JPH051092A - ヌクレオシド誘導体とその製造方法 - Google Patents

ヌクレオシド誘導体とその製造方法

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JPH051092A
JPH051092A JP3245290A JP24529091A JPH051092A JP H051092 A JPH051092 A JP H051092A JP 3245290 A JP3245290 A JP 3245290A JP 24529091 A JP24529091 A JP 24529091A JP H051092 A JPH051092 A JP H051092A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 医薬として有用な２’、３’−ジデオキシ−
２’、３’−ジデヒドロヌクレオシド誘導体を合成する
新規な製造方法と製造中間体を提供する。 【構成】 ５−メチルウリジンのようなヌクレオシド誘
導体を、酢酸中、オルト酢酸トリアルキル（ＭｅＣ（Ｏ
Ｒ）３）と反応させ、２’，３’−オルト酢酸化ヌクレ
オシド類化合物に変換した後、単離するか、あるいは単
離することなく、続いて臭化水素酸の酢酸溶液および／
または酢酸ブロマイドと反応させる。その後亜鉛粉末を
加えオレフィン化反応を行う。 【効果】 ５’位のブロム化された副生成物、チミン、
トリアセチル体等の副生が抑えられ、２’−デオキシ−
２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチ
ルウリジンのようなヌクレオシド誘導体や２’、３’−
ジデオキシ−２’、３’−ジデヒドロヌクレオシド誘導
体が高収率で得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス剤等として
有用な２’、３’−ジデオキシ−２’、３’−ジデヒド
ロヌクレオシド誘導体の製造方法および製造中間体を提
供するものである。
【０００２】
【従来の技術】２’、３’−ジデオキシ−２’、３’−
ジデヒドロヌクレオシド誘導体であり、一般式
【化１２】 で示されるｄ４Ｔ［１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ
−グリセロ−ペント−２−エノフラノシル）チミン］
は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ 及びｉｎ ｖｉｖｏにおいて抗
ウイルス作用を有する化合物であり、特にその抗ＨＩＶ
作用においては、現在唯一抗ＡＩＤＳ薬として認可され
ているＡＺＴ（３’−アジド−３’−デオキシチミジ
ン）と遜色ない結果が得られている。（抗ＨＩＶ作用：
Ｍ．Ｍ．Ｍａｎｓｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３４
（４），６３７−４１（１９９０）；Ｙ．Ｈａｍａｍｏ
ｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎ
ｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３１（６），９０７−９
１０（１９８７）；Ｍ．Ｂａｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，１４２（１），１２８−３４（１９８７）．
抗ＨＢＶ作用：Ｅ．Ｍａｔｔｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．，３４（１０），１９８６−９０（１９９０））
【０００３】ｄ４Ｔの製造方法としては、チミジンを原
料とする方法としてオキセタン環を経由する方法（Ｊ．
Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄ
ｅｓＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，８（５−６），８４１−
４（１９８８）．Ｍ．Ｍ．Ｍａｎｓｕｒｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２（２）４６１−６
（１９８９）．）、セレン酸化を用いる方法（Ｍ．Ｊ．
Ｖｉａｌ ｅｔａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕ
ｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．，９（２）２４５−５８（１９９
０）．）がある。またグリコシル化による方法（Ｌ．
Ｊ．Ｗｉｌｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３１（１３），１８１５（１９９
