JPH049397A - 新規リポペプタイド及び抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なりポペプタイド及び抗腫瘍剤に関する
。

従来の技術及びその課題 細菌細胞壁ペプチドグリカンや細胞壁外膜に局在するリ
ポ多糖は、哺乳動物に対して免疫増強（アジュバント）
活性、発熱性、抗潰瘍性、非特異的感染防御活性等の多
彩な生物活性を発現することが知られている。このよう
な細胞の表層物質は、ごく微量で生体の持つ免疫機能を
調節したり、宿主や細胞の認識、受容体機能、接着或い
は細胞の分化誘導等様々な機能や生物活性を有している
。

最近これらの分子構造と機能、又は活性発現の本質を分
子レベルで解明する基礎研究に加えてその有効利用に高
い関心が集まっている。

細菌はダラム陰性菌とダラム陽性菌に大別されており、
両者の主たる違いは細胞の表層構造にある。ダラム陰性
菌の代表的菌株である大腸菌の外膜には、数種類の蛋白
質が多量に存在しており、蛋白質ＯｍｐＡ、ＯｍｐＦ、
ＯｍｐＣと主要リポ蛋白質で主要外膜蛋白質と呼ばれて
いる。

主要リポ蛋白質はペプチドグリカン層と外膜の双方と相
互作用しており、ペプチドグリカン層上での外膜のアッ
センブリーに重要な役割を果たしていると考えられてい
る。ＯｍｐＦとＯｍｐＣは外膜の機能と、構造上重要な
蛋白質である。また最近ダラム陰性菌の細胞膜と細胞質
との間に存在するりポペプタイドはＢ細胞を刺激するこ
とにより、リンパ球の細胞分裂誘起活性を示す物質とし
て注目されている。更にリポペプタイドのペプチド部分
において５つの物質が強い活性を有することが報告され
ている。この物質の合成法についても報告されているが
、ラセミ体の合成法に止まっている。この合成法は、出
発原料としてラセミ体のグリセロール誘導体を用いてお
り、また、システィンのＮ端をアシル化後、ペプタイド
の合成反応を行なっている。しかし、該方法を用いてペ
プチド合成を行なうとシスティン部分のラセミ化を引き
起こす虞れがあり、好ましい方法ではない。

斯かる現状から光学活性リポペプタイドの簡易で確実な
合成法の出現が望まれている。

課題を解決するための手段 そこで本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を行
なった結果、酵素法によって得られた光学活性グリセロ
ール体を出発原料として用い、またシスティンのＮ末端
をトリクロロエトキシカルボニル基で保護す・ることに
よりシスティン部分のラセミ化を防ぎ、新規天然型及び
非天然型のりボペプタイドの合成に成功し、更により活
性の増強された誘導体を合成することに成功し、ここに
本発明を完成した。

ダラム陰性細菌に存在するりポペプタイドは８９２８球
の強力な活性化物質である［Ｖ、　ＢｒａｕｎＢｉｏｃ
ｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈ７ｓ、＾ｃｔａ、、４１５，３３
５（１９７５）］。Ｂリンパ球の生物学的活性を発現す
る分子構造を解析するために、このリボペプタイドのＮ
一端部分のアナログ合成を試みた。その結果、５−（２
，３−ビス（パルミトイルオキシ）−（２Ｒ８）−プロ
ピル）　−Ｎ−バルミトイル−（Ｒ）−システイニル−
（Ｓ）−セリル（Ｓ）−セリル−（Ｓ）−アスパルギニ
ルー（Ｓ）アラニンがインビボとインビトロで８９２８
球を活性化することが見い出された［Ｗ、　Ｇ、　Ｂｅ
５ｓｌｅｒＲＢ、　Ｊｏｂｎｓｏｎ、　Ｋ、　Ｈ，Ｗｉ
ｅｓｍｕｌｌｅｒ　ａｎｄ　Ｇ、　Ｊｕｎｇ、　Ｈｏｐ
ｐｅＳｅ７ｅｒ　２．Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、　
　３６３．　７６７（１９８２）　、Ｒ，Ｂ、　Ｊｏｈ
ｎｓｏｎ、　Ｓ、Ｋｏｈｌ、に、Ｈ。

Ｗｉｅｓｍｕｌｌｅｒ、　Ｇ、　Ｊｕｎｇ、　　ａｎｄ
　Ｗ、　Ｇ、　ＢｅｓｓｌｅｒＩｍｏｎｕｎｏｂｉｏｌ
ｏｇｙ、　　１３５．　１９００　（１９８５）、Ｗ　
Ｇ、　Ｂｅ５ｓｌｅｔ、　Ｍ、　Ｃｏｘ、　Ａ、　Ｌｅ
ｘ、　Ｂ、５ｕｈｒ、　Ｋ、　ＨＷｉｅｓｍｕｌｌｅｔ
　ａｎｄ　Ｇ、　Ｊｕｎｇ、　１．１ｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ、　　１３５゜１９００　（１９８５）］。

本発明者等は、縮合反応でシスティン部分のうセミ化を
保護するためにＮ−０リクロロエトキシー力ルボニル）
システイニル中間体を用いることにより、新規なＳ−（
２，３−ビス（パルミトイルオキシ）−（２Ｒ及び２Ｓ
）−プロピル）Ｎ−バルミトイル−（Ｒ）−システイニ
ル−（Ｓ）−セリル−（Ｓ）−セリル−（Ｓ）−アスパ
ラギニル−（Ｓ）−アラニン［下記一般式（１）及び（
３）の化合物コ及びその誘導体であるＮ−（２トリクロ
ロエトキシ−カルボニル）［下記一般式（２）及び（４
）の化合物］を合成した。

