JPH0525131A

JPH0525131A - インドール誘導体およびその医薬用途

Info

Publication number: JPH0525131A
Application number: JP17658591A
Authority: JP
Inventors: Katsuhiro Shibayama; 勝弘柴山; Tetsuya Kato; 徹哉加藤
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1991-07-17
Filing date: 1991-07-17
Publication date: 1993-02-02

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は血小板活性化因子（ＰＡＦ）が関与
すると考えられる種々の疾患（炎症性疾患、アレルギー
性疾患等）の予防・治療薬を提供することを目的とす
る。【構成】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒは炭素数１〜５の低級アルキルを表し、Ｒ¹
は水素または炭素数２〜１０のアルコキシアルキルを表
し、Ｒ²は水素または炭素数１〜５の低級アルキルを表
し、Ａ，ＢはＣＨ₂またはＣＯを表し、ＺはＮまたはＮ
ＨＣＨを表し、Ａｒは3-ピリジル、または１〜３個のア
ルコキシで置換されたフェニルを表す）で表されるイン
ドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、およ
びそれを有効成分とする、抗炎症剤、抗アレルギー剤、
抗ＰＡＦ剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はＰＡＦ（血小板活性化因
子；以下ＰＡＦという）の作用に対し強力に拮抗する新
規インドール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】血小板活性化因子（ＰＡＦ−Platelet A
ctivating Factor−以下、ＰＡＦと称する）は、近年著
しく注目されており、最近では種々の疾病との関連性が
明らかになりつつある。即ち、炎症、アレルギー性疾
患、アナフィラキシ−ショック、肺血症性ショック、Ｄ
ＩＣ，エンドトキシンショック、心筋系の病気、喘息、
肺浮腫、消化管潰瘍、腎炎、肝炎及び臓器移植時の拒絶
反応などに関与していることが推定されている。［現代
化学増刊17、血小板活性化因子−生化学・生理・病理
−、和久敬蔵・井上圭三編、東京化学同人1989参照］。
従って、ＰＡＦの作用に拮抗する化合物は、前記の疾
患、またはＰＡＦに拮抗することが望ましい他の疾患に
対して治療効果を有するものと期待される。

【０００３】実際、ＰＡＦ拮抗剤の投与により炎症反応
モデルである、マウスのアルザス反応が抑制されたこと
から、炎症反応においてＰＡＦが関与していることが示
された(Jpn.J.Pharmacol.,46,55P(1988))現在のとこ
ろ、抗ＰＡＦ作用を示すインドール誘導体としては以下
のものなどが知られている。（特開昭62-265284 号）

【０００４】

【化２】

【０００５】また、アラキドン酸による血小板凝集に対
する抑制作用を示すインドール誘導体としては以下のも
のが知られている。（特開平1-132579号）

【０００６】

【化３】

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】新規かつ有用な抗ＰＡ
Ｆ剤は、広範囲な疾患に対し予防及び治療効果を有する
と期待され求められている。

【０００８】本発明の目的はＰＡＦ拮抗作用を有する新
規インドール誘導体またはその薬理学的に許容される
塩、および該誘導体を有効成分とする抗炎症剤、抗アレ
ルギー剤を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、インドー
ル誘導体を種々合成し、それらのＰＡＦ拮抗作用を検索
したところ、後述の式（Ｉ）で表される新規化合物が極
めて強力なＰＡＦ拮抗作用を有することを見出だし、本
発明を完成した。

【００１０】即ち、本発明は式(I)

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｒは炭素数１〜５の低級アルキル
を表し、Ｒ¹は水素または炭素数２〜１０のアルコキシ
アルキルを表し、Ｒ²は水素または炭素数１〜５の低級
アルキルを表し、Ａ，ＢはＣＨ₂またはＣＯを表し、Ｚ
はＮまたはＮＨＣＨを表し、Ａｒは3-ピリジル、または
１〜３個のアルコキシで置換されたフェニルを表す）で
表されるインドール誘導体およびその薬理学的に許容さ
れる塩および該化合物を有効成分とする抗炎症剤、抗ア
レルギー剤、抗ＰＡＦ剤に関する。

【００１３】上記各記号の定義中、低級アルキルは、炭
素数１〜５のアルキルを意味し、具体的にはメチル、エ
チル、プロピルなどを意味する。炭素数２〜１０のアル
コキシアルキルとはエトキシエチル、メトキシプロピ
ル、エトキシプロピルなどの炭素数１〜５の低級アルコ
キシで置換された炭素数１〜５のアルキルを意味する。
また、本発明の一般式（Ｉ）のＡｒは３−ピリジルまた
は１〜３個のアルコキシで置換されたフェニルであり、
このアルコキシは前記定義の通り炭素数１〜５の低級ア
ルコキシである。またこの１〜３個のアルコキシで置換
されたフェニル基は具体的には４−アルコキシフェニ
ル、３，４−ジアルコキシフェニル、３，４，５−トリ
アルコキシフェニルである。

