JPH051067A - トリアゾロキナゾリノン誘導体およびその医薬用途 - Google Patents
トリアゾロキナゾリノン誘導体およびその医薬用途Info
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- JPH051067A JPH051067A JP15451191A JP15451191A JPH051067A JP H051067 A JPH051067 A JP H051067A JP 15451191 A JP15451191 A JP 15451191A JP 15451191 A JP15451191 A JP 15451191A JP H051067 A JPH051067 A JP H051067A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗ヒスタミン作用、抗ＰＡＦ作用を併せ持
ち、抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗ＰＡＦ剤として有用
な新規トリアゾロキナゾリノン誘導体を提供する。 【構成】式 【化１】 に代表される新規なトリアゾロキナゾリノン誘導体およ
びその薬理学的に許容される塩、それを有効成分とする
抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗ＰＡＦ剤。
ち、抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗ＰＡＦ剤として有用
な新規トリアゾロキナゾリノン誘導体を提供する。 【構成】式 【化１】 に代表される新規なトリアゾロキナゾリノン誘導体およ
びその薬理学的に許容される塩、それを有効成分とする
抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗ＰＡＦ剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＰＡＦ（血小板活性化因
子；以下ＰＡＦという）の作用に対し拮抗し、抗ヒスタ
ミン作用を併せ持つ、抗炎症剤、抗アレルギ−剤、抗Ｐ
ＡＦ剤として有用な新規トリアゾロキナゾリノン誘導体
に関する。
子；以下ＰＡＦという）の作用に対し拮抗し、抗ヒスタ
ミン作用を併せ持つ、抗炎症剤、抗アレルギ−剤、抗Ｐ
ＡＦ剤として有用な新規トリアゾロキナゾリノン誘導体
に関する。
【０００２】
【従来の技術】血小板活性化因子（ＰＡＦ−Platelet A
ctivating Factor−以下、ＰＡＦと称する）は、近年著
しく注目されており、最近では種々の疾病との関連性が
明らかになりつつある。即ち、炎症、アレルギ−性疾
患、アナフィラキシ−ショック、肺血症性ショック、Ｄ
ＩＣ，エンドトキシンショック、心筋系の病気、喘息、
肺浮腫、消化管潰瘍、腎炎、肝炎及び臓器移植時の拒絶
反応などに関与していることが推定されている。［現代
化学増刊17、血小板活性化因子−生化学・生理・病理
−、和久敬蔵・井上圭三編、東京化学同人1989参照］。
従って、ＰＡＦの作用に拮抗する化合物は、前記の疾
患、またはＰＡＦに拮抗することが望ましい他の疾患を
阻止または処置する際に治療効果を有するものと期待さ
れる。
ctivating Factor−以下、ＰＡＦと称する）は、近年著
しく注目されており、最近では種々の疾病との関連性が
明らかになりつつある。即ち、炎症、アレルギ−性疾
患、アナフィラキシ−ショック、肺血症性ショック、Ｄ
ＩＣ，エンドトキシンショック、心筋系の病気、喘息、
肺浮腫、消化管潰瘍、腎炎、肝炎及び臓器移植時の拒絶
反応などに関与していることが推定されている。［現代
化学増刊17、血小板活性化因子−生化学・生理・病理
−、和久敬蔵・井上圭三編、東京化学同人1989参照］。
従って、ＰＡＦの作用に拮抗する化合物は、前記の疾
患、またはＰＡＦに拮抗することが望ましい他の疾患を
阻止または処置する際に治療効果を有するものと期待さ
れる。
【０００３】実際、ＰＡＦ拮抗剤の投与により炎症反応
モデルである、マウスのアルザス反応が抑制されたこと
から、炎症反応においてＰＡＦが関与していることが示
されている(Jpn.J.Pharmacol.,46,55P(1988)) 。一方、
ＰＡＦの関与する疾患のうちアレルギ−性疾患において
は、ＰＡＦ以外にもヒスタミン、ロイコトリエンなどの
ケミカルメディエ−タ−が抗原抗体反応の結果、種々の
細胞から放出されることが知られている。従ってＰＡＦ
拮抗作用と抗ヒスタミン作用を併せ持つ化合物はＰＡＦ
拮抗剤単独、抗ヒスタミン剤単独よりもさらに有効な抗
アレルギ−作用を有することが期待できる。
モデルである、マウスのアルザス反応が抑制されたこと
から、炎症反応においてＰＡＦが関与していることが示
されている(Jpn.J.Pharmacol.,46,55P(1988)) 。一方、
ＰＡＦの関与する疾患のうちアレルギ−性疾患において
は、ＰＡＦ以外にもヒスタミン、ロイコトリエンなどの
ケミカルメディエ−タ−が抗原抗体反応の結果、種々の
細胞から放出されることが知られている。従ってＰＡＦ
拮抗作用と抗ヒスタミン作用を併せ持つ化合物はＰＡＦ
拮抗剤単独、抗ヒスタミン剤単独よりもさらに有効な抗
