JPH04169586A - セフェム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は化学療法剤として有用な新規な経口用セフェム
化合物またはその塩に関する。

従来の技術 セフェム系抗菌剤には数多くの優れた抗菌活性を有する
化合物があるが、その大部分は注射剤であり、経口吸収
性に乏しい。一方、経口用セフェム剤の抗菌力および抗
菌スペクトルは注射用セフェム剤のそれと比較すると見
劣りする。この問題を解決するために、注射用セフェム
化合物まｔ；はそのままのかたちでは経口吸収性の低い
化合物の４位のカルボキシル基を生体内で脱エステル化
されるようなエステル（例えばセフ０キシムアキセチル
、セフオチアムへキセチル、セ７ボドキシムプロキセチ
ル、セフテラムビボキシル等）とする、いわゆるエステ
ル型プロドラッグとすることが行われているが、抗菌力
および抗菌スペクトルの面で十分に満足出来るものは未
だ得られてなかった。

発明が解決しようとする課題 一方、 で表される７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−
３−［（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル］−３−セフェムー４−カルボン酸（以下“該セ
フェムカルボン酸”と称す）は、優れた抗菌力と広い抗
菌スペクトルとを有していることが知られているが、そ
のままでは経口剤として適用できるものではなかった。

従って、優れた抗菌力および広い抗菌スペクトルを有し
、かつ経口吸収性の改良された経口用セフェム剤の出現
が望まれていた。

課題を解決するための手段 本発明者らは、経口用セフェム化合物について鋭意研究
を続けた結果、極めて多数のセフェム化合物より該セフ
ェムカルボン酸を選択し、かつその４位のカルボキシル
基に、式： ［式中、Ｒ１は炭素数１ないし３のアルキル基を、Ｒ１
はσ位で分枝している炭素数３ないし５のアルキル基ま
たは炭素数３ないし５のシクロアルキル基を示す］で表
される基を導入して得られるエステル体、すなわち式： ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表されるセフェ
ム化合物またはその塩が、予想外にも（ｉ）消化管から
の吸収がよい、 （ｉｉ）該セフェムカルボン酸の血中濃度が高く、その
半減期も長い、 （ｉｉ）該セフェムカルボン酸の尿中回収率が良好、（
１ｖ）抗菌スペクトルが広い、 （ｖ）副作用が少なく安全性が高い 等の経口用セフェム化合物としての種々の優れた性質を
有していることを見出した。そしてこれらの優れた性質
をもたらしたエステル構成基［Ａ］の特徴として （２）Ｒ”は炭素数３ないし５のアルキル基である。

（３）Ｒ”で示される炭素数３ないし５のアルキルは、
分校アルキルである、 （４）Ｒ”で示される炭素数３ないし５の分校アルキル
は、ａ位で分枝している（炭素数３ないし５のシクロア
ルキルも含む）等の点があげられ、これらに基づいて本
発明を完成した。

即ち、本発明は、 （１）セフェム化合物［Ｉ］またはその塩、（２）セフ
ェム化合物［Ｉ］またはその塩を含有することを特徴と
する経口投与用細菌感染症治療剤に関するものである。

前記式中、Ｒ１で示される炭素数１ないし３のアルキル
基としては、例えばメチル、エチル、プロピル等であり
、好ましくは例えばメチル等が用いられる。

Ｒ２で示されるσ位で分枝している炭素数３ないし５の
アルキル基としては、例えばイソプロピル、ｌ−メチル
−プロピノ呟　ｌ−エチル−プロピル等の炭素数３ない
し５のアルキル基であり、好ましくは例えばイソプロピ
ル等が用いられる。

Ｒ２で示される炭素数３ないし５のシクロアルキル基と
しては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル等が用いられ、好ましくは例えばシクロペンチ
ル等が用いられる。

また、本発明の化合物［Ｉ］は塩として用いることがで
きる。その場合、酸付加塩等が用いられ、この様な酸と
しては、例えば塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸、例えば
マレイン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リン
ゴ酸、マロン厳、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、ア
スコルビン酸、メタンスメホン酸等の有機酸等のベニン
リンアルいはセファロスポリンの分野で医薬的に許容し
うる塩を形成する酸として知られている酸が用いられる
。

