【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は安定なインドメタシン外用剤に関す
る。
インドメタシンは、１−（ｐ−
chlorobenzdoyl）−５−methoxy−２−
methylindole−３−acetic acid（分子式
C19H16ClNO4、分子量357.79）の化学名を有する
非ステロイド性消炎鎮痛剤であり、現在臨床にお
いて広く使用されている。
インドメタシンの従来からの投与方法である経
口投与や坐剤投与に心配される副作用を解消する
ために、局所に直接投与する外用剤としてすでに
軟膏（特公昭56−10886）や外用液剤（特開昭56
−36411）がある。しかし、これらは基剤にイン
ドメタシンを溶解するものを用いるため、製造当
初は黄色であるが、経時的に着色し、褐色に変色
するおそれがあつた。
そこで、本発明者らは、インドメタシン外用剤
の着色防止方法について鋭意検討を重ねた結果、
抗酸化剤として知られる種々の安定化剤を添加し
たところ、ほとんどがその効力において不十分で
ある中で、全て意外にもHSO3 -、SO3 2-、S2O5 2-
イオンを生じさせる硫黄化合物から選ばれた１種
又はそれ以上を添加することによつて着色が防止
できることを見い出し、本発明を完成した。
硫黄化物合としては、例えば、亜硫酸水素塩
（亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム等
の亜硫酸水素アルカリ金属、亜硫酸水素アンモニ
ウム）、亜硫酸塩（亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カ
リウム等の亜硫酸アルカリ金属、亜硫酸カルシウ
ム、亜硫酸バリウム等の亜硫酸アルカリ土類金
属）、ピロ亜硫酸塩（ピロ亜硫酸ナトリウム、ピ
ロ亜硫酸カリウム等のピロ亜硫酸アルカリ金属）
等があげられ、これらの安定化剤の添加量は安定
化の結果と安全性を考慮して0.01〜0.5％が適当
である。
本発明の製剤は、軟膏剤、外用液剤などで、イ
ンドメタシンが溶解するような基剤を用いた外用
剤であり、安定化剤は水に溶解し、残りの基剤の
中に混合して使用するのが好ましい。
次に本発明の有用性について実験例で説明す
る。
実験例 １
インドメタシンを１ｇあたり10mg含有するゲル
軟膏に種々の安定化剤を0.1％の濃度で添加する。
これらの軟膏を10ｇの軟膏チユーブに充填した
後、40℃、50℃に保存したときの色の変化を観察
した。
The present invention relates to a stable topical preparation of indomethacin. Indomethacin is 1-(p-
chlorobenzdoyl)-5-methoxy-2-
methylindole-3-acetic acid (molecular formula
It is a non-steroidal anti-inflammatory drug with the chemical name C 19 H 16 ClNO 4 (molecular weight 357.79) and is currently widely used in clinical practice. In order to eliminate the side effects of the traditional administration methods of indomethacin, such as oral administration and suppository administration, topical preparations for direct local administration such as ointment (Japanese Patent Publication No. 56-10886) and topical liquid preparation (Japanese Patent Publication No. 1986-10886) have already been developed. 56
-36411). However, since these use a base that dissolves indomethacin, although the color is yellow at the time of manufacture, there is a risk that the color will change over time and turn brown. Therefore, the present inventors have conducted extensive studies on methods for preventing discoloration of topical indomethacin preparations, and have found that:
Addition of various stabilizing agents known as antioxidants all surprisingly reduced HSO 3 - , SO 3 2- , S 2 O 5 2- while most were insufficient in their efficacy.
The present invention was completed based on the discovery that coloring can be prevented by adding one or more selected from sulfur compounds that generate ions. Sulfur compounds include, for example, bisulfite (alkali metal bisulfite such as sodium bisulfite and potassium bisulfite, ammonium bisulfite), sulfite (alkali metal sulfite such as sodium sulfite and potassium sulfite, calcium sulfite, barium sulfite). (alkaline earth metal sulfites, etc.), pyrosulfites (alkali metal pyrosulfites, such as sodium pyrosulfite, potassium pyrosulfite, etc.)
etc., and the appropriate amount of these stabilizers to be added is 0.01 to 0.5% in consideration of stabilization results and safety. The preparation of the present invention is an ointment, a liquid for external use, etc., which uses a base that dissolves indomethacin, and the stabilizer is dissolved in water and used by mixing it into the remaining base. It is preferable to do so. Next, the usefulness of the present invention will be explained using experimental examples. Experimental Example 1 Various stabilizers are added to a gel ointment containing 10 mg/g of indomethacin at a concentration of 0.1%.