アレルギ−作用を有することが期待できる。
【０００４】現在のところ、抗ＰＡＦ剤として知られて
いるものとして、チエノトリアゾロ−１，４−ジアゼピ
ン系化合物が挙げられる。（特開昭61-176591 号，特開
平2-256681号，特開平2-256682号） また、抗ヒスタミン作用とＰＡＦ拮抗作用を併せ持つ化
合物としては、ベンゾシクロヘプタピリジン系化合物が
知られているのみである。（ＥＰ 270818 号）一方、ト
リアゾロキナゾリノン系化合物としては以下の化合物な
どが知られている。（Chem.Ber. 108 ,3799(1975))
いるものとして、チエノトリアゾロ−１，４−ジアゼピ
ン系化合物が挙げられる。（特開昭61-176591 号，特開
平2-256681号，特開平2-256682号） また、抗ヒスタミン作用とＰＡＦ拮抗作用を併せ持つ化
合物としては、ベンゾシクロヘプタピリジン系化合物が
知られているのみである。（ＥＰ 270818 号）一方、ト
リアゾロキナゾリノン系化合物としては以下の化合物な
どが知られている。（Chem.Ber. 108 ,3799(1975))
【０００５】
【化２】
【０００６】しかしながら、この化合物に関しては抗ア
レルギ−作用、抗ＰＡＦ作用に関しては報告例がない。
レルギ−作用、抗ＰＡＦ作用に関しては報告例がない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】新規かつ有用な抗ＰＡ
Ｆ剤は、広範囲な疾患に対し予防及び治療効果を有する
と期待され求められている。さらに抗ＰＡＦ作用に加え
て、抗ヒスタミン作用を併せ持つ抗アレルギ−薬は、ア
レルギ−性、炎症性疾患の予防及び治療のため期待さ
れ、求められている。
Ｆ剤は、広範囲な疾患に対し予防及び治療効果を有する
と期待され求められている。さらに抗ＰＡＦ作用に加え
て、抗ヒスタミン作用を併せ持つ抗アレルギ−薬は、ア
レルギ−性、炎症性疾患の予防及び治療のため期待さ
れ、求められている。
【０００８】本発明はＰＡＦ拮抗作用を有し、抗ヒスタ
ミン作用を併せ持つ新規トリアゾロキナゾリノン誘導体
およびその薬理学的に許容される塩、および該誘導体を
有効成分とする抗炎症剤、抗アレルギ−剤、抗ＰＡＦ剤
を提供することにある。
ミン作用を併せ持つ新規トリアゾロキナゾリノン誘導体
およびその薬理学的に許容される塩、および該誘導体を
有効成分とする抗炎症剤、抗アレルギ−剤、抗ＰＡＦ剤
を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は式(I)
【００１０】
【化３】
【００１１】（式中、Ｒ1 は低級アルキルを表し、ｍは
２〜４を表し、ｎは２または３を表し、Ａｒ1 ，Ａｒ2
は同一もしくは異なって、置換もしくは非置換のアリ−
ルを表す）で表されるトリアゾロキナゾリノン誘導体お
よびその薬理学的に許容される塩および該化合物を有効
成分とする抗炎症剤、抗アレルギ−剤、抗ＰＡＦ剤に関
する。
２〜４を表し、ｎは２または３を表し、Ａｒ1 ，Ａｒ2
は同一もしくは異なって、置換もしくは非置換のアリ−
ルを表す）で表されるトリアゾロキナゾリノン誘導体お
よびその薬理学的に許容される塩および該化合物を有効
成分とする抗炎症剤、抗アレルギ−剤、抗ＰＡＦ剤に関
する。
【００１２】式(I) の定義においてＡｒ1 ，Ａｒ2で表
されるアリ−ルとはフェニル、ナフチルなどの炭素数６
〜10のアリ−ル、および２−ピリジルなどの複素芳香環
を表す。各基における置換基とは、同一もしくは異なっ
て置換数１〜３の芳香環への置換基を意味し、低級アル
キル、ハロゲンを表す。
されるアリ−ルとはフェニル、ナフチルなどの炭素数６
〜10のアリ−ル、および２−ピリジルなどの複素芳香環
を表す。各基における置換基とは、同一もしくは異なっ
て置換数１〜３の芳香環への置換基を意味し、低級アル
キル、ハロゲンを表す。
【００１３】また、式(I) の各基の定義の低級アルキル
は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐状のアルキルを意味
し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルな
どが挙げられる。また、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素
およびヨウ素の各原子を意味する。
は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐状のアルキルを意味
し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルな
どが挙げられる。また、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素
およびヨウ素の各原子を意味する。
【００１４】式(I) で表される化合物の薬理学的に許容
される塩としては塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩などの有機酸
塩、リジン、グリシン、フェニルアラニンなどのアミノ
酸付加塩が挙げられる。
される塩としては塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩などの有機酸
塩、リジン、グリシン、フェニルアラニンなどのアミノ
酸付加塩が挙げられる。
【００１５】本発明化合物が不斉炭素原子を有する場合
には、ラセミ体、個々の光学異性体が存在し得るが、本
発明はそれら全てを包含する。
には、ラセミ体、個々の光学異性体が存在し得るが、本
発明はそれら全てを包含する。
【００１６】以下、式(I) で表される化合物の製造法を
説明する。しかし、製造法はそれらに限定されるもので
はなく、また、各種製造法において、反応条件は以下に
記載したものから適宜選択される。
説明する。しかし、製造法はそれらに限定されるもので
はなく、また、各種製造法において、反応条件は以下に
記載したものから適宜選択される。
【００１７】本発明の式(I) で表される化合物は、式
（II）
（II）
【００１８】
【化４】
【００１９】（式中、Ａｒ1 ，Ａｒ2 、ｍ，ｎは前記と
同義である）で表される化合物に、式(III) Ｒ1 ＣＯＮＨＮＨ2 (III) （式中、Ｒ1 は前記と同義である）で表される化合物
を、反応に不活性な溶媒（キシレン、ブタノ−ル、ヘキ
サノ−ル、シクロヘキサノ−ルなど）中、50℃から用い
た溶媒の還流温度で30分から６時間反応させることによ
り得ることができる。この時、反応速度を高めるため
に、有機酸（酢酸、プロピオン酸など）、無機酸（塩
酸、硫酸など）、またはシリカゲルの存在下に反応を行
うことができる。このようにして得られた式（Ｉ）で表
される化合物は再結晶、クロマトグラフィ−など、それ
自体公知の方法により、反応混合物から分離・精製する
ことができる。
同義である）で表される化合物に、式(III) Ｒ1 ＣＯＮＨＮＨ2 (III) （式中、Ｒ1 は前記と同義である）で表される化合物
を、反応に不活性な溶媒（キシレン、ブタノ−ル、ヘキ
サノ−ル、シクロヘキサノ−ルなど）中、50℃から用い
た溶媒の還流温度で30分から６時間反応させることによ
り得ることができる。この時、反応速度を高めるため
に、有機酸（酢酸、プロピオン酸など）、無機酸（塩
酸、硫酸など）、またはシリカゲルの存在下に反応を行
うことができる。このようにして得られた式（Ｉ）で表
される化合物は再結晶、クロマトグラフィ−など、それ
自体公知の方法により、反応混合物から分離・精製する
ことができる。
【００２０】式（Ｉ）で表される化合物は常法により無
機酸または有機酸と処理することにより、前記した薬理
学的に許容される塩にすることができる。
機酸または有機酸と処理することにより、前記した薬理
学的に許容される塩にすることができる。
【００２１】本発明化合物中、不斉炭素原子を有する場
合には、通常ラセミ体として得られる。ラセミ体は常法
により光学異性体に分割することができる。そのような
光学異性体は光学活性な化合物を出発物質として使用す
ることによっても製造することができる。
合には、通常ラセミ体として得られる。ラセミ体は常法
により光学異性体に分割することができる。そのような
光学異性体は光学活性な化合物を出発物質として使用す
ることによっても製造することができる。
【００２２】また、式（II）で表される化合物は特開昭
60-8274号の方法に従って合成できる。
60-8274号の方法に従って合成できる。
【００２３】
【化５】
【００２４】即ち、式（IV)(式中、ｍは前記と同義であ
り、Ｘはハロゲンを表す）で表される化合物と，式（V)
（式中、Ａｒ1 ，Ａｒ2 、ｎは前記と同義である）で表
される化合物、もしくはその酸付加塩を、反応に不活性
な溶媒（アセトン、クロロホルム、ジオキサン、２−ブ
タノン、エタノ−ル、ジメチルホルムアミドなど）中、
室温から用いた溶媒の沸点で、５分から２４時間反応さ
せることにより式(VI)で表される化合物を得る。この
時、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンなどの塩基
を脱酸剤として共存下に反応を行う。
り、Ｘはハロゲンを表す）で表される化合物と，式（V)
（式中、Ａｒ1 ，Ａｒ2 、ｎは前記と同義である）で表
される化合物、もしくはその酸付加塩を、反応に不活性
な溶媒（アセトン、クロロホルム、ジオキサン、２−ブ
タノン、エタノ−ル、ジメチルホルムアミドなど）中、
室温から用いた溶媒の沸点で、５分から２４時間反応さ
せることにより式(VI)で表される化合物を得る。この
時、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンなどの塩基
を脱酸剤として共存下に反応を行う。
【００２５】次いで５硫化リン、Lawesson試薬（登録商
標）などのチオン化試薬を、反応に不活性な溶媒（ピリ
ジン、トルエン、２硫化炭素，ジグライム、アセトニト
リルなど）中、５分から２４時間、室温から用いた溶媒
の沸点で反応させることにより、式（II）で表される化
合物を得ることができる。
標）などのチオン化試薬を、反応に不活性な溶媒（ピリ
ジン、トルエン、２硫化炭素，ジグライム、アセトニト
リルなど）中、５分から２４時間、室温から用いた溶媒
の沸点で反応させることにより、式（II）で表される化
合物を得ることができる。
【００２６】本発明の式（Ｉ）で表される化合物および
その塩は優れたＰＡＦ拮抗作用、抗ヒスタミン作用を示