ＣＩ（２、ＯＲ ＣＨ２０Ｒ ＣＨ２ Ｔｒｏｃ−Ｃｙｓ−３ｅｒ−３ｒｒ−Ａｓｎ−Ａｌａ−
０）１［式中Ｔｒｏｃは−ＣＯＯＣＨ２ＣＣＡ’３Ｒは
前記に同じ。］ Ｒ−Ｃｙｓ−３ｅｒ−３ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｌａ−０）１
０−Ｃ−Ｈ Ｃ）＋２　ＯＲ ［式中Ｒは前記に同じ。コ Ｔｒｏｃ−Ｃｙｓ−３ｅｒ−３ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｌａ−
ＯＦＩを示す。

Ｒ−Ｃｙｓ−３ｅｒ−８ｅｒ−＾５ｎ−Ａｌａ−ＯＦＩ
［式中Ｒは一〇〇　（ＣＨ２）＋　ａ　ＣＨ３を示す。

］］０−Ｃ− ＣＨ２ＯＲ ［式中、Ｒ及びＴｒｏｃは前記に同じ。コ上記一般式（
１）〜（４）のポリペプタイ下記に示す方法に従い製造
される。

ドは、 反応工程式 ％式％） ）１０−Ｃ−Ｆｌ Ｔｒｏｃ ０−Ｃ−Ｈ Ｔｒｏｃ ＣＨ２ＯＲ ＣＨ２−Ｃｙｓ−ＯＨ ＣＨ２０Ｒ ＲＯ−、Ｃ−Ｈ Ｔｒｏｃ ＣＨ２−Ｃｙｓ−３ｅｒ　（Ｂｕ　’　）Ｓｅｒ（Ｂｕ
’　）−Ａｓｎ−Ａｌａ−ＯＢｕＨ２０Ｒ （１３）→ＲＯ−Ｃ−Ｈ Ｃ）１２−Ｃｙｓ−３ｅｒ（Ｂｕ　’　）−３ｅｔ（Ｂ
ｕ’　）八５ｎ−Ａｌａ−ＯＢｕ ＣＩ（２ＯＲ −一一一÷ＲＯ−Ｃ−）１ ＣＨ２−Ｃｙｓ−８ｅｒ（Ｂｕ　’　）−３ｅｒ（Ｂｕ
’　）−Ａｓｎ−Ａｌａ−ＯＢｕ　’［式中Ｒ及びＴｒ
ｏｃは前記に同じ。］上記各反応には、通常のベプタイ
ドを合成する際の反応条件を適宜適用することができる
。その具体例を示せば、以下の通りである。

上記反応工程式において、出発物質として用いられる式
（５）の化合物は、Ｋ、　Ｈ，Ｗｉｅｓｍｕｌ　ｌｅｒ
等の方法［文献は前述］によって調製される。ビリジン
中でトリクロロエトキシクロロホルメート（３容）によ
り式（５）の化合物のＮ−保護化を行ない、次いでトリ
エチルアミン（３容）の存在下、クロロホルム中でジチ
オエリスリトール（４容）により還元して式（７）の化
合物が製造される。

式（９）の化合物は、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（４容）の存在下、ジメチルホルムアミド中で式（
７）の化合物と式（８）の化合物とを反応させることに
より製造される。

式（１０）−の化合物は、４−ジメチルアミノピリジン
の触媒量の存在下、塩化メチレン中でバルミトイルクロ
ライド（２容）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（４容）とを用いて式（９）の化合物をエステル化する
ことにより製造される。

式（１１）の化合物は、トリフルオロ酢酸を用いて式（
１０）の化合物のｔｅｒｔ−ブチル基の脱保護化を行な
うことにより製造される。

式（１３）の化合物は、Ｋ、　Ｈ，Ｗｉｅｓｍｕｌｌｅ
ｒ等の方法［文献は前述］に従い、カップリング試薬と
してジシクロへキシルカルボジイミド（１容）と１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（２容）を用い、ジメチル
ホルムアミド中で式（１１）の化合物と式（１２）の化
合物とをカップリングさせることにより製造される。

式（２）の化合物は、上記で得られた式（１３）の化合
物のｔｃｒｔ−ブチル基の全保護基をトリフルオロ酢酸
で処理することにより製造される。

また式（１４）の化合物は、式（１３）の化合物のトリ
クロロエトキシカルボニル基を酢酸中、亜鉛で処理して
除去することにより製造される。

式（１５）の化合物は、塩化メチレン中でバルミトイル
クロライドとＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとを
用いて式（１４）の化合物をアシル化することにより製
造される。

式（１）の化合物は、上記で得られた式（１５）の化合
物のｔｃｒｔ−ブチル基の全保護基をトリフルオロ酢酸
で処理することにより製造される。

式（３）の化合物及び式（４）の化合物は、上記反応工
程式における化合物の代りに式Ｉ２１ ０−Ｃ−Ｈ ＣＦ＋２０８ を用い、上記反応工程式に示される各反応を行なうこと
により、製造される。

上記各反応工程式に示される方法により得られる目的と
する化合物は、通常の分離手段により反応系内より分離
され、更に精製することができる。

この分離及び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶
法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグ
ラフィー、ゲルクロマトグラフィー親和クロマトグラフ
ィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽
出法等を採用することができる。