【００１４】また、一般式（Ｉ）中のＡｒが３−ピリジ
ルの場合はＲ¹としては特にアルコキシアルキル基が好
ましいものである。

【００１５】式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許
容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩な
どの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒
石酸塩、コハク酸塩、パラトルエンスルホン酸塩などの
有機酸塩、リジン、グリシン、フェニルアラニンなどの
アミノ酸付加塩が挙げられる。

【００１６】以下、式（Ｉ）で表される化合物の製造法
を説明する。しかし、各製造法はそれらに限定されるも
のではなく、また、各種製造法において、反応条件は以
下に記載したものから適宜選択される。

【００１７】本発明の式（Ｉ）で表される化合物は式
（II）

【００１８】

【化５】

【００１９】（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²は前記と同義であ
る）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体と、
式（III)

【００２０】

【化６】

【００２１】（式中、Ｂ、ＺおよびＡｒは前記と同義で
ある）で表される化合物、またはその酸付加塩を反応さ
せることにより製造できる。

【００２２】反応条件としては、それ自体公知のアミド
化法、ペプチド合成法などが適用できる。例えば、式
（II）で表される化合物がカルボン酸である場合、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、四塩化チタン、ハロゲン
化リン（例えば、オキシ塩化リン，三塩化リン）、カル
ボニルジイミダゾ−ルなどの縮合剤の存在下に、不活性
溶媒（ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン、2-ブタノンなど）中、室温から150 ℃程
度の温度で、１〜24時間反応させることにより式（Ｉ）
で表される化合物を得ることができる。

【００２３】式（II）で表される化合物の反応性誘導体
として、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミドなど）あ
るいは混合酸無水物（低級アルキル炭酸混合酸無水物な
ど）を用いる場合には、反応は不活性溶媒中で、好まし
くはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基あるい
は炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどの無機塩基を脱酸剤として存在させて、冷却下か
ら100 ℃程度の温度で、１〜24時間で進行する。

【００２４】また、式（I)で表される化合物は、上記ア
ミド化法で得られた式（IV）で表される化合物（式中、
Ｒ、Ｒ²、Ａ，Ｚ，ＢおよびＡｒは前記に同義である）
に，式(V) Ｒ¹Ｘ (V) （式中、Ｒ¹は前記と同義であり、Ｘはハロゲンを表
す）で表される化合物を反応させることによっても得る
ことができる。

【００２５】

【化７】

【００２６】反応は、不活性な溶媒（ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフランなど）中、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、カリウム-t-
ブトキシドなどの塩基の存在下、通常０℃から用いる溶
媒の沸点で、10分から１０時間で進行する。

【００２７】また、式(I) で表される化合物は、式（I
I）で表される化合物と、式(VI)で表される化合物（式
中、Ｚは前記と同義である）に、前述のアミド化反応を
行ない、式（VII)で表される化合物（式中、Ｒ、Ｒ¹、
Ｒ²、ＡおよびＺは前記と同義である）を得た後、パラ
ジウム炭素、酸化白金などを触媒として、酢酸、エタノ
−ルなどの溶媒中、室温から100 ℃程度の温度で、常圧
から高圧下で接触的水素化分解を行うことにより、式
（VIII) で表される化合物（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ
およびＺは前記と同義である）を得て、これと式(IX) ＡｒＢＸ (IX) （式中、ＡｒおよびＢは前記と同義であり、Ｘはハロゲ
ンを表す）で表される化合物を反応させることによって
も製造できる。

【００２８】

【化８】

【００２９】反応は不活性な溶媒中、好ましくはトリエ
チルアミン、ピリジンなどの有機塩基，あるいは炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウムなどの
無機塩基を脱酸剤として存在させて、冷却下から100 ℃
程度の温度で10分から24時間で進行する。

【００３０】また、式（Ｉ）で表される化合物は、上記
の方法により合成した式（X)で表される化合物（式中、
Ｒ、Ｒ¹，Ｒ²、Ｚ、ＡｒおよびＢは前記と同義であ
る）を還元することによっても合成することができる。
反応はテトラヒドロフラン、トルエン、エ−テルなどの
不活性な溶媒中、アラン、水素化リチウムアルムニウ
ム、ボラン、水素化ナトリウム−ビス-(2-メトキシエト
キシ)-アルミニウムなどを用いて、０℃から用いた溶媒
の還流温度で10分から10時間で進行する。

【００３１】

【化９】

【００３２】このようにして得られた式（Ｉ）で表され
る化合物は再結晶、クロマトグラフィ−など、それ自体
公知の方法により、反応混合物から分離・精製すること
ができる。