し、炎症性、アレルギ−性疾患（気管支喘息、乾癬な
ど）、ＰＡＦに起因する疾患（例えば、血栓症、脳卒
中、心筋梗塞、狭心症、血栓性静脈炎、腎炎、糖尿病性
腎症、エンドトキシンショック、エンドトキシンにより
生ずる血管内血液凝固症候群、アナフィラキシ−ショッ
ク、出血性ショックなどの循環障害疾患、胃潰瘍などの
消化器系疾患、肺炎、臓器移植時のＰＡＦ産生量増加に
伴う拒絶反応、臓器手術時の臓器不全など）、ＰＡＦ拮
抗剤が有効な疾患（高エンドセリン症など）の予防、治
療剤として有用である。
その塩は優れたＰＡＦ拮抗作用、抗ヒスタミン作用を示
し、炎症性、アレルギ−性疾患（気管支喘息、乾癬な
ど）、ＰＡＦに起因する疾患（例えば、血栓症、脳卒
中、心筋梗塞、狭心症、血栓性静脈炎、腎炎、糖尿病性
腎症、エンドトキシンショック、エンドトキシンにより
生ずる血管内血液凝固症候群、アナフィラキシ−ショッ
ク、出血性ショックなどの循環障害疾患、胃潰瘍などの
消化器系疾患、肺炎、臓器移植時のＰＡＦ産生量増加に
伴う拒絶反応、臓器手術時の臓器不全など）、ＰＡＦ拮
抗剤が有効な疾患（高エンドセリン症など）の予防、治
療剤として有用である。
【００２７】式（Ｉ）で表される化合物およびその酸付
加塩は、毒性が低いので、そのまま粉末剤として、また
は適当な剤形の医薬組成物として哺乳動物に対して経口
的または非経口的に投与することができる。
加塩は、毒性が低いので、そのまま粉末剤として、また
は適当な剤形の医薬組成物として哺乳動物に対して経口
的または非経口的に投与することができる。
【００２８】経口投与のための剤形としては、具体的に
は錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ
剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられる。かかる剤形は自体
公知の方法によって製造され、製剤分野において通常用
いられる担体もしくは賦形剤を含有するものである。た
とえば錠剤用の担体、賦形剤としては乳糖、澱粉、ショ
糖、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。
は錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ
剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられる。かかる剤形は自体
公知の方法によって製造され、製剤分野において通常用
いられる担体もしくは賦形剤を含有するものである。た
とえば錠剤用の担体、賦形剤としては乳糖、澱粉、ショ
糖、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。
【００２９】非経口投与のための剤形としては、例え
ば、軟膏剤、注射剤、湿布剤、塗布剤、吸入剤、坐剤、
経皮吸入剤などが挙げられる。注射剤は自体公知の方
法、例えば、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を
通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に溶
解、懸濁または乳化することによって調製される。注射
用の水溶液としては生理食塩水、ブドウ糖溶液が挙げら
れ、油性液としてはゴマ油、大豆油などが挙げられ、そ
れぞれ溶解補助剤を併用してもよい。腸内投与に用いら
れる坐剤は自体公知の方法、例えば式（Ｉ）で表される
化合物またはその塩を通常の坐薬用基剤に混合し、成型
することによって調製される。
ば、軟膏剤、注射剤、湿布剤、塗布剤、吸入剤、坐剤、
経皮吸入剤などが挙げられる。注射剤は自体公知の方
法、例えば、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を
通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に溶
解、懸濁または乳化することによって調製される。注射
用の水溶液としては生理食塩水、ブドウ糖溶液が挙げら
れ、油性液としてはゴマ油、大豆油などが挙げられ、そ
れぞれ溶解補助剤を併用してもよい。腸内投与に用いら
れる坐剤は自体公知の方法、例えば式（Ｉ）で表される
化合物またはその塩を通常の坐薬用基剤に混合し、成型
することによって調製される。
【００３０】式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理
学的に許容される塩の有効投与量および投与回数は投与
形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしく
は重篤度によっても異なるが、通常成人１日当たり０．
１〜１０００mgを、好ましくは１〜２００mgを１回また
は数回に分けて投与することができる。
学的に許容される塩の有効投与量および投与回数は投与
形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしく
は重篤度によっても異なるが、通常成人１日当たり０．
１〜１０００mgを、好ましくは１〜２００mgを１回また
は数回に分けて投与することができる。
【００３１】なお、上記各製剤は式（Ｉ）で表される化
