JPH0499716A - 注射用ｗ／ｏ／ｗ型複合エマルション及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション及びその製造
法に関するものであるが、この複合エマルションは、注
射用特に静脈注射用エマルションとして好適である。

（従来の技術及び問題点） 制癌剤、抗生物質等少量の薬剤を特定部位に集中的に投
与する必要がある場合には、薬剤を脂肪乳剤として注射
することが知られている。

具体的には、例えば制癌剤等を油滴に入れ、０／Ｗ型エ
マルシヨンとして静脈内に注射し、癌の治療を行うこと
が知られているが、このような０／Ｗ型エマルシヨンの
脂肪乳剤の場合、使用される薬剤は主として油溶性のも
のとなり、したがって水溶性の薬剤は使用することがで
きない。

そこで、水溶性あるいは水分散性の制癌剤その他の薬剤
を内水相に封入したＷｌｏ、１型複合エマルションを調
製し、これを注射用乳剤として使用する試みが本発明者
らによってなされたが（特開昭６２−９３２２３号）、
未だ完全なものではない。

（問題点を解決するための手段） 本発明は、このような技術の現状に鑑みてなされたもの
であって１次のような要求をすべて満した注射用乳剤と
して特に好適な１Ｉ１／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを開
発する目的でなされたものである。

ｍ　Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの分散剤である−１
０エマルシヨンは中に水滴を有するため、０／Ｗ型エマ
ルシヨンの油滴に比較して、極端に破壊されやすい欠点
がある０分散質の−１０エマルシヨンが破壊されると、
油滴が他の油滴と集って大きな油滴となり、狭い静脈を
ふさいでしまうことになりかねない。静脈がふさがれて
しまうと、その先に栄養が行かなくなり、健全な細胞が
ダメージを受けることになる。

このように、注射用Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションにあ
っては、その分散質であるＷ１０エマルションが破壊さ
れ易いこととも相まって、保存中及び使用時に血管中で
破壊を受けることなく、充分な安定性が要求されるとと
もに、その安定化のために使用する乳化剤及び油相とな
る油状物質は、いずれも人体に安全なものでなければな
らない。

（２）前項でも述へたように油滴が大きくなると静脈を
閉塞する危険性があるため、充分に小粒子としなければ
ならず、注射用−／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、毛細
血管をも容易に通過できるよう、その粒子径は１．０μ
ｍ以下望ましくは０．７μｍ以下とすること及び粒子径
が均一にそろっていることが必要である。

（３）薬剤をより効果的に投与できるよう、Ｗ／Ｏ／Ｗ
複合エマルション中に封入される薬剤含有内水相は、可
能な限り多くすることが必要である。

本発明は、これらの要件をすべて満した注射用Ｗ／Ｏ／
Ｗ型複合エマルションを創製する目的でなされたもので
あって、各方面から鋭意研究の結果完成されたものであ
る。

すなわち本発明は、乳化剤としてレシチンを使用し、常
法により調製したＷ１０組成物を多孔質膜で処理して、
レシチンを添加した外水相中に分散させることにより、
内水相を極めて多く且つ、安定に含みしかも粒径１．０
μ■以下の安定な粒子を含有するＷ１０／ｌ型複合エマ
ルションを製造することにはじめて成功したものである
。

以下本発明について更に詳しく説明する。

゛本発明を実施するには先ずＷ１０型エマルションを調
製する。その際、乳化処理等基本的な操作は常法にした
がえばよいが１本発明における油相としては、油脂又は
脂肪酸等の油性物質で、人体に投与されて安全なものが
選ばれる。

本発明において乳化剤としてはレシチンを使用する。レ
シチンとしては、卵黄、大豆、肝臓、酵母等各種起源の
ものが広く使用できるが、工業的見地からは卵黄レシチ
ン、大豆レシチン等が好適である。本発明において、レ
シチンは水相、特に外水相に添加するのが好ましいが、
油相に添加すれば更に好適な結果が得られる。