【００３３】式（Ｉ）で表される化合物は常法により無
機酸または有機酸と処理することにより、前記した薬理
学的に許容される塩にすることができる。

【００３４】また、式（II）で表される化合物は以下の
方法によっても合成できる。

【００３５】

【化１０】

【００３６】即ち、式(XI)で表される化合物（式中、
Ｒ、Ｒ²は前記と同義であり、Ｒ³は炭素数１〜５の低
級アルキル（メチル、エチルなど）を表す）に、式（V) Ｒ¹Ｘ (V) （式中、Ｒ¹は前記と同義であり、Ｘはハロゲンを表
す）で表される化合物を反応させることにより、式（XI
I)で表される化合物を得て、次いで酸性もしくはアルカ
リ性条件下で加水分解することにより、式（II）で表さ
れる化合物を得ることができる。式(XI)で表される化合
物から式(XII) で表される化合物を得る場合の反応条件
は、式(IV)で表される化合物から式(I) で表される化合
物を得る場合と同じ条件である。

【００３７】本発明の式（Ｉ）で表される化合物および
その塩は優れたＰＡＦ拮抗作用を示し、炎症性、アレル
ギー性疾患（気管支喘息、乾癬など）、その他のＰＡＦ
に起因する疾患（例えば、血栓症、脳卒中、心筋梗塞、
狭心症、血栓性静脈炎、腎炎、糖尿病性腎症、エンドト
キシンショック、エンドトキシンにより生ずる血管内血
液凝固症候群、アナフィラキシ−ショック、出血性ショ
ックなどの循環障害疾患、胃潰瘍などの消化器系疾患、
肺炎、臓器移植時のＰＡＦ産生量増加に伴う拒絶反応、
臓器手術時の臓器不全など）、ＰＡＦ拮抗剤が有効な疾
患（高エンドセリン症など）の予防、治療剤として有用
である。

【００３８】式（Ｉ）で表される化合物およびその酸付
加塩は、毒性が低いので、そのまま粉末剤として、また
は適当な剤形の医薬組成物として哺乳動物に対して経口
的または非経口的に投与することができる。

【００３９】経口投与のための剤形としては、具体的に
は錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ
剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられる。かかる組成物は自
体公知の方法によって製造され、製剤分野において通常
用いられる担体もしくは賦形剤を含有するものである。
たとえば錠剤用の担体、賦形剤としては乳糖、澱粉、シ
ョ糖、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。

【００４０】非経口投与のための剤形としては、例え
ば、軟膏剤、注射剤、湿布剤、塗布剤、吸入剤、坐剤、
経皮吸入剤などが挙げられる。注射剤は自体公知の方
法、例えば、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を
通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に溶
解、懸濁または乳化することによって調製される。注射
用の水溶液としては生理食塩水、ブドウ糖溶液が挙げら
れ、油性液としてはゴマ油、大豆油などが挙げられ、そ
れぞれ溶解補助剤を併用してもよい。腸内投与に用いら
れる坐剤は自体公知の方法、例えば式（Ｉ）で表される
化合物またはその塩を通常の坐薬用基剤に混合し、成型
することによって調製される。

【００４１】式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理
学的に許容される塩の有効投与量および投与回数は投与
形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしく
は重篤度によっても異なるが、通常成人１日当たり０．
１〜１０００mgを、好ましくは１〜２００mgを１回また
は数回に分けて投与することができる。

【００４２】なお、上記各製剤は式（Ｉ）で表される化
合物もしくはその塩との配合により好ましくない相互作
用を生じない限り、他の治療のための有効成分を含有し
てもよい。例えば、ステロイド剤、非ステロイド抗炎症
剤、リポキシゲナ−ゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、
ホスフォリパ−ゼＡ₂阻害剤、インタ−ロイキン１産生
抑制剤、気管支拡張剤、トロンボキサン合成阻害剤、ト
ロンボキサン拮抗剤、ヒスタミン遊離抑制剤、脳循環改
善剤、脳保護剤、肝保護剤、抗血小板剤、セロトニン拮
抗剤、アデノシン受容体拮抗剤、アドレナリンβ受容体
拮抗剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、免疫賦活剤などが挙
げられる。

【００４３】下記に本発明化合物を用いた錠剤の組成例
を示す。製剤例錠剤常法により次の組成からなる錠剤を作成する。実施例８の化合物２０mg 乳糖８０mg トウモロコシ澱粉３０mg ポリビニルアルコ−ル２mg ステアリン酸マグネシウム１mgタ−ル色素微量

【００４４】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。本発明は何らこれらに限定されるものではない。

【００４５】実施例１ 1-{(5-メトキシインドール）-2- イル−カルボニル｝-4
-(3,4,5-トリメトキシベンジル）−ピペラジン(1)