合物もしくはその塩との配合により好ましくない相互作
用を生じない限り、他の治療のための有効成分を含有し
てもよい。例えば、ステロイド剤、非ステロイド抗炎症
剤、リポキシゲナ−ゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、
ホスフォリパ−ゼＡ2 阻害剤、インタ−ロイキン１産生
抑制剤、気管支拡張剤、トロンボキサン合成阻害剤、ト
ロンボキサン拮抗剤、ヒスタミン遊離抑制剤、脳循環改
善剤、脳保護剤、肝保護剤、抗血小板剤、セロトニン拮
抗剤、アデノシン受容体拮抗剤、アドレナリンβ受容体
拮抗剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、免疫賦活剤などが挙
げられる。
合物もしくはその塩との配合により好ましくない相互作
用を生じない限り、他の治療のための有効成分を含有し
てもよい。例えば、ステロイド剤、非ステロイド抗炎症
剤、リポキシゲナ−ゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、
ホスフォリパ−ゼＡ2 阻害剤、インタ−ロイキン１産生
抑制剤、気管支拡張剤、トロンボキサン合成阻害剤、ト
ロンボキサン拮抗剤、ヒスタミン遊離抑制剤、脳循環改
善剤、脳保護剤、肝保護剤、抗血小板剤、セロトニン拮
抗剤、アデノシン受容体拮抗剤、アドレナリンβ受容体
拮抗剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、免疫賦活剤などが挙
げられる。
【００３２】下記に本発明化合物を用いた錠剤の組成例
を示す。 製剤例 錠剤常法により次の組成からなる錠剤を作成する 。 実施例４の化合物 ２０mg 乳糖 ８０mg トウモロコシ澱粉 ３０mg ポリビニルアルコ−ル ２mg ステアリン酸マグネシウム １mgタ−ル色素 微量
を示す。 製剤例 錠剤常法により次の組成からなる錠剤を作成する 。 実施例４の化合物 ２０mg 乳糖 ８０mg トウモロコシ澱粉 ３０mg ポリビニルアルコ−ル ２mg ステアリン酸マグネシウム １mgタ−ル色素 微量
【００３３】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。本発明は何らこれらに限定されるものではない。
する。本発明は何らこれらに限定されるものではない。
【００３４】参考例１
1-{3-[4-( 4-クロロフェニル−フェニルメチル）- ピペ
ラジン-1- イル］- プロピル｝−2,4-（1H,3H)−キナゾ
リンジオン(1)
ラジン-1- イル］- プロピル｝−2,4-（1H,3H)−キナゾ
リンジオン(1)
【００３５】
【化６】
【００３６】1-(3- ブロモプロピル) −2,4-(1H,3H) −
キナゾリンジオン3.3gと、1-(4- クロロフェニル−フェ
ニルメチル）−ピペラジン3.3gと炭酸カリウム4.4gにジ
メチルホルムアミド20mlを加え、70℃で4.8 時間攪拌す
る。溶媒を留去し、水を加え、結晶を濾過し、酢酸エチ
ルで洗浄し，2.6gの題記化合物を得る。
キナゾリンジオン3.3gと、1-(4- クロロフェニル−フェ
ニルメチル）−ピペラジン3.3gと炭酸カリウム4.4gにジ
メチルホルムアミド20mlを加え、70℃で4.8 時間攪拌す
る。溶媒を留去し、水を加え、結晶を濾過し、酢酸エチ
ルで洗浄し，2.6gの題記化合物を得る。
【００３７】IR(KBr) cm-1:2816,1688,1487,758 1
NMR(DMSO-d6)δ:11.33(1H,brs),8.00(1H,dd,J=7.8,1.
2),7.72-7.16(12H,m),4.29(1H,s),4.06(2H,m),2.31(10
H,brs),1.74(2H,brs)
2),7.72-7.16(12H,m),4.29(1H,s),4.06(2H,m),2.31(10
H,brs),1.74(2H,brs)
【００３８】参考例２
1-{3-[4-(4- クロロフェニル−フェニルメチル）−ピペ
ラジン−１−イル］- プロピル｝−4-チオキソ−3,4-ジ
ヒドロ−2(1H) −キナゾリノン(2)
ラジン−１−イル］- プロピル｝−4-チオキソ−3,4-ジ
ヒドロ−2(1H) −キナゾリノン(2)
【００３９】
【化７】
【００４０】実施例１の化合物2.6gと、５硫化リン2.4g
にピリジン50mlを加え、100 ℃で7.4 時間攪拌する。溶
媒を留去し、クロロホルム、水を加え、抽出し、水洗、
乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（クロロホルム−２％メタノ−ル）で精製し、
2.0gの題記化合物を得る。
にピリジン50mlを加え、100 ℃で7.4 時間攪拌する。溶
媒を留去し、クロロホルム、水を加え、抽出し、水洗、
乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（クロロホルム−２％メタノ−ル）で精製し、
2.0gの題記化合物を得る。
【００４１】IR(KBr) cm-1:1698,1607,1584,1491,756 1
NMR(CDCl3)δ:8.66-8.55(1H,m),7.81-7.14(12H,m),4.
