JPH01224390A - ヌクレオシド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、２′位、３′位（又は３′位、２′位）にア
シルオキシ基とハロゲン原子を付したヌクレオシド誘導
体の新規製造方法及び、必要により更に上記誘導体を経
てジデオキシヌクレオシドに変換せしめる方法に関する
ものである。

２′位、３′位（又は３′位、２′位）にアシルオキシ
基とハロゲン原子を付したヌクレオシド誘導体は、薬理
活性を示す各種物質の製造中間体として重要なものであ
る。

また、ジデオキシヌクレオシドも公知化合物ではあるが
、抗ウィルス活性があることから、医薬分野への適用が
期待されている（例えば、Ｈ６Ｍｉｔｓｕｙａ　ａｎｄ
　Ｓ、　Ｂｒｏａｄｅｒ　、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　
Ａｃａｄ。

Ｓｏｉ、　ＵＳＡ、　Ｖｏｌ、８３，１９１１．１９８
６年参照）。

〔従来の技術〕

ヌクレオシドを原料とするジデオキシヌクレオシド等の
ヌクレオシド誘導体の製造方法に関しては、既に幾つか
知られているが、いずれもその重要な製造中間体は、式
（１）または、式（Ｉｔ）の化合物である。

（（）　　　　　　　　　　（ＩＩ） 但し、 Ｂａ５ｅ　＝プリン塩基もしくは、ピリミジン塩基Ｘ＝
Ｃｊ！、　　Ｂｒ、　　１ Ｒ’　＝Ｈもしくは、容易に脱離可能な保護基。

ＲＺ＝アシル基 式（１）及び式（ＩＩ）の化合物は、水素気流下におい
て、Ｐｄ／Ｃにより還元後、更に必要ならば、加水分解
または、エステル交換するという公知の方法により、ジ
デオキシヌクレオシドに導くことができる。

現在知られている、式（Ｉ）または、式（ＩＩ）の化合
物の製造方法は、以下の通りである。

（１）　　ヌクレオシドと２−アセトキシイソ酪酸プロ
ミドを反応させる、Ｊｏｈｎ、　Ｇ、　Ｍｏｆｆａｔｔ
等の方法。

（■Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、Ｖｏｌ、　
　９５．４０２５．１９７３年■ＵＳ　Ｐａｔｅｎｔ　
３６５８７８７）（２１２’、３’−０−（１−メトキ
シエチリデン）−ヌクレオシドを、ヨウ化ナトリウム存
在下、ピバリン酸クロリドと反応させる、Ｍｏｒｒｉｓ
　　Ｊ。

Ｒｏｂｉｎｓ等の方法。（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　
　Ｓｏｃ、　Ｖｏｌ。

９８　、８２１３．１９７６年） ＋３１　２’、３’−０−（１−エトキシエチリデン）
−アデノシン誘導体を、トリフルオロホウ素・ジエチル
エーテルコンブレソクス存在下、ヨウ化ナトリウムと反
応させる、Ｅｎｇｅｌｓ等の方法。

（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ
、　２１　、４３３９．１９８０年） ｃ４１　２　’、　　３　’　−０−（１−エトキシエ
チリデン）−アデノシンを、アセトニトリル中、トリフ
ルオロホウ素・ジエチルエーテルコンブレソクス存在下
、臭化リチウムと反応させる、Ｊｏｈｎ　　Ｇ。

Ｍｏｆｆａｔｔ等の別法。（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ
、、Ｖｏｌ、　３９＋３０．１９７４年） （５）　　２’、３’−０−（１−エトキシエチリデン
）−アデノシンを、ジクロロエタン中、臭化アセチルと
反応させる、Ｃｏ１１ｎ　Ｂ、　Ｒｅｅｓｅ等の方法。

（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、　３０４　、１９８３年）ヌク
レオシド誘導体製造のための重要中間体である式（Ｉ）
及び式（ＩＩ）の化合物の製造方法は、前項で述べたも
のが知られているが、工業的製法として考えた場合次に
述べるような問題点を有する。