かくして得られる有効成分化合物は、抗潰瘍剤として有
効であり、該薬剤は、−射的な医薬製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、火剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、半割、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が
挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、例えば乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン
、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸
等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール、単シロッ
プ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキ
シメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リ
ン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥
デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナ
ラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫
酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン
、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、
水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、
デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベン
トナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、
ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等
の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、
腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多
層錠とすることができる。火剤の形態に成形するに際し
ては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用
できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デン
プン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦
形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタ
ノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等
を使用できる。

半開の形態に成形するに際しては、担体として従来公知
のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリ
エチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級
アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライ
ド等を挙げることができる。カプセル剤は常法に従い通
常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合し
て硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調
製される。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及
び懸濁剤は殺菌され、かっ血液と等張であるのが好まし
く、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として
この分野において慣用されているものをすべて使用でき
、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピ
レングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール
、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。

なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有させることもできる。

本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき有効成分化合物の
量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択される
が、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは
約５〜５０重量％とするのがよい。

本発明抗潰瘍剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤
形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に
応じた方法で投与される。例えば錠剤、火剤、液剤、懸
濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投
与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
に必要に応じて単独で筋肉内、陵内、皮下もしくは腹腔
内投与される。半開の場合には直腸内投与される。

本発明抗潰瘍剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通
常有効成分化合物の量が、−日当り体重１ｋｇ当り、約
０．　６〜５０ｍｇ程度とするのが良い。また投与単位
形態の製剤中には、有効成分化合物が約１０〜１０００
ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。

実施例 以下に参考例及び実施例を掲げて本発明をより一層明ら
かにする。

参考例１ （Ｒ）−（＋）−１−０−アセチル−２−０−ベフジル
ー３−０−トシルグリセロールの合成（Ｓ）−（＋）−
１−０−アセチル−２−〇−ベンジルグリセロール１３
．４４ｇにピリジン６０ｚ／を加え、氷冷下ｐ−４ルエ
ンスルホニルク口ライド１９．４５ｇを加え、−夜攪拌
した。反応液を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し
、有機層をＩＮ塩酸（１５０ｚｌｘ３回）、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、炉液を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒；イソプロピルエーテル：クロロホルム＝１：１
０）で精製し、目的化合物２１．７５ｇ　（収率：９８
％）を得た。

無色油状 参考例２ 上記参考例１で得られた（Ｒ）−（＋）−１−０−アセ
チル−２−０−ベンジル−３−〇−トシルグリセロール
２１．６８ｇを２５％アンモニア水１０１／とメタノー
ル１５０ｙ／の混合溶媒（こ加え、室温で一夜攪拌した
。反応液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタンを加え、
精製水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後、炉液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：エタノール
＝２０：１）で精製し、目的化合物１８．４３ｇ（収率
：９６％）を得た。

無色油状 参考例３ エタノール１００ｙ／に上記参考例２で得られた（Ｒ）
−（＋）　−２−０−ベンジル−１−０−）シルグリセ
ロール１８．４３ｇを加え、５％Ｐｄ−Ｃ（５０％含水
）を２ｇ加え、１５時間水素気流存在下に接触還元を行
なった。反応液を濾過し、炉液を減圧濃縮し、目的化合
物１３．６９ｇ（収率：９８％）を得た。

無色油状 参考例４ 上記参考例３で得られた（Ｒ）　−（−）　−３トシル
オキシ−１，２−プロパンジオール１．９ｇ１アセトン
５ｚｌ及び沃化ナトリウム３．６３ｇの混合物を、封管
中にて９０℃、９時間攪拌した。

反応液をガラスフィルターで濾過し、炉液を減圧濃縮し
、残渣にエーテルを加え、攪拌、抽出し、再度濾過し、
炉液に０．１Ｎチオ硫酸ナトリウムを色が消えるまで加
えた後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、
炉液を濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加えて攪拌し、結
晶部をガラスフィルターにて濾過し、乾燥し、目的化合
物１．０５ｇ（収率：６５％）を得た。

黄色結晶 ｍｐ：３５〜３７°Ｃ ［αコ　Ｄ＝　　　６．　０’　　（Ｃ＝１．　１５、
クロロホルム） ＩＲ（ＫＢｒ、　νｍａｘ）：　３３３４　（ＯＨ）ｃ
ｍ−’参考例５ （Ｓ）−（＋）−１−０−アセチル−２−〇＝ベンジル
グリセロール１５ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１
３ｇをジクロロメタンに溶解し、水冷下撹拌中、メトキ
シメチルクロリド６．５ｇをジクロロメタンに溶解して
滴下した。室温で一夜攪拌し、水と飽和食塩水で洗浄し
、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５　：　１）で精製し、目的化合物３
３ｇ（収率：９７％）を得た。

参考例６ 上記参考例５で得られた（Ｓ）−１，−０−アセチル−
２−０−ベンジル−３−〇−メトキシメチルグリセロー
ル１８ｇを水酸化ナトリウム２．７ｇのエタノール溶液
に溶解し、水冷下１時間攪拌した。６Ｎ塩酸で中和した
後、エタノールを留去し、残渣をジクロロメタンで抽出
した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、目的化合物１５ｇ（収率：はぼ１００％）
を得た。

参考例７ 上記参考例６で得られた（Ｒ）−２−０−ベンジル−３
−〇−メトキシメチルグリセロール１５ｇ及びトリエチ
ルアミン１０ｇをジクロロメタンに溶解した。水冷下、
攪拌中、ｐ−トルエンスルホニルクロライドをジクロロ
メタンに溶解して、滴下した。−夜攪拌後、水と飽和食
塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過後、炉液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル−５：１
）で精製し、目的化合物２５ｇ（収率：９８％）を得た
。