28-4.12(2H,m),4.20(1H,s),2.7-2.3(10H,m),2.10-1.79
(2H,m) MS:504(M+ )
28-4.12(2H,m),4.20(1H,s),2.7-2.3(10H,m),2.10-1.79
(2H,m) MS:504(M+ )
【００４２】実施例１
5,6-ジヒドロ−3-メチル−6-{3-[4-(4- クロロフェニル
−フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］- プロピ
ル｝-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c] キナゾリン-5(6H)- オ
ン(3)
−フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］- プロピ
ル｝-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c] キナゾリン-5(6H)- オ
ン(3)
【００４３】
【化８】
【００４４】実施例２の化合物2.0gとアセトヒドラジド
0.61g にn-ブタノ−ル2ml を加え、150 ℃で溶媒を留去
しながら30分間攪拌する。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝100:4 〜100:6)
で精製し、題記化合物を1.4g得る。
0.61g にn-ブタノ−ル2ml を加え、150 ℃で溶媒を留去
しながら30分間攪拌する。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝100:4 〜100:6)
で精製し、題記化合物を1.4g得る。
【００４５】IR(KBr) cm-1:2942,2814,1717,1489,1350,
754 1 NMR(CDCl3)δ:8.42(1H,dd,J=7.8,1.5),7.58-7.17(12
H,m),4.31(2H,t,J=7.3),4.15(1H,s),2.93(3H,s),2.52(2
H,t,J=6.4),2.6-2.2(8H,m),1.96(2H,t,J=6.8) MS:527(M+H+ )
754 1 NMR(CDCl3)δ:8.42(1H,dd,J=7.8,1.5),7.58-7.17(12
H,m),4.31(2H,t,J=7.3),4.15(1H,s),2.93(3H,s),2.52(2
H,t,J=6.4),2.6-2.2(8H,m),1.96(2H,t,J=6.8) MS:527(M+H+ )
【００４６】実施例２
5,6-ジヒドロ−３−メチル-6-{3-[4-(4-クロロフェニル
−フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］- プロピ
ル｝-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c] キナゾリン-5(6H)- オ
ン・塩酸塩(4) 実施例３の化合物0.31g をメタノ−ルに溶解し、濃塩酸
を加え酸性とした後、濃縮し、メタノ−ル−水から再結
晶し、題記化合物を0.15g 得る。
−フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］- プロピ
ル｝-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c] キナゾリン-5(6H)- オ
ン・塩酸塩(4) 実施例３の化合物0.31g をメタノ−ルに溶解し、濃塩酸
を加え酸性とした後、濃縮し、メタノ−ル−水から再結
晶し、題記化合物を0.15g 得る。
【００４７】mp:186℃（分解）
元素分析：Ｃ30Ｈ31Ｎ6 Ｃｌ・HCl として
計算値：Ｃ;63.94, Ｈ;5.72,Ｎ;14.91
実測値：Ｃ;63.75, Ｈ;5.72,Ｎ;14.51
IR(KBr) cm-1:3398,2410,1717,1489,1352,754
【００４８】実施例３
次ぎに式（Ｉ）で表される化合物のＰＡＦ拮抗作用およ
び抗アレルギ−作用について説明する。 １．抗アレルギ−作用試験（ラットＰＣＡ反応） 抗アレルギ−作用はラットを用いた受身皮膚アナフィラ
キシ−（passive cutaneous anaphylaxis ；ＰＣＡ）試
験に従って検討した。なお実験動物として、体重150 〜
200 ｇのWister系雄性ラットを用いた。
び抗アレルギ−作用について説明する。 １．抗アレルギ−作用試験（ラットＰＣＡ反応） 抗アレルギ−作用はラットを用いた受身皮膚アナフィラ
キシ−（passive cutaneous anaphylaxis ；ＰＣＡ）試
験に従って検討した。なお実験動物として、体重150 〜
200 ｇのWister系雄性ラットを用いた。
【００４９】ラットの背部皮内に、抗ジニトロフェニル
基（ＤＮＰ）マウスＩｇＥモノクロナ−ル抗体（生化学
工業）を含む生理食塩水を注射した。その23時間40分後
に試験化合物を１mg/kg の投与量で静注投与し、その20
分後、ＤＮＰ化卵白アルブミン2mg/mlと１％Evans blue
を含んだ生理食塩水0.5ml を股静脈より投与した。そし
て30分後、頸動脈を切断して放血死させ、皮膚を剥離し
て青染部を切り取り4ml のホルムアミド中で細切した
後、60℃にて色素を48時間抽出した。細切した皮膚を遠
心分離(1500 ×g ，10min)して除いた後の上清の620nm
における吸光度を測定し、予め作成した検量線より、局
所へ漏出した色素量を定量した。オリ−ブ油を投与した
場合の色素量をコントロ−ルとし、試験化合物を投与し
た場合の、コントロ−ルに対する色素量を抑制率で示し
た（ｎ数＝４）。結果は表１に示した。
基（ＤＮＰ）マウスＩｇＥモノクロナ−ル抗体（生化学
工業）を含む生理食塩水を注射した。その23時間40分後
に試験化合物を１mg/kg の投与量で静注投与し、その20
分後、ＤＮＰ化卵白アルブミン2mg/mlと１％Evans blue
を含んだ生理食塩水0.5ml を股静脈より投与した。そし
て30分後、頸動脈を切断して放血死させ、皮膚を剥離し
て青染部を切り取り4ml のホルムアミド中で細切した
後、60℃にて色素を48時間抽出した。細切した皮膚を遠