そこで油性物質には、所望すれば対油１〜５０％好適に
は３〜３５％程度のレシチンを添加し、６０℃以下好適
には５５℃以下で十分攪拌し、溶解させる。

油性物質の温度は、油性物質が凝固しない温度から５５
℃の範囲がよく、５５℃を超えると、製品化された１Ｉ
１１０／ｗ型エマルションの安定性が悪くなるので好ま
しくない。

内水相は、浸透圧を外水相より低く調整し、かつ、水溶
性又は水懸濁性物質が含有させられる。

場合によっては、浸透圧を上記とは逆にしてもよい。要
するに本発明においては、安定性を更に高めるため、内
水相と外水相間で浸透圧差が存在すればよいのであって
、例えば食塩等の解離性物質を用いて浸透圧をコントロ
ールすればよいのである。ただし、この場合、過度に高
濃度の解離性物質を使用することは、乳化の安定性に悪
影響を及ぼすので好ましくない。

溶質又は分散質（水溶性又は水懸濁性物質）としては１
例えばブレオマイシンなどの制癌剤、その他の薬理活性
物質があり、これらが内水相に添加される。

油相には内水相が添加され、攪拌機で十分攪拌し、その
後超音波を照射するなどして、内水相がよく分散された
Ｗ１０エマルションを製造する。

油相：内水相＝４＝１〜１：４（重量比）の程度がよく
、液相の温度はいずれも５５℃以下、好ましくは１５〜
４０℃程度がよい。

外水相は、食塩等の解離性物質を添加して浸透圧を調整
するとともにレシチンをｏ、ｏｏｏｓ〜１０％、好まし
くは０．０５〜１．０％程度添加する。

なお、レシチンを外水相に添加しないでもＷ１０／ｗ型
複合エマルションは得られるが、外水相にレシチンを添
加することで、より微小で、粒子径の揃ったものが得ら
れ、安定性も向上する。

本発明において重要な特徴のひとつは、多孔質膜処理す
ることによりす１０組成物をＷ／Ｏ／す型複合エマルシ
ョンとすることであって、それにより、所望する微小な
粒子径のエマルションを均一に調製することができる。

多孔質膜処理の態様のひとつとして、多孔質膜を用いて
Ｗ１０組成物を外水相中に分散せしめる方法が挙げられ
る。

ホモミキサー、高圧均質化機等の通常の均質化方法では
、す１０組成物を段階的に小さなエマルションとしてい
くため、その過程でレシチンの水相への移行１機械的破
壊による内水相の粗大化が起こりやすく、内水相の大き
さ、封入量が不均一になり易い。また従来法では段階的
にエマルションを小さくしていくため、製造方法が頻雑
である。

これに対して多孔質膜を用いた場合、Ｗ／Ｏ組成物は一
段階で所望の大きさで外水相中に分散されるため、多段
階の微細化を要さず短時間で分散液となるため、レシチ
ンの水相への移行１機械的破壊による影響を受けに＜＜
、内水相の水滴の数。

大きさ共に均一な、微小で均一な脂肪球を容易につくる
ことができる。

したがって、内水相の水滴の数、大きさが均一で、かつ
１１１０滴の大きさも均一なため、一つ滴の中の薬剤量
が均一にでき、定量化できる。

本発明によれば、生成するＷ／Ｏ／Ｉｔ型複合エマルシ
ョンの粒子径が一定で、内水相の封入量が均−であるこ
とから、通常の均質化方法で調製した、粒子径、内水封
入量の分布の広いＷ／Ｏ／Ｗ／Ｏ／Ｗ型複ションに較べ
、エマルション全体が均一である。このことは、得られ
たＷ／Ｏ／ｖ型複合エマルションのどの部分においても
薬剤が均一に存在することを意味し、使用蓋を厳密に守
らなければならない医薬品にとって好適な性能を有して
いると言える。

また、生成する複合エマルション粒子は血管内を容易に
通過できる大きさを有する必要があるが、加えて弾力性
があり、容易に変形し得る方が好ましい。血管中に部分
的に狭い部分が存在しても変形することで、滞留するこ
となく通過することができるためである。