【００４６】

【化１１】

【００４７】5-メトキシ−インドール-2- カルボン酸2.
1gにジメチルホルムアミド15mlを加え、カルボニルジイ
ミダゾ−ル2.6gを２回に分けて加え、室温で1.7 時間攪
拌する。1-(3,4,5- トリメトキシベンジル)-ピペラジン
3.7gを２回に分けて加え、60℃で1.7 時間攪拌する。溶
媒を留去し、メタノ−ルを加え、結晶を濾過、乾燥し、
4.5gの題記化合物を得る。

【００４８】mp:176〜177 ℃ IR(KBr) cm^-1:3250,1591,1524,1460,1232,1125¹ HNMR(DMSO-d6) δ:11.40(1H,s),7.31(1H,AB,J=8.8),
7.06(1H,d,J=2.2),6.83(1H,ABd,J=8.8,2.4),6.68(1H,d,
J=1.5),6.64(2H,s),3.77(6H,s),3.75(3H,s),3.75(4H,
s),3.65(3H,s),3.46(2H,s),2.46(4H,s)

【００４９】実施例２ 1-{(1-エトキシエチル-5- メトキシインドール）-2- イ
ル−カルボニル｝-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル）−
ピペラジン(2)

【００５０】

【化１２】

【００５１】実施例１の化合物2.8gにジメチルホルムア
ミド20mlを加え、臭化エトキシエチル1.1ml を加える。
60℃で攪拌しながら実施例１の化合物が消失するまで35
% 水素化カリウムを加え、4 時間攪拌する。溶媒を留去
し、水、酢酸エチルを加え、抽出し、水洗、乾燥する。
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（酢酸エチル：クロロホルム＝4:1 〜酢酸エチル〜酢酸
エチル：メタノ−ル＝9:1 ）で精製し、2.3gの題記化合
物を油状物として得る。

【００５２】IR(Neat) cm ^-1:2940,1628,1458,1220,112
5¹ HNMR(CDCl3) δ:7.33(1H,AB,J=9.3),7.03(1H,AB,J=2.
4),6.94(1H,ABd,J=9.3,2.4),6.57(2H,s),6.49(1H,s),4.
45(2H,t,J=5.9),3.87(6H,s),3.84(3H,s),3.84(3H,s),3.
80(4H,brs),3.70(2H,t,J=5.9),3.48(2H,s),3.40(2H,q,J
=6.8),2.50(4H,brs),1.09(3H,t,J=6.8) MS:511(M⁺)

【００５３】実施例３ 1-{(1-エトキシエチル-5- メトキシインドール）-2- イ
ル−カルボニル｝-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル）−
ピペラジン・フマル酸塩(3)実施例２の化合物0.52g の
エタノ−ル溶液にフマル酸0.12g のエタノ−ル溶液を加
え、濃縮、乾燥し、アモルファスの題記化合物を得る。

【００５４】IR(KBr) cm^-1:3424,2944,2588,1638,1462,
1125,648

【００５５】実施例４ 1-{(1-エトキシエチル-5- メトキシインドール）-2- イ
ル−メチル｝-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル）−ピペ
ラジン(4)

【００５６】

【化１３】

【００５７】水素化リチウムアルミニウム97mgにテトラ
ヒドロフラン10mlを加え、氷水浴で冷却する。実施例２
の化合物1.7gをテトラヒドロフラン15mlに溶かした溶液
を12分間で滴下する。室温で2 時間攪拌した後、水素化
リチウムアルミニウム10mgを加え、2.5 時間室温で攪拌
する。酢酸エチル、塩化アンモニウム水溶液を加え、抽
出し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）で精製し、0.85g
の題記化合物を得る。

【００５８】IR(Neat) cm ^-1:2940,2810,1593,1485,145
6,1127,1009¹ HNMR(CDCl3) δ:7.26-7.24(1H,m),7.01(1H,d,J=2.4),
6.83(1H,dd,J=8.8,2.4),6.55(2H,s),6.27(1H,s),4.38(2
H,t,J=6.4),3.85(6H,s),3.83(6H,s),3.72(2H,t,J=6.4),
3.64(2H,s),3.43(2H,s),3.43(2H,q,J=6.8),2.49(8H,m),
1.15(3H,t,J=6.8) MS:497(M⁺)

【００５９】実施例５ 1-{(1-エトキシエチル-5- メトキシインドール）-2- イ
ル−メチル｝-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル）−ピペ
ラジン・2 フマル酸塩(5)実施例４の化合物0.29g をと
りエタノ−ル溶液とし、フマル酸0.14g のエタノ−ル溶
液を加え、濃縮し、イソプロパノ−ルから再結晶し、0.
35g の題記化合物を得る。