心分離(1500 ×g ，10min)して除いた後の上清の620nm
における吸光度を測定し、予め作成した検量線より、局
所へ漏出した色素量を定量した。オリ−ブ油を投与した
場合の色素量をコントロ−ルとし、試験化合物を投与し
た場合の、コントロ−ルに対する色素量を抑制率で示し
た（ｎ数＝４）。結果は表１に示した。
【００５０】２．ヒスタミン拮抗作用
１．と同様のラットに試験化合物を１mg/kg の投与量で
静注投与した。その20分後、１％Evans blueを含んだ生
理食塩水を３ml/kg の用量で静脈内投与し、その直後に
900 μＭのヒスタミン溶液（50μl)を、ラット皮内に投
与した。30分後、得られた皮膚の青染部の色素を上述し
た方法に従って抽出定量した。オリ−ブ油を投与した場
合の色素量をコントロ−ルとし、試験化合物を投与した
場合の、コントロ−ルに対する色素量を抑制率で示した
（ｎ数＝４）。結果は表１に示した。
静注投与した。その20分後、１％Evans blueを含んだ生
理食塩水を３ml/kg の用量で静脈内投与し、その直後に
900 μＭのヒスタミン溶液（50μl)を、ラット皮内に投
与した。30分後、得られた皮膚の青染部の色素を上述し
た方法に従って抽出定量した。オリ−ブ油を投与した場
合の色素量をコントロ−ルとし、試験化合物を投与した
場合の、コントロ−ルに対する色素量を抑制率で示した
（ｎ数＝４）。結果は表１に示した。
【００５１】
【表１】
【００５２】上記の試験結果から明らかなように、式
（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩は、優れた抗ヒ
スタミン作用および抗アレルギ−作用を有している。
（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩は、優れた抗ヒ
スタミン作用および抗アレルギ−作用を有している。
【００５３】３．in vitro 血小板凝集阻害試験
本化合物の血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗作用を測定
するために、in vitro におけるウサギ血小板のＰＡＦ
誘発凝集を用いる。血小板に富む血しょう（ＰＲＰ）を
得るため、ウサギ耳介静脈から、1.0%のクエン酸ナトリ
ウム溶液を含むプラスチック遠沈管に静脈血を採血す
る。血液に対するクエン酸ナトリウム溶液の割合は1:10
である。得られたクエン酸塩加血液を室温下に70×g(62
5rpm) で20分間遠心分離し、上層のＰＲＰを別のプラス
チックチュ−ブに採取する。残った下層はさらに1500×
g(2800rpm)で10分間遠心分離し、上層の血小板に乏しい
血しょう（ＰＰＰ）を採取する。血小板凝集は二光バイ
オサイエンス社製のアグリコメ−タ−を用いて測定す
る。測定用キュベットにＰＲＰを分注し、直ちにアスピ
リン、クレアチニンホスフェ−トおよびクレアチニンホ
スホキナ−ゼをそれぞれ最終濃度が0.1mM ，7mM および
45Ｕ／mlとなるように添加する。続いて被験薬物溶液を
添加して37℃で２分間攪拌した後、ＰＡＦ（最終濃度10
ng/ml ）を加えて血小板凝集を誘発する。血小板凝集率
はＰＰＰの透過度を最大凝集(100% 凝集）として、凝集
曲線の極大値より算出する。生理食塩水を添加した場合
の凝集率をコントロ−ルとして、各被験化合物を添加し
た場合の凝集率をコントロ−ルに対する阻害率として算
出し、図より内挿してＩＣ50値を求めた。
するために、in vitro におけるウサギ血小板のＰＡＦ
誘発凝集を用いる。血小板に富む血しょう（ＰＲＰ）を
得るため、ウサギ耳介静脈から、1.0%のクエン酸ナトリ
ウム溶液を含むプラスチック遠沈管に静脈血を採血す
る。血液に対するクエン酸ナトリウム溶液の割合は1:10
である。得られたクエン酸塩加血液を室温下に70×g(62
5rpm) で20分間遠心分離し、上層のＰＲＰを別のプラス
チックチュ−ブに採取する。残った下層はさらに1500×
g(2800rpm)で10分間遠心分離し、上層の血小板に乏しい
血しょう（ＰＰＰ）を採取する。血小板凝集は二光バイ
オサイエンス社製のアグリコメ−タ−を用いて測定す
る。測定用キュベットにＰＲＰを分注し、直ちにアスピ
リン、クレアチニンホスフェ−トおよびクレアチニンホ
スホキナ−ゼをそれぞれ最終濃度が0.1mM ，7mM および
45Ｕ／mlとなるように添加する。続いて被験薬物溶液を
添加して37℃で２分間攪拌した後、ＰＡＦ（最終濃度10
ng/ml ）を加えて血小板凝集を誘発する。血小板凝集率
はＰＰＰの透過度を最大凝集(100% 凝集）として、凝集
曲線の極大値より算出する。生理食塩水を添加した場合
の凝集率をコントロ−ルとして、各被験化合物を添加し
た場合の凝集率をコントロ−ルに対する阻害率として算
出し、図より内挿してＩＣ50値を求めた。
【００５４】結果を表２に示す。
【００５５】
【表２】
【００５６】上記の試験結果から明らかなように式
（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩は、優れたＰＡ
Ｆ拮抗作用を有している。
（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩は、優れたＰＡ
Ｆ拮抗作用を有している。
【００５７】４．［ 3Ｈ］−ＰＡＦを用いる結合試験
（ＰＡＦ受容体結合試験） Hwang らの方法（Biochemistry; 22;4756,(1983)) に従
って、ウサギ血小板の細胞膜画分を調製した。0.25% ウ
シ血清アルブミンを含んだ10mMトリス緩衝液にこの膜画
分(50mg)を懸濁し、そこにトリチウム標識したＰＡＦ
（［ 3Ｈ］−ＰＡＦ；0.4 nM) および試験化合物を加え
た。25℃で60分間保温後、ガラス繊維濾紙で濾過した。
この濾紙は冷トリス緩衝液で３回洗浄した後、バイアル
瓶に移してシンチレ−タ−を加え、放射能量を液体シン
チレ−ションカウンタ−で測定した。 試験化合物の阻
害率（結合能）は次式に従って計算し、ＩＣ50値は図よ
り内挿して求めた。
（ＰＡＦ受容体結合試験） Hwang らの方法（Biochemistry; 22;4756,(1983)) に従
って、ウサギ血小板の細胞膜画分を調製した。0.25% ウ