エマルション粒子にこのような性質を持たせるには、本
発明におけるように、体温で結晶化せず流動性のある油
脂を油相として使用することが重要である。

また本発明に係る多孔質膜処理の他の態様としては、ｗ
７ｏ組成物に更に水相を添加し転相せしめてＷ／Ｏ／Ｗ
／Ｏ／Ｗ型複ションを製造する方法が挙げられる。この
方法で得られた複合エマルションも上記と同じすぐれた
性能を有するものである。

本発明で使用する多孔質膜としては、平均細孔径が１．
０μｍ以下であり全細孔の８０％以上が平均細孔径の０
．８〜１．２倍の間に存在するものであれば、多孔質ガ
ラス、そのアミノシラン誘導体、活性炭、酸性白土、カ
オリナイト、ベントナイト、アルミナ、シリカゲル、ヒ
ドロキシルアパタイトその他の無機ないし有機多孔体が
広く使用されるが、例えばシラス多孔質ガラス（略称Ｓ
ＰＧ　：宮崎系工業試験場）からなるＳＰＧ膜は、強度
、細孔径の均−性等の面ですぐれているので、本発明に
おいて使用するのに好適である。

なお多孔質膜は、上記のように−１０組成物からＷ１０
／Ｉｔ型複合エマルションを調製するのに使用できるの
みでなく、内水相を油相に分散せしめてＷ１０エマルシ
ョンを調製するのにも使用することができる。また、得
られたＷ／Ｏ／Ｗ／Ｏ／Ｗ型複ションから大きな粒子を
除去するのにも使用することができる。

上記のようにして得られたー／Ｏ／Ｗ型複合エマルショ
ンは、遠心分離、多孔質膜等により１．０μ園以上の粒
子を除去して使用する。この場合、多孔質膜（例えばＳ
ＰＧ膜）を使用して得た豐／Ｏ／Ｗ型複合エマルション
は、粒径がよく揃うために極めて収率が良くすぐれてい
る。

以下、本発明を試験例及び実施例により更に詳しく説明
する。

試験例１ ５０℃の大豆サラダ油２００ｇに卵黄レシチン２０ｇを
混合、溶解した油相中に硫酸ビンデシン１５０■を含む
１％の塩化ナトリウム水溶液５０ｇを加えホモミキサー
で混合しつつ、２５０ｖの出力で超音波を１０分間照射
し１ｗ１０組成物を得た。得られたＷ／Ｏ組成物を細孔
径０．３１μ閣のＳＰＧ膜を通して、０．９％の塩化ナ
トリウム水溶液５００ｇ中に、卵黄レシチン１ｇを混合
、分散した外水相中に分散させ、脂肪率１５％のＷ／Ｏ
／Ｗ／Ｏ／Ｗ型複ションを作った。

また比較のため、同様に調製したＷ／Ｏ組成物を同様に
調製した外水相に混合し、高圧ホモゲナイザー（三和機
械株式会社製）を用い３００ｋｇ／ａＪで２回乳化を繰
り返してＷ／Ｏ／Ｗ／Ｏ／Ｗ型複ションを調製した。両
者の比較結果を表１に示す。

表１ ＳＰＧ　　　高圧ホモゲナイザー 平均粒子径（μｏ＋）　　　　０．９　　　　　　０．
９粒子径分布（％） ０〜０．５μｍ　　　　　　Ｏ，３２１，００，５〜１
．０　　　　　９７．６　　　　　４２．０１．０−１
．５　　　　　　２．１　　　　　２８．５＞１．５　
　　　　　　０　　　　　　　８．５ＭＯ／ｗ生成率（
％）　　　９５　　　　　　８０内水の分散状態　　　
良（１）　　　　　　普通（２）（１）極めて小さく、
よく揃った水滴が、均一に分散し、薬剤量が均一である
。

（２）水滴の大きさ、封入された水滴の量が不均一で、
薬剤量が不均一である。

以下の試験例において同し。

いずれの場合も外水と内水の浸透圧差は（］、９ａｔ膳
で外水の方が低く、ζ電位は−１０，０ｍＶであった。

表１かられかる通りＳＦ６膜を使用して調製したＷ／Ｏ
／Ｉｔ型複合エマルションは、粒子径がよく揃っており
、また内水相も小さく、均一に分布しており注射用とし
て好適であり、従来法を凌ぐ性能を有するものである。