【００６０】mp:177〜178 ℃ IR(KBr) cm^-1:3400,2944,1717,1688,1454,1431,1301,11
29,646

【００６１】実施例６ 1-{(5-メトキシインドール）-2- イル−カルボニル-4-
{( 3-ピリジル)-カルボニル｝−ピペラジン・1/4 Ｈ₂
Ｏ (6)

【００６２】

【化１４】

【００６３】1-(3,4,5- トリメトキシベンジル)-ピペラ
ジンの代わりに1-｛(3- ピリジル)-カルボニル}-ピペラ
ジンを用いる以外は実施例１と同様にして化合物(6) を
得る。

【００６４】mp:233〜233.5 ℃ 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₃・1/4 Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ,65.12; Ｈ,5.60;Ｎ,15.19 実測値：Ｃ,65.19; Ｈ,5.57;Ｎ,15.09 IR(KBr) cm^-1:3334,1626,1531,1433,1238,1220¹ HNMR(DMSO-d6) δ:11.47(1H,s),8.68(2H,m),7.90(1H,
dt,J=7.8,2.0),7.51(1H,dd,J=7.8,4.9),7.32(1H,d,J=8.
8),7.06(1H,d,J=2.0),6.85(1H,dd,J=8.8,2.4),6.75(1H,
s),3.86-3.71(6H,m),3.75(3H,s),3.38(2H,brs) MS:364(M⁺)

【００６５】実施例７ 1-{(5-メトキシインドール）-2- イル−カルボニル｝-4
-{(3- ピリジル)-メチル｝−ピペラジン(7)

【００６６】

【化１５】

【００６７】1-(3,4,5- トリメトキシベンジル)-ピペラ
ジンの代わりに1-｛(3- ピリジル)-メチル}-ピペラジン
を用いる以外は実施例１と同様にして化合物(7) を得
る。

【００６８】IR(KBr) cm^-1:1599,1526,1433,1228,804,7
58,714¹ HNMR(CDCl3) δ:9.32(1H,brs),8.57-8.50(2H,m),7.70
(1H,dt,J=7.9,2.0),7.35-7.21(2H,m),7.03(1H,m),6.94
(1H,dd,J=8.8,2.4),6.68(1H,d,J=1.5),3.94(4H,t,J=5.
1),3.84(3H,s),3.57(2H,s),2.54(4H,t,J=5.1)

【００６９】実施例８ 1-{1- エトキシエチル- （5-メトキシインドール）-2-
イル−カルボニル｝-4-{(3- ピリジル)-メチル｝−ピペ
ラジン・フマル酸・1.2 Ｈ₂Ｏ塩(8)

【００７０】

【化１６】

【００７１】化合物(1) の代わりに化合物(7) を用いる
以外は実施例２と同様にして化合物(8) を得る。

【００７２】mp:146.5〜147.5 ℃ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・1.2 Ｈ₂
Ｏとして計算値：Ｃ,60.03; Ｈ,6.55;Ｎ,10.00 実測値：Ｃ,60.06; Ｈ,6.15;Ｎ, 9.52 IR(KBr) cm^-1:2934,1638,1222,984,804,648

【００７３】実施例９ 1-{1- エトキシエチル-(5-メトキシインドール）-2- イ
ル−メチル｝-4-{(3- ピリジル）−メチル｝−ピペラジ
ン・フマル酸塩(9)

【００７４】

【化１７】

【００７５】水素化リチウムアルミニウム0.12g にテト
ラヒドロフラン5ml を加え、塩化アルミニウム0.16g を
加え、10分間室温で攪拌する。1-{1- エトキシエチル-
(5-メトキシインドール）-2- イル−カルボニル｝-4-
{(3- ピリジル）−メチル｝−ピペラジン0.37g とテト
ラヒドロフラン3ml の溶液を室温で4 分間で加えた後、
1.2 時間加熱還流する。氷水浴につけ、塩化アンモニウ
ム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にし
た後、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥する。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：メタノ−ル
＝20:1〜100:9)で精製し、0.13g の油状物を得る。これ
をエタノ−ルに溶解し、フマル酸69mgのエタノ−ル溶液
を加え、濃縮し、イソプロパノ−ルから再結晶し、0.13
g の題記化合物を得る。

【００７６】mp:184〜185 ℃ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ,64.11; Ｈ,6.92;Ｎ,10.68 実測値：Ｃ,63.95; Ｈ,6.85;Ｎ,10.69 IR(KBr) cm^-1:3400,1678,1485,1210,1114,984,803,648

