アザシクロオクチル、イソインドリル、インドリ
ル、インドリニル、２−インインドリニル、アサシクロ
ノニル、アザンクロデンル基などか挙げられる。

これらのＲ８およびＲ９で示される炭化水素基、あるい
はＲ８とＲ９とが隣接する窒素原子とともに形成した環
状アミノ基は、工ないし２個の置換基を有していてもよ
い。かかる置換基としては、たとえば炭素数１ないし４
のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基）、炭素数１ないし４のアルコキシ基（
例、メトキシ、エトキシ。

プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、１ｓ
ｏ−ブトキシ、　５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ基）、炭素数１ないし４のアルカノイル基（例、ホル
ミル。

アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、１ｓｏ−ブチ
リル基）、炭素数ｌないし４のアルカノイルオキシ基（
例、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシ、ｎ−ブチリルオキシ、ｌ５Ｏ−ブチリルオキシ基
）、カルボキシ基、炭素数２ないし４のアルコキシカル
ボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｎ−プロポキシカルボニル、　１ｓｏ−プロポキシ
カルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル、インブトキン
カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル）、ハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素。

臭素、沃素）、水酸基、ニトロ基、シアン基、トリフル
オロメチル基、アミン基、モノ置換アミノ基（例、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピ
ルアミン、ブチルアミノ基）、ジ置換アミノ基（例、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ
イソプロピルアミノ、ジブチルアミノ基）、アルカノイ
ルアミド基（例、ホルムアミド、アセタミド、トリフル
オロアセタミド、プロピオニルアミド、ブチリルアミド
、インブチリルアミド基）、カルバモイル基、Ｎ−置換
力ルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エ
チルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イ
ソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル基）
、Ｎ、Ｎ−ジ置換カルバモイル基（例、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル。

Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジブチルカ
ルバモイル、■−アチリジニルカルポニル、ｌアゼチジ
ニルカルボニル　１−ピロリジニルカルボニル、１−ピ
ペリジニルカルボニル、Ｎ−メチルピペラジニルカルボ
ニル、モルホリフカルボニル基）、カルバモイルアミノ
基、Ｎ−置換力ルバモイルアミノ基（例、Ｎ−メチルカ
ルバモイルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイルアミノ、Ｎ
−グロビル力ルバモイルアミノ、Ｎ−インプロビールカ
ルバモイルアミノ、Ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基）
。

Ｎ、Ｎ−ジ置換カルバモイルアミノ基（例、Ｎ、Ｎジメ
チルカルバモイルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイ
ルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイルアミノ、Ｎ
、Ｎ−ジブチルカルバモイルアミノ。

ｌ−アチリジニル力ルポニルアミノ、１−アゼチジニル
カルボニルアミノ、■−ピロリジニルカルボニルアミノ
、ｌ−ピペリジニルカルボニルアミノ、Ｎ−メチルピペ
ラジニルカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミ
ノ基）、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホス
ホノ基、スルファモイル基、Ｎ−置換スルファモイル基
（例、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファ
モイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピ
ルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル基）、Ｎ
、Ｎ−ジ置換スルファモイル基（例、Ｎ、Ｎ−ジメチル
スルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチルスルファモイル。

Ｎ、Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジブチル
スルファモイル、１−ピロリジニルスルホニル、１−ピ
ペリジニルスルホニル、Ｎ−メチル−１ピペラジニルス
ルホニル、モルホリノスルホニル基）、炭素数１ないし
４のアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、　５
ｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−フチルチオ基）、炭素数
１ないし４のアルキルスルフィニル基（例、メチルスル
フィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル
、プチルスルフィニ／１４）、炭素数１ないし４のアル
キルスルボニル基（例、メチルスルホニル、エチルスル
ボニル。

プロピルスルホニル、ブチルスルホニル基）などが挙げ
られる。

■−で示される置換基を有していてもよい２価の環状基
における環状基としては、たとえばへテロ原子（例、Ｎ
、Ｏ，Ｓ）を環中に含んでもよい５ないし６員環状基が
好ましく、２個の結合手は環中の隣り合わない位置から
出ているのが好ましい。

−〇−で示される置換基を有していてもよい低級アルキ
レン基としては炭素数２ないし４のアルキレン基が挙げ
られる。−■−で示される該５員環状基の例としては、
■、３−または３，５−シクロペンタジェン−１，３−
イレン、シクロペンタン１．３−イレン、チオフェン−
（２，４−，２，５−あるいは３．４−）イレン、フラ
ン−（２，４−，２，５−あるいは３．４−）イレン、
ビロール−（ｌ、３２．４−．２．５−あるいは３．４
−）イレン、チアゾール−（２，４−または２．５−）
イレン、イミダゾール−（１，４−，２，４−あるいは
２．５−）イレン。

チアジアゾール−２，５−イレンあるいはそれらの部分
還元型もしくは完全還元型化合物等が挙げられ、該６員
環状基の例としては、フェニル−（１，３４たは１．４
−）イレン、シクロヘキサン（１，３−または１．４−
）イレン、ピリジン−（２゜４−．２．５−．２．６−
あるいは３．５−）イレン。

ピラン−（２，４−，２，５〜、２．６−．３．５−．
３　。

６−あるいは４．６−）イレン、ピラチン−（２，５ま
たは２．６−）イレン、ピリミジン−（２，４または２
．５−）イレン、ピリタチンー３，５−イレンおよびそ
れらの部分還元型もしくは完全還元型化合物等が挙げら
れ、特にフェニル−１，４−イレン。

チアゾール−２，５−イレンおよびチオフェン２．５−
イレンなどが好ましい。また−〇−で示される該低級ア
ルキレンの例としては、たとえばエチレン、トリメチレ
ンあるいはテトラメチレン等が挙げられる。

一〇−で示されるそれぞれ置換基を有していてもよい２
価の環状基あるいは低級アルキレン基において、該置換
基としては、たとえばハロゲン（例、塩素、臭素、フッ
素、ヨウ素）、メトキシ。

ジメチルアミノ、メチル　トリフルオロメチル等から選
ばれた１ないし４個が用いられる。−〇−の好マしい例
は、フェニル−１，４−イレン、チオ７エンー２５−イ
レン等である。

Ｑで示されるアミノ基の保護基としては、たとえば炭素
数１ないし１８のアルカノイル基（例、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレ１ノル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプ
タノイル、オクタノイル、２−エチルヘキサノイル、ノ
ナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、トリデカノイ
ル、テトラデカノイル。

ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイ
ル、オクタデカノイル基）、炭素数７ないし１２（７）
７ｏイル基（ｆｌｌ、ベンゾイル、トルオイルナフトイ
ル、フェニルアセチル、シンナモイル基）などが挙げら
れ、なかでも炭素数１ないし１０のアルカノイル基また
はベンゾイル基などが好ましい。

Ｌで示される脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子
（塩素、臭素、ヨウ素原子）、メタンスルボニルオキシ
基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基
、低級（Ｃ＋〜Ｃａ）アルカノイルオキン基、Ｎ、Ｎ−
ジ置換アミノ基、Ｎ、ＮＮ−トリ置換アンモニウム基な
どがあげられる。

ここにおいて、Ｎ、Ｎ−ジ置換アミノ基としては、例え
は、基Ｒ８およびＲ９について詳述されている基で置換
されているアミン基が、またはＮ、Ｎ、Ｎ−トリ置換ア
ンモニウム基としては、例えは、上述のＮ、Ｎ〜ジ置換
アミノ基の四級塩（例、臭化メチル、ヨウ化メチル、メ
タンスルホン酸メチル、ベンゼンスルホン酸メチル、ｐ
−トルエンスルホン酸メチルなどによる四級塩）かあげ
られる。

Ｘの好ましい例はアミン基またはとドロキシ基である。

本発明目的物（Ｉ）またはその塩の好ましい例は、たと
えば式 ｃ式中、ｘ’はアミノ基またはヒドロキシ基を、Ｒ”は
Ｃ、−、アルキル、アリル、プロパルギル基ヲ、−■−
はフェニル−１，４−イレン、チアゾール−２，５−イ
レンまたはチオアニン−２，５−イレン基を、■環は前
記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩
等である。

次に、本発明化合物（Ｉ）の製造法につｌ／１て説明す
る・ 請求項（２）記載の製造法： 化合物（Ｉ）は、式（Ｉ［［）で表されるグルタミン酸
誘導体またはその塩と式（ＩＦ）で表されるカルボン酸
またはその塩あるいはそのカルボキシ基番こおける反応
性誘導体とをアシル化反応に付すこと番こより得られる
。上記アシル化の手段としては、Ｉことえば化合物（Ｉ
Ｉ［）またはその塩を、カルボジイミド類、ジフェニル
りん酸アジドあるいはシアノりん酸ジエチルなどの存在
下、化合物ＣＴｉ”）またはその塩でアシル化する方法
が挙げられる。化合物ＣＩ［［）またはその塩の化合物
（ＩＦ）またはその塩に対する使用量は一般に約１−２
０モル当量であり、好ましくは約１−５モル当量である
。カルボジイミド類は、化合物（ＩＩ）またはその塩に
対して、一般番こ約１−２５モル当量、好ましくは約１
−５モル当量使用すればよい。

該カルボジイミド類としては、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドが実用上好ましく、その他のカルボジイミド類
、たとえはジフェニルカルボジイミド、ジ−ｏ−トリル
カルボジイミド、ジ−ｐ−トリルカルボジイミド、ジー
ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、１−シクロへキシル
−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド、１−
シクロへキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキ
シル）カルボジイミド、ｌ−エチル−３−（２−ジエチ
ルアミノプロピル）カルボジイミドおよびｌ−エチル−
３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミドな
どを用いてもよい。本アシル化反応は、適宜の溶媒の存
在下に実施するのが好ましく、該溶媒としては、たとえ
ば、水、アルコール類（例、メタノーノ呟エタノール）
、エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ノ呟テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジ
グリム）、ニトリル類（例、アセトニトリル）、エステ
ル類（例、酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（例、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、芳香族炭
化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、アセト
ン、ニトロメタン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、
スルホランまたはそれらの適宜の混合溶媒などが使用さ
れる。本反応は、通常、ｐＨ約２ないし１４、好ましく
はｐＨ約６ないし９の範囲で、約−１０°Ｃからその反
応溶媒の沸点程度（約１００°Ｃまで）、好ましくは約
０ないし５０°Ｃの範囲の反応温度で、約１ないし１０
０時間反応させて実施し得る。反応液のｐＨは適宜、酸
（例、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸、酢酸）、塩基（例、ナ
トリウムメチラート、ナトリウムエチラート、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リ
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム
、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ピリ
ジン）或は緩衝液（例、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、
酢酸緩衝液）などで必要に応じて調整する。なお、反応
は、アシル化を促進しうる触媒を用いることによりさら
に有利に進行させる事が出来る。このような触媒として
は、たとえば塩基触媒、酸触媒か挙げられる。かかる塩
基触媒としては、たとえは三級アミン（例、トリエチル
アミンの如き脂肪族三級アミン；ピリジン、α−９β−
またはγ−ピコリン、２，６−ルチジン、４−ジメチル
アミノピリジン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン、
ジメチルアニリン、ジエチルアニリンの如き芳香族三級
アミン）などが挙げられ、酸触媒としては、たとえばル
イス酸［例、無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム（Ａ
ｌＣｌ２）、無水塩化第二鉄、四塩化チタン（Ｔ　ｉＣ
ｌ、）、四塩化錫（ＳｎＣ１，）、五塩化アンチモン、
塩化コバルト、塩化第二銅、三フッ化ホウ素エーテラー
ト等１などが挙げられる。上記触媒の中でも、４−ジメ
チルアミノピリジンまたは４−（ｌ−ピロリジニル）ピ
リジンなどが好ましい場合が多い。触媒の使用量は、ア
シル化を促進し得る触媒量程度がよく、通常化合物（ｎ
）またはその塩に対して約０．０１−１０モル当量、好
ましくは約０．１−１モル当量である。カルボン酸（■
）のカルボキシ基における反応性誘導体を用いるアンル
化の手段としては、たとえは、カルボン酸（ＩＩ）の酸
ハライド（例、フルオライド、クロライド、ブロマイド
、アイオダイド）、酸無水物（例、無水ヨード酢酸、無
水イソ酪酸）、低級モノアルキル炭酸エステル（例、モ
ノメチル炭酸エステル、モノエチル炭酸エステル、モノ
プロピル炭酸エステル、モノ１ｓｏ−プロピル炭酸エス
テル、モノブチル炭酸エステノ呟モノ　１ｓＯ−ブチル
炭酸エステル、モノ５ｅｃ−ブチル炭酸エステル、モノ
ｔｅｒｔブチル炭酸エステル）との混酸無水物、活性エ
ステル（例、シアノメチルエステル、カルボエトキシメ
チルエステル、メトキシメチルエステル、フェニルエス
テル、０−ニトロフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、ｐ−カルボメトキシフェニルエステル、ｐ
−シアノフェニルエステル、チオフェニルエステル）、
厳アチド、リン酸ジエステル（例、ジメチルホスフェー
ト、ジエチルホスフェート、ジベンジルホスフェート、
ジフェニルホスフェート）との混酸無水物、亜リン酸ジ
エステル（例、ジメチルホスファイト、ジエチルホスフ
ァイト、ジベンジルホスファイト、ジフェニルポスファ
イト）との混酸無水物なとも挙げられる。この反応性誘
導体を用いたアシル化手段において、溶媒、触媒、及び
反応温度なとは、前記カルボジイミド類の存在下に行う
アンル化の場合と同様である。

請求項（３）記載の製造法 化合物（１）は、式（ｒＶ）で表されるピロロ［２，３
ｄ］ピリミジン誘導体またはその塩と式（Ｖ）で表され
る化合物またはその塩とを反応させ共有結合を形成する
ことにより製造することが出来る。必要とあれば、式（
ＩＶ）においてＱが水素である化合物の０２位アミン基
をあらかじめ保護し、該化合物（ｒＶ）またはその塩と
化合物（Ｖ）またはその塩とを反応させ、次いで脱保護
反応に付して本発明化合物ＣＩ）を得てもよい。該保護
基を導入する方法および該保護基を脱離する方法は、自
体公知の方法［Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ、プロテクテ
ィブ・グループス・イン・オルガニツタ・ケミストリー
（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）＋　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐ
ｒｅｓｓＬｏｎｄｏｎ　ａｎｄ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１
９７３）］に従って行なわれる。

化合物（ＩＶ）またはその塩と化合物（Ｖ）またはその
塩との間に共有結合を形成させる合成法としては、例え
は、化合物（ＩＶ）の 場合、いわゆるアミン交換型反応（グラミン分解型反応
）か有利に用いられる。化合物（ＩＶ）のＤがＲＩ　　
　Ｒ３ （Ｃ＋、。ＮＨ基（Ｒ’−水素原子または置換基を有し
ていてもよい低級炭化水素基）で化合物Ｒ＋ ＲＩ　　　Ｒ１ の場合、いわゆるアルキル化型反応が用いられに＋ は置換基を有していてもよい低級炭化水素基）のに＋ 基を有していてもよい低級炭化水素基）の場合、シッフ
塩基を形成させ必要とあれば還元するが、あるいは還元
的アルキル化反応に直接付す方法が用いられる。上記ア
ルキル化型反応あるいはアミン交換型反応は、化合物（
■）またはその塩と化合物（Ｖ）またはその塩とをそれ
自体又は適当な反応溶媒を用いて約−１０°Ｃからその
反応溶媒の沸点、好ましくは約１０−８０°Ｃの範囲の
温度で約１０分間から４８時間程度反応させることによ
り行われる。化合物（Ｖ）またはその塩の使用比率は、
化合物（ＩＶ）またはその塩１モルに対し約１−５０モ
ル、さらに好ましくは約１−１Ｏモルである。反応溶媒
としては、例えば、水、アルコール類（例、メタノール
、エタノーノ呟プロパツール、ｉＳＯプロパツール、ブ
チルアルコール、５ｅｃ−７’チルアルコール、ｔｅｒ
ｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、メトキシ
エタノール、エトキシエタノール）、エーテル類（例、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
モノグリム、ジグリム）、ハロゲン化炭化水素（例、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル
類（例、アセトニトリル）、脂肪族炭化水素（例、ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、環状脂肪族炭
化水素（例、シクロペンタン、シクロヘキサン）、芳香
族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ニ
トロメタン、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホ
ランまたはそれらの適宜の混合溶媒が使用される。また
、必要ならば、塩基の存在下に反応を実施した方が良い
場合がある。

使用される塩基としては、たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど
の金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属ア
ルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
金属水素化物、フェニルリチウム、ブチルリチウムなど
の有機金属化合物、トリエチルアミンなどの脂肪族３級
アミン、ピリジン、ａ−９β−またはγ−ピコリン、２
．６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−（
１−ピロリジニル）ピリジン、ジメチルアニリン、ジエ
チルアニリンなどの芳香族３級アミンがあげられる。さ
らに、化合物（ｒＶ）またはその塩あるいは化合物（Ｖ
）またはその塩に対して０．Ｏ１〜０゜２当量、好まし
くは０．０２〜０．０５当量程度の相間移動触媒（例、
セチルトリメチルアンモニウムクロリドなど）を用いる
と反応を有利に進行させる事が出来る。アミン交換型反
応の場合には、化合物（ＩＶ）を四級塩、例えば臭化メ
チル、ヨウ化メチル、メタンスルホン酸メチル、ベンゼ
ンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチルな
どの塩にすると更に緩和な条件で反応を進行させ得る場
合がある。

上記シップ塩基を形成させる反応は、化合物（■）また
はその塩と化合物（Ｖ）またはその塩とをモル比０．１
〜１０：１程度で、それ自体又は適当な反応溶媒を用い
て一１０℃からその反応溶媒の沸点、好ましくは０−５
０℃の範囲の温度で約１０分間から４８時間程度反応さ
せることにより行われる。なお、本反応においては、化
合物（ＩＶ）またはその塩および（Ｖ）またはその塩の
アルデヒドあるいはケトン部分がアセタールあるいはケ
クールの形で保護された化合物を使用してもよい。