化合物［１１まｔ；はその塩には、セフェム骨格の４位
のカルボキシル基のエステル部分に不斉炭素が存在して
いるため、これに基づく２種の光学活性体（Ｒ−異性体
、Ｓ−異性体）が存在する。従って化合物［Ｉ］または
その塩は、通常適宜の割合のジアステレオマー混合物で
あってもよいが、Ｒ−異性体またはＳ−異性体を常法に
従って分離した後に用いることもできる。

化合物［Ｉ］またはその塩は、消化管からの吸収がよく
、吸収後速やかに生体内酵素により４位カルボキシル基
のエステル部分が加水分解されて化合物［Ｉ］の非エス
テル体、即ち該セフェムカルボン酸に変換される。

化合物［Ｉ］またはその塩は、臨床分離採苗を含むダラ
ム陽性及びダラム陰性細菌に対、して優れた抗菌活性を
示す価値ある経口用抗生物質であり、人及び家畜の医薬
として利用され、種々の細菌によって引起される感染症
を治療及び予防する抗菌剤として安全に使用される。

化合物［１１またはその塩は、細菌感染症治療剤として
、例えば人や他の哺乳動物の呼吸器感染症、尿路感染症
、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感染
症、耳鼻科感染症、外科感染症等の治療及び予防に用い
ることができる。

本発明の化合物［Ｉ］またはその塩は経口投与され、自
体公知の薬学的に許容される賦形剤（例えばデンプン、
乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤
（例えばデンプン、アラビヤゴム、カルボキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロ
ース等）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、
タルク等）、崩壊剤（例えばカルボキシルメチルセルロ
ースカルシウム、タルク等）等と結合して、常法により
カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤等とすること
ができる。

また、化合物［Ｉ］またはその塩に対して約１から５倍
モルの固体有機酸（例えばクエン酸、リンゴｌｉ、Ｗ石
酸、コハク酸、アスコルビン酸、マンデル酸等）を配合
し、常法により顆粒を製造することができる。この顆粒
は公知方法によりカプセル剤、錠剤等にすることができ
る。

化合物［Ｉ］またはその塩の細菌感染症に対する１日の
経口投与量は、患者の状態や体重等により異なるが、Ｉ
から３回にわけて成人の体重１ｋｇ当り活性成分（化合
物［Ｉ］またはその塩）約０．５から１００ｍｇ好まし
くはｌ−２０ｍｇである。

化合物［Ｉ］またはその塩は、以下の方法で製造できる
。

製造法ｌ 化合物［Ｉ］またはその塩は、 で表される化合物またはその塩と、式：［式中、Ｘは脱
離基を、Ｒｌ　、　Ｒｘは前記と同意義を示すコで表さ
れる化合物とを反応させることによって得られる。

上記式［１１［］においてＸで示される脱離基としては
、たとえば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のハロゲン
、たとえばフェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ基等の炭素数６ないしｌＯのアリール
スルホニルオキシ基、たとえばメチルスルホニルオキシ
基等の炭素数１ないし６のアルキルスルホニルオキシ基
等が用いられる。

これらのうちヨウ素原子がＸとして特に好ましい。

また、化合物［１［［］は不斉炭素原子を有しているの
で自体公知の手段により光学分割を行いＲ−異性体ある
いはＳ−異性体、あるいはこれらの混合物として反応に
用いられる。

一方、原料化合物［１［］は、例えばナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、例えばカルンウム、マグネシウ
ム等のアルカリ土類金属、例えばトリエチルアミン、ト
リメチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等の有
機アミン等の塩基との塩として反応に供してもよい。

この反応は、通常反応に不活性な溶媒中で行うのがよい
。不活性溶媒としては反応に支障のない限り特に限定さ
れないが、適当な溶媒としては、例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（以下“ＤＭＦ”と略す）、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（以下“ＤＭＡ”と略す）等のアミ
ド類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン（以下″Ｔ
ＨＦ”と略す）等のエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類
、ジメチルスルホキシド（以下“ＤＭＳＯ”と略す）等
のスルホキシド類、スルホラン、液化無水亜硫酸等が用
いられる。

化合物［Ｉ［［］は化合物［１１Ｆまたはその塩に対し
て１から５倍モル用いるのが好ましい。反応温度は、原
料化合物および溶媒の種類等の諸条件の違いによって異
なるが通常−３０℃から６０℃、好ましくは−ｌＯ℃か
ら３０℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒の種類
、反応温度等の諸条件の違いによって異なるが、通常１
分から２４時間、好ましくは５分から５時間である。