試験例２ 試験例１と同様の配合で外水相の卵黄レシチンの添加量
を変化させた結果を表２に示す。

表２ レシチン添加量（％） 平均粒子径（μｍ） 粒子径分布（％） ０〜０．５μ■ ０．５〜１．０ １．０〜１．５ 〉１．５ Ｉｔ１０／Ｉｔ生成率（％） 内水の分散状態 ０　　　０．０５　０．２　　０．５　　１．０１．０
　　０．９　　０．９　　０．９　　１．００．２　　
０．２ ９６．０　９７．４ ３．８　　２．４ やや良　良 表２かられかる通り、外水相にレシチン無添加のものは
、生成するＩｔ１０／Ｉ型複合エマルションの粒子径が
、レシチン添加のものよりやや大きくなり１粒子径の分
布も広がっていることがわかる。

試験例３ 試験例１と同様の配合で、内水相、外水相の塩化ナトリ
ウム量を変化させ、浸透圧差を変化させた結果を示す。

いずれも、エマルションの調製は細孔径０．２８μｍの
ＳＦ６膜を使用して行った結果を表３に示す。

内水 塩濃度（％）　　　　０．９　０．９　１．０　０．９
　０，９５　２．０外水 塩濃度（％）　　　　０．９　１．０　０．９　０．９
５　０．９　２．０浸透圧差（ａｔｍ）　　　Ｏ−０，
９０，９−０，４０，４０（内水−外水） 平均粒子径（μｍ１１）　　０．９　０．８　１．０　
０．９　０．９　１．１１ｉＷ／Ｏ／Ｉｔ生成率（％）
　　９４　　９４　　９３　　９４　　９３　　８５表
３より、外水の浸透圧が、内水より高い場合に、更に平
均粒子径の小さいＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが得ら
れることがわかる。

実施例１ ５０℃の大豆サラダ油１００ｇに卵黄レシチン１５ｇを
混合、溶解した油相中にプレオマイシン１．５ｇを含む
１．０％の塩化ナトリウム水溶液４０ｇを加え、ホモミ
キサーで混合しつつ、２５０ｗの出力で超音波を１０分
間照射し、Ｗ１０組成物を得た。得られたり７０組成物
の３０ｇを細孔径０．２８μｍのＳＦ６膜を通して０．
３％の卵黄レシチンを混合、分散した０、９％塩化ナト
リウム水溶液１７０ｇに分散させ、　Ｗ１０／Ｉｔ型複
合エマルションを得た。

得られたＷ／Ｏ／−型複合エマルションの測定結果は次
の通りであった。

平均粒子径　　　　０．８μ履 粒子径分布（％） ０〜０．５μｍ０．４ ０．５〜１．０　　　９８．４ １．０〜１．５　　　　１．２ ＞１．５０ す１０／ｖ生成率　　９２％ 内水は、極めて小さく、よく揃っており、その分散状態
は均一であった。したがって、プレオマイシンは、エマ
ルション全体に均一に分散しており、薬剤として好適で
ある。

外水と内水の浸透圧差は０．７ａｔｍで外水の方が高く
、ζ電位は−８、５ｍＶであった。得られたＷ／Ｏ／Ｗ
型複合エマルションは１週間保存後も粒子径の変化はな
く、生成率８９％で、薬剤として好適なものを得た。

実施例２ ５０℃の大豆サラダ油１００ｇに卵黄レシチン１５ｇを
混合、溶解した油相中に硫酸ビンデシン２．０ｇを含む
０．９％の塩化ナトリウム水溶液４０ｇをＳＦ６膜を通
して分散して、Ｗ１０組成物を得た。

得られたＷ／Ｏ組成物を細孔径０．３１μｍのＳＦ６膜
を通して０．２％の卵黄レシチンを混合した１、０％塩
化ナトリウム水溶液に分散させて脂肪率１０％のり１０
Ｚｗ型複合エマルションを得た。