＋１）　　高価な反応試剤を用いた場合のみ、反応が高
収率で進行する。

（２）数多（の生成物が生成する。

（３）反応に関与しない官能基を保護する必要のある場
合もある。

いずれの問題点もジデオキシヌクレオシド等のヌクレオ
シド誘導体の工業的製法として考えた場合、高コストの
原因となるものであった。

〔発明が解決しようとする課題〕

上記課題を解決する、２′位、３′位（又は３′位、２
′位）にアシルオキシ基、ハロゲン原子を有するヌクレ
オシド誘導体及びジデオキシヌクレオシドの工業的に有
利な製法開発が望まれている。

本発明は、抗ウィルス活性等の薬理作用を有するヌクレ
オシド中間体及びジデオキシヌクレオシドの工業的に実
用性のある新規製造方法を提供するものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、従来技術の項で述べた既知法をすべて追
試し、その反応収率、操作性、経済性を評価した上で、
更に新たな検討を加えた結果、既知法に優る製法をここ
に見い出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、 有機酸を含む有機溶媒中において、その２′位、３′位
が１−アルコキシアルキリデン化又は、１−アルコキシ
アリールアルキリデン化されたヌクレオシドと、 （１）　　ハロゲン化アシル；又は、 （２）有機酸無水物及びハロゲン化水素とを反応せしめ
、アシルオキシ基とハロゲン原子を２′位、３′位（又
は、３′位、２′位）に導入することを特徴とするヌク
レオシド誘導体の製造方法、である。

有機溶媒中に含有する有機酸は、蟻酸、酢酸、プロピオ
ン酸等、炭素数が１〜１２の有機酸である。

使用する有機溶媒は、例えばアセトニトリル、ジオキサ
ン、リン酸トリメチル或いは、ジクロルメタン等の有機
溶媒である。

前記１−アルコキシアルキリデン化又は１−アルコキシ
アリールアルキリデン化における、アルコキ・シ基の炭
素数は１〜１２である。例えば、メトキシ又はエトキシ
基が採用される。

１−アルコキシアルキリデン基のアルキリデン基は、例
えばメチリデンやエチリデン基である。１−アルコキシ
アリールアルキリデン基のアリールアルキリデン基は、
例えばベンジリデンである。

ハロゲン化アシルのハロゲン原子は、例えば塩素、臭素
又はヨウ素である。

前記ハロゲン化アシルのアシル基は、アセチル、ベンゾ
イル等、炭素数は２〜１２である。

有機酸無水物を構成する有機酸は酢酸、プロピオン酸等
、炭素数が２〜１２である。有機酸無水物としては無水
酢酸が好適である。

ハロゲン化水素としては、例えば塩化水素、臭化水素、
ヨウ化水素が採用される。

ヌクレオシドを構成する塩基は例えばプリン塩基やピリ
ミジン塩基であり、プリン塩基としては、アデニン、ヒ
ポキサンチン、グアニン、キサンチン等が例示される。

ピリミジン塩基としては、ウラシル、チミン、シトシン
等が採用される。

前記本発明方法によりアシルオキシ基と臭素原子が２′
位、３′位（又は、３′位、２′位）に導入されたヌク
レオシド誘導体は、更に、例えば、水素添加反応に付し
た後、加水分解又はエステル交換反応工程に付し、脱ア
シルオキシ及び脱臭素化せしめることによりジデオキシ
ヌクレオシドを製造することができる。アシルオキシ基
はアセトキシ基やヘキシルオキシ基等で炭素数は２〜１
２程度が採用される。

ヌクレオシド誘導体を構成する塩基はプリン塩基であり
、この場合、アデニン、ヒポキサンチン、グアニン、キ
サンチン等が採用される。

本発明の出発物質は、リボヌクレオシドを１−アルコキ
シアルキリデン化反応又は１−アルコキシアリールアル
キリデン化反応に付して取得されるヌクレオシドを採用
すれば良い。それらアルキリデン化反応はそれ自体慣用
の方法（例えば、Ｈ，Ｐ、Ｍ、Ｆｒｏｍａｇｅｏｔ　ｅ
ｔ　ａｌ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　Ｖｏｌ、２３
＋２３１５、１９６７年）を採用すれば良い。更に、ジ
デオキシヌクレオシドを製造する場合の上記リボヌクレ
オシドは、その構成する塩基がプリン塩基であり、アデ
ニン、ヒポキサンチン、グアニン、キサンチン等が採用
される。