反応溶媒としては非水系の溶媒が好ましく、例えハ、ア
ルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、１ｓＯ−プロパツール、ブチルアルコール、５ｅｃ
−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エ
チレングリコール、メトキンエタノール、エトキシエタ
ノール）、エーテル類（例、ジメチルエーテノ呟ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグ
リム、ジグリム）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸
エチル）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル類（例、アセト
ニトリル）、脂肪族炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン
、ヘプタン、オクタン）、環状脂肪族炭化水素（Ｌ　シ
クロペンタン、シクロヘキサン）、芳香３１化水素（例
、ベンゼン、トルエン、キシレン）、アセトン、ニトロ
メタン、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホラン
またはそれらの適宜の混合溶媒が使用される。脱水剤と
して、例えば、モレキュラーシーブス、塩化カルシウム
、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム
などを添加したり、あるいは、反応液のｐＨを、適宜、
酸（例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸
、リン酸）、塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの金属水酸
化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素
ナトリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ト
リエタノールアミン、ピリジン）または緩衝液（例、リ
ン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酢酸緩衝液）で調整するこ
とにより反応速度ならびに収率を向上させることが出来
る。シップ塩基の還元反応ならびに還元アルキル化反応
は、適宜な溶媒を用いて約−４０°Ｃからその溶媒の沸
点、より好ましくは約０〜５０’Ｃ！の範囲の反応温度
でノ＼イドライド還元または接触還元により行われる。

使用される溶媒としては、水、アルコール類（例、メタ
ノーノ呟エタノーノへ　グロバノーノｂ、　１ｓｏ−プ
ロパツール、ブチルアルコール、５ｅｃ−プチルアルコ
ーノ呟ｔｅｒｔ−７’チルアルコール、エチレングリコ
ール、メトキンエタノーノ呟　エトキシエタノール）、
酢酸エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、エー
テル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム
）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キンレ
ン）、ピリジン、ジメチルホルムアミド、並びにそれら
の適宜の混合溶媒が挙げられる。接触還元の触媒として
は、例えは、パラジウム、白金、ロジウム、う不一ニッ
ケルなとが用いられる。更に、微量の酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、塩酸、硫酸などを添加することもある。また、
ハイドライド還元の試薬としては、例えば、リチウムア
ルミニウムハイドライド、ナトリウムポロハイドライド
、リチウポロハイドライド、リチウムシアノポロハイド
ライドなとが挙げられ、使用される還元試薬の量は、被
還元体に対して、当モル−１００倍モル程度、通常２−
２０倍モルが用いられる。上記方法で使用される原料化
合物（ＩＶ）またはその塩および（Ｖ）またはその塩は
自体公知の方法により製造することが出来る。

かくのごとくして生成される化合物（Ｉ）またはその塩
は、通常の分離手段、たとえは濃縮、溶媒抽出、クロマ
トグラフィー、再結晶などにより、反応混合物から単離
することか出来る。

なお、化合物（１）またはその塩のうち、Ｃ０ＯＲ’お
よび一〇〇ＯＲ７がカルボキシ基である化合物（１−１
）またはその塩を製造する場合、化合物（Ｉ［［）また
はその塩あるいは化合物（Ｖ）またはその塩のうち一〇
〇０Ｒ１１および−ＣＯＯＲ’がエステル化されたカル
ボキシ基である化合物を化合物（Ｉｆ）またはその塩あ
るいは化合物（ＩＶ）またはその塩と反応させた後、自
体公知の分解反応あるいは接触還元反応に付して脱エス
テルするのが好ましい。該分解反応としては、たとえば
、塩基性条件下における加水分解反応（Ａ法）、酸性条
件下おける加水分解反応（Ｂ−１法）、酸性非水条件下
における分解反応（Ｂ−２法）などが挙げられる。

Ａ法において用いられる塩基としては、たとえば、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム
ブトキシド、カリウムブトキシドなどの金属アルフキシ
ト、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化バリウムなとの金属水酸化物、アンモニア、
トリエチルアミン、ピリジンなどのアミン類が挙げられ
、Ｂ−１法において用いられる酸としては、たとえば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸、ト
リフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン！ｔＬｐ−トルエンスルホン酸、カン
ファースルホン酸などの有機酸が挙げられ、Ｅｌ−２法
において用いられる触媒としては、たとえば、塩化水素
、臭化水素、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸
、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸などの有機酸、無水塩化亜鉛、無水
塩化アルミニウム（ＡＩＣｌ、）、無水塩化第二鉄、四
塩化チタン（Ｔ　ｉｃ　１．）、四塩化銀（ＳｎＣ，）
、五塩化アンチモン、塩化コバルト、塩化第二銅、三フ
ッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸が挙げられる。

分解反応は、いずれの場合も、適宜な溶媒中０°Ｃから
その溶媒の沸点、好ましくは１０−８０°Ｃの範囲で、
３０分間−２日間反応する事により行われる。反応溶媒
としては、Ａ法およびＢ−１法の場合、たとえば、水、
メタノール、エタノール、プロパツール呟　ブタノール
、エチレングリコール、メトキシエタノール、エトキシ
エクール、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン、モノグリ
ム、ジグリム、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、スルホランまたはそれらの適宜な混
合物が使用され、Ｂ−２法の場合には、たとえば、酢酸
エチル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニト
リル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロメタン、
ピリジンまたはそれらの適宜の混合溶媒が使用される。

該接触還元反応（Ｃ法）としては、適宜な溶媒を用いて
約−４０°Ｃからその反応溶媒の瀦点、より好ましくは
約０−５０℃の範囲の範囲温度で実施される。使用され
る溶媒としては、水、アルコール類（例、メタノール、
エタノール、プロパツール、１ｓｏ−７’ロバノール、
ブチルアルコール、ＳｅＣブチルアルコール、ｔｅｒｔ
−ブチルアルコール、エチレングリコール、メトキシエ
タノール、エトキシエタノール）、酢酸エステル類（例
、酢酸メチル、酢酸エチル）、エーテル類（例、ジメチ
ルエーテル、ジエチルエーテノ呟テトラヒト０７ラン、
ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、芳香族炭化水素
（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ピリジン、ジ
メチルホルムアミド、並びにそれらの適宜の混合溶媒が
挙げられる。接触還元の触媒としては、例えば、パラジ
ウム、白金、ロジウム、ラネーニッケルなどが用いられ
る。この際、微量の酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫
酸などを添加すると反応を有利に進行させ得ることがあ
る。

いずれの反応によって化合物（１−１）またはその塩へ
誘導するかは一〇〇ＯＲ’および一〇〇○Ｒ７の性質に
よっても異なるが、通常、−ＣＯ○Ｒ６および−ＣＯＯ
Ｒ７がメチル、エチル、プロピル、ブチル、５ｅＣ−ブ
チル、フェニルあるいは置換フェニル基によりエステル
化されたカルボキシ基のときはＡ法またはＢ−１法、−
ＣＯＯＲ’および−ＣＯＯＲ’が１ｓｏ−プロピルある
いはｔｅｒｔ　−ブチル基によりエステル化されたカル
ボキシ基のときはＢ−２法、また、ベンジル基あるいは
置換ベンジル基によりエステル化されたカルボキシ基の
ときはＢ−１法またはＣ法が有利に適用される。

ナオ、−ＣＯＯＲ’おＪ：び−ＣＯＯＲ’が異なる場合
、上記Ａ法、Ｂ−１法、Ｂ−２法およびＣ法を適宜組み
合わせればよい。

次に原料化合物（ｎ）またはその塩および（ＶＩ）また
はその塩の製造法について説明する。

化合物（ｎ）またはその塩および（Ｖｌ）またはその塩
は、たとえば次に示す反応工程により製造し得る。

↓第１工程 ↓第３工程 （以下余白） Ｒ１ １゛ １第７エ程 Ｔ第６エ程 化合物（Ｖｌ−１；　Ｙ＝ＯＨ） 上記工程中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
、Ｒ５、Ｒ１０】、ｊおよび一■−は前記と同意義を有
する。−ＣＯＯＲ”はエステル化されていてもよいカル
ボキン基を示し、−ＣＯＯＲ１１はＣ０ＯＲ’、−ＣＯ
ＯＲ７８Ｊ：び−ＣＯＯＲ”テ詳述されている基と同様
のものがあげられる。

Ｒ１２はシアン基、あるいはＣ○０Ｒ１３Ｃ５ＯＲ”ま
たはＣＳ　Ｓ　Ｒ”で示される基を、Ｌはハロゲン原子
（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）まｔ；はヒド
ロキシ基から容易に誘導され得る脱離可能な基（例、メ
タンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基
、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタ
ンスルホニル基）を示す。Ｃ００Ｒ１３、Ｃ５ＯＲ′３
またはＣ５５Ｒ１３基における　Ｒ”は、水素、炭素数
１ないし５の低級アルキル基、置換基を有していてもよ
いベンジル基または置換基を有していてもよいフェニル
基を示す。

該低級アルキル基としては、たとえばメチル。

エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１
ｓ○−ブチル５ｅｅ−ブチルｔｅｒｔ−ブチルｎ−ペン
チル、１ｓＯ−ペンチル、　５ｅｃ−ペンチル、ｎｅｏ
−ペンチル。

ｔｅｒｔ−ペンチルなとかあげられる。該置換基として
は、たとえばニトロ、Ｃ，３アルコキシ（例、メトキン
、エトキン、プロポキノ、　１ｓｏ−プロホキ／かあげ
られる。該置換基を有していてもよいベンジルとしては
、たとえはベンジル、ニトロベンジル。

メトキンベンジルなどが、また該置換基を有していても
よいフェニルとしては、たとえばフェニルニトロフェニ
ル、メトキシフェニルなとが挙げられる。

以下、上記反応工程について詳しく説明する。

第１工程 化合物（■）の活性メチレン部分（カルボン酸エステル
のα位）に脱離可能な官能基Ｂを導入する工程であり、
これは自体公知の方法により公知の試薬を用い容易に実
施され得る。

第２工程 第１工程で得られた化合物（■）は、塩基性の条件下、
マロノニトリル、ンアノ酢酸エステルＥＮＣ−ＣＨ２Ｃ
○ＯＲ１３、Ｒ１３は前記と同意義１あるいはそのチオ
アナログ体［ＮＣ−ＣＨ２Ｃ５ＯＲ１３、ＮＣ−ＣＨ２
Ｃ５ＳＲ１３；　Ｒ１３は前記と同意義１との縮合反応
により化合物（ｆｆ）か得られる。

使用する塩基、溶媒、反応条件なとは自体公知の方法が
採用出来る。

第３工程 化合物（［）を、グアニジンで処理するとシアン基、エ
ステル残基あるいはチオエステル残基と反応し、ついで
閉環・環化を起こし、新たにピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン環か形成される。閉環の際、塩基性条件下で行う
と反応を有利に進行させる事も出来る。用いられる塩基
としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属
アルコキシドが挙げられる。反応溶媒としては、例えは
、メタノール、エタノーノ呟　グロパノール、ｔｅｒｔ
−ブチルアルコール、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルホスホルアミドなどがあり、反応温度は０１５０°
Ｃ１好まＬ＜は２０−１００℃、また、反応時間は１−
４８時間である。

第４工程 第３工程で得られる化合物（Ｖｌ−１：Ｙ＝○Ｈ）は、
そのエステル残基［−ＣＯＯＲ”］を化合物（Ｉ−１）
の製造の際に用いた脱エステル化反応に付し、化合物（
ｎ−１：　Ｙ＝ＯＨ）へと変換することが出来る。

第５工程 第４工程で得られる化合物（ＩＩ−１：　Ｙ＝ＯＨ）を
還元反応に付すことにより化合物（Ｉ−２：Ｙ−Ｈ）を
製造することができる。還元反応の条件としては、自体
公知であるが、金属ヒドリド（例、ポラン、アラン、あ
るいはそれらの低級（Ｃｔ〜ＣＳ）アルキル置換体また
はアート錯体）による還元反応などが適用され得る。ま
た、第４工程と第５工程はその適用順序を逆にして実施
してもよい。

すなわち、第６エ程において、化合物（Ｖｌ−１：Ｙ−
ＯＨ）を第５工程と同様の還元反応で処理し化合物（Ｖ
Ｉ−２：　Ｙ＝Ｈ）となし、ついで、第７エ程で第４工
程と同様にして脱エステル反応に付すと化合物（ｎ−２
：　Ｙ＝Ｈ）が得られる。脱エステル反応と還元反応の
いずれを先に実施するかは化合物（ｖｒ−ｔｏｙ−ＯＨ
）の置換基の性質に応して適宜選択され得る。上北第５
および第６エ程において、化合物（ＩＩ−２）と（Ｉｔ
−２’）あるいは化合物（Ｖｌ−２）と（Ｖｌ−２’）
が生成するが、各化合物を公知の方法により分離しても
よいし、また化合物（Ｉ［−２）と（■−２″）あるい
は化合物（ＶＩ−２）と（ＶＩ−２’）の各々を選択的
に還元することにより優先的に合成することも出来る。

また、化合物（ｎ−２）および（Ｖｌ−２）のＺが−Ｎ
−でＲ３が水素原子の場合、その−ＨＮ−基がビロール
環のα位と縮合閉環し二環性化合物（ピロロ［３’、２
　’：　４．４］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン体）
を形成することがあるが、酸あるいは塩基で処理するこ
とにより容易に目的とする二環性化合物（ＩＩ−２）お
よび（Ｖｌ−２）へと変換することが出来る。

使用される塩基としては、金属水酸化物（例、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バ
リウム）あるいは金属アルコキシド（例、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド）などが挙げられ、使用される酸としては、
鉱酸（例、垣酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸、ホウ酸）あるいは有機酸（例、シュウ酸、
酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トリエンスルホン酸、カンファースルホン酸）
などが挙げられる。

また、本発明化合物（Ｉ）および原料化合物（ＶＩ）の
うちＹが水素である化合物またはその塩はたとえば下記
に示す反応工程により製造することも出来る。

（以下余白） 上記工程中、Ｘ％　２％　　ｌ　ｓ　　ｊ　％　Ｒ’、
Ｒ２、Ｒ１、Ｒ５１Ｒ′２および一〇−は前記と同意義
を有し、（式中ＲＩＯ１Ｒ６およびＲ７は前記と同意義
を示す）で表わされる基を、Ｊ＋およびＪ２は同一また
は異なって酸素あるいは硫黄を、Ｒ１４およびＲ１５は
同一または異なって置換基を有していてもよい炭化水素
残基をそれぞれ示す。

Ｒ１′およびＲ”で示される炭化水素残基としてよ、炭
素Ｅ２１ないし５の低級アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、１ｓ○−プロピル、ｎ−ブチノ呟１ｓｏ
−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、１ｓｏ−ペンチル、５ｅｃ−ペンチル、ｎｅｏ
−ベンチノ呟ｔｅｒｔ−ペンチル）、ベンジル基マたは
フェニル基などが挙げられる。これら低級アルキル基、
ベンジル基またはフェニル基は１ないし３個の置換基を
有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原
子（例、７ツ素、塩素、臭素、沃素）、ニトロ基、シア
ノ基、炭素数１ないし４程度のアルコキシ基（例、メト
キシ、エトキシ、プロポキン、１ｓｏ−プロポキシ、ｎ
−ブトキ／、１ｓｏ−ブトキン、５ｅｃ−ブトキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキン基）、炭素数１ないし４のアルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、インプロピル、ブチ
ル、イソブチＪｖ、　５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基）、炭素数１ないし４程度のアルカノイル基（例、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、１
ｓｏ−ブチリル基）、トリフルオロメチル基なとか挙げ
られる。

以下、上記反応工程について詳しく説明する。

第８工程 第３工程と同様にして、化合物（Ｘ）をグアニジンで処
理するとピリミジン環が形成されて化合物（ＸＩ）が生
成する。

第９工程 ＼ ニル基（Ｃ−０）に復元し、自発的に分子内閉／ 環反応を惹起せしめ、化合物（ＸＩ［）へと変換する反
応である。カルボニル基への復元反応は、たとえば、化
合物（ＸＩ）をそれ自体または適当な反応溶媒を用いて
、約−１０’ｃからその反応溶媒の沸点程度（約１００
°Ｃまで）、好ましくは約Ｏ〜５０°Ｃの範囲の反応温
度で、約１０分ないし１００時間程度分解反応に付すこ
とにより実施し得る。該分解反応としては、たとえば、
酸性条件下ｔこおける加水分解反応（Ｂ−１法）、酸性
非水条件下における分解反応（Ｂ−２法）、接触還元反
応（Ｄ法）、金属塩を用いる分解反応（Ｄ法）あるいは
酸化剤を用いる分解反応（Ｅ法）などが挙げられる。Ｂ
−１法、Ｂ−２法およびＤ法は、式−ＣＯＯＲ’および
−ＣＯＯＲ’の脱エステル反応において詳述されている
方法がそのまま準用出来る。Ｄ法において用いられる金
属塩としては、たとえば、塩化第二銅、硝酸銀、酸化銀
、塩化第二水銀、テルル塩（例、硝酸テルル、トリフロ
ロ酢厳テルル）などが挙げられ、Ｅ法において用いられ
る酸化剤としては、酸素−光、過酸化水素、過安息香酸
、ｍ−クロロ過安息香酸、過塩素酸塩（例、過塩素酸リ
チウム、過塩素酸銀、過塩素酸第二水銀、過塩素酸テト
ラブチルアンモニウム）、ニトロシル硫酸、アルキル亜
硝酸（例、イソアミル亜硝酸）、ヨウ素、臭素、塩素、
Ｎ−プロモノハク酸イミド、塩化スルフリル、クロラミ
ンＴなとが挙げられる。いず＼ れの方法を適用してカルボニルＭ（Ｃ−〇）に／ 復元するかは−Ｊ１〜Ｒ１４および−Ｊ２ＲＩ５の化学
的性質などによって適宜選択し得る。反応溶媒としては
、Ｄ法およびＥ法の場合には、たとえば、水、アルコー
ル類（例、メタノール、エタノール、プロパツール、１
ｓｏ−プロパツール、ブチルアルコール、５ｅｃ−ブチ
ルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレン
グリコール、メトキシエタノール、エトキシエタノール
）、エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、
ジグリム）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン
、キシレン）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素）、アセトン、アセトニ
トリルまたはそれらの適宜の混合溶媒か使用される。化
合物（ＸＩ［）を製造する工程における分子内閉環反応
は、通常、カルボニル基＼ （Ｃ−０）へ復元する過程あるいは復元した後、／ ピリミジン環上のアミノ基と自発的に縮合しピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン環を形成する。この際、酸触媒が
存在すると閉環反応を速やかにかつ高収率に進行させる
ことも出来る。かかる酸触媒としては、Ｂ−１法および
Ｂ−２法で詳述されている鉱酸、有機酸あるいはルイス
酸などが挙げられる。