０）．Ｃ．Ｋ．Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，５５（５）１４１８−２０（１９９０））も
知られている。しかしいずれの方法も、原料のチミジン
が高価であること、工業的に扱いにくい（毒性や危険性
のある）試薬を用いること、高収率でｄ４Ｔを得ること
が困難なこと等の欠点がある。５−メチルウリジンから
ｄ４Ｔを合成する方法としては、ラジカル還元による方
法（Ｃ．Ｋ．Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，５４（９），２２１７−２５（１９８９）．
Ｍ．Ｍ．Ｍａｎｓｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，５４（２０），４７８０（１９８９）．）
が知られているが、用いる試剤、反応条件等において工
業的に有利な方法ではない。
【０００４】１９７４年、丸本らは、ウリジンに酢酸ブ
ロマイド（ＡｃＢｒ）を直接反応させて一般式
【化１３】 で示される２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’
−Ｏ−ジアセチルウリジンを合成する方法を開発した。
（Ｒ．Ｍａｒｕｍｏｔｏ ａｎｄ Ｍ．Ｈｏｎｊｏ，Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２２（１）１２８−
３４（１９７４）．）
【０００５】Ｍａｎｓｕｒｉらは、これを一般式
【化１４】 で示される５−メチルウリジンの系にそのまま適用し、
ＡｃＢｒを直接作用させて、一般式
【化１５】 で示される ２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，
５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンを合成し
た。更に得られた化１４の化合物を亜鉛−銅錯体（以下
Ｚｎ−Ｃｕ）によりオレフィン化し、ｄ４Ｔの合成を完
成した。［Ｍ．Ｍ．Ｍａｎｓｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４（２０），４７８０（１
９８９）．］
【０００６】一方既に我々もＭａｎｓｕｒｉらと同様、
５−メチルウリジンからｄ４Ｔの工業的に優位な製造方
法として、５−メチルウリジンに直接ＡｃＢｒを作用さ
せて化１１の２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，
５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンを合成する
方法を検討してきた。しかし反応条件を種々検討した
が、上記方法による収率は低く、また多くの副生成物が
生成していることが判明した。
【０００７】また、２’−デオキシ−２’−ブロモ−
３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンのオ
レフィン化についても検討を進めており、従来より知ら
れているＺｎ−Ｃｕによる核酸２’，３’位のオレフィ
ン化反応を用いると、Ｚｎ−Ｃｕの安定性が低い点、Ｚ
ｎ−Ｃｕの使用量が多い点、反応収率の低い点、反応後
処理におけるＺｎ塩の除去が煩雑な点（キレート樹脂や
イオン交換樹脂等の樹脂による精製とセライト等による
ろ過を組み合わせた除去方法）等の重大な問題があっ
た。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、
２’、３’−ジデオキシ−２’、３’−ジデヒドロヌク
レオシド誘導体を合成する新規、工業化有利な製造方法
とそのための製造中間体を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本課題を解決するため
に、我々はまず５−メチルウリジンにＡｃＢｒを直接作
用させて２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−
Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンを合成する丸本ら
の方法において、収率を低下させている副生成物の解明
を検討した。その結果、グリコシド結合の切断によって
生成するチミン、水酸基が全てアセチル化された一般式
【化１６】 で示される２’，３’，５’−Ｏ−トリアセチル−５−
メチルウリジン、そして５’位のブロム化された一般式
【化１７】 で示される副生成物等を確認した。
【００１０】特に化１７で示される副生成物の生成は、
２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジ
アセチル−５−メチルウリジンの収率に影響を与えるこ
とに留まらず、その精製や更に反応して得られるｄ４Ｔ
の精製を困難にすることが判明した。
【００１１】副生成物が解明されたことから、反応機構