以上の本発明を更に具体的に説明すると次の通りである
。

すなわち、上記で述べたアシルオキシ基とハロゲン原子
を２′位、３′位（又は、３′位、２′位）に付したヌ
クレオシド誘導体の製造に関して、有機溶媒中に含有せ
しめる有機酸の炭素数は１〜１２の範囲内であれば酢酸
、プロピオン酸、酪酸等いずれであっても良い。その中
でも、蟻酸、酢酸の使用がより好ましい。

また、有機溶媒については、アセトニトリル、ジオキサ
ン、リン酸トリメチル等が好ましい。なお、上記溶媒を
含む溶液中に、例えば、２’、３’−Ｏ−（１−メトキ
シエチリデン）−アデノシン製造の際に用いられる酸触
媒−例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、トリクロロ酢酸等−が残留していても、アシルオキ
シ基及びハロゲン原子の導入反応に対する影響はない。

更に、１−アルコキシアルキリデン化又は、１−アルコ
キシアリールアルキリデン化されたヌクレオシドは公知
物質であり、容易に製造できるものであるが、ここで、
アルコキシ基の炭素数は、１〜１２の範囲であれば、特
に限定されない。すなわち、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等
がある。

これらのうち、メトキシ、エトキシが経済上の点から特
に好ましい。また、アルコキシアルキリデン基のアルキ
リデン基は、実用上の観点からメチリデン又はエチリデ
ン基が好んで用りられる。更に、アリールアルキリデン
基の場合においては、ベンジリデン基が実用的である。

い。このうち、プリン塩基であればアデニン、ヒポキサ
ンチン、グアニン、キサンチンのいずれでも良く、ピリ
ミジン塩基であれば、ウラシル、チミン、シトシンが好
ましい。

次に、反応試薬の一つとして用いられるハロゲン化アシ
ルのハロゲン原子は塩素、臭素又はヨウ素のいずれも使
用可能である。又、ハロゲン化アシルのアシル基は炭素
数が２〜１２の範囲内であれば特に限定されない。例え
ば、アセチル、プロピオニル、オキサリル、マロニル、
ベンゾイル、トリオイル等がある。このうち、アセチル
基やベンゾイル基が最も好ましい。

同じく、反応試薬の一つである有機酸無水物については
、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等が使用可能
であるが、このうち、容易に入手でき、反応効率も良い
無水酢酸がより好ましい。

更に、反応試薬となるハロゲン化水素は、塩化水素、臭
化水素又はヨウ化水素のいずれかが用いられる。この場
合、ハロゲン化水素はガスで用いても良いし、系中で製
造しても良い。

本発明において用いるハロゲン化アシル又は有機酸無水
物とハロゲン化水素の必要量は、最初の出発物質である
１−アルコキシアルキリデン又は１−アルコキシアリー
ルアルキリデン化されたヌクレオシドに対して、１倍か
ら５倍モル当量用いる。最も好ましくは、３倍から４倍
モル当量である。

ここで用いる反応温度は、一般に、Ｑ　’Ｃから７５°
Ｃの範囲で用いることができるが、最も好ましくは０℃
から２０℃である。

また、反応時間は、温度により異なるが、１５℃から２
０°Ｃにおいては０．５時間から３．０時間が好ましい
。

以上の条件に基づき、１−アルコキシアルキリデン化又
は１−アルコキシアリールアルキリデン化されたヌクレ
オシドを出発原料として、上記反応を行うことにより、
従来者えられなかった高収率、高純度のアルキルオキシ
基とハロゲン原子が結合したヌクレオシド誘導体を製造
することができる。

以下、具体的事例で述べる。すなわち、出発原料である
２’、３’−〇−（１−メトキシエチリデン）−アデノ
シン（式（■））を臭化アセチルを含有する酢酸中に加
え、反応させることにより、目的とするヌクレオシド誘
導体式（ＩＶ）及び弐（Ｖ）の化合物を主生成物とする
混合物を得た。

但し、Ａｄｅ　　：アデニン ＡＣ＝Ｃニアセチ ルこで強調されるべきことは、反応溶媒に酢酸を用いた
本反応は、８２％の高収率で進行するばかりでな（、生
成物の純度が従来と比較して高いということである。副
生成物である２’、３’、５’−〇−トリアセチルーア
デノシンは５〜１０％程度しか生成されない。これは、
前記のＭｏｆｆａｔｔ等の方法と比較して生成物の数が
少ない為、工業的製法として極めて有利なものである。