得られたＷ／Ｏ／Ｉ型複合エマルションは、平均粒子径
１．０μ■でＷ／Ｏ／ｖ生成率は、９０％であった。

（発明の効果） 本発明に係る注射用Ｗ／Ｏ／）型複合エマルションは、
粒径が細かく且つ揃っており、しかも多量の薬剤含有内
水相を含む乳剤である。したがって。

水溶性ないし水分散性薬剤であっても、これを特定部位
に集中的に投与することができ、例えば癌の治療等に特
に有効である。

また本発明は、レシチンと多孔質膜の併用によって、新
規にして有用な特に注射用に好適なＷ／Ｏ／Ｖ型複合エ
マルションを工業的に製造するのにも成功したものであ
る。

代理人　弁理士　戸　１）親　男

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）レシチンと多孔質膜とを併用して製造してなり、
   粒子径が１．０μｍ以下であることを特徴とする注射用
   Ｗ／Ｏ／Ｖ型複合エマルション。
2. （２）溶質または分散質を含む内水相を油相中に分散せ
   しめてなるＷ／Ｏ組成物を、多孔質膜を用いて外水相中
   に分散せしめてなり、且つ粒子径が１．０μｍ以下であ
   ることを特徴とする請求項１に記載の注射用Ｗ／Ｏ／Ｖ
   型複合エマルション。
3. （３）溶質または分散質を含む内水相を油相中に分散せ
   しめてなるＷ／Ｏ組成物に、多孔質膜を用いて更に水相
   を分散させ転相せしめてなり、且つ粒子径が１．０μｍ
   以下であることを特徴とする請求項１に記載の注射用Ｗ
   ／Ｏ／Ｖ型複合エマルション。
4. （４）レシチンと多孔質膜を併用することを特徴とする
   注射用Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造法。
5. （５）溶質または分散質を含む内水相を油相中に分散せ
   しめ、生成したＷ／Ｏ組成物を多孔質膜を用いて外水相
   に分散せしめること、を特徴とする請求項４に記載の注
   射用Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造法。
6. （６）溶質または分散質を含む内水相を油相中に分散せ
   しめ、生成したＷ／Ｏ組成物に多孔質膜を用いて更に水
   相を分散させ転相させること、を特徴とする請求項４に
   記載の注射用Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造法。
7. （７）粒子径が１．０μｍ以下のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマ
   ルションを生成せしめること、を特徴とする請求項４〜
   ６のいずれか１項に記載の注射用Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマ
   ルションの製造法。
8. （８）通常の分散機及び／又は多孔質膜を用いてＷ／Ｏ
   組成物を生成せしめること、を特徴とする請求項４〜７
   のいずれか１項に記載の注射用Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマル
   ションの製造法。
9. （９）水相にレシチンを含むことを特徴とする請求項４
   〜８のいずれか１項に記載の注射用Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エ
   マルションの製造法。
10. （１０）多孔質膜として、平均細孔径が１．０μｍ以下
    であり全細孔の８０％以上が平均細孔径の０．８倍〜１
    ．２倍の間に存在する多孔質膜を使用すること、を特徴
    とする請求項４〜９のいずれか１項に記載の注射用Ｗ／
    Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造法。
11. （１１）外水相と内水相の浸透圧が相違することを特徴
    とする請求項４〜１０のいずれか１項に記載の注射用Ｗ
    ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造法。
12. （１２）油相として使用する油脂が、体温で流動性を有
    する食用油脂であることを特徴とする請求項４〜１１の
    いずれか１項に記載の注射用Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルシ
    ョンの製造法。
13. （１３）請求項１〜３のいずれか１項に係るＷ／Ｏ／Ｗ
    型複合エマルション、あるいは、請求項４〜１２のいず
    れか１項によって得られたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルショ
    ンについて、多孔質膜処理することにより所望の粒子径
    のものに分画すること、を特徴とする注射用Ｗ／Ｏ／Ｗ
    型複合エマルションの製造法。