【００７７】実施例１０ 1-エトキシエチル-5- メトキシ-2- メチル−インドール
-3- カルボン酸エチル(10)5-メトキシ-2- メチル−イン
ドール-3- カルボン酸エチル3.0gにジメチルホルムアミ
ド20mlを加え、臭化エトキシエチル2.2ml を加え、60℃
で、35% 水素化カリウムを出発物質が消失するまで加
え、2.3 時間攪拌する。溶媒を留去し、水、酢酸エチル
を加え、抽出し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝1:2)で精製し、3.2gの題記化合物を得る。

【００７８】IR(KBr) cm^-1:2978,1688,1487,1203,1176,
1116¹ HNMR(CDCl3) δ:7.67(1H,d,J=2.4),7.20(1H,AB,J=8.
8),6.85(1H,ABd,J=8.8,2.4),4.39(2H,q,J=7.0),4.27(2
H,t,J=5.9),3.88(3H,s),3.68(2H,t,J=5.9),3.38(2H,q,J
=7.0),2.77(3H,s),1.53(3H,t,J=7.0),1.11(3H,t,J=7.0)

【００７９】実施例１１ 1-エトキシエチル-5- メトキシ-2- メチル−インドール
-3- カルボン酸(11)

【００８０】

【化１８】

【００８１】実施例10の化合物3.2gに２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液25ml, 水酸化カリウム1g、メタノ−ル20mlを
加え、8.3 時間加熱還流する。濃塩酸を加え、クロロホ
ルムで抽出し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、ヘキサ
ンを加え、結晶を濾過、乾燥し、2.7gの題記化合物を得
る。

【００８２】IR(KBr) cm^-1:2972,1655,1531,1485,1209¹ HNMR(CDCl3) δ:7.78(1H,d,J=2.2),7.23(1H,AB,J=8.
8),6.88(1H,ABd,J=8.8,2.4),4.31(2H,t,J=5.9),3.94(3
H,s),3.72(2H,t,J=5.9),3.42(2H,q,J=7.0),2.84(3H,s),
1.13(3H,t,J=7.0)

【００８３】実施例１２ 1-{(1-エトキシエチル-5- メトキシ-2- メチル−インド
ール）-3- イル−カルボニル｝-4-(3,4,5-トリメトキシ
ベンジル）−ピペラジン(12)

【００８４】

【化１９】

【００８５】実施例11の化合物0.36g にベンゼン5ml,塩
化チオニル0.2ml を加え、3 時間加熱還流する。溶媒を
留去し、トルエン5ml を加え、氷水浴につける。1-(3,
4,5-トリメトキシベンジル）−ピペラジン0.42g とピリ
ジン0.4ml,トルエン5ml の溶液を8 分間で滴下し、室温
で3.5 時間攪拌する。溶媒を留去し、酢酸エチル、水酸
化ナトリウム水溶液を加え、抽出し、水洗、乾燥する。
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（酢酸エチル：メタノ−ル＝10:1) で精製し、0.53g の
題記化合物を得る。

【００８６】IR(Neat) cm ^-1:2940,1622,1425,1125¹ HNMR(CDCl3) δ:7.19(1H,AB,J=8.8),6.99(1H,AB,J=2.
4),6.82(1H,ABd,J=8.8,2.4),6.56(2H,s),4.22(2H,t,J=
5.9),3.86(6H,s),3.84(3H,s),3.83(3H,s),3.70(4H,br
s),3.66(2H,t,J=5.9),3.47(2H,s),3.39(2H,q,J=6.8),2.
50(3H,s),2.48(4H,brs),1.11(3H,t,J=6.8) MS:525(M⁺)

【００８７】実施例１３ 1-{(1-エトキシエチル-5- メトキシ-2- メチル−インド
ール）-3- イル−カルボニル｝- 4-(3,4,5- トリメトキ
シベンジル）−ピペラジン・フマル酸塩(13)実施例12の
化合物0.52g のエタノ−ル溶液にフマル酸0.12g のエタ
ノ−ル溶液を加え、濃縮、乾燥し、題記化合物をアモル
ファスとして得る。

【００８８】IR(KBr) cm ^-1:1702,1597,1427,1249,112
7

【００８９】実施例１４ 1-{(1-エトキシエチル-5- メトキシ-2- メチル−インド
ール）-3- イル−カルボニル｝- 4-{(3-ピリジル）−メ
チル｝−ピペラジン(14)

【００９０】

【化２０】

【００９１】1-(3,4,5- トリメトキシベンジル）−ピペ
ラジンの代わりに1-{(3-ピリジル)-メチル}-ピペラジン
を用いる以外は実施例12と同様にして化合物(14)を得
る。