更に、主生成物である式（ｒＶ）と式（Ｖ）は、ロスな
く有機溶媒（例えば、アセトニトリル、酢酸エチル等）
で抽出される。そして、この抽出液は、後述の如く、次
行程において主生成物式（■）、式（Ｖ）ジ゛ わデオキシアデノシン（略して、ＤＤＡ）に変換する時
に問題となる親水性不純物をほとんど含まないという利
点を有するものである。

また、２’、３’　−０−（１−エトキシエチリデン）
−アデノシンを臭化アセチルを含む酢酸中で反応させた
場合は、前述の具体例と同様の収率、純度が得られた。

しかし、Ｒｅｅｓｅらの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、　
３０４．１９８３年）−反応条件；ジクロロエタン中、
加熱還流１５分−は、収率（式（ＩＶ）５３％）、純度
共に低く、反応制御の困難な方法であることからも本発
明の新規性は明白である。

しかも、従来技術の観点からすれば、ヌクレオシド誘導
体の反応を酢酸のような酸性溶媒中で行うことは、驚（
べきこととみなされる。

次に、上記の新規製造法を用いて、アシルオキシ基とハ
ロゲン原子が２′位、３′位（又は３′位、２′位）に
導入されたヌクレオシド誘導体を化及び脱ハロゲン化さ
れたジデオキシヌクレオシドの製造方法について述べる
。

すなわち、上記反応液を無機塩基で中和後、有機溶媒で
生成物を抽出する。この場合、用いる塩基は、炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウム等の水溶液、アンモニア水
等の弱塩基を使用しなけれはならない。抽出用の有機溶
媒としては、アセトニトリル、酢酸エチル等を用いるこ
とができる。

生成物抽出液の溶媒を、減圧下、留去し、残留物をメタ
ノールに溶解する。この溶液を、水素気流下、Ｐｄ／Ｃ
及びトリエチルアミン存在下に接触水素添加し、触媒除
去後、反応液にそのままナトリウムメトキシドのメタノ
ール溶液を加えてエステル交換することにより、ジデオ
キシヌクレオシドを得ることができる。

また、上記反応に用いるヌクレオシド誘導体を構成する
塩基は、プリン塩基が好ましい。そして、プリン塩基の
中でもアデニン、ヒポキサンチン、グアニン、キサンチ
ンのいずれかであれば良い。

更に、本発明の出発物質は、リボヌクレオシドを１−ア
ルコキシアルキリデン化反応又は１−アルコキシアリー
ルアルキリデン化反応に付して取得されるヌクレオシド
を採用することができる。

これらアルキリデン化反応は、後述の実施例で述べる如
（、Ｆｒｏｍａｇｅｏｔらの方法を採用すれば良い。

また、ジデオキシヌクレオシドを製造する場合には上記
リボヌクレオシドは、その構成する塩基がプリン塩基で
あることが好ましく、アデニン、ヒポキサンチン、グア
ニン、キサンチン等が採用される。

具体的には、例えば後述の実施例で述べる如く、アデノ
シンから、公知の方法により、２’、３’−０−（ｌ−
メトキシエチリデン）−アデノシンを製造し、それを単
離することなく、又は、単離し、酢酸を含む有機溶媒中
において臭化アセチルと反応させる方法、又は、無水酢
酸中において臭化水素と反応させる方法により、高収率
で、式（ＩＶ）の化合物と弐（Ｖ）の化合物の混合物が
得られることが見いだされた。なお、この場合、反応溶
媒は、酢酸と、２’、３’　−０−（１−メトキシエチ
リデン）−アデノシンの製造時に用いた有機溶媒の混合
系となる。そして、更に必要に応じて、式（ＩＶ）及び
式（Ｖ）の化合物を水素添加反応後、加水分解又はエス
テル交換せしめる既出の方法によりジデオキシヌクレオ
シドであるＤＤＡを取得することができるものである。