第１Ｏ工程 第９工程で得られるＡ環がビロール環である化合物（Ｘ
Ｕ）は、必要とあれば、接触還元反応に付しＡ環がピロ
リン環である化合物（Ｘ　ＩＩＩ）へと容易に変換する
ことが出来る。該接触還元反応としては、前述のＣ法が
そのまま有利に適用される。

また、化合物（ＸＩ［）あるいは化合物（ｘｍ）は、エ
ステル体であれば、第４工程と同様にして脱エステル化
反応に付し、対応するカルボン酸化合物（Ｉ−１；Ｙ−
Ｈ）あるいは（Ｉｔ　；Ｑ−Ｙ−Ｈ）へと変換すること
も出来る。

この様にして得られる化合物（Ｉ）、（Ｉ［）または（
Ｖｌ）あるいはそれらの塩は、必要に応じて、文献公知
のピリミジン環上の置換基変換反応によりＸを相互に変
換することも出来る。［別冊蛋白質核酸酵素、核酸の化
学合成、共立出版（１９６８）］また、上記、第１工程
から第１Ｏ工程、あるいは原料化合物（ＩＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）、（■）および（Ｘ）の製造などにおいて
実施または使用される反応、試薬、反応条件、および、
必要に応じて使用される各官能基に対する保護基の適用
などに関しては、文献において公知であり詳細に解説さ
れている［　Ｊ、　Ｆ。

Ｗ、　ＭｃＯｍｉｎｅ、プロテクティブ・グループス・
イン・オルガニック・ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒい、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ。

Ｌｏｎｄｏｎ　ａｎｄ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９７３
）］、［パイン・ヘンドリクソン・ハモンド、有機化学
（第４版）［１］−［ＩＩ］、床用書店（１９８２）］
、［Ｍ、Ｆｉｅｓｅｒ　　ａｎｄ　Ｌ、　Ｆｉｅｓｅｒ
。

リエージェント・フォア・オルガニック・シンセシス　
第１−１３巻（Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｖｏｌ、　１−１３　）、Ｗ
ｉｌｅｙ　−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ。

Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ、　　Ｌｏｎｄｏｎ、　　５ｙｄｎ
ｅｙ　ａｎｄ　Ｔｏｒｏｎｔｏ（１９６９−１９８８）
］、［Ｔ、　Ｋｏｎｄｏ　ｅｔ　ａｌ、、ケミストリー
・レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、
　４１９　（１９８３）］、および［Ｈ，Ａｋｉｍｏｔ
ｏ　ｅｔ　ａｌ、、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
エティー（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、）、　Ｐｅｒ
ｋｉｎＴｒａｎｓ、　　Ｉ　、　　１６３７（１９８８
）］。

前記式（Ｉ）においてＺがＳ（硫黄原子）の場合、本発
明化合物（Ｉ）またはその塩を直接酸化反応に付すかあ
るいは第１工程ないし第１Ｏ工程のうちいずれかの工程
で酸化反応に付すことにより、Ｚが５（０）ｎ　［ｎ＝
１ないし２１である化合物を製造することが出来る。本
酸化反応は化合物（１）、（ＩＩ）、（Ｖｌ）、（■）
、（■）、（Ｉり、（Ｘ）あるいは（ＸＩ）またはそれ
らの塩とそれらの化合物に対して０．３〜３４０当量、
好ましくは０．５〜２．５当量の酸化剤の存在下、適当
な溶媒中、−１０℃〜＋１００℃、好ましくは０℃〜＋
５０℃で、１０分間〜４８時間、好ましくは３０分間か
ら２４時間反応させることにより製造することができる
。

反応に使用される酸化剤としては、過酸化類（例、過酸
化水素、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸）
が好ましい。反応溶媒としては、水、酢酸、ケトン類（
例、アセトン、エチルメチルケトン）、エーテル類（例
、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、
モノグリム、ジグリム）、ハロゲン化炭化水素（例、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、脂肪族炭
化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン
）、環状脂肪族炭化水素（例、シクロペンタン、ンクロ
ヘキサン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン
、キシレン）またはそれらの適宜の混合溶媒が使用され
る。

なお、これらの工程により製造される本発明化合物の中
間体（ＩＩ）−（ＸＩ）および本発明化合物自体（１）
は通常の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、クロマ
トグラフィー、再結晶などにより、反応混合物から単離
することが出来る。

本発明化合物（Ｉ）は塩を形成していてもよく、かかる
塩としては、薬学的に許容され得る塩基あるいは酸との
塩および四級塩が挙げられる。塩基の塩としては、アル
カリ金属、アルカリ土類金属、非毒性金属、アンモニウ
ムおよび置換アンモニウム、例えは、ナトリウム、カリ
ウム、リチウム、カルンウム、マグネシウム、アルミニ
ウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、
トリエチルアンモニウム、トリエタノールアンモニウム
、ピリジニウム、置換ピリジニウムなどの塩があげられ
る。酸の塩としては、例えは、塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸、ホウ酸などとの鉱酸塩、シラ酸、酒石酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
Ｌ　ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸な
どとの有機酸塩が挙げられる。四級塩としては、臭化メ
チノ呟ヨウ化メチル、メタンスルホン酸メチルエステル
、ベンゼンスルホン酸メチルエステル、ｐ−トルユンス
ルホン酸メチルエステルなどとの塩が挙げられる。これ
らの塩は、厘料化合物（ＩＩ）、　（Ｉ［［）、　（Ｉ
Ｖ）。

（Ｖ）の塩として用いられてもよい。

本発明化合物（Ｉ）の塩あるいは四級塩は、たとえば、
化合物（Ｉ）と化合物（Ｉ）に対して１−１０モル当量
、好ましくは１〜４当量の薬学的に許容され得る塩基、
酸あるいは四級化試薬とを、それら自体あるいは適当な
溶媒中、−２０°Ｃからその溶媒の沸点、より好ましく
は０〜１００°Ｃの範囲の温度で５分から２４時間、混
和あるいは反応することにより容易に製造し得る。反応
溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例、メタノ
ール、エタノール、プロパツール、１ｓｏ−ブロノくノ
ール、ブチルアルコール、５ｅｃ−ブチルアルコール、
ｔｅｒｔブチルアルコール、エチレングリコール、メト
キシエタノール、エトキシエタノール）、エステル類（
例、酢酸エチル）、エーテル類（例、ジメチルエーテル
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、モノグリム、ジグリム）、／１０ゲン化炭化水素（例
、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニト
リル類（例、アセトニトリル）、脂肪族炭化水素（例、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、環状脂肪
族炭化水素（例、シクロペンタン、シクロヘキサン）、
芳香族炭化水素（例、ヘンゼン、トルエン、キシレン）
、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホル
ホキンド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホランま
たはそれらの適宜の混合溶媒か使用される。

また、化合物（１）を自体公知の方法により分子内塩と
することもできる。

作用 本発明における化合物（１）またはその塩は、マウス腫
瘍細胞株系（Ｐ２Ｓ５、Ｌ１２１０．　Ｌ５１７８Ｙ、
　Ｂ１６ｍｅｌａｎｏｍａ、　ＭｅｔｈＡ、　Ｌｗｉｓ
　　Ｌｕｎｇ　　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ％Ｓ１８０ｓａｒ
ｃｏｍａ、　Ｅｒｈｌｉｃｈ　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ、　
Ｃｏ１ｏｎ３８　）、およびヒト腫瘍細胞株系（）１１
６０．　ＫＢ）に対して優れた抗腫瘍効果を示すととも
に、温血動物が保有する腫瘍［例、黒色ｆｌｉｔ（ｍｅ
ｌａｎｏｍａ　）、肉腫（ｓａｒｃｏｍａ　）、肥満細
胞＠（ｍａｓｔｏｃｙｔｏｍａ　）、癌腫（ｃａｒｃｉ
ｎｏｍａ　）、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ　）など］
を減少させる作用、並びに腫瘍を保有する温血動物の生
存期間を延長する作用を有する。

以下に、本発明における化合物（１）またはその塩の薬
理効果を示す実験結果についてお載する。

後述する実施例で得られる化合物のＫＢ細胞に対する細
胞増殖抑制効果（ｘｃｓｏ）を下記の方法により測定し
た。

常法により調製したヒト鼻咽腔癌ＫＢ細胞（ＩＸＩＯ’
個／顧）を９６穴マイクロウエルプレートに各人ｏ、１
ＩＩＩＩ２づつ接種し、３７°Ｃ１５％ｃｏ２の条件下
で２４時間静置培養した。これに実施例化合物の１０％
ＭＥＭ（田水製薬）溶液を添加し、再び、３７°Ｃ，５
％Ｃ○２の条件下で７２時間静置培養した。ついで、培
養液をマイクロピペットで除去し、新たにＭＴＴ（同位
化学）の１０％ＭＥＭ溶液（１，０ｍｇ／ｍ）０．１−
を加え、３７°Ｃで４時間培養、さらに１０％５ＤＳ（
和光純薬）溶液０１−を加えて、３７℃で２４時間培養
を続けた。

５９０ｎｍの波長で吸光度を測定し、無処理対照群の細
胞数を５０％に減少させるのに要した薬物の濃度をその
化合物のＩＣ，。値とした。得られた結夾を第１表に示
す。

上記実験結果から明らかなごとく、化合物（Ｉ）および
その塩は、ヒト鼻咽腔癌ＫＢ細胞に対して優れた細胞増
殖抑制効果を示す。また、本発明化合物（１）或はそれ
らの塩は低毒性でかつ顕著な抗腫瘍作用を有する。従っ
て、化合物（Ｉ）またはそれらの塩を含有する製剤は、
温血動物とりわけ哺乳動物（例、マウス、ラット、ネコ
、イヌ、ウサギなど）の腫瘍の治療を目的とした抗腫瘍
剤として用いることが出来る。

抗腫瘍剤として用いる場合、化合物（１）またはそれら
の塩を、それ自体あるいは通常用いられる方法により薬
理学的に許容されうる担体、賦形剤、希釈剤などを使用
して、例えば、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、全開、
注射剤などの形態として、経口酌または非経口的ｌこ投
与し得る。投与量は、対象動物、疾患、症状、化合物の
種類、投与経路などにより異なるが、例えは、経口投与
の場合は本発明化合物として上記温血動物に１日当たり
約２．０−１５０ｍｇ／ｋｇ体重より好ましくは５〜１
００　ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与の場合は１日
当たり約１．０−１００ｍｇ／ｋｇ体重より好ましくは
２．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。注射剤としての投
与方法としては、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、
静脈注射などが挙げられる。

上記製剤化は、自体公知の方法に従って行われる。上記
経口製剤、例えば、錠剤を製造する際には、結合剤（例
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、マクロゴールなと）、崩壊剤（例、
デンプン、カルボキンメチルセルロースカルシウムなど
）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクな
と）なとを適宜配合することが出来る。

また、非経口製剤、例えば、注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マン
ニトール、塩化ナトリウムなと）、防腐剤（例、ヘンシ
ルアルコール、クロロブタノール、バラオキシ安息香酸
メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなど）、緩衝液（
例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液など）など
を適宜配合することが出来る。

錠剤の製造の具体例としては、例えば１錠当たりの使用
量として本発明化合物約１．０−２５ｍｇ、乳糖１００
−５００ｍｇ１コーンスターチ約５０−１００　ｍｇ、
ヒドロキシプロピルセルロース約５２０ｍｇを常法によ
り混合し、顆粒化し、コーンスターチおよびステアリン
酸マグネシウムと混和後、打錠して、１錠約１００−５
００　ｍｇ、直径約３１０ｍｍの錠剤とする。また、こ
の錠剤を１錠当たりの使用量として、ヒドロキシプロピ
ルメチルメチルセルロースフタレート（約１０２１０２
Ｏとヒマシ油（約０．５−２ｍｇ）とを濃度約５−１Ｏ
％となるように溶解したアセトン−エタノール混液を用
いて、コーティングすることにより腸溶性の被覆錠とす
ることも出来る。

注射剤の調整の具体例としては、例えは、ｌアンプル当
たりの使用量として、本発明化合物のナトリウム塩約２
．０−５０ｍｇを約２ｍｌの生理食塩水に溶解したもの
をアンプルに注入した後密封をし、これを約１１０’Ｃ
で約３０分間熱滅菌するか、あるいは本発明化合物のナ
トリウム塩約２．〇−５０ｍｇを約１０　４０ｍｇのマ
ンニトールまたはソルビトールを約２−の滅菌した蒸留
水にとかしたものをアンプルに注入し、これを凍結乾燥
して封をすることによっても調整することが出来る。凍
結乾燥した化合物の使用量に際しては、該アンプルを開
封し、例えば生理食塩水に化合物の濃度が約１．０−２
５ｍｇ／−となるように溶解した溶液とし、皮下、静脈
または筋肉内に投与する注射剤とすることが出来る。

実施例 以下に参考例および実施例をあげて本発明を具体的に説
明する。なお、室温は１０〜３０℃を、％は特に明記し
ない限り％（ｗ／ｗ）を示す。

参考例１ メチル　４−　［Ｎ−（４−エトキンカルボニルフェニ
ル）−Ｎ−メチル１アミノ−２−ヨードブチレートの製
造 アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（３゜８６ｇ
）のテトラヒドロフラン溶液（３５ｔｆ２）にＯ′Ｃで
ブチルリチウム（３８、１６ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液
（２４，６２ｄ）を加え１０分間撹拌した。反応混合物
を一７８°Ｃに冷却後、メチル　４−［Ｎ−（４−エト
キシカルボニルフェニル）−Ｎ−メチル１アミノブチレ
ート（８，９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３５ｔＱ
）を１５分間かけて滴下し、さらに３０分間撹拌したの
ちヨウ素（８，０８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４
７，７−）を加え２０分間撹拌した。約３０分間かけて
Ｏ′Ｃに昇温した後、ｌ規定硫酸水素カリウム水溶液を
滴下してｐＨ７に調整し、エーテルで抽出した。エーテ
ル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エ
チル：ヘキサン＝ｌ：１９］で精製すると表題化合物（
４，７８ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　２９９０．２９１０．１７２０
．１６９５．１６００゜１５２０、１４３０．１３７０
．１２７５．１１８０゜１１４０　１０２０、　９５０
．　８３５ｃｍ−’’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）
δ：　１．３５（３１（、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．１
３２．４３（２８，ｍ）、　３．０（３Ｈ，ｓ）、　３
．３７　３．５７（２Ｈ，ｍ）。

３．７３（３Ｈ，ｓ）、　４．３１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、　４．３３（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．
６３（２Ｈ，ｄｊ＝９Ｈｚ）、　７．８８（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例２ メチル　４−［Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル
）−Ｎ−メチル１アミノ−２−ジシアノメチルブチレー
トの製造 水素化ナトリウム（８２２ｍｇ）のジメチルスルホキシ
ド懸濁液（１３，７ｔｆ２）を７０°Ｃで１時間撹拌後
、水冷撹拌下マロノニトリル（２，２６ｇ）のジメチル
スルホキシド溶液（５ｍｌ）を加え５分間撹拌した。こ
の溶液に、参考例１の化合物（５，５８ｇ）のジメチル
スルホキシド溶液（５０ｔ１２）を滴下し室温で１．５
時間撹拌後、０°Ｃで氷水（４００ｗｔ１２）に産前、
■規定塩酸を加えてｐＨ８に調整した。エーテルで抽出
し、エーテル層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エ
チル：ヘキサン＝１＝８］で精製すると表題化合物（３
，６８ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　２９８０．２９２０．２２５０
．　１７４５．　１７３０゜１６９０、　１５２５．　
１４３５．　１３８０．　１２８０１２４０、　１１８
０．　１１２０．　１０２０．　９５０ｃｍ−’’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｘ）Ｊ　：　　１．３７（３）１．ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．１０−２．３４（２Ｈ，ｍ）、
　２．９５−３．１７（ＬＨ，ｍ）、　３．０３（３Ｈ
，ｓ）。

３．６０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．８５（３Ｈ
，ｓ）、　４．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、　　４
．３３（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、　６．６７（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．９３（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ
）参考例３ エチル　４−　［Ｎ　−（ｔａｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−（４−エトキンカルボニルフェニル月アミノ
−２−ヨードブチレートの製造 参考例１と同様にして、エチル　４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（４−エトキンカルボニ
ルフェニル）］アミノブチレート（１，１４ｇ）から表
題化合物（０，５８ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　：　２９８０．２９３０．１７２
５．１７１０．１６０２１５１０、１４４５．１３６５
．１２７０．１１７０゜１１００．１０１０　８６０ｃ
ｍ− ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．２５（３
Ｈ，ｔ、Ｊ　＝７Ｈｚ）、　１．４０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、　１．４５（９Ｈ，ｓ）、　２．１３−２．
３７（２Ｆｌ。