本反応で用いられる原料化合物［ｎ］は特公昭６０−１
１７１３に記載の方法、特開昭６０−３６３８５に記載
の方法またはそれＪこ準する方法で合成することができ
る。また、原料化合物［＋１１］は、公知方法（例えば
特開昭５９−２２５１９２．特開昭６０−２１８３９４
、特開昭６０−２３９４９０等）またはそれに準する方
法で合成することができる。

製造法２ 化合物［１またはその塩は、式： ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表されるセフェ
ム化合物［■ｌまたはその塩と式：［式中、Ｒ３は水素
原子またはアミン基の保護基を、Ｒ４は水素原子または
水酸基の保護基を示す］で表される化合物またはその塩
あるいはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを
反応させ、さらＩこ必要に応じて保護基を除去すること
によって製造することができる。

式［Ｖ］において、Ｒｓで示されるアミノ基の保護基と
しては、例えばβ−ラクタムおよびペプチドの分野で使
用されるものが適宜に採用されうるが、なかでもホルミ
ル、クロロアセチル、第三級ブトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−
トリメチルシリルエトキシカルボニル、２．２．２−ト
リクロロエトキシカルボニル、トリチル等が好ましい。

なかでもクロロアセチル、第三級ブトキシカルボニル。

トリチル等が特に好ましい。

Ｒ４で示される水酸基の保護基としては、例えばクロロ
アセチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル。

メチルチオメチル、トリメチルシリル、第三級ブチルジ
メチルシリル、２−テトラヒドロピラニル、４−メトキ
シ−４−テトラヒドロピラニル、トリチル等が用いられ
る。なかでも２−テトラヒドロピラニル、４−メトキン
−４−テトラヒドロピラニル、トリチル等が特に好まし
い。化合物ＩＩＶ］の塩としては、例えば前記化合物［
］の塩の場合と同様な酸との塩が用いられる。化合物［
］の塩としては、前記［１］で述べたと同様の塩が用い
られる。

化合物［Ｖ］のカルボキシル基における反応性誘導体と
しては、例えば常法に従って製造することができる酸ハ
ライド、酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チ
オエステル等が用いられ、このような反応性誘導体を具
体的に述べると次のとおりである。

■）酸ハライド： 例えば酸クロリド、酸プロミド等が用いられる。

２）酸無水物： 例えばモノ低級アルキル炭酸混合無水物等が用いられる
。

３）活性アミド： 例えばピラゾール、イミダゾール、４−置換イミダゾー
ル、ジメチルピラゾール、ベンゾトリアゾール等とのア
ミドが用いられる。

４）活性エステル： 例えばメトキシメチルエステル、ベンゾトリアゾールエ
ステル、４−ニトロフェニルエステル、２゜４−ジニト
ロフェニルエステル、　）　１．Ｊ　クロロフェニルエ
ステル、ペンタクロロフェニルエステル等のエステルの
ほか、■−ヒドロキシーＩＨ−２−ピリドン、Ｎ−ヒド
ロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等
とのエステル等が用いられる。

５）活性チオエステル： 例えば２−ピリジルチオール、２−ベンゾチアゾリルチ
オールなどの複素環チオール等とのチオエステル等が用
いられる。

本反応では化合物［Ｖ］またはその塩あるいはそのカル
ボキシル基における反応性誘導体は化合物［ＴＶ］また
はその塩１モルに対して１モル以上、好ましくは約１か
ら４モル用いる。本反応は通常溶媒中で行なうのがよい
。溶媒としては、例えば水、アセトン等のケトン類、Ｔ
ＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等の
ニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１．２−
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル
等のエステル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ等のアミド類等が用い
られ、これらは一種のみで、又は二種以上適当な割合で
混合して用いてもよい。

化合物［Ｖ］を遊離のまま、またはその塩で使用する場
合には、縮合剤の存在下に反応を行なうのが好ましい。

縮合剤としては、例えばＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカル
ボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−モルホリノエチ
ルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（４−ジ
エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エ
チル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド等が用いられる。また、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
の炭酸アルカリ金属、例えばトリエチルアミン、トリブ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリ
ジン等の三級アミン、例えばピリジン、ピコリン、ルチ
ジン、コリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族
アミン類等の塩基の存在下に反応を行なうこともできる
。これらの塩基は反応を促進するかあるいは反応で生成
する酸を中和するかあるいは原料を溶解しやすくするよ
うな効果があり、通常化合物［Ｖ］またはその塩に対し
て約０．０１から５倍モル、好ましくは約０．１から２
倍モル用いられる。