参考例８ 上記参考例７で得られた（Ｓ）−１−０−トシル−２−
０−ベンジル−３−０−メトキシメチルグリセロール２
５ｇを６Ｎ塩酸１５１１を含有するメタノール溶液に加
え、６０℃で８時間攪拌した。

２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和した後、メタノールを
留去し、残渣をジクロロメタンで抽出し、有機層を水と
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、目的化合物２１ｇ（収率：９８％）を得た。

白色アモルファス 参考例９ （Ｓ）　−１−０−１シルグリセロールの合成上記参考
例８で得られた（Ｓ）−１−０−トシル−２−０−ベン
ジル−グリセロール９．０５ｇ。

Ｐｄ−Ｃ（５０％含水）１．０ｇ及びエタノール５０１
１を参考例３と同様に処理して、目的化合物６．５４ｇ
（収率：９９％）を得た。

無色油状 参考例１０ 上記参考例９で得られた（Ｓ）−１−０−）シル−グリ
セロール１．９ｇ、アセトン５ｘｌ及び沃化ナトリウム
３゜６３ｇを参考例４と同様に処理して、目的化合物１
．０５ｇ（収率：６５％）を得た。

黄色結晶 ｍｐ　　二　３５〜３７℃ ［α］Ｄ＝＋６．０°　（Ｃ＝１．３５、クロロホルム
） ＩＲ（ＫＢｒ、　νｍａｘ）：　３３３４　（ＯＨ）ｃ
ｍ−’参考例１１ シスチン１５ｇに６０％過塩素酸４５ｇを加えて溶解し
、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３５０ｚ／を加え、６０時間攪
拌した。反応液に２ＭＮａＯＨ及びＩＭＮａＨＣＯａを
加え、ｐＨ７，８とした後、ジエチルエーテルで抽出し
、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過し、炉液を減圧下濃縮し、目的化合物１４．８ｇ（収
率：６７％）を得た。

希黄色油状 参考例１２ システィン　ジーｆｅｒｆ−ブチルエステルＵ式（７）
上記参考例１１で得られたシスチン　ジーｔｅｒｔ−ブ
チルエステル０．５３ｇ、ジクロロメタン及びピリジン
０．５０ｇを加え、水冷上攪拌中にトリクロルエチルク
ロロホルメート１．０２ｇをジクロロメタンに溶解して
滴下し、３時間攪拌した。

反応液にジクロロメタンを加え、ＩＮ塩酸、飽和食塩水
で洗浄後有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、
炉液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で
精製し、目的化合物０．４７ｇ（収率；６０％）を得た
。

黄色油状 参考例１３ 上記参考例１２で得られたＮ−２，２，１−トリクロロ
エトキシカルボニルシスチン　ジー１ｃｒｔ−ブチルエ
ステルシスティン０．８５ｇ、ジチオエリスリトール１
．０ｇ、　　トリエチルアミン０．４８ｇ及びクロロホ
ルムを加え、アルゴンガス置換下２時間攪拌した。反応
液にクロロホルムを加え、アルゴンガス置換下、５％ク
エン酸、精製水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、炉液を減圧下濃縮した。空気酸化を受
けやすいため、精製を行なわずに目的化合物１、Ｏ］、
ｇを得た。

参考例１４ Ｎ−ベンゾカルボキシ−し−アラニン２．４ｇをジクロ
ロメタンに溶解後、硫酸を触媒量加え、水冷下イソブチ
レンガスを４〜５分間吹き込み、３日間攪拌した。反応
液にトリエチルアミンを加えて中和し、減圧濃縮後、残
渣に酢酸エチルを加えて溶解し、４％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ
　、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１０：１）
で精製し、目的化合物２．０２ｇ（収率ニア２％）を得
た。

参考例１５ Ｌ−アラニン　１ｅｒｔ−ブチルエステル−塩酸塩の合
成 上記参考例１４で得られたベンゾカルボキシ−Ｌ−アラ
ニン−ｔｅｒｌ−ブチルエステル３．７６ｇにエタノー
ル及びＰｄ−Ｃ（５０％含水）４００ｍｇを加え、３時
間水素気流存在下に接触還元を行なった。反応液を濾過
し、炉液に当量の塩酸０．４７ｇを含む塩酸−エタノー
ル溶液を加え、減圧下濃縮し、目的化合物２．１２ｇ（
収率８７％）を得た。

白色結晶 参考例１６ 上記参考例１５で得られたＬ−アラニン　（ｅ「１ブチ
ルエステル・塩酸塩０．７２ｇ、Ｎ−メチルモルホリン
０．４１ｇ及びジメチルホルムアミドを加え、攪拌中、
ベンゾカルボキシ−し−アスハラキン１．０６ｇ、ジシ
クロへキシルヵルホシイミド（以下「ＤＣＣ」と略す）
０．９１ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．
６１ｇを加え、１５時間攪拌した。反応液に少量の酢酸
エチルを加え、吸引濾過し、炉液を濃縮し、残渣にジク
ロロメタンを加え、これを５％クエン酸、精製水、４％
Ｎ　ａ　ＨＣ０３、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで有機層を乾燥後、濾過し、炉液を濃縮した。残渣
に溶は得る最小量のクロロホルムを加えて溶解し、これ
にｎ−へキサンを沈殿が発生しなくなるまで加え、沈殿
をガラスフィルターで吸引濾過し、乾燥しく再沈殿法）
、目的化合物１．０７ｇ（収率：６８％）を得た。

白色粉末 参考例１７ 上記参考例１６で得られたベンゾカルボキシ−し−アス
パラギニル−Ｌ−アラニン　ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．２０ｇにエタノール及び５％Ｐｄ−Ｃ（５０％含有
）を加え、３時間水素気流存在下、接触還元を行なった
。反応液を濾過し、炉液を濃縮し、目的化合物０．１３
ｇ（収率：９７％）を得た。