ｍ）、　３．６０−３．９３（２Ｈ，ｍ）、　４．１７
Ｃ２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４゜３１（ＩＨ，ｔ、Ｊ
＝７．６Ｈｚ）、　４．３８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　７．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　８．０
３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）参考例４ 工ｆル４　　［Ｎ　　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）］］アミ
ノー２−ジシアノメチルブチレーの製造参考例２と同様
にして、参考例３の化合物（４゜８４ｇ）から表題化合
物（３，４７ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　：　２９８０．２９３０．２２５
０．１７４０．１７１０゜１６０２、１５１５．１４５
０．１３６５．１２７０゜１１６０、１１００．１０１
５．　８６０ｃｍ−’”　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）
δ：　１．３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　　１
゜４０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　　１．４３（
９Ｈ，ｓ）、　　１．９５−２．２９（２Ｈ，ｍ）、　
３．０７（ｌ）ｆ、ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、　３．６９
−４．０５（２Ｈ。

ｍ）、　４．２８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　４
．３９（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　４．５８（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、　７．２６（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８．８Ｈｚ）、　８．０６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）参考例５ エチル　４−　［Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシ
ー７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
］エチル１アミノベンゾエートの製造実施例１と同様に
して、参考例４の化合物（３゜４５ｇ）とグアニジン塩
酸塩（０゜８９２ｇ）とから表題化合物（３，０ｇ）が
得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３６０．３２３０．２９８０
．１７１５．１６９０゜１６３５、１６０５．１５８５
．１４４０．１３７０゜１２７５、１１６０．１１０５
．１０２１０２Ｏ’’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｍｅ２ＳＯ−
ｄｓ）δ：　ｌ−３２（３Ｈ，ｔｊ＝７Ｈｚ）。

１．３９（９Ｈ，ｓ）、　１．９０−２．３０（２Ｈ，
ｍ）、　３．３０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　３
．３９−３．７０（２Ｈ，ｍ）、　４．３１（２Ｈ，ｑ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．６８（２Ｈ，ｓ）、　６．０３
（２Ｈ１ｓ）、　７．３９（２Ｈ，ｄｊ−８，６Ｈｚ）
、　７．９０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）参考例６ エチル　４−［（４−エトキンカルボニルフェニル）オ
キシ］ブチレートの製造 アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（６，６９
ｇ）をヘキサンで洗浄後、ジメチルホルムアミド（１０
０ｍ）に懸濁した。この懸濁液にｐヒドロキシ安息香酸
エチル（２５，３ｇ）のジメチルホルムアミド（２００
ｍｍ）溶液を滴下し、Ｏ′Ｃで１時間撹拌後、ヨウ化カ
リウム（２，５２ｇ）とエチル４−ブロモブチレート（
３２，６ｔＩ２）を加えた。

反応温度を室温に戻して１５時間撹拌後、反応混合物を
氷水に産前し、エーテルで抽出した。抽出液を飽和重曹
水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を減圧
蒸留に付して精製すると表題化合物（３７，６ｇ）が得
られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　：　２９５０．１７４０．１７１
０．１６０５．１５１５゜７７０ｃｍ″″ｌ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．２６（３Ｈ，５
Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
　２．１２−２．２０（２Ｈ，ｍ）、　２．５２（２Ｈ
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．０６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、　４．１５（２Ｈ，ｑ、７Ｈｚ）、　４．３４（２
Ｈ，ｑ、７Ｈｚ）、　６．８９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
）、　７゜９８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例７ エチル　４−［（４−エトキシカルボニルフェニル）オ
キシ１−２−ヨードブチレートの製造アルゴン雰囲気下
、ジイソプロピルアミン（２゜６ＩＩＩ２）のテトラヒ
ドロフラン溶液（１５ｄ）に０℃でｎ−ブチルリチウム
の１．５モル−ヘキサン溶液（１２，５ｍ）を加えて１
０分間撹拌した。反応液を一７８°Ｃに冷却した後、参
考例６の化合物（５，５４ｇ）のテトラヒドロフラン（
５０ｓ１１２）溶液を１０分間で滴下した。３０分間撹
拌した後、ヨウ素（５，５２ｇ）のテトラヒドロフラン
溶液（５０ｍ１２）を加え、さらに２０分間撹拌した。

反応温度を３０分間かけて０℃に昇温し、ｌ規定硫酸水
素カリウム水溶液を滴下してｐＨ７に調整後、エーテル
で抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［担体：
２５０ｇ、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：ｌ］
で精製すると表題化合物（１，７６ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　：　２９７５．１７３０．１７１
０．１６００．１５２５゜７６５ｃｍ” ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　１．２９（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、　２．３２−２．５９（２Ｈ，ｍ）、　４．０
０−４゜１４（２Ｈ，ｍ）、　４．２４（２Ｈ，ｑ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　４．３５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　
４．６６（ＩＨ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　６．９１（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

８．００（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例８ エチル　４−［（４−エトキシカルボニルフェニル）オ
キシ］−２−ジシアノメチルブチレートの製造 アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（３０５＋
ｎｇ）をヘキサンで洗浄後、ジメチルスルホキシド（１
０ｍ）に懸濁した。懸濁液を７０℃で１時間撹拌後、室
温に戻してマロノニトリル（９１５ｍｇ）のジメチルス
ルホキシド溶液（５ｄ）を加え、さらに５分間撹拌した
。この溶液に参考例７の化合物（２，８１ｇ）のジメチ
ルスルホキシド溶液（２０ｉｄ）を滴下し、室温で１．
５時間撹拌後、氷水（１５０ｔｆ２）に注加した。水層
のｐＨを１規定塩酸でｐＨ７に調整し、次いでエーテル
で抽出した。

抽出層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［担体：１２０ｇ。

展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：ｌ］で精製する
と表題化合物（２，１５ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　：　２９９５．２９００．２２０
０．１７４０．１７００゜１６００、１５１０．　７７
０ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．３０
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３９（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　２．３０−２．５８（２Ｈ，ｍ）、　３
．３６（ＩＨ。

ｑｊ−７Ｈｚ）、　４．１９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）
、　４．２７−４．４３（５Ｈ。

ｍ）、　６．９１（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、　８．０
２（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）参考例９ エチル　４−（４−エトキシカルボニルフェニル）チオ
ブチレートの製造 アルゴン雰囲気下、ジエチル　４，４′　−ジチオベン
ゾエート（３，４１ｇ）の無水エタノール（１００ｄ）
溶液を０°Ｃに冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７１
２ｍｇ）を加えて室温で１時間撹拌、ついでエチル　４
−ブロモブチレート（５，５１ｇ）を加えて室温で１７
時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣にニーチル
を加えて飽和塩化アンモニウム水および飽和食塩水で洗
浄、エーテル層を分取して、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［担体：１５０ｇ、展開溶媒
；ヘキサン：酢酸エチル−７：１　］で精製すると表題
化合物（６，ＯＯｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　：　２９７０．１７４０．１７２
０．１６００．７６０ｃｍ’″Ｉ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
ＤＣ１ｘ）δ：　１．２６（３Ｈ，５Ｊ−７Ｈｚ）、　
１．３８（３Ｈ，ｔｊ−７Ｈｚ）、　１．９２−２．０
８（２Ｈ，ｍ）、　２．４８（２Ｈｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、
　３．０４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１４（２
Ｈ，ｑ、７Ｈｚ）、　４．３６（２Ｈ，ｑ、７Ｈｚ）、
　７．３１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７゜９４（２
１（、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例１０ 、ｘチル　４−（４−ニドキンカルボニルフェニル）チ
オ−２−ジシアノメチルブチレートの製造アルゴン雰囲
気下、ジイソプロピルアミン（４゜ｌｔ＋２）のテトラ
ヒドロフラン溶液（４０ｄ）に、００Ｃで、ｎ−ブチル
リチウムの１．６モルーヘキサン溶液Ｃ１８ｄ）を加え
て１ｏ分間撹拌した。反応液を一７８℃に冷却後、参考
例９の化合物（７，７９ｇ）のテトラヒドロフラン（８
０ｄ）溶液を１ｏ分間かけて滴下した。同温度で３０分
間撹拌後、ヨウ素（６，６６ｇ）のテトラヒドロフラン
溶液（７０ｍ１２）を加えてさらに２０分間撹拌した。

反応液を３０分間かけて０℃に昇温し、Ｉ規定硫酸水素
カリウム水溶液を加えてｐＨ７に調整、エーテルで抽出
し、抽出層は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［担体：ｌ５０ｇ、
展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル−７：１１で分離する
と粗エチル　４〜（４エトキシカルボニルフエニル）チ
オ−２−ヨードブチレート（２，６９ｇ）が得られた。

このもの全量をジメチルスルホキシド（３０＋ｄ）に溶
解し、アルゴン雰囲気下、マロノニトリルソディオ体の
ジメチルスルホキシド溶液［参考例１０の場合と同様ニ
シテ、６０％水素化ナトリウム（１４１ｍｇ）、！＝マ
ロノニトリル（４２２ｍｇ）から調製した。１に滴下し
た。反応混合物を室温で１．５時間撹拌後、氷水（１５
０ｔｆ２）に注加し、Ｉ　規定塩ＨテｐＨ７ｔ：調整し
た。エーテルで抽出し、エーテル層分取、水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［
担体：１２０ｇ、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３
　：　Ｉ］で精製すると表題化合物（６７０ｍｇ）が得
られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　：　２９９０．２９２０．２２６
０．１７４０．１７１０゜１６００、　７６０ｃｍ−’ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　１．３３（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３９（３）１．ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、　２．０５−２．４０（２）１．ｍ）、　３
．０２−３゜３３（３Ｈ，ｍ）、　４．１７（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．３０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　４．３７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　７．３４（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）７．９７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ） 参考例１１ エチル　５　　（ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニルアミノ
）−２−チオフェンカルボキシレートの製造：二炭酸ジ
ーｔｅｒｔ−ブチル（２０，９１ｇ）とエチル　５−ア
ミノ−２−チオフェンカルボキシレート（１４，８７ｇ
）とを乾燥テトラヒドロフラン（１３０，５ｄ）に溶解
し、２８時間還流した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を
エタノールから再結晶すると表題化合物（１５，８７ｇ
）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３２６０．２９７０．１７２０
．１７１０．１６６０゜１５６０、１５０５．１４５０
．１３６５．１２６０．１１５０．１０９０゜８７０ｃ
ｍ−’ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＱ、）δ：　１．３４（３
１（、ｔ、Ｊ＝７）ｔｚ）、　１．５３（９Ｈ，ｓ）、
　４．３０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．’４４（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、　７．５７（ＩＨ，ｄ、
Ｊ・４．２Ｈｚ）参考例１２ エチル　５　　［Ｎ　−０ｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノコ−２チオ
フエンカルボキシレートの製造： 参考例１１の化合物（１４，３８ｇ）を乾燥１．３ジメ
チル−３，４，５，６−チトラヒドロー２（ＩＨ）ピリ
ミジノン（７９，５ｍ）に溶解し、アルゴン雰囲気中３
０℃以下で、６０％油性水素化ナトリウム（２，５５ｇ
）を３回に分けて加えた。反応混合物を室温で１時間撹
拌、これにヨウ化ナトリウム（９，５３ｇ）を添加し１
０分間撹拌後、３−フロモプロバノール（８，８４ｇ）
の乾燥１．３−ジメチル−３，４，５，６−チトラヒド
ロー２（ＩＨ）ピリミジノン（１４ｄ）溶液を滴下した
。さらに室温で１４時間撹拌後、水（５００１！１２）
を加えてエチルエーテル（５００ｄｘ２）で抽出した。

抽出液を合して水、ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［展
開溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン−１５：８５→２５
ニア５］で精製すると表題化合物（１０，５７ｇ）が得
られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　：　３４７０．２９８０．１７１
０．１６８０．１５４０゜１４５０、１４００．１３６
５．１３３０．１２８０．１２５０．、１１５０゜１０
９５、８４０ｃｍ” ｌ　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ４ｓ　）δ：　１．３５（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

１．５７（９Ｈ，ｓ）、　１．９０（２Ｈ，ｍ）、　３
．６８（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝５．８ＨｚＪ＝５．８Ｈｚ）
、　３．９７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．４）１ｚ）、　４．
３１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　６．５９（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、　７．５９（ＩＨ，ｄｊ＝４
．２Ｈｚ） 参考例１３ エチル　５　　［Ｎ　　Ｑｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−Ｎ−（３−オキソプロピル）アミノ１−２−チオフ
ェンカルボキシレートの製造： オキザリル　クロリド（３，０９ｇ）のジクロロメタン
溶液（３０，９ｄ）に−６０°Ｃでジメチルスルホキシ
ド（３，８１ｇ）のジクロロメタン溶液（ＩＯ−）を加
えて２分間撹拌しｔ；。反応溶液法こ同温度で参考例１
２の化合物（６，６８ｇ）のジクロロメタン溶液（２０
ｍ１２）を５分以内で加え、１５分間撹拌後、トリエチ
ルアミン（ｌｏ、２７ｇ）を滴下しさらに５分間撹拌し
た。反応液の温度を３０分間で０°Ｃに昇温し、水（２
５０ｍ１２）に性態、ジクロロメタンで抽出した。溶媒
を減圧下に留去し、得られた残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー［シリカゲル１００．ｇ、展開溶媒；
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝５　：　９５−１０　：　
９０］で精製すると表題化合物（４，９０ｇ）が得られ
た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　：　２９８０．１７０５．１５４
０．１４５５．１３７０１２８０、１２５０．１１５５
，１１３０．１０９５．８５０ｃｍ−’’　Ｈ−Ｎ　Ｍ
　Ｒ（ＣＤＣＩ２．）δ：　１．３５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７．２Ｈｚ）。

１．５５（９Ｈ，ｓ）、　２．８６（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ、　Ｊ＝１．２Ｈｚ）。

４．１５（２Ｈ，’ｔ、Ｊ・７Ｈｚ）、　４．３１（２
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　６．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝４．４Ｈｚ）、　７．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ）、　９．８４（ＩＨ，ｓ） 参考例１４ エチル　５−　［Ｎ　−（ｔｅｒｔ　−７’トキシカル
ボニル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ブテニル）アミノ
１２−チオフェンカルボキシレートの製造：（メトキシ
メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（７，５６
ｇ）のトルエン溶液（２２ｄ）！こ０℃でカリウム　ｔ
ｅｒｔ−ブトキシドの１モル−テトラヒドロフラン溶液
（１４，７ｉｌ！１２）を加えて３０分間撹拌した。こ
れに同温度で参考例１３の化合物（４，８０ｇ）のトル
エン溶液（１４，７ｔＱ）を滴下して１．５時間撹拌し
た。反応液にエーテル（１５０ｍｌ）を加えて水および
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン＝７：９３１で精製すると表題化合物（２，
６２ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　：　２９９０．１７１０．１６５
５．１５４０．１４５０゜１４０５、１３７０．１２８
５．１２５５．１１００．８５５ｃｍ−１’　Ｈ−Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＱ３）δ：　１．３４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７．２Ｈｚ）。

１．５６（９Ｈ，ｓ）、　２．２３−２．４８（２Ｈ，
ｍ）、　３．５０（２Ｈ，ｓ）。

３．５９（ＩＨ，ｓ）、　３．７９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
．４Ｈｚ）、　４．３１（２Ｈ，ｑ。

Ｊ□７．２Ｈｚ）、　４．３５（０，３３Ｂ、５Ｊ＝６
．４Ｈｚ）、　４．６７（０，６７Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝１２
．６Ｈｚ、Ｊ・７．６Ｈｚ）、　５．９７（０，３３Ｈ
，ｄ、Ｊ□６．４Ｈｚ）、　６．３１（０，６７Ｈ，ｄ
ｊ□１２．６Ｈｚ）、　６．５０（０，６７Ｈ，ｄ。

Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　６．５８（０，３３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
４．４Ｈｚ）、　７．６０（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝４．４Ｈｚ） 参考例１５ エチル　５−　［Ｎ　−（＃ｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−（４，４−ジシアノ−３−ジメトキシメチル
ブチル ートの製造： アルゴン雰囲気下、参考例１４の化合物（１．０８ｇ）
とブロモマロノニトリル（０．５　３　ｇ）とをジクロ
ロメタン（２８ｍ１２）に溶解し、これにモレキュラー
シーブズ３　Ａ（０　、５　６　ｇ）と無水炭酸カリウ
ム（０．２５２ｇ）を添加後、フィルターをはずした分
析用紫外線ランプで紫外線を２　５時間照射した。この
反応液にメタノール（１　、０　５ｄ）を加えて１５分
間撹拌後、２規定炭酸カリウム水溶液（４．２４２）を
含む氷水に注加しジクロロメタンで抽出、抽出層は水洗
後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー［展開溶媒；酢酸エチル−〇ーヘキサン＝Ｉ　：　９
−１　５　：　８５］で精製すると表題化合物（０．６
　５　４　ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　：　２９８０，　２９４０，　２
２５０，　１７００，　１５４５。

１４５０、　１４００．　１３７０，　１２５０．　１
１５０，　１０９５．　８５５ｃｍ　’ ’　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＩ２３）δ：　１．
３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．５８（９８，
ｓ）、　　１．９０−２．２２（２Ｈ，ｍ）、　２．２
６−２．４０（ＬＨ，ｍ）。

３、４６（３Ｈ，ｓ）、　３．４９（３Ｈ，ｓ）、　４
．０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