〔実施例〕

以下、実施例に基づき本発明を説明する。

実施例　１ （１）臭化アセチル０．２７ｍ１　（４ｍｍｍｏｌ）を
徐々に加えた。　　室温で２時間攪拌した後、反応液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽
出を行った。　　有機層を高速液体クロマトグラフィー
（以下、ＨＰＬＣと略す）で定量したところ９−（（３
’−ブロモ−３′−デオキシー２′、５′−ジー○−ア
セチル）−β−Ｄ−キシロフラノシル）−アデニン　お
よび９−（（２′−ブロモ−２′−デオキシ−３′、５
′−ジー〇−アセチル）−β−Ｄ−キシロフラノシル）
−アデニンの混合物（以下、Ｂｒ−Ａｃ０−ＡＲと略す
）が３４１ｍｇ　（０，８２４ｍｍｏ　１）収率８２％
で生成していた。更に単離した生成物の、３００ＭＨｚ
核磁気共鳴吸収スペクトルは、氷晶の構造を支持した。

（２）メタノール３０　ｍ　ｌにＢ　ｒ　−Ａ　ｃ○−
ＡＲ３０７１ｏｇ　（０，７４１ｍｍｏ　ｌ）、トリエ
チルアミン０．１８ｍ１を溶解した。　　２％パラジウ
ム炭素６２０　ｍ　ｇを加え、室温で攪拌しつつ水素ガ
スを４０ｍ１／分の流量で通じた。

パラジウム炭素を濾別しエタノールで洗浄した後、溶媒
を減圧留去した。　　残渣をメタノール８ｍｌに溶かし
２８％ナトリウムメチラート（メタノール溶液）０．４
ｍｌを加え室温で３０分間攪拌した。　反応液をＨＰＬ
Ｃで定量したところ２′、３′−ジデオキシアデノシン
７７．８ｍｇ（０，３３ｍｍｏｌ）収率４５％、　　３
′−デオキシアデノシン３２．４ｍｇ　（０，３０ｍｍ
ｏ　ｌ）収率１７％で生成していた。精製分離した、２
′、３′−デオキシアデノシン及び、３′−デオキシア
デノシンの、３００　Ｍ　Ｈｚ核磁気共鳴吸収スペクト
ルは、氷晶の構造を支持した。

実施例　２ 無水酢酸０．　４　’ｍ　Ｉ　　（４，２ｍｒｒ＋ｏ　
ｌ　ｅ）と２５％臭化水素〆／酢酸溶１１ｍ１を酢酸１
　ｍ　ｌに加えた液に、２′、３’　−０−（１−メト
キシエチリデン）アデノシン　３２３ｍｇ（１ｍｍｏｌ
ｅ）を徐々に加えた。室温で２時間攪はんした後、反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチル
で抽出した。有機層をＨＰＬＣで定量したところ、Ｂｒ
−Ａｃ０−ＡＲが、３３０ｍ　ｇ　（０，８０ｍｍｏ　
ｌ　ｅ）収率８０％で生成していた。

実施例　３ アデノシン１０　ｇ　（３７，４ｍｍｏ　ｌ　ｅ）を、
アセトニトリル７０ｍ１に懸濁させ、これにトリクロロ
酢酸６．７３　ｇ　（４２ｍｍｏ　ｌ　ｅ）、次いでト
リメチル　オルトアセテ−）６．Ｏｍｌ（４６ｍｍｏｌ
ｅ）を加えた。混合物を５０℃、１時間４０分、加熱攪
はんした。反応後、溶媒を減圧下、残留液が、３５ｍ１
になるまで留去した。

この溶液を、臭化アセチル１２．３ｍｌを含む酢酸７２
　ｍ　Ｉ中に、０℃、攪はん下、ゆっくり添加した。添
加終了後、更に混合物を１５−２０℃において、５０分
撹はんし、最終的に、均一な溶液を得た。これを、２０
％炭酸ナトリウム水溶液で″中和し、アセトニトリル１
４０　ｍ　ｌで抽出した。

この抽出液には、ＨＰＬＣ分析によれば、目的とする、
９−（（３’−ブロモ−３′−デオキシ−２′、５′−
ジー○−アセチル）−β−り一キシロフラノシル）−ア
デニン、及び９−　（（２′−ブロモ−２′−デオキシ
−３′、５′−ジー○−アセチル）−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）−アデニンの混合物１２．７７ｇ（アデノ
シンからの収率８２．１％）が含まれていた。