【００９２】IR(Neat) cm ^-1:2872,1618,1425,1209,111
8,752,716¹ HNMR(CDCl3) δ:8.55(1H,s),8.51(1H,d,J=3.7),7.68
(1H,d,J=7.9),7.27(1H,t,J=6.4),7.19(1H,d,J=8.5),6.9
7(1H,d,J=2.4),6.82(1H,dd,J=8.5,2.4),4.22(2H,t,J=6.
1),3.84(3H,s),3.68((4H,brs),3.66(2H,t,J=6.1),3.55
(2H,s),3.39(2H,q,J=7.3),2.50(3H,s),2.49(4H,brs),1.
11(3H,t,J=7.3) MS:436(M⁺)

【００９３】実施例１５ 1-{(1-エトキシエチル-5- メトキシ-2- メチル−インド
ール）-3- イル−カルボニル｝- 4-(3- ピリジル）−メ
チル｝−ピペラジン・フマル酸塩(15)(12)の代わりに(1
4)を用いる以外は実施例13と同様にして(15)を得る。

【００９４】IR(KBr) cm^-1:1678,1620,1427,1210,804,6
48

【００９５】実施例１６Ｎ-(1-ベンジル-4- ピペリジル）−（1-エトキシエチル
-5- メトキシ-2- メチル−インドール）-3- カルボキサ
ミド(16)

【００９６】

【化２１】

【００９７】1-(3,4,5- トリメトキシベンジル)-ピペラ
ジンの代わりに1-ベンジル-4- アミノ- ピペリジンを用
いる以外は実施例12と同様にして(16)を得る。

【００９８】IR(KBr) cm^-1:3302,1620,1522,1485¹ HNMR(CDCl3) δ:7.38-7.28(5H,m),7.20(2H,AB,J=2.
9),6.84(1H,ABd,J=9.0,2.2),5.74(1H,d,J=8.8),4.24(2
H,t,J=5.9),4.06(1H,m),3.86(3H,s),3.66(2H,t,J=5.9),
3.53(2H,s),3.39(2H,q,J=7.0),2.93-2.80(2H,m),2.69(3
H,s),2.38-2.04(4H,m),1.81-1.55(2H,m)

【００９９】実施例１７Ｎ-(4-ピペリジル）−（1-エトキシエチル-5- メトキシ
-2- メチル−インドール）-3- カルボキサミド(17)

【０１００】

【化２２】

【０１０１】実施例16の化合物0.30g に酢酸1ml,酸化白
金90mgを加え、70℃で15.7時間攪拌する。酢酸エチルを
加え、沈殿を濾過し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、
アルカリ性にし、抽出し、水洗、乾燥する。溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（メタノ−ル
−1%トリエチルアミン) で精製し、題記化合物を0.20g
得る。

【０１０２】IR(KBr) cm^-1:3276,2934,2866,1613,1485,
1209,774¹ HNMR(CDCl3) δ:7.24(1H,AB,J=8.6),7.21(1H,d,J=2.
6),6.84(1H,ABd,J=9.0,2.2),5.75(1H,d,J=8.1),4.24(2
H,t,J=5.9),4.08(1H,m),3.86(3H,s),3.66(2H,t,J=5.9),
3.40(2H,q,J=7.0),3.12(2H,ABt,J=9.6,3.9),2.92-2.66
(2H,m),2.70(3H,s),2.21-2.03(2H,m),1.66-1.35(2H,m),
1.12(3H,t,J=7.0)

【０１０３】実施例１８Ｎ-{1-(3- ピリジル）−メチル｝-4- ピペリジル｝-(1-
エトキシエチル-5- メトキシ-2- メチル−インドール）
-3- カルボキサミド・フマル酸塩(18)

【０１０４】

【化２３】

【０１０５】実施例17の化合物0.19g と3-ピコリルクロ
リド・塩酸塩0.11g,炭酸カリウム0.23g にジメチルホル
ムアミド5ml を加え、70℃で5.6 時間攪拌する。溶媒を
留去し、酢酸エチル、水を加え、抽出し、水洗、乾燥す
る。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（酢酸エチル：メタノ−ル=7:1〜5.5:1 ) で精製し、
題記化合物を0.20g 得る。このうち0.19g をエタノ−ル
に溶解し、フマル酸48mgのエタノ−ル溶液を加え、濃縮
し、イソプロパノ−ルから再結晶し、0.18g の題記化合
物を淡黄色結晶として得る。

【０１０６】mp:160.5〜161.5 ℃ 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ,63.59; Ｈ,6.76;Ｎ,9.89 実測値：Ｃ,63.41; Ｈ,6.66;Ｎ,9.91 IR(KBr) cm^-1:2936,2638,1681,1620,1485,1209,984,80
4,648