４、１７（ＩＨ，ｄ，Ｊ□３．６Ｈｚ）、　４．３１（
２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．４４（ＩＨ，ｄ，Ｊ・
５．６Ｈｚ）、　６．５８（ＩＨ，ｄ，Ｊ・４．２Ｈｚ
）、　７．６１（ＩＨ，ｄｊ＝４．２Ｈｚ） 参考例１６ エチル　５　　［Ｎ　　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−［３−（２，４．６−）リアミノピリミジン
−５−イル）−４．４−ジメトキシブチル］アミノ］−
２−チオフェンカルボキシレートの製造：アルゴン雰囲
気下、グアニジン塩酸塩（７８．９ｍｇ）のエチルアル
コール溶液（２．Ｏｔ１２）に１モル−カリウム　ｔｅ
ｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（０．８２
５ＩＩ１２）を加えて１０分間撹拌した。

この溶液に参考例１５の化合物（３４０ｍｇ）のエチル
アルコール溶液（３．ＯｉｌＩ２）を加えて１２時間加
熱還流した。反応液を氷水（１５ｄ）に注加し、ジクロ
ロメタンで抽出、抽出層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー［シリカゲル１５ｇ，展開溶
媒；ジクロロメタン−エチルアルコール＝３０二１−１
９：ｌ］で精製すると表題化合物（２８９ｍｇ）が得ら
れた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３５０，　３２００．　２９
８０，　２９４０，　１７１０。

１８１０、　１５７０．　１４４５．　１４００，　１
３６５，　１２８０．　１２５０１１４０、　１０９５
．　８５０ｃｍ”’　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　ＣＣＤＣ（
ＩＪ　Ｊ　：　Ｉ　、３４（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ
）、　１　−５４（９Ｈ，ｓ）、　１．９１−２．１３
（ｌＨ，ｍ）、　２．２７−２．４８（ＩＨ，ｍ）。

２、８２−２．９３（ｌＨ．ｍ）、　３．４９（３Ｈ，
ｓ）、　３．５１（３Ｈ，ｓ）３、６３−３．７７（２
１，Ｔｏ）、　４．３０（２Ｈ．ｑ．Ｊ□７Ｈｚ）、　
４．３９（ＩＨ。

ｄ．Ｊ・３Ｈｚ）、　４．４４（２Ｈ，ｓ）、　４．５
１（２Ｈ，ｓ）、　５．１８（２Ｈｓ）、　６−５７（
ＩＨ．ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、　７．５８（ＩＨ，ｄ，
Ｊ□４．２Ｈｚ）実施例１ エチル　４−ＩＮ−［２−（２，４−ジアミノ−６−ヒ
トロキシー７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）エチル］−Ｎ−メチルコアミノベンゾエートの
製造 アルコン気流下、無水エタノール（３０ｄ）ｉ：金属ナ
トリウム（０．３２ｇ）を加え溶解した。この溶液に、
グアニジン塩酸塩（１，２３ｇ）及び参考例２の化合物
（３，６８ｇ）のエタノール−テトラヒビ０フラン（２
：ｌ）溶液（４５ｍ）を加え、３時間加熱還流した。反
応液を冷却し、氷水に産前して１規定硫酸水素カリウム
水溶液でｐＨ７，５に調整した。

析出した結晶をろ取し、メタノールついでエーテルで洗
浄すると表題化合物（２，９１ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４２０．３３５０．３２００
．１６８５．１６３０゜１６００、１５８０．１５２０
．１４４０．１３６０゜１２７５、１１８０．　ｌ１０
５ｃｍ−’’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄｉ）δ
：　１．２７（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。

１．９０−２．２３（２Ｈ，ｍ）、　２．８９（３Ｈ，
ｓ）、　３．１０　３．４７（３Ｈ，ｍ）、　４−２０
（２Ｂ、ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、　５．８７（２Ｈ，ｓ）、
　６．０８（２Ｈ，ｓ）、　６．６３（２Ｈ，ｄ、Ｊ−
９Ｈｚ）、　７．７２（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、　１
０．５（ＩＨ，ｓ）。

実施例２ エチル　４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−６゜７
−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノベンゾエート
（Ａ）およびエチル　４−［Ｎ−［２−（２゜４−ジア
ミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル１−Ｎ−メチル１アミノベンゾエート（Ｂ）
の製造 実施例１の化合物（２，７５ｇ）のテトラヒドロフラン
懸濁液（４０，７ｔ１２）に０°Ｃでポロン−テトラヒ
ドロフラン　コンプレックス（５９，３６ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン溶液（５９，３６＋ａ１２）を加え
て１０分間撹拌後、１０−１５℃で６．５時間撹拌した
。冷却後、反応液に酢酸−エタノール（ｌ：２９０１Ｉ
１２）を加え室温で１８時間撹拌した。

溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ジクロロ
メタン：アンモニア８％含有エタノール−３３：ｌ→２
５：ｌ］で精製すると表題化合物（Ａ；１．０２ｇ）お
よび表題化合物（Ｂ　；　０．６６３ｇ）が得られた。

表題化合物（Ａ）： Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３５０．３１５０．２９８０
．１６７５．１６２０゜１５９０、１５２０．１４８０
．１４４０．１３６０゜１２７５、１１８０．１０２０
ｃｍ””’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｍｅ、Ｓｏ　　ｃｔａ）δ
：　１．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．４５−１．６８（ＩＨ，ｍ）、　　１．７１−１．
９２（ＩＩ（、ｍ）、　２．９５（３Ｈ，ｓ）、　３．
０５−３．２２（２１（、ｍ）、　３．３２−３．５４
（３Ｈ，ｍ）。

４．２２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．３８（２Ｈ
，ｓ）、　５．５６（２Ｈ，ｓ）。

６．０（ＩＨ，ｓ）、　６．７２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、　７．７４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ） 表題化合物（Ｂ）： Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４００．３１５０．１６９５
．１６４０．１６０５゜１５７０、１５３０．１４３５
．１３６５．１２８０゜１１８０、１１１０．１０２０
ｃｍ″″１’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｍｅ２ＳＯ−ａｓ）δ
：　１．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。

２．９０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．９３（３Ｈ
，ｓ）、　３．６１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．
２２（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、　５．４０（２Ｈ，ｓ
）、　６．０２（２Ｈ，ｓ）、　６．４５（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１．４Ｈｚ）、　６．７０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
）、　７．７４（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、　１０．４
６（ＩＨ，ｓ）実施例３ ジエチル　Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ
−６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノベン
ゾイル］−Ｌ−グルタメートの製造アルゴン雰囲気下、
実施例２の化合物（Ａ；８９１ｍｇ）をメタノール−水
（１：　１．３０ｍ）に溶解し、■規定水酸化ナトリウ
ム（１０ｉｌ１２）を加えた後、６０°Ｃで１２時間撹
拌した。これに１規定塩酸（１０ｍ）を加えて減圧下に
溶媒を留去し、ついで８０°Ｃで減圧乾燥した。得られ
た残渣とジエチル　し−グルタメート塩酸塩（８９９ｍ
ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｗｔ１２）溶解し、
０℃でジフェニル　ホスホリルアジド（８２６ｍｇ）ジ
メチルホルムアミド溶液（５−）を加えて１５分撹拌、
ついで同温度でトリエチルアミン（７５９ｍｇ）のジメ
チルホルムアミド溶液（５顧）を滴下した。反応混合物
を０℃で３０分間、室温で２４時間、３５℃で７２時間
撹拌した後、不溶物をろ去した。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィー［展開溶媒；ジクロロメタン：アンモニア８
％含有工ｌ／−ル＝３３　：　１−２５　：　１１で精
製すると表題化合物（７３７ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３７０．３２００．２９８０
．２９３０．１７３０゜１６３０、１６００．１５１０
．１４３０．　１３７５１２９０．　１１９０．　１０
２１０２Ｏ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ）　−ＣＤ３
０Ｄ）δ：　１．２３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１
．３１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１７５−１．９７
（２Ｈ，ｍ）、　２゜０６−２．３９（２Ｈ，ｍ）、　
２．４３−２．５４（２Ｈ，ｍ）、　２．９９（３Ｈ。

ｓ）、　３．０３−３．１５（２Ｈ，ｍ）、　３．２０
−３．４８（２Ｈ，ｍ）、　３゜６４−３．８０（ＬＨ
，ｍ）、　４．１２（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、　４．
２３（２Ｈｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、　４．７１−４．７８（
ＬＨ，ｍ）、　６．６７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　
７．７１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

実施例４ Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−６，７−
シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）エチル］−Ｎ−メチル１アミノベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例３の化合物（４６３ｍｇ）のテトラヒドロフラン
−水（３：　２，１５ｍ）溶液に１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液（２，７ｔ１２）を加えて室温で３時間撹拌し
た。減圧下に溶媒を５ｄまでに留去し、ミリポアフィル
タ−でろ過、ろ液に酢酸（０，５ｄ）を加えて生じた結
晶を超音波で微細化後、ろ取し、氷水、メタノール、エ
ーテルの順で洗浄しｔこ。結晶を減圧下６０°Ｃで乾燥
すると表題化合物（３７３ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３５０．３２００．２９３０
．１６９０．１６７５１６３０、１６００．１５１０．
１４５０．１３８５゜１３００、１１９５．　８２０ｃ
ｍ−’’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｍｅ、５０−　ｄ６−　Ｄ
２０）δ：　ｌ　、４２−１．６６（ＩＨ。

ｍ）、　１．７５−２．０９（３Ｈ，ｍ）、　２．２９
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）２．９３（３Ｈ，ｓ）、　３
．１３−３．４６（４Ｈ，ｍ）、　３．５２−３．６５
（ＬＨ，ｍ）、　４．２４−４．３７（１）１．ｍ）、
　６．６９．６．７０（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、　
７．６９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）実施例５ ジエチル　Ｎ−［１−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
エチル］−Ｎ−メチル］アミノベンゾイル］Ｌ−グルタ
メートの製造 実施例２の化合物（Ｂ　；　６２１ｍｇ）をメタノール
水（１：　１．３０ｄ）に溶解し、これに１規定水酸化
ナトリウム水溶液（８，７５＋ｍ１２）を加え、６０°
Ｃで１２時間撹拌した。ついで、１規定塩酸（８７５ｍ
２）を加え減圧下に溶媒を留去し、さらに７０°Ｃで減
圧乾燥、得られる残渣とジエチル　しグルタメート塩酸
塩（６３０ｍｇ）ジメチルホルムアミド（ＩＭ）に溶解
し、０°Ｃでジフェニル　ホスホリルアジド（５７８ｍ
ｇ）ジメチルホルムアミド溶液（５ｍ１２）を加えて１
５分撹拌、ついで同温度でトリエチルアミン（５３２ｍ
ｇ）ジメチルホルムアミド溶液（５ｍ１２）を滴下した
。反応混合物を０°Ｃで３０分間、室温で２４時間、さ
らに３５°Ｃで７２時間撹拌後、不溶物をろ去し、ろ液
を減圧下に留去した。得られた残渣をソリ力ゲルフラッ
シュ力ラムクロマトグラフィ−［展開溶媒；ジクロロメ
タン：アンモニア８％含有エタノール−３３：１→２５
　：　１］で精製すると表題化合物（４８５ｍｇ）が得
られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３８０．２９３０．１７３５
．１６３５．１６００゜１５７５、１５１０．１４２５
．１３７５．１１９０゜１０９５　１０２０ｃｍ″″ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３−ＣＤ３０Ｄ）δ：　
１．２４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３１（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．０５−２．４１（２Ｈ，ｍ
）。

２．４３−２．５８（２Ｈ，ｍ）、　２．９２（３Ｈ，
ｓ）、　２．９５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．７
１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１３（２Ｈ，ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．２４（２Ｈ，ｔｊ＝７Ｈｚ）、
　　４．７１−４．８０（ＬＨ，ｍ）。

６．５３（ＩＨ，ｓ）、　　６．７０（２Ｈ，ｄｊ　＝
９Ｈｚ）、　　７．７３（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ） 実施例６ Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−７Ｈピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル１−Ｎ
−メチル１アミノベンゾイル１−Ｌ−グルタミン酸の製
造 実施例５の化合物（３８９ｍｇ）をテトラヒドロ７ラン
ー水（３：　２．　１５７２）に溶解し、１規定水酸化
ナトリウム水溶液（２，２８ｄ）を加えて室温で３時間
撹拌した。減圧下に溶媒を５−まで留去し、ミリポアフ
ィルタ−でろ過、酢酸（０，５ｄ）を加えて生じた結晶
を超音波で微細化後、ろ取し、氷水、メタノール、エー
テルの順で洗浄した。結晶を減圧下６０°Ｃで乾燥する
と表題化合物（３１１ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３３０．３２００．２９３０
．１６９０．１６７０゜１６３０、１６００．１５４０
．１５００．１３８０゜１２００．１０９０．　９５０
．　８２０ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓ〇−ａａ）
δ：　１．８７　２．１７（２８，ｍ）。

２．３４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．８９（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．９２（３Ｈ，ｓ）、　３．
６０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．３１−４．４４
（ＩＨ。

ｍ）、　５．５１（２Ｈ，ｂｓ）、　６．１３（２Ｈ，
ｓ）、　６．４７（ＩＨ，ｓ）、　６゜６８（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．７４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
、　８．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１０．５３
（ＩＨ，ｓ）実施例７ エチル　４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−６−ヒ
トロキシー７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄｌピリミジン−５
−イル）］エチル］アミノベンゾエートの製造 参考例５の化合物（２，９３ｇ）をトリフルオル酢酸（
３０ｔ１２）に溶解し、室温で１時間撹拌した。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残渣に水（６０ｍ１２）を加
えた後、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７，
５に調整した。生じた沈澱物を濾取し、水、エタノール
ついでエーテルの順で洗浄後乾燥すると表題化合物（２
，０ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４７０．３３８０．３１７０
．２９８０．１６９０゜１６５０、１６００．１５８０
．　１５３０．１４４０゜１３６０、１２８０．１１７
５．１１２０．　７７０ｃｍ””’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（
Ｍｅ２Ｓｏ　−ｄ、　＋　Ｄ２０）δ：　１．２７（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．０２−２．１８（２Ｈ，
ｍ）、　２．９２−３．１３（２Ｈ，ｍ）。

３．４０（ＩＨ，ｔ）、　４．２１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、　６．５４（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　７．６８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８
Ｈｚ）実施例８ エチル　４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−６゜７
−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）］エチル］アミノベンゾエート（Ａ）および
エチル　４−［２，４−ジアミノ−４ｂ、５゜６．７．
７ａ、８−ヘキサヒドロピロロ［３’、２’：４゜５］
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンゾエ
ート（Ｂ）の製造 実施例２と同様にして、実施例７の化合物（１゜０ｇ）
から表題化合物（Ａ　；　０．２３ｇ）および表題化合
物（Ｂ　；　０．５３６ｇ）が得られた。

表題化合物（Ａ）： Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３９０．３２００．２９４０
．１６８０．１６００゜１５８５、　１５３５．　１４
５０．　１３７０．　１３４５゜１２９０、　１１７５
．　１１２５．　１０３１０３Ｏ’’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（
Ｍｅ２ＳＯｄａ）δ：　１．２７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）。

１．４７−１．６８（ＬＨ，ｍ）、　１．７７−１．９
７（ＩＨ，ｍ）、　３．０−３゜２３（４Ｈ，ｍ）、、
３．４４（ＩＨ，５Ｊ＝９．８Ｈｚ）、　４．２０（２
Ｈ，ｑ、Ｊ”７Ｈｚ）、　５．３６（２Ｈ，ｓ）、　５
．５（２Ｈ，ｓ）、　５．９７（ＩＨ，ｓ）。

６．４８（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　６．５８（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

７．６９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）表題化合物（Ｂ
）： Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４００．３２００．１６９５
．１６３０．１６１０゜１５２０、１４３０．１３８５
．１３７０．１２８５゜１２６５、１１８０．１１１０
．１０２０．　７７０ｃｍ”’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｍｅ２
ＳＯ−ｄａ）δ　：１．３０（３Ｈ，む、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、　１．８９−２．０６（ＩＨ，ｍ）、　２．１４
−２．３５（ＩＨ，ｍ）、　３．０８３．２７（ＩＨ，
ｍ）、　３．４２−３．５７（ＩＨ，ｍ）、　３．７６
　３．８９（ＩＨ，ｍ）、　４．２４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、　５．４５（２Ｂ、ｓ）、　５゜６２（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　５．６９（２Ｂ、ｓ）、　
６．７９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　７．１４（
ＩＨ，ｓ）、　７．７５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
実施例９ ジエチル　Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ
−６，７−、ノビトロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミンン−５−イル）］ユエチ］アミノベンンイル］−
Ｌ−グルタメートの製造 アルゴン雰囲気下、実施例８の化合物（Ａ；１００ｍｇ
）をメタノール−テトラヒドロフラン水（６・５：３．
１４ｍ１）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（０，８
７ｄ）を加えた後、６０°Ｃで４０時間撹拌した。これ
に１規定塩酸（０，８７−）を加えて減圧下に溶媒を留
去し、ついで８０℃で減圧乾燥した。得られた残　とジ
エチル　Ｌグルタメート塩酸塩（１０５ｍｇ）をジメチ
ルホルムアミド（２−）に溶解し、０°Ｃでジエチル　
ホスホロシアニデート（５７＋ｎｇ）のジメチルホルム
アミド溶液（０，５ｍ１２）をカロえて１５分撹拌、つ
いで同温度てトリエチルアミン（８８ｍｇ）のジメチル
ホルムアミド溶液（０，５威）を滴下した。反応混合物
を０°Ｃで３０分間、室温て５時間後、不ｉＧ物をろ去
した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残　をシリカゲ
ルフラノツユカラムクロマトグラフィー［展開Ｆｊ媒；
ンクロ口メタン：アンモニアＩＯ％含有エタノール−３
３：　１−１９：　ｌ］で精製すると表題化合物（６１
ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３８０．２９８０．１７４０
．１７３５．１６０５１５１０　１４３０、１２７０．
１１９０．１０２０ｃｍ″′１’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ
＋ＣＤ、ＯＤ）δ：　１．２３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７゜２
Ｈｚ）、　１．３０（３Ｈ，ｔｊ＝７．２Ｈｚ）、　１
−７１−２．０５Ｃ２Ｈ。