実施例　４ 最初の反応溶媒を、アセトニトリルからリン酸トリメチ
ルに変換して、実施例　２と同様ここ反応を実施し、目
的とする混合物をアデノシンからの収率８４，９％で得
た。

実施例　５ （１）イノシン１０　ｇ　（３７，２ｍｍ。

ｌｅ）を、ＤＭＦｌｏｏｍｌに懸濁させ、これにトリメ
チル　オルトアセテ−）３３．２ｍｌ　（２６０ｍｍｏ
　ｌ　ｅ）、次いで、ｐ−）ルエンスルホン酸・−水和
物１０．６４ｇ　（５６，０ｍｍ。

ｌｅ）を加えた。混合物を、１５−２０℃で、３０分間
、攪はんした。反応後、ナトリウムメチラートの２８％
メタノール溶液で中和し、溶媒を減圧下、留去した。残
さな、アセトニトリル１３０ｍ１に懸濁し、これを、臭
化アセチル１１．０ｍ１　　（１４９ｍｍｏ　ｌ　ｅ）
を含む酢酸７１　ｍ　ｌ中に０℃、攪はん下、ゆフくり
添加した。添加終了後戻に、混合物を、１５−２０”Ｃ
においそ、３０分間攪はんした。１０％炭酸ナトリウム
水溶液で中和し、アセトニトリル１４０ｍ１で抽出した
。この抽出液には、ＨＰＬＣ分析によれば、目的とする
、９−（（３’−ブロモ−３′−デオキシ−２゛２．５
′−ジー０−アセチル）−β−Ｄ−キシロフラノシル）
−ヒポキサンチン、及び９−　（（２′−ブロモ−２′
−デオキシ−３１，５′−ジーＯ−アセーチル）−β−
Ｄ−アラビノフラノシル）−ヒポキサンチンの混合物（
以下、Ｂ　ｒ　−Ａ　ｃ　０−Ｈｘと略す。）、１１．
８０ｇ（イノシンからの収率、７５．１％）が含まれて
いた。単離した生成物の、３００ＭＨｚ核磁気共鳴吸収
スペクトルは、本島の構造を支持した。

（２）Ｂｒ−ＡｃＯ−Ｈｘ　　４１５ｍｇ（１，０ｍｍ
ｏ　ｌ　ｅ）をトリエチルアミン０．２４ｍ１を含むメ
タノール３０ｍ１に溶解した。１０％パラジウム炭素１
７０ｍｇを加え、室温で攪はんしつつ、水素ガスを４０
　ｍ　ｌ　／分の流量で通じた。パラジウム炭素を濾別
しエタノールで洗浄した後、溶媒を減圧下、留去した。

残ざなメタノール８ｍｌに溶かし２８％すトリウムメチ
ラート（メタノール溶液）０．５４ｍ１を加え、室温で
３０分間攪はんした。反応液をＨＰＬＣで定量したとこ
ろ、２’、３’−ジデオキシイノシン６３．７ｍｇ　（
０，２７ｍｍｏ　ｌ　ｅ）収率２７％、３′−デオキシ
イノシン９３．２ｍｇ（０，３７ｍｍｏ　ｌ　ｅ）収率
３７％で生成していた。精製分離した、２’、３’−デ
オキシイノシン及び、３′−デオキシイノシンの、３０
０ＭＨ２核磁気共鳴吸収スペクトルは、本島の構造を支
持した。

実施例　６ ウリジン（１，０ｇ、　　４．　１０ｍｍｏ　ｌｅ）を
アセトニトリル（５，０ｍ１）に懸濁し、これに、トリ
クロロ酢酸（０，７３７ｇ、　　４．　５１ｇ）及びト
リメチル　オルトアセテート（０゜６３ｍ１，４．９２
ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を１５−２０℃で、１時
間、攪はんした。反応後、溶媒を減圧下、留去し、残ざ
を再びアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解した。これを、
臭化アセチル（１，２１ｍ１，１８．４ｍｍｏｌｅ）を
含む酢酸中に、水冷下、激しい攪はんの下に、ゆっくり
添加した。添加終了後、混合物を、更に、１５−２０℃
で、２時ｒｇ！１攪はんした。１０％炭酸ナトリウム水
溶液で中和し、酢酸エチル２０　ｍ　ｌで抽出した。こ
の抽出液には、ＨＰＬＣ分析によれば、目的とする、１
−（（２’−ブロモ−２’−デオキシ−３’、５’−ジ
ー○−アセチル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−ウラシ
ルが、０．５６１ｇ（ウリジンからの収率　３５．０％
）が含まれていた。