シ血清アルブミンを含んだ10mMトリス緩衝液にこの膜画
分(50mg)を懸濁し、そこにトリチウム標識したＰＡＦ
（［ 3Ｈ］−ＰＡＦ；0.4 nM) および試験化合物を加え
た。25℃で60分間保温後、ガラス繊維濾紙で濾過した。
この濾紙は冷トリス緩衝液で３回洗浄した後、バイアル
瓶に移してシンチレ−タ−を加え、放射能量を液体シン
チレ−ションカウンタ−で測定した。 試験化合物の阻
害率（結合能）は次式に従って計算し、ＩＣ50値は図よ
り内挿して求めた。
【００５８】
【数１】
【００５９】なお、全結合量とは、試験化合物非存在下
での［ 3Ｈ］−ＰＡＦ結合放射能量であり、非特異的結
合量とは１μＭのＰＡＦ存在下での［ 3Ｈ］−ＰＡＦ結
合放射能量である。結果を表３に示す。対照薬としては
ＰＡＦ拮抗薬として開示されているＷＥＢ2086( 特開昭
65-176591 号) を用いた。
での［ 3Ｈ］−ＰＡＦ結合放射能量であり、非特異的結
合量とは１μＭのＰＡＦ存在下での［ 3Ｈ］−ＰＡＦ結
合放射能量である。結果を表３に示す。対照薬としては
ＰＡＦ拮抗薬として開示されているＷＥＢ2086( 特開昭
65-176591 号) を用いた。
【００６０】
【表３】
【００６１】上記の試験結果から明らかなように式
（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩は、優れたＰＡ
Ｆ受容体拮抗作用を有している。
（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩は、優れたＰＡ
Ｆ受容体拮抗作用を有している。
【００６２】
【発明の効果】本発明によれば、式（Ｉ）で表される化
合物およびその薬理学的に許容される塩は、抗ヒスタミ
ン作用、ＰＡＦ拮抗作用を併せ持っており、ヒスタミン
およびＰＡＦが関与すると考えられる種々の疾患に対
し、予防および治療効果を有すると期待される。殊に抗
喘息剤、抗アレルギ−剤、抗炎症剤、ショック症状の緩
和剤、血栓症の治療剤などとして利用できる。
合物およびその薬理学的に許容される塩は、抗ヒスタミ
ン作用、ＰＡＦ拮抗作用を併せ持っており、ヒスタミン
およびＰＡＦが関与すると考えられる種々の疾患に対
し、予防および治療効果を有すると期待される。殊に抗
喘息剤、抗アレルギ−剤、抗炎症剤、ショック症状の緩
和剤、血栓症の治療剤などとして利用できる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＤ
ＡＣＬ
Claims (4)
- 【請求項１】 式(I) 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキルを表し、ｍは２〜４を表
し、ｎは２または３を表し、Ａｒ1 ，Ａｒ2 は同一もし
くは異なって、置換もしくは非置換のアリ−ルを表す）
で表されるトリアゾロキナゾリノン誘導体またはその薬
理学的に許容される塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の誘導体またはその薬理学
的に許容される塩を有効成分とする抗炎症剤。 - 【請求項３】 請求項１記載の誘導体、またはその薬理
学的に許容される塩を有効成分とする抗アレルギ−剤。 - 【請求項４】 請求項１記載の誘導体、またはその薬理
学的に許容される塩を有効成分とする抗ＰＡＦ剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15451191A JPH051067A (ja) | 1991-06-26 | 1991-06-26 | トリアゾロキナゾリノン誘導体およびその医薬用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15451191A JPH051067A (ja) | 1991-06-26 | 1991-06-26 | トリアゾロキナゾリノン誘導体およびその医薬用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH051067A true JPH051067A (ja) | 1993-01-08 |
Family
ID=15585852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15451191A Pending JPH051067A (ja) | 1991-06-26 | 1991-06-26 | トリアゾロキナゾリノン誘導体およびその医薬用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH051067A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001079188A1 (en) * | 2000-04-17 | 2001-10-25 | Cipla Limited | Antihistaminic compounds |
| US6407116B1 (en) * | 1997-09-16 | 2002-06-18 | Takeda Chemical Industries, Inc. | Nitrogenous fused-ring compounds, process for the preparation of the same, and drugs |
-
1991
- 1991-06-26 JP JP15451191A patent/JPH051067A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6407116B1 (en) * | 1997-09-16 | 2002-06-18 | Takeda Chemical Industries, Inc. | Nitrogenous fused-ring compounds, process for the preparation of the same, and drugs |
| WO2001079188A1 (en) * | 2000-04-17 | 2001-10-25 | Cipla Limited | Antihistaminic compounds |
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