【０１０７】実施例１９次ぎに式（Ｉ）で表される化合物のＰＡＦ拮抗作用につ
いて説明する。

【０１０８】１．in vitro 血小板凝集阻害試験物質の血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗作用を測定する
ために、in vitro におけるウサギ血小板のＰＡＦ誘発
凝集を用いる。血小板に富む血しょう（ＰＲＰ）を得る
ため、ウサギ耳介静脈から、1.0%のクエン酸ナトリウム
溶液を含むプラスチック遠沈管に静脈血を採血する。血
液に対するクエン酸ナトリウム溶液の割合は1:10であ
る。得られたクエン酸塩加血液を室温下に70×g(625rp
m) で20分間遠心分離し、上層のＰＲＰを別のプラスチ
ックチュ−ブに採取する。残った下層はさらに1500×g
(2800rpm)で10分間遠心分離し、上層の血小板に乏しい
血しょう（ＰＰＰ）を採取する。血小板凝集は二光バイ
オサイエンス社製のアグリコメ−タ−を用いて測定す
る。測定用キュベットにＰＲＰを分注し、直ちにアスピ
リン、クレアチニンホスフェ−トおよびクレアチニンホ
スホキナ−ゼをそれぞれ最終濃度が0.1 mM，7mM および
45Ｕ／mlとなるように添加する。続いて被験薬物溶液を
添加して37℃で２分間攪拌した後、ＰＡＦ（最終濃度10
ng/ml ）を加えて血小板凝集を誘発する。血小板凝集率
はＰＰＰの透過度を最大凝集(100% 凝集）として、各凝
集曲線の極大値より算出する。生理食塩水を添加した場
合の凝集率をコントロ−ルとして、各被験化合物を添加
した場合の凝集率をコントロ−ルに対する阻害率として
算出し、図より内挿してＩＣ₅₀値を求めた。

【０１０９】結果を表１に示す。

【０１１０】

【表１】

【０１１１】上記の試験結果から明らかなように式
（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩は、優れたＰＡ
Ｆ拮抗作用を有している。

【０１１２】２．［³Ｈ］−ＰＡＦを用いる結合試験
（ＰＡＦ受容体結合試験） Hwang らの方法（Biochemistry;22;4756,(1983))に従っ
て、ウサギ血小板の細胞膜画分を調製した。0.25%ウシ
血清アルブミンを含んだ10mMトリス緩衝液にこの膜画分
(50mg)を懸濁し、そこにトリチウム標識したＰＡＦ（［
³Ｈ］−ＰＡＦ；0.4 nM) および試験化合物を加えた。
25℃で60分間保温後、ガラス繊維濾紙で濾過した。この
濾紙は冷トリス緩衝液で３回洗浄した後、バイアル瓶に
移してシンチレ−タ−を加え、放射能量を液体シンチレ
−ションカウンタ−で測定した。試験化合物の阻害率
（結合能）は次式に従って計算し、ＩＣ₅₀値は図より内
挿して求めた。

【０１１３】

【数１】

【０１１４】なお、全結合量とは、試験化合物非存在下
での［³Ｈ］−ＰＡＦ結合放射能量であり、非特異的結
合量とは１μＭのＰＡＦ存在下での［³Ｈ］−ＰＡＦ結
合放射能量である。結果を表２に示す。対照薬としては
ＰＡＦ拮抗薬として開示されているＷＥＢ2086( 特開昭
65-176591 号) を用いた。

【０１１５】

【表２】

【０１１６】上記の試験結果から明らかなように式
（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩は、優れたＰＡ
Ｆ受容体拮抗作用を有している。

【０１１７】また、本発明の化合物は、ＡＤＰによる血
小板の凝集に関しては化合物の濃度を100 μg/mlまで上
げても抑制しなかったことから、ＰＡＦに選択的な拮抗
作用を有していると言うことができる。

【０１１８】

【発明の効果】本発明によれば、式（Ｉ）で表される化
合物およびその薬理学的に許容される塩は、ＰＡＦ拮抗
作用を有しており、ＰＡＦが関与すると考えられる種々
の疾患に対し、予防および治療効果を有すると期待され
る。殊に抗喘息剤、抗アレルギ−剤、抗炎症剤、ショッ
ク症状の緩和剤、血栓症の治療剤などとして利用でき
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒは炭素数１〜５の低級アルキルを表し、Ｒ¹
は水素または炭素数２〜１０のアルコキシアルキルを表
し、Ｒ²は水素または炭素数１〜５の低級アルキルを表
し、Ａ，Ｂは独立してＣＨ₂またはＣＯを表し、ＺはＮ
またはＮＨＣＨを表し、Ａｒは3-ピリジル、または１〜
３個のアルコキシで置換されたフェニルを表す）で表さ
れるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される
塩。
【請求項２】請求項１記載のインドール誘導体または
その薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗炎症
剤。
【請求項３】請求項１記載のインドール誘導体または
その薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗アレル
ギー剤。
【請求項４】請求項１記載のインドール誘導体または
その薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗ＰＡＦ
剤。