反応温度は原料化合物、溶媒の種類などの諸条件の違い
により異なるが、−５０℃から１００℃、好ましくは一
２０℃から５０℃である。反応時間は原料化合物、溶媒
の種類、反応温度等の諸条件の違いにより異なるが１分
から２４時間、好ましくは５分から１０時間である。

上記の製造法２の反応生成物中に保護基が含まれている
場合には、必要ならばその保護基を通常の方法により除
去することによって化合物　［Ｉ］またはその塩が得ら
れる。

本反応で用いられる原料化合物［ＩＶ］またはその塩は
、例えば特開昭６０−２３９４９０に記載された方法等
に準じて合成することができる。また、原料化合物［Ｖ
］またはその塩あるいはそのカルボキシル基における反
応性誘導体は、たとえば特開昭６２−１８１２４８に記
載された方法等に準じて合成することができる。

製造法３ 化合物ＣＩ］またはその塩は、式： ［式中、Ｙはハロゲン原子を、他の記号は前記と同意義
を示す］で表される化合物とチオ原素とを不活性溶媒中
で反応させることによって得られる。

Ｙで表されるハロゲン原子としては、例えば塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子等が用いられ、好ましくは例えば
塩素原子、臭素原子等が用いられる。

化合物［Ｖｌｆ］のチオ尿素による環化はそれ自体既知
の方法（例えば特公昭６０−１１７１３に記載の方法）
に準じて行うことができる。

反応温度は原料化合物および溶媒の種類などの諸条件の
違いにより異なるが、−２０℃から５０℃、好ましくは
０℃から３０℃である。反応時間は原料化合物、溶媒の
種類および反応温度などの諸条件の違いにより異なるが
、５分から２４時間、好ましくは１０分から５時間であ
る。反応は、不活性溶媒中で行うのがよく、この様な不
活性溶媒としては、反応に支障のない限り特に限定はな
いが前記製造法２で述べたごときアミド類、ケトン類、
アセトニトリル等が好ましい。

原料化合物［ＶＴ］は、それ自体公知の方法（例えば特
公昭６０−１１７１３に記載の方法）に準じてジケテン
とハロゲン（特に塩素、臭素が好ましい）とを反応させ
、得られた生成物を化合物［］またはその塩と反応させ
ると式： ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
が得られ、次いで本化合物をニトロソ化することによっ
て、化合物［ＶＴ］が得られる。

かくして得られる目的物［Ｉ］またはその塩は公知の手
段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析。

晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製
することができる。

上記製造法１〜３において、化合物［工］（シン［Ｚ］
一体）またはその塩がそのアンチ［Ｅ］−異性体との混
合物として得られる場合がある。混合物から所望のシン
異性体（即ち化合物［Ｉ］またはその塩）を分離するに
は自体公知の方法またはそれに準する方法が適用される
。それらの方法としては例えば溶解性、結晶性などの差
を利用した分別法、クロマトグラフィーによる分離法等
が用いられる。

作　　用 本発明によって得られる化合物［Ｉ］またはその塩は、
経口用セフェム化合物として優れた性質を有しており、
その具体例としてマウスに経口投与したさいの該セフェ
ムカルボン酸の尿中回収率および血中濃度持続効果を対
照化合物と比較して以下に記す。

試験化合物ｌ（後記実施例１の化合物）ニアβ−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒ
ドロキシイミノアセタミド１−３−［（１，２，３−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム
ー４−カルボン酸　１（インプロポキシカルボニルオキ
シ）エチルエステル 試験化合物２（後記実施例３の化合物）ニアβ−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒ
ドロキシイミノアセタミド］−３−［（１，２，３−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル〕−３−セフェム
ー４−カルボン酸　１（シクロペンチルオキシカルポニ
Ｊレオキシ）エチルエステル 対照化合物Ａニ アβ−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−［（１
，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−
３−セフェムー４−カルボン酸　ピパロイルオキシメチ
ルエステル 対照化合物Ｂニ アβ−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−４（１
，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−
３−セフェムー４−カルボンｍ１−（エトキシ力ルポニ
ルオキン）エチルエステル対照化合物Ｃニ アβ−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−［（１
，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−
３−セフェムー４−カルボン酸　ｌ−（シクロへキシル
オキシカルボニルオキシ）エチルエステル （１）マウスにおける尿中回収率 試験動物：　Ｓｌｃ：　ＩＣＲ，４週齢雄性マウス（体
重２０から２２ｇ）を用いた。