白色粉末 参考例１８ ベンゾカルボキシ−Ｑ　−ｊｃｒｔ−ブチル−し−セリ
上記参考例１７で得られたし一アスパラギニルーＬ−ア
ラニン　１ｅｒｔ−ブチルエステル０．２０ｇ１ベンゾ
カルボキシ−０−１ｃｒｔ−ブチル−Ｌセリン０．２３
ｇ、ジメチルホルムアミド、１ヒドロキシベンゾトリア
ゾール０．１２ｇ及びＤＣＣｏ、１６ｇの混合物を室温
下１５時間攪拌した。反応液に、少量の酢酸エチルを加
え、ガラスフィルターで吸引濾過し、炉液を減圧下濃縮
し、残渣に酢酸エチルを加え、再び吸引が過し、炉液を
濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、４％ＮａＨＣ
Ｏ３、飽和食塩水で洗浄後、有機層を乾燥後、濾過し、
炉液を減圧下濃縮し、残渣を参考例１６と同様の再沈殿
法により精製し、目的化合物０．３１ｇ（収率ニア６％
）を得た。

参考例１９ ０−ｊｃｒｔ−ブチル−し−セリル−Ｌ−アスパラギ成 上記参考例１８で得られたベンゾカルボキシ−０−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−し−セリル−し−アスパラギニル−し−
アラニン　１ｅｒｌ−ブチルエステルｏ、８０ｇ、エタ
ノール及び５％Ｐｄ−Ｃ（５０％含水）０．１ｇの混合
物を３時間、水素気流存在下に接触還元を行なった。反
応液を濾過し、炉液を減圧下濃縮し、目的化合物０．５
８ｇ（収率：９７％）を得た。

参考例２０ の合成 上記参考例１９で得られたＯ　−ｔｅｒｊ−ブチル−し
−セリル−し−アスパラギニル−し−アラニンｔｅｒｔ
−ブチルエステル１．３２ｇ、ベンゾカルボキシ−０−
１ｅｒｆ−ブチル−し−セリン０．９７ｇ、ＤＣＣｏ、
７４ｇ、ＨＯＢｔＯ，５０ｇ及びジメチルホルムアミド
の混合物を１５時間攪拌した。反応液の処理及び精製は
、参考例１８と同様にして、目的化合物１．０５ｇ　（
収率コ４７％）を得た。

参考例２１ 上記参考例１９で得られたベンゾカルボキシ−０−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−し−セリル−０−ｔｅｒｔ−ブチル−し
−セリル−し−アスパラギニル−Ｌ−アラニン−ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル０．７８ｇ、エタノール及び５％Ｐ
ｄ−Ｃ（５０％含水）０．１ｇ（７）混合物を３時間、
水素気流存在下に接触還元を行なった。反応液を濾過し
、炉液を減圧下濃縮し、目的化合物０．５５ｇ（収率：
８８％）を得た。

参考例２２ 上記参考例４で得られた（Ｒ）　−（−）　−３ヨード
−１，２−プロパンジオール０．４３ｇ。

上記参考例１３で得られたＮ−２，２，２−１リクロロ
エトキシカルボニルシステイン　ジーｔｅｒｔ−ブチル
エステル０．６８ｇ、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン１．０ｇ及びジメチルホルムアミドの混合物を室温
で１５時間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加え、
当量の塩酸０，８ｚｌを含有する水溶液及び飽和食塩水
により洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、炉液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１５：１）で精製し、目的化合物０．４９ｇ（収率：５
９％）を得た。

黄褐色油状 ［α］Ｄ＝−４，５゜ ＩＲ（ＫＢｒ、　νｍａｘ）：３４０５　（ＯＨ，ＮＨ
）１７３１　（ＣＯＯ）　ｃｍ−’ 上記参考例２２と同様にしてＳ−（２，３−ジヒドロキ
シ−２８−プロピル）　−Ｎ−２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル−（Ｒ）−システィン　ｔｅｒｔ−
ブチルエステルを得た。

［α］ｏ＝＋９．１６゜ ＩＲ（ＫＢｒ、　νｍａｘ）：　３４１４　（ＯＨ，Ｎ
Ｈ）１７２３　（ＣＯＯ）　ｃｍ−’ 参考例２３ 上記参考例２２で得られたＳ−（２，３−ジヒドロキシ
−２Ｒ−プロピル）−Ｎ−２，２，２トリクロロエトキ
シカルボニル−（Ｒ）−システィン　ｔｅｒｆ−ブチル
エステル０．６４ｇ、ジクロロメタン、４−ジメチルア
ミノピリジン０．０４６ｇ及びジイソプロピルエチルア
ミン０．７８ｇの混合物を水冷上攪拌中、バルミトイル
クロライド０．８８ｇのジクロロメタン溶液を滴下し、
５時間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加え、５％
クエン酸、精製水、５％ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗
浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、炉
液を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム：メタノール
＝１：３を加え、再結晶を行ない、目的化合物１．０ｇ
（収率ニア３％）を得た。

白色結晶 ｍｐ＋４３〜４５℃ 上記参考例２３と同様にし７てＳ−（２，３−ビス（パ
ルミトイルオキシ）−２３−プロピル）Ｎ−２，２，２
−１リクロロエトキシカルボニル（Ｒ）−システィン　
ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。