ｍ）、　２．０６−２．３４（２Ｈ，ｍ）、　２．３５
−２．５５（２Ｈ，ｍ）、　３゜０６　３−４６（４Ｈ
，ｍ）、　３．７２（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、　
４．１１（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，２Ｈｚ）、　４．２３（
２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，２Ｈｚ）、　４．７２４．８．３（
ＩＨ，ｍ）、　６．５９（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ
、２Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ、
２Ｈｚ）実施例１Ｏ Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−６，７−
シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄｌピリミジン−５
−イル）コニチル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミ
ン酸の製造 実施例４と同様にして、実施例９の化合物（５７ｍｇ）
から表題化合物（２３ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３６０．３１５０．１６７５
．１６０５．１５７５゜１５１０、１４５５．１３０５
．１２６５．１１８５゜７７０ｃｍ　　’ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｍｅ、Ｓｏ　−ｄ６＋　Ｄ２０）
δ：　１．５０−１．７２（ＩＨｍ）、　１．７８−２
．１２（ＬＨ，ｍ）、　２．３０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、　３０−３．１５（２Ｈ，ｍ）、　３．１７−３
．３３（２Ｈ，ｍ）、　３．４８−３．６１（ＩＨ，ｍ
）、　４．２３−４．３４（ＩＨ，ｍ）、　６．５８（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８゜８Ｈｚ）、　７．６５（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝８．８Ｈｚ）実施例１１ ジエチル　Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ
−７Ｈ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−５イル）］
エチル１アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタメートの製造 アルゴン雰囲気下、実施例８の化合物（Ｂ：２００　ｍ
ｇ）をメタノール−テトラヒドロフラン−水（４：　４
　：　３，２２ｄ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム
（１，７５ＲＩ２）を加えた後、６０°Ｃで２０時間撹
拌した。これに１規定塩酸（１，７６ｄ）を加えて減圧
下に溶媒を留去し、ついで７０℃で減圧乾燥した。得ら
れた残　とジエチル　しグルタメート塩酸塩（２１１ｍ
ｇ）をジメチルホルムアミド（５顧）溶解し、０℃でジ
エチル　ホスホロシアニデート（１１５ｍｇ）ジメチル
ホルムアミド溶液（１，ｏｔＱ）を加えて１５分撹拌、
ついで同温度でトリエチルアミン（１７８ｍｇ）のジメ
チルホルムアミド溶液（１，０ｍ）を滴下した。反応混
合物を０°Ｃで３０分間、室温で１４時間後、不溶物を
ろ去した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；
ジクロロメタン：アンモニア１０％含有エタノール−３
３＝ｌ→１９：１１で精製すると表題化合物（２５３ｍ
ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４００．１７４０．１６０５
．１５７５．１５４５゜１５１５、１４２５．１２７０
．１１９０．１１００゜１０２０ｃｍ　’ ”　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｍｅ、Ｓｏ　　ｄａ）δ：１．１？
（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，２Ｈｚ）、　１．１８（３Ｈ，ｔ
ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．８７−２．２０（２Ｈ，ｍ）
、　２゜４１（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ）、　２．９
２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　３゜２９（２Ｈ，
５Ｊ−７，６Ｈｚ）、　４．０５（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，
２Ｈｚ）、　４゜０９（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、
　４．３２−４．４６（１８，ｍ）、　５．３６（２Ｈ
，ｓ）、　５．９７（２Ｈ，ｓ）、　６．１２−６．２
２（ＩＨ，ｂｓ）、　６．５１（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，２
Ｈｚ）、　６．５８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、　
７．６７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、　８．２３（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１０．４５（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝　１．２Ｈｚ） 実施例１２ Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）１エチル１
アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造実施例４
と同様にして、実施例１１の化合物（２８６ｍｇ）から
表題化合物（２２０ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３６０．３２１０．１６９０
．１６４０．１６０５゜１５４５、１５１０．１４００
．１３４０．１２４０゜１１９０、　８３０ｃｍ　’ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＭｅｚＳＯ−ｄ、　＋Ｄ２０）δ
：　１．８６−２．１４（２Ｈ。

ｍ）、　２．３４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　２
．９３（２Ｈ，ｔｊ＝７Ｈｚ）。

３．２８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．３０−４．
３８（ＬＨ，ｍ）、　６．５５（ＩＨ，ｓ）、　６．５
８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　７．６７（２Ｈｄ
　Ｊ＝８．８Ｈｚ） 実施例１３ ジエチル　Ｎ−［４−［Ｎ−（４−メルカプト２−オク
タノイルアミ／−７Ｈ−ピＣ７Ｃ７［２，３ｄ］ピリミ
ジン−５−イルメチル）アミノメチル］べンゾイル］−
Ｌ−グルタメートの製造 ５−ジベンジルアミノメチル−４−メルカプト−２−オ
クタノイルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン（１，５ｇ）とジエチル　Ｎ−（４−アミノメチル
ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート（４゜０４ｇ）とをエ
タノール（１５０ｍ）に溶解し、６０℃で２２時間撹拌
した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残　をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ジ
クロロメタン：アンモニア１０％含有エタノール＝１９
：ｌ→１７：３］で精製すると表題化合物（１，３ｇ）
が得られｔこ。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３２００．２９３０．２８６０
．１７３０．１６４０゜１６１０、１５５０．１５００
．１４４０．１３７５゜１２２０、１１９５．１０９０
．１０１０．　９７０ｃｍ　’’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
ＤＣＩ、／ＣＤ３０Ｄ）δ：　０．８９（３Ｈ，ｔ、Ｊ
−６゜４Ｈｚ）、　１．２４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、　１．３０（８Ｈ，ｓ）、　１．３１（３Ｈ，ｔ
、Ｊ−７，２Ｈｚ）、　１．６３−１．８０（２Ｈ，ｍ
）、　２．０４−２．３８（２Ｈ，ｍ）、　２．４Ｏ−
２−５７（４Ｈ，ｍ）、　：１８７（２Ｂ、ｓ）。

３．９３（２Ｈ，ｓ）、　４．１３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７
．２Ｈｚ）、　４．２４（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　４．７２−４．７８（ＬＨ，ｍ）
、　６．７９（ＩＨ，ｓ）、　７゜４７（２Ｈ，ｄｊ−
８，２Ｈｚ）、　７．８０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ
）実施例１４ Ｎ−［４−［Ｎ−（２−アミノ−４−メルカプト７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）ア
ミノメチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例１３の化合物（１，１５ｇ）をテトラヒドロ７ラ
ンー水（２：　ｌ）の混合液（１３５ｔ１２）に懸濁し
、ｌ規定水酸化ナトリウム水溶液（１２，５３ｇｍ）を
加えた後室温で５日間撹拌放置した。減圧下に約２０ｄ
までに濃縮し、不溶物をミリポアフィルタ−で濾去した
。濾液に酢酸（１，５ＩＩ１１２）を加えて生じた結晶
を濾取し、水、メタノールついでエーテルで順次洗浄後
乾燥すると表題化合物（０，５ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４００．１６６５．１６４０
．１５７０．１４４０゜１４００、　１２５０．　１２
１０．　１０３０．　９６０ｃｍ　”’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　
Ｒ（ＭｅｌＳＯ−ｄ、）δ：　１．８１−２．０６（２
Ｈ，ｍ）。

２．１４−２．４３（２Ｈ，ｍ）、　３．７１（２Ｈ，
ｓ）、　３−８１（２Ｈ，ｓ）。

４．２２−４．３７（ＩＨ，ｍ）、　６−５３（２Ｈ，
ｓ）、　６．７４（ＩＨ，ｓ）。

７．４０（２Ｈ，ｄｊ＝８Ｈｚ）、　７．７８（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．４
Ｈｚ）、　１１．１５（ＩＨ，ｓ）実施例１５ ジエチル　Ｎ−［４−［Ｎ−（２−オクタノイルアミノ
−４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イルメチル）アミノメチル］ベンゾイル］−
Ｌ−グルタメートの製造 実施例１３と同様にして、５−ジベンジルアミノメチル
−２−オクタノイルアミノ−４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２，４３ｇ）とジエチ
ル　Ｎ−（４−アミノメチルベンゾイル）−Ｌ−グルタ
メー）（５，０４ｇ）とをエタノール−テトラヒドロフ
ラン（２：１）の混合液（１８０ｓ＋４２）に懸濁し、
８０℃で６６時間撹拌した。

減圧下に溶媒を留去し、残　をシリカゲルフラ・ンシュ
カラムクロマトグラフイ−［展開溶媒；ジクロロメタン
：アンモニア７％含有エタノール−１９：１→９：１］
で精製すると表題化合物（１゜７８ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３２２０．２９３０．１７４０
．１６６０．１６１０゜１５８５、１５３５．１４３０
．１３８０．１２５０゜１１９５、１０９５．１０２０
ｃｍ　’’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＭｅｘＳＯ−ｄ６）δ：
　０．８６（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝　７Ｈｚ）。

１．１７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）ｊｚ）、　１．１９（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２６（８Ｈ，ｓ）、　’
１．４９−１．６７（２Ｈ，ｍ）、　１．９３−２．２
０（２Ｈ，ｍ）。

２．３６−２．５３（４Ｈ，ｍ）、　３．７４（４Ｈ，
ｓ）、　４．０５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１
１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．３６−４．５４（
ＬＨ。

ｍ）、　６．８４（ＩＨ，ｓ）、　７．４３（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．８３（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．６８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ）、１１．４９（ＬＨ，ｓ）実施例１６ Ｎ−［４−［Ｎ−（２−オクタノイルアミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄｌピリミジン−５−
イルメチル）アミノメチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタ
ミン酸の製造 実施例１４と同様にして、実施例１５の化合物（１，５
６ｇ）から表題化合物（０，４９ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３５０．１６６５．１６５５
．１６３５．１５４０゜１４００、１３００．１２４５
．１０９０．９８０ｃｍ　’’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｍｅ２
ＳＯｄｉ）δ：　１．８７−２−０６（２Ｈ，ｍ）。

２．２２　２−４１（２Ｈ，ｍ）、　３．９４（２Ｈ，
ｓ）、　４．０（２Ｈ，ｓ）、　４゜２６−４．４０（
ＬＨ，ｍ）、　６．４０（２Ｈ，ｓ）、　６．６９（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　７゜４９（２）１．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　
７．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．３７（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　　１ｌ−０５（ＩＨ，ｓ）
実施例１７ エチル　４−［２−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキ
ンー７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）エチルオキシ］ベンゾエートの製造アルゴン気流下、
無水エタノール（５０ｔ１２）に金属ナトリウム（２６
３ｍｇ）を加え溶解した。この溶液に、グアニジン塩酸
塩（１，００ｇ）および参考例８の化合物（３，０３ｇ
）の無水エタノール溶液（５０１Ｉ１２）を加え、３時
間力計熱還流した。反応液を冷却し、氷水に産前してｌ
規定硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ７に調整した。析出
した結晶をろ取し、メタノールついでエーテルで洗浄す
ると表題化合物（１，９６ｇ）が得られｌ；。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４７０．３３５０．３１５０
．３０００．２９５０゜２７００、１７２０．１６６０
．７７０ｃｍ　’’ＨＮＭＲ（ＭｅｚＳＯ−ｄａ）δ：
　ｌ−３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）２．２５　２．５
０（２Ｈ，ｍ）、　３．３３−３．４３（ＩＨ，ｍ）、
　３．７８−３．９８（ＬＨ，ｍ）、　４．０２　４．
１９（ＬＨ，ｍ）、　４．２６（２Ｈ，ｑＪ＝７Ｈｚ）
、　５．８４（２１（、ｓ）、　６．０２（２Ｈ，ｓ）
、　６．９３（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ）、　７．８６（２
Ｈ，ｄｊ＝９Ｈｚ）、１０．５（ＩＨ，ｓ）実施例１８ エチル　４〜［２−（２，４−ジアミノ−６，７ジヒド
ロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）エチルオキシ］ベンゾエート（Ａ）およびエチル　４
−Ｃ２−（２，４〜ジアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄｌピリミジン−５−イル）エチルオキシ］ベンゾエー
ト（Ｂ）の製造 実施例１７の化合物（１，９０ｇ）のテトラヒドロフラ
ン懸濁液（３５ｄ）に０°Ｃでポロン−テトラヒドロフ
ラン　コンプレックスのテトラヒドロフラン溶液（１モ
ル溶液、５１ｄ）を加えて１０分間撹拌後、１０−１５
℃で１９時間撹拌した。冷却後、反応液に酢酸〜エタノ
ール（ｌ：２．９０ｄ）を加え４０°Ｃで８時間撹拌し
た。溶液を減圧下に留去して得られた残　をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［担体：８０ｇ、展開溶媒：
クロロホルム：メタノール−９：１］で精製すると表題
化合物（Ａ：５３０ｍｇ）および表題化合物（Ｂ　二５
０１ｍｇ）が得られた。

表題化合物（Ａ）： Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４００．３１８０．１７１０
．１６６０．１６２０゜１５９０、　７６０ｃｍ　’ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　１．３９（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．０８（２Ｂ、ｍ）、　３
．３９（ＬＨ，ｄｄ’、Ｊ−１０，２Ｈｚ）、　３．４
０−３．５４（１Ｂ、ｍ）、　３．８１（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝ｌＯＨｚ）、　４．１２（２Ｈ，ｔｊ＝５Ｈｚ）、　
４．３５（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、　５．４１（３Ｈ
，ｍ）、　５．９１（２Ｈ，ｍ）、　６．９２（２Ｈ，
ｄ、９Ｈｚ）、　７．９８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）表
題化合物（Ｂ）： Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３９０．３１４０．１７００
．１６２０．１６０５１５８０、　７６０ｃｍ　　’ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｈ）δ：　１．３７（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．１６（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６Ｈ
ｚ）、　４．２５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．３
４（２Ｈ。

ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、　４．９０（２Ｈ，ｍ）、　５．９
１（２Ｈ，ｍ）、　６．６４（ＩＨｓ）、　６．７７（
ＩＨ，ｍ）、　６．８９（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、　
７．９８（２Ｈ。

ｄ、Ｊ−９Ｈｚ） 実施例１９ ジエチル　Ｎ−［４−［２−（２，４−ジアミノ６．７
−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）エチルオキシ１ベンゾイル］−Ｌ−グルタメ
ートの製造 実施例１８の化合物（Ａ　；　４７５ｍｇ）をメタノル
ー水（１：Ｉ、７０ｄ）に溶解し、テトラヒドロ７ラン
（１０ｄ）およびｌ規定水酸化ナトリウム水溶液（４，
，２ｔｆ２）を加えた後、６０’Ｃで１２時間撹拌した
。これに１規定塩酸（４，２１１Ｌ！２）を加えて減圧
下に溶媒を留去し、ついで８０°Ｃで減圧乾燥した。得
られた残　とジエチル　Ｌ−グルタメート塩酸塩（４９
７ｍｇ）とをジメチルホルムアミド（１５ｔ１２）に溶
解し、０°Ｃでシアノリン酸ジエチル（０，２５ｍ２）
のジメチルホルムアミド溶液（３顧）を加えて１５分撹
拌、ついで同温度でトリエチルアミン（０，５８ｔ１２
）のジメチルホルムアミド溶液（３−）を滴下した。反
応混合物を０°Ｃで３０分間、室温で５時間撹拌した後
、不溶物をろ去した。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残　をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［担体：２
０ｇ５展開溶媒；ジクロロメタン：アンモエフ８％含有
エタンール＝２５：ｌ）で精製すると表題化合物（５２
２ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４５０．３３７０．３１８０
．２９７５．２９２０゜１７３０、１６００．１４４０
．１２５０．１１７０ｃｍ　’’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
ＤＣ１，）　δ　：　　Ｃ２４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、　　Ｉ　、３１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．
００−２．４１（４Ｈ，ｍ）、　２．４２−２゜５８（
２Ｈ，ｍ）、　３．３１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ
）、　３．７２（ＩＨ，ｄｍ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　３．７４（ＩＨ，ｔｍ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　４．１０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１１（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．２４（２Ｂ、ｑ、Ｊ＝
７Ｈ）。

４．４１−４．６８（５Ｊ（、ｍ）、　４．７５−４．
８６（ＩＨ，ｍ）、　６．８８（０，５Ｈｘ２．ｄ、Ｊ
−９Ｈｚ）、　６．９２（０，５Ｈｘ２．ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。

７．１２（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈ２）、　７．５０（
０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．７４（０，５Ｈｘ２．ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、　７．７
７（０，５Ｈｘ２．ｄ、Ｊ　−９Ｈｚ） 実施例２Ｏ Ｎ−［４−［２−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄｌピリミジン−５−イル
）エチルオキシ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製
造 実施例Ｉ９の化合物（２５４’ｍｇ）のテトラヒドロ７
ランー水（３：　２．１０ｍ１２）溶液に１規定水酸化
ナトリウム水溶液（１，５：）ｄ）を加えて室温で２時
間撹拌した。減圧下に溶媒を５ｄまで留去し、ミリポア
フィルタ−でろ過、ろ液に酢酸（０，１ｄ）を加えて生
じた結晶を超音波で微細化後、ろ取し、氷水、メタノー
ル、エーテルの順で洗浄した。

得られた結晶を減圧下６０℃で乾燥すると表題化合物（
１６３，ｍｇ）が無色結晶として得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３５０．３２００．２９５０
．１７００−１６００゜１２５（１，７７０ｃｍ　’ ’ＨＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯｄｉ）δ：　１．７２−２．１
８（４Ｈ，ｍ）。

２．２０−２．３５（２Ｈ，ｍ）、　３．２０−３．６
０（３Ｈ，ｍ）、　４．０７（２Ｈ，Ｌ、Ｊ−７Ｈｚ）
、　４．３３（ＬＨ，ｄｍ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　５．９２
（２Ｈ，ｍ）、　６．０１（２Ｈ，ｍ）、　６．５４（
ＩＨ，ｂｓ）、　６．９８（２Ｈ。