が解明され、それに基づいて副生成物の低減と、生成物
の収率を向上することが出来ると考えられた。即ち、５
−メチルウリジンにＡｃＢｒを直接作用させて２’−デ
オキシ−２’−ブロモ−３’，５’−ジアセトキシ−５
−メチルウリジンを合成する反応は、図１の反応機構で
進行すると考えられる。
【００１２】
【図１】
【００１３】糖部の２’，３’位については、目的物、
副生成物いずれも、Ｂｒ基が２’−α位に導入され、
３’−α位がアセトキシル基となっている。このことか
ら、明らかに化１７の化合物の副生は、５’位がアセチ
ル化されないために図２の機構で進行していると考えら
れる。３’位のシクロ体を経由する機構では、臭素基の
導入位置が３’位になるが、こうした生成物は認められ
なかった。
【００１４】
【図２】
【００１５】本副反応生成物の要因としては、系内のア
セチル化を阻害する水或はアルコール性水酸基の影響が
第一に予測される。実際水、或はアルコールを添加した
系において副反応生成物の増加が認められる。一方、図
１から明らかなように、丸本らの方法による５−メチル
ウリジンに直接ＡｃＢｒを作用させる反応においては、
反応中に水が生成する。そこで我々は、異なる構造を持
つ化合物からの水の生成しない反応系による合成方法を
種々検討した。この結果、図３に５−メチルウリジンの
例で示すように新規な化合物である化１で示されるヌク
レオシド誘導体を用いて、これに臭化水素酸の酢酸溶液
および／または酢酸ブロマイドを作用させることによ
り、チミンや化１６、化１７の副生成物の生成が抑えら
れ、化４で示されるヌクレオシド誘導体がが高い収率で
得られることを見いだし本発明を完成した。
【００１６】
【図３】
【００１７】すなわち、本発明は化１で示されるヌクレ
オシド誘導体およびその製造方法、また、これを中間体
として用いるヌクレオシド誘導体の新規な製造方法に関
するものである。本発明の出発物質として用いられるヌ
クレオシド誘導体は、塩基部分として１位で糖部と結合
したピリミジン基を有するものであり、ピリミジン基に
置換基を有していてもよい。具体例としてはウラシル基
や、シトシン基あるいは炭素数１〜１２のアルキル基も
しくはハロゲン原子で置換されたウラシル基やシトシン
基が挙げられる。また、ウラシル基やシトシン基の水酸
基やアミノ基が保護されていてもよい。保護基として
は、アシル基、有機シリル基、アルキル基等が一般的で
ある。
【００１８】具体的には、５−メチルウリジンのような
化２で示されるヌクレオシド誘導体を、酢酸中、オルト
酢酸トリアルキル（ＭｅＣ（ＯＲ）３）のような有機酸
オルトエステルと反応させ、化１や化３で示される
２’，３’−オルト酢酸化ヌクレオシド類化合物に変換
した後、単離するか、あるいは単離することなく好まし
くは減圧濃縮を行い、続いて臭化水素酸の酢酸溶液およ
び／または酢酸ブロマイドと反応させることにより、
５’位のブロム化された副生成物、チミン、トリアセチ
ル体等の副生が抑えられ、２’−デオキシ−２’−ブロ
モ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジン
のような化６で示されるヌクレオシド誘導体が高収率で
得られる。
【００１９】本発明の、化１で示される２’，３’−オ
ルト酢酸化ヌクレオシド類化合物の合成は、５−メチル
ウリジンのような化２で示されるヌクレオシド誘導体
を、酢酸中、有機酸オルトエステルと反応させることに
より行われる。用いられる有機酸オルトエステルとして
は、オルト酢酸エステル類、具体的にはメチルエステ
ル、エチルエステル等の炭素数１〜６のアルキルエステ
ル、フェニルエステルや置換基を有してもよい芳香族エ
ステルが挙げられる。プロピオン酸オルトエステルや安
息香酸オルトエステルを用いることもできる。酢酸中オ
ルト酢酸エステル類を作用させる本合成法は、通常パラ
トルエンスルホン酸等の酸を触媒に用いて行なわれ、反
応後、抽出等の操作を必要とするのに対し、反応後に濃
縮を行なうのみで、次工程の合成における収率低下要因
となる物質を除去できる有利な方法である。オルト酢酸
エステル類の使用量は、ヌクレオシド誘導体に対し、１
〜２当量が適当である。反応温度は、１０〜６０℃であ
り、反応時間は、３０分から２４時間で行われる。
【００２０】本発明の、化１で示される２’，３’−オ
ルト酢酸化ヌクレオシド類化合物は、臭化水素酸の酢酸
溶液および／または酢酸ブロマイドと反応させることに
より化６で示されるヌクレオシド誘導体とすることがで
きる。
【００２１】用いられる臭素源については、臭化水素酸
の酢酸溶液、酢酸ブロマイド何れの試剤からも高収率で
反応は進行する。臭化水素酸の酢酸溶液の系において
は、無水酢酸を添加することにより収率の向上が見られ
た。また、特に臭化水素酸の酢酸溶液と酢酸ブロマイド
の混合系において、最も高い収率が得られている。
【００２２】臭化水素酸あるいは酢酸ブロマイドの使用