ｍｐ：４５〜４６°Ｃ 参考例２４ 上記参考例２３で得られたＳ−（２，３−ビス（パルミ
トイルオキシ）−２Ｒ−プロピル）−Ｎ−２，２，２−
１リクロロエトキシカルボニル（Ｒ）−システィン　１
ｅｒｊ−ブチルエステル０．４１ｇにトリフルオロ酢酸
２　ｘｉを加え、１７時間攪拌した。反応液にジクロロ
メタンを加え、精製水により洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過後、炉液を減圧下に濃縮し、目的化合物
０．３７ｇを得た。

白色粉末 ｍｐ：３１〜３３°Ｃ 上記参考例２４と同様にしてＳ−（２，３−ビス（パル
ミトイルオキシ）−２８−プロピル）Ｎ−２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル−（Ｒ）−システィンを
得た。

ｍｐ：３１〜３２℃ 参考例２５ 上記参考例２４で得られたＳ−（２，３−ビス（パルミ
トイルオキシ）　−２Ｒ−プロピル）−Ｎ２．２．２４
リクロ口エトキシ力ルボニル−（Ｒ）−システィン０．
３２ｇ、上記参考例２１で得られた０−１ｅｒｌ−ブチ
ル−Ｌ−セリル−０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリル−
し−アスパラギニルＬ−アラニン−１ｅ「１−ブチルエ
ステル０．２１ｇ、ＤＣＣｏ、０９ｇ、ＨＯＢｔＯ，０
６ｇ及びジメチルホルムアミドを加え、１５時間攪拌し
た。

反応液を参考例１８と同様に処理し、得られた残渣をク
ロロホルム：メタノール＝１：３で再結晶を行ない、目
的化合物０．２５ｇ（収率：５０％）を得た。

白色結晶 ｍｐ：１３２〜１３４°Ｃ ［α］Ｄ＝→−３，８°　（クロロホルム）ＴＲ（ＫＢ
ｒ、　　νｍａｘ）：　３２８８　　（ＮＨ）。

１７３７　（Ｃｏｏ）、１６４１゜ １５４１　（ＣＯＮＨ）　ｃｍ−１ 上記参考例２５と同様にして５−（２，３−ビス（パル
ミトイルオキシ）−２８−プロピル）Ｎ−２，２，２−
１リクロロエトキシカルボニル（Ｒ，）　−システイニ
ル−〇　−ｆｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−セリル−０−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−（Ｓ）　−−１＝リルー（Ｓ）−アスパ
ラギニル−（Ｓ）−アラニン−ｔｅｒドブチルエステル
を得た。

ｍｐ：１４６〜１４８°Ｃ ［α］Ｄ＝−６．６１°　（クロロホルム）ＩＲ（ＫＢ
ｒ、　νｍａｘ）：　３２８８　（ＮＨ）。

１７３９　（Ｃｏｏ）、１６３９゜ １、５４１　（ＣＯＮＨ）　ｃｍ” 参考例２６ （１４）の化合物コの合成 上記参考例２５で得られたＳ−（２，３−ビス（パルミ
トイルオキシ）−２Ｒ−プロピル）−Ｎ２．２．２−）
ジクロロエトキシカルボニル（Ｒ）−システイニル−〇
−ｊｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−セリル−０−ｔｅｒｔ−
ブチル−（Ｓ）−セリル（Ｓ）−アスパラギニル−（Ｓ
）−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１’５ｇ、
亜鉛末０．７５ｇ及び酢酸の混合物を室温で１５時間攪
拌した。反応液を濾過し、炉液にジクロロメタンを加え
、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で中和後、有機層を精製水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し
、炉液を濃縮し、目的化合物０．１３ｇ（収率：９６％
）を得た。

ｍｐ：１１８〜１２１°Ｃ 上記参考例２６と同様にしてＳ−（２，３−ビス（パル
ミトイルオキシ）−２８−プロピル）−（Ｒ）−システ
イニル−〇 ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−セリル−０−ｔｅｒｔ−ブ
チルー（Ｓ）−セリル−（Ｓ）−アスパラギニル（Ｓ）
−アラニン−ｔｅｒｌ−ブチルエステルを得た。

参考例２７ 上記参考例２６で得られた５−（２，３−ビス（パルミ
トイルオキシ）　−２Ｒ−プロピル）（Ｒ）−システイ
ニル−〇　−ｔｅｒｆ−ブチル−（Ｓ）−セリル−０−
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−セリル−（Ｓ）−アスパラ
ギニル−（Ｓ）−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル０
．０６ｇ、ジクロロメタン、ＤＭＡＰ６．１ｍｇ及びジ
イソプロピルエチルアミン２６ｍｇの混合物を水冷下、
攪拌中バルミトイルクロライド１４ｍｇをジクロロメタ
ンに溶解し、滴下し、５時間攪拌した。反応液を参考例
２３と同様に処理し、残渣をクロロホルム・メタノール
＝１：３により再結晶させ、目的化合物５４ｍｇ（収率
ニア６％）を得た。

白色結晶 ｍｐ：１８７〜１８９°Ｃ 上記参考例２７と同様にしてＳ−（２，３−ビス（パル
ミトイルオキシ）−２８−プロピル）Ｎ−バルミトイル
−（Ｒ）−システイニル−０１ｅｒｌ−ブチル−（Ｓ）
−セリル−０−１ｅｒｌ−ブチル−（Ｓ）−セリル−（
Ｓ）−アスパラギニル（Ｓ）−アラニン−１６Ｎ−ブチ
ルエステルを得た。