ｄ、９Ｈｚ）、　７−８３Ｃ２Ｈ，ｄ、Ｊ−９）１ｚ）
、　８．３１（１）１．ｄ、Ｊ　−８Ｈｚ） 実施例２１ ジエチル　Ｎ−［４−［２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル
オキシコベンゾイル］−Ｌ−グルタメートの製造 実施例１９と同様にして、実施例１８の化合物（Ｂ　；
　４７６ｍｇ）から表題化合物（４３ｍｇ）が得られた
。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　１．２２（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、　２．０７　２．３９（２Ｈ，ｍ）、　２−
４０−２゜５２（２Ｈ，ｍ）、　３．１３（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．１０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
　４．１８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．２３（２
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．７０−４．８６（３Ｈ，ｍ）、　５．６０（２Ｈ，
ｂｓ）、　６．５９（ＩＨ，ｓ）。

６．８２（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、　７．２０（１Ｈ
，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、　７．６９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、　９．００（ＬＨ，ｂｓ）実施例２２ Ｎ−［４−［２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチルオキシ］ベ
ンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造実施例２０と同様
にして、実施例２１の化合物（４３ｍｇ）から表題化合
物（１３ｍｇ）が無色結晶として得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３４０．３２００．２９３０
．１６７０．１６４０゜１６００、　１５００．　１２
５０．　７６５ＣＩ７１　’’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｍｅ２
ＳＯｄａ）δ：　１．８７−２−１５（２Ｈ，ｍ）。

２．２８−２．４２（２Ｈ，ｍ）、　３．０６−３．２
０（２Ｈ，ｍ）、　４．２０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　４．３０−４．４５（ＬＨ，ｍ）、　５．４５（２
Ｈ，ｍ）。

６．１４（２Ｈ，ｍ）、　６．５７（ＩＨ，ｄｊ＝２Ｈ
ｚ）、　７．０１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．８
６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．４４ＣＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、　１０．５４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例２３ エチル　４−［２−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキ
シー７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄｌピリミジン−５−イル
）エチルチオ］ベンゾエートの製造実施例１７と同様に
して、参考例１０の化合物（７４４ｍｇ）とグアニジン
塩酸塩（２３７ｍｇ）とから表題化合物（３６１ｍｇ）
が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３５００．３４５０．３３４０
．３２００．２９５０２Ｂ８０．１７２０．１６５５．
１６３０．７７０ｃ＋ｎ　’１Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｍｅ、
ＳＯ−ａｓ）δ：　１．３１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
。

２．０６−２．１５（２Ｈ，ｍ）、　２．３１　２．４
２　　（ＩＨ，ｍ）、　２．４３−２．５７（ＩＨ，ｍ
）、　３．３４−３．７５（ＩＨ，ｍ）、　４．２９（
２Ｈ，ｑ。

Ｊ−７Ｈｚ）、　５．９１（２Ｈ，ｓ）、　６．０８（
２Ｈ，ｓ）、　７．３４（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
　１０．５５（ＩＨ，ｓ）実施例２４ エチル　４−［２−（２，４−ジアミノ−６，７ジヒド
ロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）エチルチオ］ベンゾエート（Ａ）およびエチル　４−
［２−（２，４−ジアミノ−７Ｈピロロ［２，３−ｄｌ
ピリミジン−５−イル）エチルチオ］ベンゾエート（Ｂ
）の製造 実施例１８と同様にして、実施例２３のイヒ金物（６１
３ｍｇ）から表題化合物（Ａ　；　１２０ｍｇ）および
表題化合物（Ｂ　；　３５１ｍｇ）が得られｔ：。

表題化合物（Ａ）： Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４００．３３５０．３１７０
．２９４０．１７１０゜１６６０、１６２０．１５８０
．１２８０．１１００゜７６０ｃｍ　’ ’ＨＮＭＲ（ＭｅｚＳＯｄｏ）δ：　１．３９（３Ｈ，
ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。

１．９０−２．０７（２Ｈ，ｍ）、　３．００　３．１
８（２Ｈ，ｍ）、　３．２６−３．４８（２Ｈ，ｍ）、
　３．６７−３．８０（ＬＨ，ｍ）、　４．３７（２Ｈ
，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．６６（２Ｈ，ｍ）、　４．
９１（２Ｈ，ｍ）、　７−２９（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．９５（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）表
題化合物（Ｂ）： Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４６０．３３８０．３１３０
．２９３０．１７００゜１６２０、１５８０．１２８０
．１１００．７６０ｃｍ　’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＭｅｚＳ
Ｏ−ｄａ）δ：　１．３１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．０３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．２６（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．２９（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、　５．３９（２Ｈ，ｂｓ）、　６．００（ＩＨ，
ｓ）、　６゜５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ−ＩＨｚ）、　７．３
８（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、　７．８６（２Ｈ，ｄ、
Ｊ−９Ｈｚ） 実施例２５ ジエチル　Ｎ−［４−［２−（２，４−ジアミノ−６，
７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）エチルチオ］ベンゾイル］Ｌ−グルタメー
トの製造 実施例１９と同様にして、実施例２４の化合物（９７ｍ
ｇ）とジエチル　Ｌ−グルタメート塩酸塩（９７ｍｇ）
とから表題化合物（８１ｍｇ）が得られた。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　１．２３（３
Ｈ，ｔｊ＝７Ｈｚ）、　１．３１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、　１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ）、　２．０５
−２゜３８（２Ｈ，ｍ）、　２．４４　２．５６（２Ｈ
，ｍ）、　２．９２−．３．０９（２Ｈｍ）、　３．２
０−３．４１（２Ｈ，ｍ）、　３．６０−３．７２（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　４゜１１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４
．２４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．５３−４．６
９（２Ｈ，ｍ）、　４．７０−４．９０（３Ｈ，ｍ）、
　７．２６（０，５Ｈｘ２゜ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．
２７（０，５Ｈｘ２．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．４７（
０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．５５（０，５Ｈ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．８５（０，５Ｈｘ２．ｄ、Ｊ
　＝９Ｈｚ）、　７．９１（０，５ｘ２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）実施例２６ Ｎ−［４−［２−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）エチルチ第１ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例２０と同様にして、実施例２５の化合物（２８ω
ｇ）から表題化合物（１３ｍｇ）が無色結晶として得ら
れた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３４０．３１８０．２９２０
．１７００−１５８０゜１４００、１３００．　７５０
ｃｍ　’’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＭｅｚＳＯｄａ）δ：　１
．６０　１．７８（ＬＨ，ｍ）。

１、’８０−２．１８（３Ｈ，ｍ）、　２．２０−２．
３７（２Ｈ，ｍ）、　２．９０−３．０３（２Ｈ，ｍ）
、　３．２０−３．３６（２）（、ｍ）、　３．４４−
３．６０（ＩＨ，ｍ）、　４．２０−４．３５（ＩＨ，
ｍ）、　６．２１（０−５Ｈｘ２．ｂｓ）、　６゜２９
（０，５Ｈｘ２．ｂｓ）、　６．４４（０，５Ｈｘ２．
ｂｓ）、　６．５２（０，５Ｈｘ２、ｂｓ）、　６．８
８（ＩＨ，ｍ）、　７．２９（０，５Ｈｘ２．ｄｊ　＝
９ｆ（ｚ）。

７．３０（０，５Ｈｘ２．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．７
６（０，５Ｈｘ２．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．７８（０
，５Ｈｘ２．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．６０（０，５Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．６８（０，５Ｈ，ｄ、’Ｊ
＝８Ｈｚ）実施例２７ ジエチル　４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチルチ
オ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタメートの製造 実施例２１と同様にして、実施例２４の化合物（Ｂ　；
　２３８ｍｇ）とジエチル　Ｌ−グルタメート塩酸塩（
２３９ｍｇ）とから表題化合物（１６４ｍｇ）が得られ
た。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｍ８２Ｓ○−ｄｏ）Ｊ　：　１．１７（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．１９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．９７−２．
２０（２Ｈ，ｍ）、　２．３８２．４６（２Ｈ，ｍ）、
　２．９６　３．０９（２Ｈ，ｍ）、　３．１９−３．
２７（２Ｈ，ｍ）、４．０５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　４．１１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．３２−
４．４５（ＩＨ，ｍ）、　５．３７（２Ｈ，ｂｓ）、　
５．９６（２Ｈ，ｂｓ）、　６．５４（ＩＨ，ｂｓ）、
　７．３７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．８２（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、８．７６（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝　８Ｈｚ）実施例２８ Ｎ−［４−［２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチルチオ］ベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造実施例２２と同様に
して、実施例２７の化合物（１５７ｍｇ）から表題化合
物（１０１ｍｇ）が無色結晶として得られた。

’ＨＮＭＲ（ＭｅｚＳＯｄ６）＆　：　ｌ−８４（２Ｈ
，ｍ）、　２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ）、　３．０
１（２Ｈ，ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）、　３．２９（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．３４−４．３９（ＩＨ，ｍ）、　
５．４４（２Ｈ，ｍ）、　６．０４（２Ｈ，ｂｓ）、　
５．５５（ｌ）ｆ、ｄ、Ｊ−２）！２）、　７．３６Ｃ
２Ｈ，ｄ、Ｊ−’ＪＨｚ）、　７．８１（２Ｈ，ｄ、Ｊ
−９Ｈｚ）、　８．５２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

１０．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） 実施例２９ ジエチル　Ｎ−［４−ＩＮ−［２−（２，４−ジアミノ
−７Ｈ−ピロロ［２、３−ｄコピリミジン−５−イル）
エチル］−Ｎ−メチルＪアミノベンゾイル］−Ｌ−グル
タメートの製造： アルゴン雰囲気下、無水エタノール（５０７２）に金属
ナトリウム（２６３ｍｇ）を加えて溶解した。この溶液
に、塩酸グアニジン（１、０ｇ）およびエチル４〜［Ｎ
−［４，４−ジシアノ−３−（ジメトキシメチル）ブチ
ル］−Ｎ−メチル］アミノベンゾエート（３，０ｇ）の
無水エタノール溶液（５０ｄ）を加え、３時間加熱還流
した。反応液を冷却し、氷水に産前してｌ規定硫酸水素
カリウムでｐＨ７に調整、水層を酢酸エチルで抽出した
。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下
に留去すると粗エチル　４−ＩＮ−［３−（２，４，６
−トリアミノピリミジン−５−イル）−４，４−ジメト
キシブチル］−Ｎ−メチル］アミノベンゾエートが得ら
れた。このもの全量をトリフルオロ酢酸（１５１１１２
）および水（３００ｍｇ）に溶解し、室温で２時撹拌し
た。

減圧下にトリフルオロ酢酸を留去し、さらに７０℃で真
空乾燥、得られた残　にグルタミン酸ジエチル塩酸塩（
２，５８ｇ）を加えてジメチルホルムアミド（３０ｍ）
に懸濁し、０℃でシアンリン酸ジエチル（１，２３ｇ）
のジメチルホルムアミド溶液（３０ｍ１２）を加え１５
分間撹拌した。次いで、同温度でトリエチルアミン（３
，２７ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（３０ｔ１２）
を滴下し、ｏｏｃで３０分間、室温で２時間撹拌後、減
圧下に溶媒を留去、得られた残　をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル２２５ｇ、濃アンモニア水と分液し
たジクロロメタン→ジクロロメタンー１０％アンモニア
含有エタノール−４０：１→３０：Ｉ）で精製すると表
題化合物（２，２５ｇ）が得られた。本化合物の理学的
データは実施例５の化合物のデータと完全に一致した。

実施例３０ ジエチル　Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ
−６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノベン
ゾイル］−Ｌ−グルタメートの製造：実施例２９の化合
物（２００ｍｇ）を２％塩酸含有工タ／　−ルＣ２００
ｍ２）ｉ：：溶解し、酸化白金（３０ｍｇ）を添加した
後、水素雰囲気下１２時間接接触光反応を行った。触媒
を濾去し、濾液を濃縮乾固、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ１濃アンモニア水
と分液したジクロロメタン→濃アンモニア水と分液した
ジクロロメタン−エタノール＝４０：ｌ→３０：１）で
精製すると表題化合物（５２ｍｇ）が得られた。本化合
物の理学的データは実施例３の化合物のデータと完全に
一致した。

実施例３Ｉ エチル５　　［Ｎ　　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ［２
゜３−ｄ１ピリミジン−５−イル）エチルコアミノ１２
−チオフエンカルポキシレートの製造：参考例１６の化
合物（２０４，５ｍｇ）をエチルアルコール−水の混液
（１０：１．２．２ｍ）に溶解し、２０％塩化水素−エ
チルアルコール（２゜Ｏ５ｔ１２）ヲ加えて室温で２４
時間撹拌した。反応液に氷水（ｉｏＩｌ１２）を加えた
後、濃アンモニア水で中和した。

大部分のエチルアルコールを留去し、水層をクロロホル
ムで抽出、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残
　にテトラヒドロフランを加えて固化すると表題化合物
（１４６ｍｇ）が得られた。

Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３６０．２９３０．　１７０
０．　１６１０．　１５７５゜１４５０．　１４００．
　１３７０．　１２９０．　１２６０．　１１５０．　
１１００゜１０５５．８５０ｃｍ−’ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ４，）δ　：　１．３７（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

１．５１．（９Ｈ，ｓ）、　　３．０３（２Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７．８Ｈｚ）、　　３．８５−４．０２（２Ｈ，ｂｒ
ｏａｄ）、　４．３３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、
　６．５４（ＩＨ，ｓ）６．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．
４Ｈｚ）、　７−６１（１，Ｈ，ｄｊ＝４．４Ｈｚ）実
施例３２ ジエチル　Ｎ　−［５−［Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
アミノ］−２−テノイル］−Ｌ−グルタメートの製造： 実施例３１の化合物（１２６ｍｇ）をテトラヒドロ７ラ
ンーメチルアルコールの混液（１：　１．４．０顧）に
溶解し、ついで１規定水酸化ナトリウム水溶液（１，１
２ｔ１２）を加えて室温で２５時間撹拌した。ｌ規定塩
酸（１，１２ｍ１２）を加えて中和し溶媒を減圧下に留
去、残　にメチルアルコールとトルエンを加えて固化し
９０℃で乾燥すると粗５−［Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブトキ
ンカルボニル：）−Ｎ−［２−（２４−ジアミノ−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル
］アミノ］−２−チオフェンカルボキシレートの粉末が
得られた。二のもの全量とジエチル　Ｌ−グルタメート
塩酸塩（８８ｍｇ）とのジメチルホルムアミド溶液（２
，６ｄ）に０℃でジエチル　ホスホロシアニデート（４
７，９ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（０，５ｄ）
を加えて、トリエチルアミン（９９，２ｍｇ）のジメチ
ルホルムアミド溶液（０，５ｄ）を滴下した。０°Ｃで
３０分間、ついで室温で４時間撹拌後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残　を７ラツシユ力ラムクロマトグ
ラフイーＵシリカゲル２０ｇ、展開溶媒：濃アンモニア
水と分液したジクロロメタン−１Ｈ％アンモニア含有エ
タノールージクロロメタン−１：２９→１：１９］で精
製すると表題化合物（１１０ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３７０．２９８０．１７３０
．１７００．１６１０１５８０、１５５０．１４６０．
１３９５．１３０５．１２５０．１１５５゜１０２０、
８５０ｃｍ−’ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　ＲＣＣＤＣ（１３／ＣＤ３０Ｄ）δ　
：　１．２５（３１（、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　　１
．３１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　　ｌ−５１（
９８，ｓ）、　　２．０５−２．３０（２４ｍ）、　　
２．３５−２−５３（２Ｈ，ｍ）、　　３．０２（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　　３．７６−３．９７（２
Ｈ，ｂｒｏａｄ）、　　４．１３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、　　４．２４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
、　　４．６９−４．７６（ＩＨ。

ｍ）、　６．５４（ＬＨ，ｓ）、　６．６３（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、　７．３９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．
２Ｈｚ） 実施例３３ Ｎ　−［５−［Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ［２゜
３−ｄ１ピリミジン−５−イル）エチルｊアミノ］−２
−テノイル］−Ｌ−グルタミン酸　ジナトリウム塩の製
造： 実施例３２の化合物（２４，１５ｍｇ）をテトラヒドロ
フラン（０，８ｔＱ）に溶解し、０．１規定水酸化ナト
リウム水溶液（０，８ｄ）を加えた後、室温で１５時間
撹拌した。大部分のテトラヒドロフランを留去し、残っ
た水溶液を凍結乾燥すると表題化合物（２８ｍｇ）が得
られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３７０．２９７０．１６９５
．１６０５．１５８０゜１４５５、　１４００．　１３
１０．　１２４５．　１１５０．　８４０ｃｍ−’’Ｈ
−ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　１．０４（９Ｈ，ｓ）、　　
１．８３−２．１２（２Ｈ。

ｍ）、　２．１５−２．３２（２Ｈ，ｍ）、　２−９０
−３．０４（２Ｈ，ｂｒｏａｄ、ｓ）。

４．０４−４．１６（２Ｈ，ｂｒｏａｄ、ｓ）、　４．
２１−４．２７（ＬＨ，ｍ）６．４０（ＩＨ，ｓ）、　
６．７２（ＩＨ，ｄｊ＝４．２１（ｚ）、　７．５３（
ＬＨ，ｄ。