量は、ヌクレオシド誘導体に対し、１〜４当量が適当で
ある。１当量より少ないと反応が進行せず、４当量より
多いと副生物が増加して好ましくない。反応温度は、０
〜１００℃であり、反応時間は、３０分から２４時間の
間で行われる。
【００２３】化６で示されるヌクレオシド誘導体は、一
度単離したのち、Ｚｎ 粉末を用いオレフィン化反応を
行ってもよいが、単離せずアセトニトリル溶媒中、溶剤
を変更する事なく、続いてＺｎ粉末を２．５〜３等量加
えるのみでオレフィン化反応を行い化４で示される
２’、３’−ジデオキシ−２’、３’−ジデヒドロヌク
レオシド誘導体を得ることもできる。図４にｄ４Ｔの例
を示す。
【００２４】
【図４】
【００２５】Ｚｎ粉末の使用量は、１〜５当量である。
１当量より少ないと未反応の原料が多く５当量より多い
と除去操作が煩雑になり好ましくない。反応温度は、０
〜３０℃であり、反応時間は、３０分から２４時間の間
で行われる。
【００２６】反応後、Ｚｎ粉末は、反応液をＥＤＴＡの
Ｎａ塩水溶液で洗浄することにより除去することができ
る。用いられるＥＤＴＡのＮａ塩水溶液のｐＨは３〜９
であり、ＥＤＴＡの量はＺｎに対して１〜４当量が好ま
しい。１当量より少ないとＺｎが除去されず、４当量よ
り多いと洗浄水層の量が多くなり好ましくない。
【００２７】Ｚｎ粉末除去後、 ２’、３’−ジデオキ
シ−２’、３’−ジデヒドロヌクレオシド誘導体が得ら
れる。必要により５’位の修飾基は除去される。除去方
法は修飾基により異なるが、アシル基の場合アルカリを
用いるケン化が一般的である。
【００２８】吸着樹脂による精製や、晶析等の一般的な
精製法により２’、３’−ジデオキシ−２’３’−ジデ
ヒドロヌクレオシド誘導体を単離することができる。
【００２９】化２で示されるヌクレオシド誘導体を原料
とし、オルト酢酸トリアルキルと反応させて、化１で示
されるオルト酢酸化ヌクレオシド誘導体とし、これを単
離することなく臭化水素酸の酢酸溶液、および／または
酢酸ブロマイドとの反応により化６で示される臭素化ヌ
クレオシド誘導体としさらにＺｎ 粉末によるオレフィ
ン化を行って２’、３’−ジデオキシ−２’３’−ジデ
ヒドロヌクレオシド誘導体を製造することも可能であ
る。
【００３０】このように、本発明の化１で示されるヌク
レオシド誘導体は、ｄ４Ｔに代表される２’、３’−ジ
デオキシ−２’、３’−ジデヒドロヌクレオシド誘導体
の製造方法の中間体として有用であり、新規で工業的に
優れた製造法を提供するものである。以下、実施例によ
り詳細に説明する。
【００３１】
【実施例】
実施例１ ５−メチルウリジン（化２、１４）から２’，３’−Ｏ
−メトキシエチリデン−５−メチルウリジン（化１）の
合成 ５−メチルウリジン２．５８ｇに酢酸５ｍｌ（８．７当
量）とオルト酢酸トリメチル１．７３ｍｌ（１．４当
量）を加え５０℃で１時間反応後、減圧下に濃縮し溶媒
を留去する。残さにクロロホルムを加え飽和食塩水で洗
浄後、有機層を分離し濃縮した。シリカゲルカラムを用
いクロロホルム−メタノールを溶離液として精製後、濃
縮乾固することにより白色の残さを得た。２’，３’−
Ｏ−メトキシエチリデン−５−メチルウリジン３．０ｇ
が得られた。収率９５％。
【００３２】１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
分析値 Ａ δ：１．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１９
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．２７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
３），３．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’ａｂ），４．３８
（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），５．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−
３’），５．１７（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），５．４９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−２’），５．６６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｈ−１’），７．１２（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−６）Ｂ δ：１．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），