ｍｐ：１９４〜１９５°Ｃ 実施例１ （１）の化合物、以下ｒＫＡＢ−ＩＪと記す）］の合成 上記参考例２７で得られたＳ−（２，３−ビス（パルミ
トイルオキシ）　−２Ｒ−プロピル）−Ｎ−バルミトイ
ル−（Ｒ）−システイニル−０ｆｅｒｔ−ブチル−（Ｓ
）−セリル−０−ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−セリル−
（Ｓ）−アスパラギニル−（Ｓ）−アラニン−ｔｅｒｔ
−ブチルエステル７０ｍｇにトリフルオロ酢酸を加え、
１時間攪拌した。反応液を参考例２４と同様に処理し、
残渣をクロロホルム：メタノール＝１：１により再結晶
させ、目的化合物３３ｍｇ（収率：５３％）を得た。

白色粉末 ｍｐ：２１１〜２１３℃ ［α］Ｄ＝＋５６．　５°　（Ｃ＝１．０２、クロロホ
ルム） ＩＲ（ＫＢｒ、　νｍａｘ）：　３２８４　（ＯＨ，Ｎ
Ｈ）１７３２　（ＣＯＯ）、１６２７゜ １５５０　　（ＣＯＮＨ）　　ｃｍ−’ＦＡＢＭＡＳＳ
：ｍ／ｚ　　（Ｍ＋Ｈ）”　　１２７０実施例２ 上記参考例２５で得られた５−（２，３−ビス（パルミ
トイルオキシ）−２Ｒ−プロピル）−Ｎ−２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル−（Ｒ）−システイニル
−〇　−ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）セリル−０−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−（Ｓ）−セリル−（Ｓ）−アスパラギニル
−（Ｓ）−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル９０＋１
１ｇにトリフルオロ酢酸を加え、１時間攪拌した。反応
液を参考例２４と同様に処理し、残渣をクロロホルム：
メタノール１：１により再結晶させ、目的化合物３２ｍ
ｇ（収率：４５％）を得た。

白色粉末 ｍｐ：２０５〜２０７°Ｃ ［α］Ｄ＝＋９，２０゜ （Ｃｍ１．　００、 クロロホルム） νｍａｘ）　：　３３００　（Ｏ）（、ＮＨ）（Ｃｏｏ
）、１６６２゜ （ＣＯＮＨ）ｃ＋ｎ−’ ：　ｍ／　ｚ　（Ｍ＋Ｈ）　”　１２０５ｔＲ（ＫＢｒ
。

ＦＡＢＭＡＳＳ 実施例３ ヨード−１，２−プロノ（ンジオールの代り１こ参考例
１０で得られた（Ｓ）−（＋）−３−ヨード−１，２−
プロパンジオールを用いる以外は実施例１と同様にして
目的化合物を得た。

白色粉末 ｍｐ：２１ ［α］Ｄ＝ ０〜２１２°Ｃ ２８，３°　（Ｃｍ０．８６、 クロロホルム） νｍａｘ）　：　３２９６　（○Ｈ，ＮＨ）（ＣＯＯ）
、１６３９゜ （ＣＯＮＨ）　Ｃｍ” ：　ｍ／　ｚ　（Ｍ＋Ｈ）　”　１２７０ＩＲ（ＫＢｒ
。

ＦＡＢＭＡＳＳ 実施例４ の合成 上記参考例４で得られた（Ｒ）　−（−）　−３（Ｓ）
−アラニン［式（４）の化合物、以下［ＫＡＢ−４Ｊと
記す）］の合成 上記参考例４で得られた（Ｒ）　−（−）　−３ヨード
−１，２−プロパンジオールの代りに参考例１０で得ら
れた（Ｓ）−（＋）−３−ヨード−１，２−プロパンジ
オールを用いる以外は実施例２と同様にして目的化合物
を得た。

白色粉末 ｍｐ：２０４〜２０７°Ｃ ［α］ｏ＝＋１６．６゜ （Ｃ二１．００、 クロロホルム） ＩＲ（ＫＢｒ、　νｍａｘ）：３３０２　（ＯＨ，ＮＨ
）１７３７　（Ｃｏｏ）、１６２９゜ １５３８　（ＣＯＮＨ）　ｃｍ’ ＦＡＢＭＡＳＳ　：ｍ／ｚ　（Ｍ＋Ｈ）”　１２０５次
に、薬理試験例を挙げる。

■、マイトジェン活性測定 ＬＰＳ反応性のＣ３Ｈ／　Ｈｅ　７ウスと、ＬＰＳ不反
応性のＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスのそれぞれより、牌臓を摘
出し、牌細胞を単離し、０．８３％ＮＨ４ＣＡ’溶液で
赤血球を溶血除去してリンパ球画分を得た。

９６穴プレート（ファルコン社製）の各ウェルに、１０
％生胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液に浮遊さ
せた上記リンパ球を１ウェル当り５×１０５個となるよ
うに入れ、各ウェルにそれぞれ供試試料（本発明化合物
）、陽性対照標品の合成リピドＡ標品（５０６、第一化
学社製）又はＳ、　ｔｙｐｈｉｍｕｔｉｕｍ由来のＬＴ
−２ＬＰＳを添加し、プレート内リンパ球を炭酸ガス細
胞培養器中で３７°Ｃ下に４８時間培養した。その後、
各ウェルに１ウェル当り０．２５μＣｉの３Ｈ−チミジ
ンを添加し、３７°Ｃで１６時間培養を続け、培養終了
後、セルハーベスタ−を用いて培養細胞を濾紙上に集め
、乾燥後、液体シンチレーションカウンターにて細胞の
放射能量（３）Ｊ−チミジン取り込み量、平均カウント
数／分）を測定し、これを細胞の幼若化判定の指標とし
た。