After filling these ointments into 10 g ointment tubes, the color changes were observed when the tubes were stored at 40°C and 50°C.
【表】
また、この実験で使用したゲル軟膏の処方は、
次のとおりである。
インドメタシン １ｇ
プロピレングリコール 10ｇ
モノラウリン酸ポリエチレングリコール（10E.
O） 10ｇ
アジピン酸ジイソプロピル ２ｇ
エタノール 40ｇ
ジイソプロパノールアミン 0.3ｇ
カルボキシビニルポリマー １ｇ
精製水 全量100ｇとする
次に実施例を示すが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。
実施例 １
インドメタシン１ｇをクロタミントン３ｇ、ポ
リエチレングリコール400 ６ｇ、ベンジルアルコ
ール２ｇ、８アセチル化蔗糖変性アルコール35ｇ
に溶解し、カルボキシビニルポリマー（ハイビス
ワコー
104、和光純薬(株)）４％水溶液25ｇを添
加し、撹拌する。これにジイソプロパノールアミ
ン0.5ｇ、ピロ亜硫酸ナトリウム0.1ｇを精製水10
ｇに溶解して加えたのち、さらに精製水を加えて
全量を100ｇとし、全体が均一になるまで充分に
撹拌し、インドメタシンゲル軟膏を得た。チユー
ブに充填し、50℃で３カ月間保存したが、着色変
化は見られなかつた。
実施例 ２
実施例１のピロ亜硫酸ナトリウムの代りに亜硫
酸ナトリウムを用いて実施例と同様に調製し、イ
ンドメタシンゲル軟膏を得た。チユーブに充填
し、50℃で３カ月間保存したが、着色変化は見ら
れなかつた。
実施例 ３
実施例１のピロ亜硫酸ナトリウムの代りに亜硫
酸水素ナトリウムを用いて実施例１と同様に調製
し、インドメタシンゲル軟膏を得た。チユーブに
充填し、50℃で３カ月間保存したが着色変化は見
られなかつた。
実施例 ４
インドメタシン１ｇをモノラウリン酸ポリエチ
レングリコール（10E.O.）10ｇ、アジピン酸ジイ
ソプロピル５ｇ、イソプロピルアルコール20ｇ、
エチルアルコール30ｇに溶解する。これにジイソ
プロパノールアミン0.2ｇ、ピロ亜硫酸ナトリウ
ム0.1ｇを精製水10ｇに溶解して加えたのち、さ
らに精製水を加えて全量を100mlとし、インドメ
タシン外用液剤を得た。プラスチツク容器に充填
し、50℃で３カ月間保存したが着色変化は見られ
なかつた。[Table] Also, the formulation of the gel ointment used in this experiment is
It is as follows. Indomethacin 1g Propylene glycol 10g Polyethylene glycol monolaurate (10E.
O) 10g Diisopropyl adipate 2g Ethanol 40g Diisopropanolamine 0.3g Carboxyvinyl polymer 1g Purified water Total amount 100g Next, Examples will be shown, but the present invention is not limited thereto. Example 1 1 g of indomethacin was mixed with 3 g of crotamin, 6 g of polyethylene glycol 400, 2 g of benzyl alcohol, and 35 g of 8-acetylated sucrose denatured alcohol.
25 g of a 4% aqueous solution of carboxyvinyl polymer (Hibis Wako 104, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added and stirred. To this, add 0.5 g of diisopropanolamine and 0.1 g of sodium pyrosulfite to 10 g of purified water.
After adding purified water to make the total amount 100 g, the mixture was sufficiently stirred until the whole was homogeneous to obtain an indomethacin gel ointment. It was filled into a tube and stored at 50°C for 3 months, but no color change was observed. Example 2 Indomethacin gel ointment was prepared in the same manner as in Example 1 using sodium sulfite instead of sodium pyrosulfite. It was filled into a tube and stored at 50°C for 3 months, but no color change was observed. Example 3 Indomethacin gel ointment was prepared in the same manner as in Example 1 using sodium bisulfite instead of sodium pyrosulfite. It was filled into a tube and stored at 50°C for 3 months, but no color change was observed. Example 4 1 g of indomethacin was mixed with 10 g of polyethylene glycol monolaurate (10E.O.), 5 g of diisopropyl adipate, 20 g of isopropyl alcohol,
Dissolve in 30g of ethyl alcohol. To this were added 0.2 g of diisopropanolamine and 0.1 g of sodium pyrosulfite dissolved in 10 g of purified water, and then further purified water was added to make the total volume 100 ml to obtain a topical solution of indomethacin. It was filled into a plastic container and stored at 50°C for 3 months, but no color change was observed.