２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３８（ｓ，３Ｈ，
ＯＣＨ３），３．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’ａｂ），
４．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），５．０６（ｍ，１
Ｈ，Ｈ−３’），５．１７（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），５．６
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｈ−２’），５．６９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｈ−１’），７．１３
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）， マススペクトル分析値 ＭＨ＋＝３１５
【００３３】実施例２ ウリジン（化２）から２’−デオキシ−２’−ブロモ−
３’、５’−Ｏ−ジアセチルウリジン（化６）の合成 ウリジン２．４５ｇに酢酸５ｍｌ（８．７当量）とオル
ト酢酸トリメチル１．７８ｍｌ（１．４当量）を加え、
５０℃で１時間反応後、減圧下に濃縮し溶媒を留去す
る。残さにアセトニトリル２０ｍｌを加え６０℃で攪は
ん下に、ＨＢｒの酢酸溶液（３０％）５．３９ｇ（２当
量）と酢酸ブロマイド１．４８ｍｌ（２当量）の混合液
を滴下した。５時間後、高速液体クロマト分析（ＨＰＬ
Ｃ）により、反応の終了を確認した。氷冷下、水１０ｍ
ｌ中に反応液を滴下し、同時に２５％水酸化ナトリウム
水溶液を滴下しｐＨを７に保った。滴下終了後、有機層
を分離し、減圧下に溶媒を留去することにより褐色のオ
イル状物４．８１ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の結果、２’
−デオキシ−２’−ブロモ−３’、５’−Ｏ−ジアセチ
ルウリジン３．４２ｇが得られた。（収率８７．８％）
【００３４】１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
分析値 δ：２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１９（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ３），４．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’ａｂ），
４．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），４．６１（ｄｔ，１
Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｈ−２’），５．１４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｈ−３’），５．８１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−５），６．２０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｈ−１’），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，Ｈ−６）， マススペクトル分析値 ＭＨ＋＝３９１
【００３５】実施例３ ５−メチルウリジン（化２、１４）から２’−デオキシ
−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メ
チルウリジン（化６）の合成 ５−メチルウリジン５ｇ（１９．３８ｍｍｏｌ）の酢酸
スラリー溶液１０ｍｌ中、ＭｅＣ（ＯＭｅ）３を３．４
５ｍｌ（１．４ｅｑ）加え、５０℃で１時間反応した。
本反応液を減圧下８．５ｇまで濃縮し２’，３’−オル
ソアセテートヌクレオシド類化合物を得た。収率は９５
％であった。
【００３６】得られた２’，３’−オルソアセテートヌ
クレオシド類化合物の酢酸溶液に、アセトニトリル４０
ｍｌを加え、本溶液を５０℃とし、３０％ＨＢｒ／Ａｃ
ＯＨ１５．７ｇ（３当量）とＡｃＢｒ１．４３ｍｌ（１
当量）を１時間かけて滴下した。 反応液を６０℃とし
て更に４時間反応した。１０℃に冷却し水を１０ｍｌ加
え、２５％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、アセトニ
トリル層を抽出した。ＨＰＬＣ分析で定量した結果、
２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジア
セチル−５−メチルウリジンを７．５４ｇ（１７．４６
ｍｍｏｌ）、５−メチルウリジンより９０．０％収率で
得た。