薬物の投与量：各試験化合物および各対照化合物の所定
量を少量のＤＭＳＯに溶解後、蒸留水およびポリエチレ
ングリコール−２００の水溶液で希釈した。各希釈液を
１群５匹の健常マウスにマウス用ゾンデを用いて体重１
０ｇ当たりＯ、ｌ　ｍｌずつ１回、胃内に経口投与した
。

検体の採取：薬物投与後、個体別の代謝ケージに入れ、
０から２４時間の間の尿を採取した。

薬物濃度の測定：尿中の該セフェムカルボン酸の濃度を
、エシェリキア、コリーＮＩＨＪおよびプロテウス、レ
ットゲリ−（Ｐｒｏｔｅｕｓ、　ｒｅｔｔｇｅｒｉ）Ａ
ＴＣＣ９２５０を検定菌とするアガー・ウェル（ａｇａ
ｒ　　ｗｅｌｌ　）法により測定した。

結果を以下に記す。

本試験により、本化合物［Ｉ］が対照化合物Ａ。

Ｂ、Ｃのいずれよりも高い尿中回収率を有していること
が示される。

（２）マウスにおける血中濃度 試験動物：　Ｓｌｃ：　ＩＣＲ，４週齢雄性マウス（体
重２０から２２ｇ）を用いた。

薬物の投与量：各試験化合物および各対照化合物の所定
量を少量のＤＭＳＯに溶解後、蒸留水およびポリエチレ
ングリコール−２００の水溶液で希釈した。各希釈液を
１群５匹の健常マウスにマウス用ゾンデを用いて体重１
０ｇ当たり０．１＋ｎｌずつ１回、胃内に経口投与した
。

検体の採取：薬物投与後の所定時間に採血した。

薬物濃度の測定：血液中の該セフェムカルボン酸の濃度
を、エシェリキア、フリー？ｌＨＪおよびプロテウス、
レットゲリ−ＡＴＣＣ９２５０を検定菌とするアガー・
ウェル法により測定した。

結果を以下に記す。

本試験により、本化合物［Ｉ］は対照化合物Ａに比べて
、血中の該セフェムカルボン酸の濃度がより高くかつ長
時間持続することが示される。

実施例 以下に実施例で本発明をさらに詳しく説明する。

しかしこれらは単なる例であって本発明を何ら限定する
ものではない。

以下の実施例のＮＭＲスペクトルは内部基準としてテト
ラメチルシランを用いてジェミニ（Ｇｅ＋ｅｉｎｉ　）
２００　（２００ＭＨｚ）型スペクトロメーターで測定
し、全δ値をｐｐｍで示した。実施例中の記号は次のよ
うな意味を有する。

Ｓ　　　　　：シングレット ｄ　　　　：ダブレット ｔ　　　　　ニトリプレット ＡＢＱ　　　　　：ＡＢ型クりルテットｄｄ　　　　　
ニダブル　ダ７レット ：マルチプレット ｂｒ、　　　　　：幅広い Ｊ　　　　　：カップリング定数 ｓｈニジ３ルダー 実施例１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−［（１
，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−
３−セフェムー４−カルボンｌ１ｌ−（インプロポキシ
カルボニルオキシ）エチルエステル ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−ヒドロキンイミノアセタミド］−３−［（１
，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−
３−セフェムー４−カルボン酸ナトリウム（０，２ｇ）
をＤＭＡ（３，５ｍ１）に溶かし、水冷下でかき混ぜな
から１−（インプロポキシカルボニルオキシ）エチルヨ
ーダイト（０，３ｇ）を加えた。