また上記において何らの供試試料をも添加することなく
同様にして対照（コントロール）試験を行ない、該対照
試験により得られた放射能量（平均カウント数／分）を
基準として、これと各供試試料添加の場合の同放射能量
（平均カウント数／分）とを対比した結果を次式に従っ
て求め、これを刺激指数（８１、ｓｔｉｍｕｌａ目ｏｎ
　１ｎｄｅｘ　）とした。

第 表 対照試験の放射能量 得られた結果を、下記第１表（１）（Ｃ３Ｈ／Ｈｅ細胞
利用の場合）及び第１表（２）　　（Ｃ３Ｈ／　Ｈｅ　
Ｊ細胞利用の場合）にそれぞれ示す。

第 表 上記第１表より、ＬＰＳ或は５０６は、Ｃ３Ｈ／Ｈｅ細
胞に対して牌細胞幼若化能が認められたが、ＬＰＳ不反
応マウスのＣ３Ｈ／ＨｅＪ細胞では反応が認められなか
った。

一方、本発明の各化合物はいずれも上記両系のマウス牌
細胞において幼若化能が認められることから、その作用
はＬＰＳとは異なることが明らかとなった。また本発明
化合物の内では特にバルミトイル基を２個有する実施例
２で得られた化合物（ＫＡＢ−２）の活性が強かった。

■、ガラクトサミン負荷マウスによる致死毒性試験 Ｃ５７Ｂ　Ｌ／６マウスにガラクトサミン塩酸塩（和光
紬薬社製）６４０■／ｋｇを腹腔内投与し、直ちに本発
明化合物（ＫＡＢ−１〜ＫＡＢ−４）の懸濁液を静脈内
投与し、２４時間後に実験マウスの生死を判定し、供試
化合物の致死毒性を調べた。

得られた結果を下記第２表に示す。

尚、第２表には比較化合物として５０６について同一試
験を行なった結果を併記する。

第　　　２　　　表 尚、ＮＤは実験を行なわなかったことを示す。

上記表より、リピドＡ合成品５０６は１μｇ／マウスの
投与量で供試動物を死亡させるが、本発明化合物はいず
れも５０μｇ／マウスの投与量でも供試動物を死亡させ
ず、このことがら毒性の低いものであることが明らかで
ある。

■、細胞増殖阻止活性試験 Ｃ３Ｈ／　Ｈｅマウスに３％チオグリコレート液２．０
ｘｌｌを腹腔内投与し、その４日目に腹腔細胞を採取し
た。

２４穴マイクロプレート（ファルコン社製）の各ウェル
に１ウェル当り上記細胞ｌＸ１０６個を加え、炭酸ガス
細胞培養器中で３７℃で２時間細胞を培養し、その後プ
レートに付着していない細胞を洗浄除去し、得られるマ
クロファージに供試試料として本発明化合物の所定量を
添加し、更に３７℃で２４時間培養した。培養終了後、
遠心分離により培養上清（ＴＮＦ含有）を採取した。

次いで、９６穴マイクロプレート（ファルコン社製）を
用いて、上記で得られた培養上清の２段階希釈系列（Ｒ
ＰＭＩ−１６４０培地で希釈）を作成し、その各ウェル
にアクチノマイシンを加えたＬ９２９細胞（４ｘ１０ａ
個／ウェル）を添加し、３７℃で２４時間培養を行ない
、その後、各ウェルをリン酸緩衝液で洗浄し、次にクリ
スタルバイオレットを添加して細胞を染色した。乾燥後
、エタノールを加えて色素を遊離させ、この色素量をＥ
　Ｌ　ｒ　Ｓ　Ａ　ｒｅａｄｅｒの５５０ｍｍで吸光度
を測定して求め、これより供試化合物の細胞増殖阻止活
性（ＴＮＦ産生能）を調べた。

得られた結果を下記第３表に示す。

第 表 上記第３表より、本発明化合物にはいずれもＬＰＳに比
べて明確な細胞増殖阻止活性が認められ、特にＫＡＢ−
２は強い活性を有していた。

■、抗腫瘍作用（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）作用）試験 Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　Ｃ７ウスにＭｅｔｈＡ腫瘍細胞５
×１０５個を皮下接種し、７日目と９日目とに本発明化
合物をマウス当り５０μｇ静脈内投与した（試験群、１
群５匹）。また対照群（１群５匹）として本発明化合物
無添加の生理食塩水のみを与えた群を設けた。

腫瘍細胞接種後２００日目腫瘍を摘出し、平均腫瘍重量
（ｇ＋ＳＤ）を求め、また次式に従って腫瘍細胞増殖抑
制率を求めた。

抑制率（％）＝　（１−Ａ／Ｂ）ｘｌｏ。

Ａ：試験群の平均腫瘍重量 Ｂ：対照群の平均腫瘍重量 得られた結果を下記第４表に示す。

上記表より、本発明化合物の内、ＫＡＢ−２は有意な腫
瘍細胞増殖抑制効果を奏することが明らかとなった。

（以　上）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは−ＣＯ（ＣＨ＿２）＿１＿４ＣＨ＿３を示
   す。］ で表わされるリポペプタイド。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｔｒｏｃは−ＣＯＯＣＨ＿２ＣＣｌ＿３を示す
   。Ｒは前記に同じ。］ で表わされるリポペプタイド。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは前記に同じ。］ で表わされるリポペプタイド。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＴｒｏｃは前記に同じ。］ で表わされるリポペプタイド。
5. （５）請求項１〜４に記載のリポペプタイドを有効成分
   として含有する抗腫瘍剤。