【００３７】１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）分析値 δ：１．９７（ｓ，３Ｈ，Ｈ−５），２．１７（ｓ，３
Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｍ，３Ｈ，Ｈ
−５’＆Ｈ−４’），４．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．
１，６．１Ｈｚ，Ｈ−２’），５．１８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３．７，６．１Ｈｚ，Ｈ−３’），６．２２（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｈ−１’），７．１９（ｓ，１
Ｈ），８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ） マススペクトル分析値 ＭＨ＋＝４０３，４０５
【００３８】実施例４ ５−メチルウリジンから２’−デオキシ−２’−ブロモ
−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンの
合成 ５−メチルウリジン５ｇ（１９．３８ｍｍｏｌ）の酢酸
スラリー溶液１０ｍｌ中、ＭｅＣ（ＯＭｅ）３を３．４
５ｍｌ（１．４当量）加え、５０℃で１時間反応した。
本反応液を減圧下８．５ｇまで濃縮し２’，３’−オル
ソアセテートヌクレオシド類化合物を得た。
【００３９】得られた２’，３’−オルソアセテートヌ
クレオシド類化合物の酢酸溶液に、アセトニトリル４０
ｍｌを加え、本溶液を５０℃とし、ＡｃＢｒ４．２９ｍ
ｌ（３当量）を１時間かけて滴下した。反応液を６０℃
として更に４時間反応した。１０℃に冷却し水を１０ｍ
ｌ加え、２５％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、アセ
トニトリル層を抽出した。ＨＰＬＣ分析で定量した結
果、２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−
ジアセチル−５−メチルウリジンを６．３４ｇ（１５．
７０ｍｍｏｌ）、５−メチルウリジンより８１．０％収
率で得た。
【００４０】実施例５ ５−メチルウリジンから２’−デオキシ−２’−ブロモ
−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンの
合成 ５−メチルウリジン５ｇ（１９．３８ｍｍｏｌ）の酢酸
スラリー溶液１０ｍｌ中、ＭｅＣ（ＯＭｅ）３を３．４
５ｍｌ（１．４当量）加え、５０℃で１時間反応した。
本反応液を減圧下８．５１ｇまで濃縮し２’，３’−オ
ルソアセテートヌクレオシド類化合物を得た。
【００４１】得られた２’，３’−オルソアセテートヌ
クレオシド類化合物の酢酸溶液に、アセトニトリル４０
ｍｌを加え、本溶液を５０℃とし、３０％ＨＢｒ／Ａｃ
ＯＨ１５．７ｇ （３当量）とＡｃ２Ｏ１．８３ｍｌを
１時間かけて滴下した。反応液を６０℃として更に４時
間反応した。１０℃に冷却し水を１０ｍｌ加え、２５％
水酸化ナトリウム水溶液で中和し、アセトニトリル層を
抽出した。ＨＰＬＣ分析で定量した結果、２’−デオキ
シ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−
メチルウリジンを６．９１ｇ（１７．１１ｍｍｏｌ）、
５−メチルウリジンより８８．３％の収率で得た。
【００４２】実施例６ ２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジア
セチル−５−メチルウリジン（化６）からｄ４Ｔ（１−
（２，３−Ｄｉｄｅｏｘｙ−ｂｅｔａ−Ｄ−ｇｌｙｃｅ
ｒｏ−ｐｅｎｔ−２−ｅｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｔｈ
ｙｍｉｎｅ）（化４、１２）の合成 ２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジア
セチル−５−メチルウリジン６．２１ｇ（１５．３３ｍ
ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液にＺｎ粉末を２．３５ｇ
（２．４当量）加え、室温で２時間攪拌した。ＨＰＬＣ
で反応の完結を確認した後、本溶液に別途調製したＥＤ
ＴＡのＮａ塩水溶液（ＥＤＴＡ２ｅｑｖｓ Ｚｎ、ＥＤ
ＴＡ２Ｎａ２Ｈ２Ｏ ２６．８０ｇを水１００ｍｌに加
え、ここに２５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ
を７．９とし均一溶液を得る。）を加え、アセトニトリ
ル層を洗浄抽出した。水層は更にアセトニトリル５０ｍ
ｌで２回抽出した。有機層を集め、濃縮し、ここに２５