Ｊ−４，２Ｈｚ） 実施例３４ Ｎ−［５−［Ｎ−［ｉ（２，４−ジアミノ−７Ｈピロロ
［２，３−ｃ＋］ピリミジン−５−イル）エチル］アミ
ノ］−２−テノイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造： アルゴン雰囲気下、実施例３２の化合物（４５ｍｇ）の
ジクロロメタン溶液（２，０ｄ）にトリフルオロ酢酸（
０，２ｄ）を加えて室温で１４時間撹拌した。反応混合
物にトルエンを加えて留去し、得られた残　をテトラヒ
ドロフランと水の混液（１：１．２．８ｍ１２）に溶解
、ｌ規定水酸化ナトリウム水溶液（０，３７５ｔ１２）
を加えて室温で３．５時間撹拌した。減圧下に１．５−
まで溶媒を濃縮し、少量の不溶物をミリポアーフィルタ
ーでン戸別後、ン戸液に酢酸（０，４ｔｆ２）を加えて
中和した。生じた沈澱物をン戸取し、氷水、メタノール
およびエーテルで順次洗浄後、減圧下に７０°Ｃで乾燥
すると表題化合物（２４ｍｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３４０．２９４０．１６６０
．１５５０．１５２０゜１４６０、１４００．１３４０
．１３００．１１５０．１０９０．８２０ｃｍ　’ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｍｅ２Ｓｏ−ｄｓ／Ｄ２ｄ）δ：
　１．７６−２．０７（２Ｈ，ｍ）。

２．３２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　２．９３（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

３．２４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　４．２４−
４．３１（ＩＨ，ｍ）、　５．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４
Ｈｚ）、　６．５３（ｌＨ，ｓ）、　７．４９（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）土泥の参考例、実施例と同様にして、
次の化合物を合成することができる。

（１）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−６
，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）エチル］−Ｎ−エチル］アミノベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸 （２）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−６
，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
）］］アミノベンゾイル］−Ｌ−１’ルタミン 酸３）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ６．
７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）エチル］−Ｎ−アリル］アミノベンゾイル
］−Ｌ−グルタミン酸 （４）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ６．
７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）エチル］−Ｎ−プロパルギル１アミノベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸（５）Ｎ−［４−［Ｎ−４
２−（２，４−ジアミノ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−エチル］アミノベ
ンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸 （６）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄコビリミジン−５−イル）エチ
ル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）１アミノベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸 （７）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄｌピリミジン−５−イル）エチル
１−Ｎ−アリル］アミノヘンソイル］−Ｌ−グルタミン
酸 （８）　　Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−；アミノ
−７日−ピロロｆ２．３−ｄｌピリミ・２ンー５−イル
）エチルｊ−Ｎ−７’ロパルキル１アミノヘンソイル；
１Ｌ−グルタミン酸 （９）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−６
，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）エチル１−Ｎ−メチル１アミノ−３−フ
ルオロベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸（１０）Ｎ−［
４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄｌピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−メ
チル］アミノ−３−フルオロベンゾイル］−Ｌ−グルタ
ミン酸 （１１）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−
６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）エチル］−Ｎ−メチル１アミノシクロ
ヘキサンカルボニル］−Ｌ−グルタミン酸（１２）Ｎ−
［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−
メチル１アミノシクロヘキサンカルボニル］−Ｌ−グル
タミン酸 （１３）Ｎ−［４−［Ｎ−４２−（２，４−ジアミノ−
６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）エチル］−Ｎ−エチル］アミノブチリ
ル］−Ｌ−グルタミン酸 （１４）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄコビリミジン−５−イル）エ
チル］−Ｎ−エチル］アミノブチリル］−Ｌ−グルタミ
ン酸 （１５）Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−
６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノチアゾ
ール−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸 （１６）Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−
５，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）エチル）−Ｎ−プロパルギルコアミノ
チアゾール−２−カルボニル１−Ｌ−グルタミン酸 （１７）　　Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミ
ノ−７Ｈ−ピロロ［２，１−ｄ］ピリミジン−５−イル
）エチル］−Ｎ−メチル］アミノチアソール−２−カル
ボニル１−Ｌ−グルタミン酸 （１８）　　Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミ
ノ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
エチル］−Ｎ−プロパルギル）アミノチアゾール２−カ
ルボニル］−Ｌ−１’ルタミン酸（１９）Ｎ−［５−［
Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−６，７−シヒドロー５
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチ
ル］−Ｎ−メチル］アミノ−２−テノイル］−Ｌ−グル
タミン酸 （２０）Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ６
．７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）エチル］−Ｎ−プロパルギル］アミノ−
２−テノイル１−Ｌ−グルタミン酸（２１）　　Ｎ−［
５−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−メチ
ル］アミノ−２−テノイルＪＬ−グルタミン酸 （２２）Ｎ−［５−［Ｎ−［１（２，−１−−−７゛ア
ミノ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ビリミ・ノン−５−イ
ル）エチル］−Ｎ−プロパルキル１アミノ−２−テノイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸 （２３）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２゜３−
ｄコピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−（２＝ヒド
ロキシエチル）］］アミノベンゾイル１−Ｌグルタミン 酸２４）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２゜３−
ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−プロパルギ
ル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸 （２５）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄｌピリミジン−５
−イル）エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］］
アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン際２６）Ｎ−［４
−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−プロパルギル］アミノヘンゾイル］−Ｌ−グルタ
ミン酸 （２７）Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２３−ｄ
１ピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−メチル］アミ
ノチアゾール−２−カルボニル］−Ｌグルタミン酸 （２８）Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃｌ］ピリミジン−
５−イル）エチル］−Ｎ−メチル１アミノチアゾール−
２−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸（２９）Ｎ−［５
−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６，７
−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２゜３−ｄｌピリミジン−
５−イル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノ−２−テノイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸（３０）Ｎ−［５−［Ｎ−［２
−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６，７−シヒドロー
５Ｈ−ピロロ［２゜３−ｄ１ピリミジン−５−イル）エ
チル］−Ｎ−プロパルギル］アミノ−２−テノイル］−
Ｌ−グルタミン酸 （３＋）　　Ｎ−［５−［Ｎ−［１−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−、ｉｌピリミジ
ン５−イル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノー２テノイ
ル３−Ｌ−グルタミン酸 （３２）Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５−
イル）エチル１−Ｎ−プロパルギル］アミノ２−テノイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸 （３３）　　Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミ
ノ−７Ｈ−ピロロ［２，ｌｄｌピリミジン−５−イル）
プロピル］−Ｎ−メチル］アミノベンゾイル］−Ｌグル
タミン酸 （３４）Ｎ−４４−（Ｎ−４１−（２，４−ジアミノ−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄｌピリミジン−５−イル）プ
ロピル１−Ｎ−メチル］アミノベンゾイル１−Ｌグルタ
ミン酸 （３５）　　Ｎ−［４−［Ｎ−［（２，４−ジアミノ−
６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）メチル１−Ｎ−メチル１アミノベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸 （３６）Ｎ−［４−［Ｎ−［３−（２，４−ノアミノ６
．フージヒトロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）プロピル］−Ｎ−メチル］アミノベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸 （３７）Ｎ−［４−［Ｎ−［（２，４−ジアミノ−７Ｈ
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル１
−Ｎ−メチル］アミノヘンソイル１−Ｌ−グルタミン酸 （３８）Ｎ−［４−［Ｎ−［３−（２，４−ジアミノ−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プ
ロピル１−Ｎ−メチル］アミノベンゾイル］−Ｌグルタ
ミン酸 （３９）Ｎ−［４−ＩＮ−［２−（２４−ジアミノ７Ｈ
−ピロロ［２，３−ａ］ピリミジン−５−イル）エチル
］−Ｎ−メチル］アミノメチルベンゾイル］Ｌ−グルタ
ミン酸 （４０）Ｎ−（４−［２−ＩＮ−［（２，４−ジアミノ
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃｌ］ピリミンーン−５−イル
）メチル］−Ｎ−エチル］アミノエチル］ベンゾイルＩ
Ｌ−グルタミン酸 （４１）　　Ｎ−［５［Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブトキンカ
ルボニル）−Ｎ　−［２−（２，４−ジアミノ−６，７
−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５イル）エチル］アミノＬ−２−テノイル］−Ｌ−グル
タミン酸 （４２）Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ６
．７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）エチル］アミノ］−２−テノイル］−Ｌ
−グルタシン酸 （４３）　　Ｎ　−［５−［Ｎ　−（ｉｓｏ−プロピル
オキシカルボニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−
６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄｌピリミ
ジン−５−イル）エチル］アミノ］−２−テノイル］−
Ｌ−グルタミン酸 （４４）　　Ｎ　−［５−［Ｎ　−（ｉｓｏ−プロピル
オキシカルボニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エ
チル］アミノ］−２−テノイル］−Ｌ−グルタミン酸（
４５）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−６
，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン〜５−イル）エチル］−Ｎ−（エトキ／カルボニル）
］］アミノベンンイル］−Ｌ−グルタミン酸４６）　　
Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ソ゛アミノ６．７−
シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，：３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）エチルＬ−Ｎ−（メトキシカルボニル）１ア
ミノベンゾイル１−Ｌ−グルタミン酸（４７）　　Ｎ−
［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）Ｘチル］−Ｎ−（
エトキノカルボニル）１アミノベンゾイル］−Ｌ−グル
タミン酸 （４８）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エ
チル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）］］アミノベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン 酸４９）Ｎ−［４−［Ｎ−［３−（２，４−ジアミノ７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロ
ピル］−Ｎ−メタンスルボニル］アミノベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸 （５ｏ）Ｎ−［４−［Ｎ−［３−（２，４−ジアミノ７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロ
ピル］−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）］］アミノヘ
ンジイル１−Ｌ−グルタミン 酸５１）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ６
．７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄｌピリミジ
ン−５−イル）エチル］−Ｎ−ホルミル］アミノベンゾ
イル１−Ｌ−グルタミン酸 （５２）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ６
．７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）エチル］−Ｎ−アセチル］アミノベンゾ
イル］−Ｌ−１’ルタミン酸 （５３）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチ
ル］−Ｎ−ホルミル］アミノベンゾイル］−り一グルタ
ミン酸 （５４）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄｌピリミジン−５−イル）エ
チル］−Ｎ−アセチル］アミノベンゾイル］−Ｌグルタ
ミン酸 （５５）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニチ
ル〕−Ｎ−ベンゾイルｊアミノヘンソイルＩＬ−グルタ
ミン酸 （５６）　　Ｎ−に−ＡＮ−Ｃ２−Ｃ２，４−ンアミノ
７Ｈ−ピロＣｌ［２，３−ｄｌピリミン’　シー５−イ
ル）エチル］−Ｎ−（ｍ−クロロベンゾイル）ｊアミノ
ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸 （５７）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ンアミノ７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチ
ル］−Ｎ−（ｏ−メトキンベンゾイル）１アミノベンソ
イル］−Ｌ−グルタミン酸 （５８）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ・７゛ンー５−イル）
エチル］−Ｎ−カルバモイル１アミノベンゾイル］−Ｌ
−グルタミンｋ （５９）Ｎ−［４−［Ｎ−［２’−（２，４−ジアミノ
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
エチル］−Ｎ−（Ｎ−エチルカルハモ／ｒル）］］アミ
ノベンゾイル１−Ｌ−グルタミン 酸６０）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄｌピリミジン−５−イル）エチ
ル］−Ｎ−（Ｎ、Ｎ−−−、、’メチルカルバモイル）
）アミノベンソイル１−Ｌ−グルタミン酸（６１）　　
Ｎ−［４ＩＮ−Ｃ２（２，４−ジアミノ７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｃ！］ピリミ・７ンー５−イル）エチルＪ−Ｎ
−（Ｎ−ビロリンニルカルボニル）］］アミ／ヘンンイ
ル７−Ｌ−グルタミン 酸６２）Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミノ７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄコピリミン゛ンー５−イル）エ
チル］−Ｎ−（モリホリノカルボニル）］］アミ／ベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン 酸６３）　　Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミ
ノ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄｌピリミジン−５−イル）
エチル］−Ｎ−（２−テノイル）１アミノベンゾイル］
−Ｌ−グルタミン酸 （６４）　　Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミ
ノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）エチル］−Ｎ−テトラゾリルカルボニル］アミノベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸 （６５）　　Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ジアミ
ノ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄｌピリミジン−５−イル）
エチル］　−Ｎ　−プロリル１アミノヘンンイル］−Ｌ
グルタミン酸 （６６）　　Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２，４−ソアミ
ノ７Ｈ−ピロロ［２，３〜ｄ］ピリミン゛ンー５−イル
）エチル］−Ｎ−（２−ピリジンカルボニル）］］アミ
ノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン 酸明の効果 本発明の化合物（１）およびその塩はすぐれた抗腫瘍作
用を有するので哺乳動物に対する抗腫瘍剤として有用で
ある。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、｛Ａ｝環は水素化されていてもよいピロール環
   を、Ｘはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を
   、Ｙは水素原子またはヒドロキシ基を、Ｒ＾１、Ｒ＾２
   、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なって水素原子、
   低級炭化水素基または結合手を、Ｚは−Ｏ−、式−Ｓ（
   Ｏ）ｎ−［式中、ｎは０ないし２の整数を示す。］また
   は式▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ＾３
   は水素原子、置換基を有していてもよい低級炭化水素基
   、−ＣＯ−または−Ｓ（Ｏ）＿ｍ−（ｍは１または２を
   示す）を介する基または結合手を示す。］を、−｛Ｂ｝
   −は置換基を有していてもよい２価の環状基または低級
   アルキレン基を、−ＣＯＯＲ＾６および−ＣＯＯＲ＾７
   は同一または異なってエステル化されていてもよいカル
   ボキシ基を、ｉおよびｊはｉ＋ｊが１ないし３の範囲内
   で０ないし３の整数をそれぞれ示す。］で表される化合
   物またはその塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、｛Ａ｝環は水素化されていてもよいピロール環
   を、Ｘはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を
   、Ｙは水素原子またはヒドロキシ基を、Ｑは水素原子ま
   たはアミノ基の保護基を、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およ
   びＲ＾５は同一または異なって水素原子、低級炭化水素
   基または結合手を、Ｚは−Ｏ−、式−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−［
   式中、ｎは０ないし２の整数を示す。］または式▲数式
   、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ＾３は水素原子
   、置換基を有していてもよい低級炭化水素基、−ＣＯ−
   または−Ｓ（Ｏ）＿ｍ−（ｍは１または２を示す）を介
   する基または結合手を示す。］を、−｛Ｂ｝−は置換基
   を有していてもよい２価の環状基または低級アルキレン
   基を、ｉおよびｊはｉ＋ｊが１ないし３の範囲内で０な
   いし３の整数をそれぞれ示す。 ］で表される化合物またはその塩あるいはそのカルボキ
   シ基における反応性誘導体と、一般式▲数式、化学式、
   表等があります▼ ［式中、−ＣＯＯＲ＾６および−ＣＯＯＲ＾７は同一ま
   たは異なってエステル化されていてもよいカルボキシ基
   を示す。］で表わされる化合物またはその塩とを反応さ
   せ、必要に応じて脱保護反応に付すことを特徴とする請
   求項（１）記載の化合物の製造法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、｛Ａ｝環は水素化されていてもよいピロール環
   を、Ｘはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を
   、Ｙは水素原子またはヒドロキシ基を、Ｑは水素原子ま
   たはアミノ基の保護基を、Ｄは式▲数式、化学式、表等
   があります▼［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または
   異なって水素原子、低級炭化水素基または結合手を、Ｌ
   は脱離基を、ｍ＾０は０ないし３の整数を示す。］、式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ＺＨ［式中、Ｒ＾１
   、Ｒ＾２およびｍ＾０は前記と同意義を有し、Ｚは−Ｏ
   −、式−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−［式中、ｎは０ないし２の整数
   を示す。］または式▲数式、化学式、表等があります▼
   ［式中、Ｒ＾３は水素原子、置換基を有していてもよい
   低級炭化水素基、−ＣＯ−または−Ｓ（Ｏ）＿ｍ−（ｍ
   は１または２を示す）を介する基または結合手を示す。 ］を示す。］、 ▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ＾１、Ｒ
   ＾２およびｍ＾０は前記と同意義を有し、Ｒ＾８および
   Ｒ＾９は同一または異なって水素原子または置換基を有
   していてもよい炭化水素基あるいは隣接窒素と共に環状
   アミノ基を示す。］または式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼［式中、ｎ＾０は ０ないし２の整数を示し、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と
   同意義を有する。］をそれぞれ示す。］で表される化合
   物またはその塩と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、−ＣＯＯＲ＾６および−ＣＯＯＲ＾７は同一ま
   たは異なってエステル化されていてもよいカルボキシ基
   を、Ｅは、式▲数式、化学式、表等があります▼、［式
   中、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なって水素原子
   、低級炭化水素基または結合手を、ｍ′は０ないし２の
   整数を示し、Ｌは前記と同意義を有する。］、式 ▲数式、化学式、表等があります▼、［式中、Ｒ＾４お
   よびＲ＾５は前記と同意義を有し、ｎ′は０ないし２の
   整数を示す。］または式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、［式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｚおよびｍ′は前記と
   同意義を有する。］をそれぞれ示す。］で表される化合
   物またはその塩とを反応させ、必要に応じて脱保護反応
   に付すことを特徴とする請求項（１）記載の化合物の製
   造法。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、｛Ａ｝環は水素化されていてもよいピロール環
   を、Ｘはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を
   、Ｙは水素原子またはヒドロキシ基を、Ｑは水素原子ま
   たはアミノ基の保護基をＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４および
   Ｒ＾５は同一または異なって水素原子、低級炭化水素基
   または結合手を、Ｚは−Ｏ−、式−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−［式
   中、ｎは０ないし２の整数を示す。］または式▲数式、
   化学式、表等があります▼［式中、Ｒ＾３は水素原子、
   置換基を有していてもよい低級炭化水素基、−ＣＯ−ま
   たは−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは１または２を示す）を介する
   基または結合手を示す。］を、−｛Ｂ｝−は置換基を有
   していてもよい２価の環状基または低級アルキレン基を
   、−ＣＯＯＲ＾１＾０はエステル化されていてもよいカ
   ルボキシ基を、ｉおよびｊはｉ＋ｊが１ないし３の範囲
   内で０ないし３の整数をそれぞれ示す。］で表される化
   合物またはその塩。
5. （５）請求項（１）記載の化合物またはその塩を含有し
   てなる抗腫瘍剤。