同温度で３０分間撹拌後、反応液に氷水を加え、ついで
酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得
られた残渣をアセトン（３ｍｌ）に溶かし室温（２０℃
）でかき混ぜながらイソプロピルエーテル（２５ｍｌ）
を加えた。析出物をろ取し、イソプロピルエーテルで洗
浄後乾燥すると表題化合物が２種のジアステレオマー混
合物（約ｌ：１）の淡黄色粉末として１４１＋ｇ得られ
た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）ｃｍ−’：３３２５．３２００．２
９９０．１７８０．１７６０゜１６７５、１６１０．１
５３０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）Ｊ　：　１．２４　（
６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．４２及び１．４６（
３Ｈ，各々ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　３．５６−３．８２（
２Ｈ，ｍ）、　　４．１８及び４．２０　（２Ｈ，各々
　Ｓ）。

４．６９−４．８６　（ｌＨ，ｍ）、　５．２２　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　ｓ、ｇｏ−５，９０（ＩＨ
，ｍ）、　６．６５（ＬＨ，ｓ）、　６．７６及び６．
７９（ＩＨ。

各ｋ　ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　７．１２（２Ｈ，ｂｒ、ｓ
）、　８．８６及び８．８７（ＩＨ，各々ｓ）、　９．
５０及び９．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−ヒドロキンイミノアセタミド］−３−［（１
，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−
３−セフェムー４−カルボン酸　１−（インプロポキシ
カルボニルオキシ）エチルエステル塩酸塩 実施例１で得られた化合物（１５０ｍｇ）を酢酸エチル
（１０ｍｌ）に溶解し、水冷下でかき混ぜながら０．４
Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（０，７５ｍ１）を加えた。

析出した粉末をろ取し、酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥す
ると表題化合物が２種のジアステレオマー混合物（約ｌ
：１）の淡黄色粉末として７０ｍｇ得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）ｃｍ−’＋３１００．２９８０．１
７８０．１７５０．１６７０゜１６２５、１５２０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：１．２３及び１．
２４（６Ｈ各々ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１−４２及び１
．４６（３Ｈ，各々ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　３．７２及び３．７３（２Ｈ，ＡＢｑ
、　Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４゜２２　（２Ｈ，ｓ）、　　
Ｃ６９−４，８６（ＩＨ，ｍ）、　５．２７（ＩＨ，ｄ
、　　Ｊ＝５）１ｚ）、５．８０−５．９１（ＩＨ，ｍ
）、　６．７７及び６．７９（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝５Ｈ２
）、　６．８４及び６．８５　（ＩＨ，各々ｓ）、　　
８．８８及び８．８９　（ＩＨ，各々ｓ）、　９．７５
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ・８Ｈｚ）実施例３ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−［（１
，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−
３−セフェムー４−カルボン酸　１−（シクロペンチル
オキシカルボニルオキシ）エチルエステル 実施例１と同様にして表記化合物が２種のジアステレオ
マー混合物（１：　１）として得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃ＋ａ−’：３３５０．２９８０．１
７８５．１７６０．１６８０゜１６１５、１５３０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　１．４３−１．
９０（ＩＩＨ，ｍ）、　３．５６−３．８３（２Ｈ，ｍ
）、　４．１９及び４．２２（２Ｈ，各々ｓ）、　　４
．９３−５．０５（ＩＨ，ｍ）、　５．２３（ＩＨ，ｄ
、　　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５゜８１−　５．９１（ＩＨ，
ｍ）、　６．６７（ＩＨ，ｓ）、　６．７５−６．８２
（ＩＨ。

ｍ）、　　７．２５（２）１．　ｂｒ、ｓ）、　８．８
７及び８．８８（ＩＨ，各々ｓ）、　　９．５２及び９
．５３（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）発明の効果 本発明の化合物［Ｉ］またはその塩は経口投与により体
内で脱エステル化されて該セフェムカルボン酸の高い血
中濃度をもたらすので、人および哺乳動物の細菌による
感染症の治療、例えば細菌起炎症の呼吸器感染症、尿路
感染症等の治療に有効である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は炭素数１ないし３のアルキル基を、Ｒ
   ＾２はα位で分枝している炭素数３ないし５のアルキル
   基または炭素数３ないし５のシクロアルキル基を示す］
   で表されるセフェム化合物またはその塩。
2. （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は炭素数１ないし３のアルキル基を、Ｒ
   ＾２はα位で分枝している炭素数３ないし５のアルキル
   基または炭素数３ないし５のシクロアルキル基を示す］
   で表されるセフェム化合物またはその塩を含有すること
   を特徴とする経口投与用細菌感染症治療剤。