％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１２とした。
ｐＨ１２の水溶液を３０分攪拌した後ＨＣｌ水溶液を加
え、ｐＨを７に戻した。本水溶液をＨＰＬＣで定量し、
ｄ４Ｔ ２．７６ｇ（１２．３４ｍｍｏｌ，収率８０．
５％）を得た。本液は、続いて合成吸着樹脂で精製した
後水から晶析し、精製ｄ４Ｔを白色結晶として得た。
【００４３】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）分析値 δ：１．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８７（ｄｄ，
２Ｈ，Ｊ＝４．３，２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），４．９４
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４’），５．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．０，２．３Ｈｚ，Ｈ−２’），６．３４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−３’），７．０４（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−１’），７．４５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６） マススペクトル分析値 ＭＨ＋＝２２５
【００４４】実施例７ 実施例１で得られた２’，３’−Ｏ−メトキシエチリデ
ン−５−メチルウリジンからの２’−デオキシ−２’−
ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリ
ジンの合成結果を表１に示す。比較例として５−メチル
ウリジン（化２）から直接ブロモアセチル化した結果を
併せて示した。収率は５−メチルウリジンからの収率を
記載、比較した。
【００４５】
【表１】
【００４６】この表より、本発明の化合物および製造方
法は優れていることが明かである。
【００４７】
【発明の効果】本発明の化１で示されるヌクレオシド誘
導体は、ｄ４Ｔに代表される２’、３’−ジデオキシ−
２’、３’−ジデヒドロヌクレオシド誘導体の製造方法
の中間体として有用であり、新規で工業的に優れた製造
法を提供するものである。５’位のブロム化された副生
成物、チミン、トリアセチル体等の副生が抑えられ、
２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジア
セチル−５−メチルウリジンのようなヌクレオシド誘導
体や２’、３’−ジデオキシ−２’、３’−ジデヒドロ
ヌクレオシド誘導体が高収率で得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】５−メチルウリジンにＡｃＢｒを直接作用させ
る反応機構。
【図２】副生成物ができる反応機構。
【図３】５−メチルウリジンより本発明の化合物を経由
する合成方法。
【図４】ｄ４Ｔの合成方法。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中のＲ１は水素原子または炭素数１から１９のアル
    キル基または炭素数１から７のアシル基または有機シリ
    ル基を、Ｒ２、Ｒ３は炭素数１から６のアルキル基を，
    Ｒ４は保護されていてもよい水酸基または保護されてい
    てもよいアミノ基を、Ｒ５は炭素数１から１２のアルキ
    ル基またはハロゲン原子を示す。）で表されるヌクレオ
    シド誘導体。
  2. 【請求項２】一般式 【化２】 （式中のＲ１は水素原子または炭素数１から１９のアル
    キル基または炭素数１から７のアシル基または有機シリ
    ル基を、Ｒ４は保護されていてもよい水酸基または保護
    されていてもよいアミノ基を、Ｒ５は炭素数１から１２
    のアルキル基またはハロゲン原子を示す。）で表される
    ヌクレオシド誘導体を、有機酸オルトエステルと酢酸中
    で反応させることを特徴とする請求項１記載のヌクレオ
    シド誘導体の製造方法。
  3. 【請求項３】一般式 【化３】 （式中のＲ１は水素原子または炭素数１から１９のアル
    キル基または炭素数１から７のアシル基または有機シリ
    ル基を、Ｒ２、Ｒ３は炭素数１から６のアルキル基を，
    Ｒ４は保護されていてもよい水酸基または保護されてい
    てもよいアミノ基を、Ｒ６は水素原子または炭素数１か
    ら１２のアルキル基またはハロゲン原子を示す。）で表
    されるヌクレオシド誘導体を、臭化水素酸の酢酸溶液お
    よび／または酢酸ブロマイドと反応させ、その後、亜鉛
    を加えオレフィン化反応に付することを特徴とする一般