〔発明の効果〕

以上から明らかな如く、本発明によれば、ヌクレオシド
誘導体の製造に関し、収率及び純度が一段と向上し、工
業化が非常に有利となった。これにより、本発明は薬理
活性を示すジデオキシヌクレオシド等の各種物質の製造
が容易となり、医薬産業上の貢献が大いに期待されるも
のである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有機酸を含む有機溶媒中において、その２′位、３
   ′位が１−アルコキシアルキリデン化又は、１−アルコ
   キシアリールアルキリデン化されたヌクレオシドと、 （１）ハロゲン化アシル；又は、 （２）有機酸無水物及びハロゲン化水素 とを反応せしめ、アシルオキシ基とハロゲン原子を２′
   位、３′位（又は、３′位、２′位）に導入することを
   特徴とするヌクレオシド誘導体の製造方法。 ２、有機溶媒中に含有する有機酸の炭素数が１〜１２で
   ある請求項１記載の方法。 ３、有機溶媒中に含有する有機酸が蟻酸又は酢酸である
   請求項１記載の方法。 ４、有機溶媒がアセトニトリル、ジオキサン、リン酸ト
   リメチル、又は、ジクロルメタンである請求項１記載の
   方法。 ５、アルコキシ基の炭素数が１〜１２である請求項１記
   載の方法。 ６、アルコキシ基がメトキシ又はエトキシ基である請求
   項１記載の方法。 ７、１−アルコキシアルキリデン基のアルキリデン基が
   メチリデン又はエチリデン基である請求項１記載の方法
   。 ８、１−アルコキシアリールアルキリデン基のアリール
   アルキリデン基がベンジリデン基である請求項１記載の
   方法。 ９、ヌクレオシドを構成する塩基がプリン塩基又はピリ
   ミジン塩基である請求項１記載の方法。 １０、プリン塩基が、アデニン、ヒポキサンチン、グア
   ニン、及びキサンチンのいずれかである請求項９記載の
   方法。 １１、ピリミジン塩基が、ウラシル、チミン、及びシト
   シンのいずれかである請求項９記載の方法。 １２、ハロゲン化アシルのハロゲン原子が塩素、臭素又
   は、ヨウ素原子である請求項１記載の方法。 １３、ハロゲン化アシルのアシル基の炭素数が２〜１２
   である請求項１記載の方法。 １４、ハロゲン化アシルのアシル基がアセチル基又はベ
   ンゾイル基である請求項１記載の方法。 １５、有機酸無水物を構成する有機酸の炭素数が２〜１
   ２である請求項１記載の方法。 １６、有機酸無水物が無水酢酸である請求項１記載の方
   法。 １７、ハロゲン化水素が塩化水素、臭化水素又はヨウ化
   水素である請求項１記載の方法。１８、アシルオキシ基
   と臭素原子が２′位、３′位（又は、３′位、２′位）
   に導入された請求項１記載のヌクレオシド誘導体を水素
   添加反応に付した後、加水分解又は、エステル交換反応
   に付し脱アシルオキシ化及び脱臭素化せしめることを特
   徴とするジデオキシヌクレオシドの製造方法。 １９、ヌクレオシド誘導体を構成する塩基がプリン塩基
   である請求項１８記載の方法。 ２０、プリン塩基がアデニン、ヒポキサンチン、グアニ
   ン及びキサンチンのいずれかである請求項１９記載の方
   法。 ２１、２′位、３′位が１−アルコキシアルキリデン化
   又は１−アルコキシアリールアルキリデン化されたヌク
   レオシドが、リボヌクレオシドを２′位、３′位アルキ
   リデン化工程に付すことにより得られる請求項１記載の
   方法。 ２２、ジデオキシヌクレオシドが、請求項２１記載によ
   り得られたヌクレオシド誘導体を脱アシルオキシ化及び
   脱臭素化せしめることより得られる請求項１８記載の方
   法。