    式 【化４】 （式中のＲ１は水素原子または炭素数１から１９のアル
    キル基または炭素数１から７のアシル基または有機シリ
    ル基を、Ｒ４は保護されていてもよい水酸基または保護
    されていてもよいアミノ基を、Ｒ６は水素原子または炭
    素数１から１２のアルキル基またはハロゲン原子を示
    す。）で表されるヌクレオシド誘導体の製造方法。
  4. 【請求項４】一般式 【化５】 （式中のＲ１は水素原子または炭素数１から１９のアル
    キル基または炭素数１から７のアシル基または有機シリ
    ル基を、Ｒ２、Ｒ３は炭素数１から６のアルキル基を，
    Ｒ４は保護されていてもよい水酸基または保護されてい
    てもよいアミノ基を、Ｒ６は水素原子または炭素数１か
    ら１２のアルキル基またはハロゲン原子を示す。）で表
    されるヌクレオシド誘導体を、臭化水素酸の酢酸溶液お
    よび／または酢酸ブロマイドと反応させ一般式 【化６】 （式中のＲ１は水素原子あるいは炭素数１から１９のア
    ルキル基あるいは炭素数１から７のアシル基あるいは有
    機シリル基を、Ｒ３は炭素数１から６のアルキル基を、
    Ｒ４は保護されていてもよい水酸基または保護されてい
    てもよいアミノ基を、Ｒ６は水素原子または炭素数１か
    ら１２のアルキル基またはハロゲン原子を示す。）で表
    されるヌクレオシド誘導体を製造し、次に亜鉛を加えオ
    レフィン化反応に付することを特徴とする一般式 【化７】 （式中のＲ１は水素原子あるいは炭素数１から１９のア
    ルキル基あるいは炭素数１から７のアシル基あるいは有
    機シリル基を、Ｒ４は保護されていてもよい水酸基また
    は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ６は水素原子ま
    たは炭素数１から１２のアルキル基またはハロゲン原子
    を示す。）で表されるヌクレオシド誘導体の製造方法。
  5. 【請求項５】オレフィン化反応の後、エチレンジアミン
    四酢酸のナトリウム塩により反応液中の亜鉛を除去する
    ことを特徴とする請求項３、４記載のヌクレオシド誘導
    体の製造方法。
  6. 【請求項６】一般式 【化８】 （式中のＲ１は水素原子または炭素数１から１９のアル
    キル基または炭素数１から７のアシル基または有機シリ
    ル基を、Ｒ２、Ｒ３は炭素数１から６のアルキル基を，
    Ｒ４は保護されていてもよい水酸基または保護されてい
    てもよいアミノ基を、Ｒ６は水素原子または炭素数１か
    ら１２のアルキル基またはハロゲン原子を示す。）で表
    されるヌクレオシド誘導体を、臭化水素酸の酢酸溶液お
    よび／または酢酸ブロマイドと反応させることを特徴と
    する一般式 【化９】 （式中のＲ１は水素原子あるいは炭素数１から１９のア
    ルキル基あるいは炭素数１から７のアシル基あるいは有
    機シリル基を、Ｒ３は炭素数１から６のアルキル基を、
    Ｒ４は保護されていてもよい水酸基または保護されてい
    てもよいアミノ基を、Ｒ６は水素原子または炭素数１か
    ら１２のアルキル基またはハロゲン原子を示す。）で表
    されるヌクレオシド誘導体の製造方法。
  7. 【請求項７】一般式 【化１０】 （式中のＲ１は水素原子あるいは炭素数１から１９のア
    ルキル基あるいは炭素数１から７のアシル基あるいは有
    機シリル基を、Ｒ４は保護されていてもよい水酸基また
    は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ６は水素原子ま
    たは炭素数１から１２のアルキル基またはハロゲン原子
    を示す。）で表されるヌクレオシド誘導体を、有機酸オ
    ルトエステルと酢酸中で反応させ、次に臭化水素酸の酢
    酸溶液および／または酢酸ブロマイドと反応させ、その
    後、亜鉛を加えオレフィン化反応に付することを特徴と
    する一般式 【化１１】 （式中のＲ１は水素原子あるいは炭素数１から１９のア
    ルキル基あるいは炭素数１から７のアシル基あるいは有
    機シリル基を、Ｒ４は保護されていてもよい水酸基また
    は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ６は水素原子ま
    たは炭素数１から１２のアルキル基またはハロゲン原子
    を示す。）で表されるヌクレオシド誘導体の製造方法。
  8. 【請求項８】オレフィン化反応の後、エチレンジアミン
    四酢酸のナトリウム塩により反応液中の亜鉛を除去する
    ことを特徴とする請求項７記載のヌクレオシド誘導体の
    製造方法。
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