JPH05111393A - 光学活性含硫黄化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔Ｉ〕 ＣＨ₃ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＳＲ₂ 〔Ｉ〕 （式中Ｒ₂ は置換されていてもよいアリール基を示す）
で表される化合物のエナンチオマー混合物を、加水分解
酵素の存在下に一般式〔ＩＩ〕 Ｒ₁ ＣＯＯＲ₃ 〔ＩＩ〕 （式中Ｒ₁ は、水素、直鎖または分岐鎖状のＣ₁ 〜Ｃ₁₁
のアルキル基またはＣ₂ 〜Ｃ₁₁のアルケニル基を示す。
また、Ｒ₃ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基またはＣ₂ 〜Ｃ₆
のアルケニル基を示す）で表されるエステル類と接触さ
せることを特徴とする光学活性な一般式〔Ｉ〕（式中Ｒ
₂ は前記と同じ意味を示す）で表される化合物の製造
法。 【効果】 本発明は、農医薬の中間原料として有用であ
る光学活性な 4位置換-2-ブタノールを高純度で収率よ
く簡便に製造する工業的にも優れた製造法を提供でき
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は光学活性な 4位置換-2-
ブタノールの製造方法に関するものである。光学活性な
4位置換-2-ブタノールは、医薬・農薬に利用される光
学活性な生理活性化合物の合成中間体として重要性が高
い。

【０００２】

【従来の技術】4位置換-2-ブタノールは分子内に不斉炭
素を一つ有している。光学活性な 4-アリールチオ-2-ブ
タノールの合成が最近報告された（Chem. Lett., 2227
頁(1987), 及び J. Chem. Soc. Chemm. commun., 662頁
(1991)）。この化合物はカルバペネム系抗生物質等の光
学活性の医薬品合成の中間体としての利用が検討され
（特開昭 61-207373）、そのため経済的に高純度の該化
合物およびその誘導体を製造する方法の確立が望まれて
いる。光学活性な化合物を製造する方法として、光学活
性のない化合物からの不斉誘導で得る方法、ラセミ混合
物を光学分割する方法、光学活性前駆体から誘導する方
法などが考えられる。何れの方法にも一長一短があり、
工業的に利用するには経済性等で解決しなければならな
い問題点がある。ラセミ混合物を光学分割して光学活性
化合物を製造する方法の一つとして酵素を利用する方法
があり、適切な酵素を見いだせば有効な方法を提供する
と考えられ、最近活発に利用研究が行われるようになっ
てきた。エステル加水分解酵素の中でも特にリパーゼ類
は入手容易でもあるため多くの研究例がある（Angew. C
hem. Int. Ed., 28巻 695頁(1989)、有機合成化学協会
誌 49 巻657 頁(1991)など）。リパーゼ類酵素基質のア
ルコール成分であるグリセリンの類縁体と考えられるブ
タンジオールの光学活性誘導体の合成にリパーゼが用い
られた例（特開平2-39898, 特開平2-39899）が最近報告
されたが、イオウのようなヘテロ原子を含んだ化合物に
適用した例は少ない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】光学活性な 4位置換-2
-ブタノールを合成するのに安価で容易に入手できるラ
セミ体原料を、酵素を用いて経済的に光学分割する事を
検討した。リパーゼ類酵素の本来の基質である脂肪酸ト
リグリセリドとは異なる構造の 4位置換-2-ブタノール
のエステル類に対して、効率的にしかも立体特異的に作
用する酵素を見いだし、その酵素を利用して所望の光学
活性体を高純度で収率よく得る方法を創製することにし
た。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、簡便で経
済性に優れた方法で光学純度の高い 4位置換-2-ブタノ
ールを得る方法として容易に入手出来る安価なラセミ混
合物を原料としてそれに酵素を作用させて製造する新し
い方法を考案すべく、各種の酵素およびその反応条件を
鋭意検討した結果、数種のエステル加水分解酵素が 4位
置換-2-ブタノールに対して極めて高い不斉認識能力を
有しており、収率よく不斉加水分解およびエステル交換
反応を触媒することを見いだし本発明を完成するに至っ
た。即ち、本発明は光学活性な4位置換-2-ブタノールを
酵素を用いて製造する方法である。

【０００５】以下、本発明を更に詳細に述べる。本発明
は、一般式〔Ｉ〕 ＣＨ₃ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＳＲ₁ 〔Ｉ〕 （式中Ｒ₁ は置換されていてもよいアリール基を示す）
で表される4位置換-2-ブタノールのエナンチオマー混合
物を、加水分解酵素の存在下に一般式〔ＩＩ〕 Ｒ₂ ＣＯＯＲ₃ 〔ＩＩ〕 （式中Ｒ₂ は、水素、置換されていてもよいアルキル基
または置換されていてもよいアルケニル基を示し、Ｒ₃
は置換されていてもよいアルキル基または置換されてい
てもよいアルケニル基を示す）で表されるエステル類と
接触させることを特徴とする光学活性な一般式〔Ｉ〕
（式中Ｒ₁ は前記と同じ意味を示す）で表される 4位置
換-2-ブタノールの製造方法である。この反応では、S-
体の 4位置換-2-ブタノールはそのまま反応系中に残り
R-体の 4位置換-2-ブタノールの脂肪酸エステルが生成
される。前記一般式〔Ｉ〕中、Ｒ₁ の置換されていても
よいアリール基は、フェニル基、アルキルフェニル基、
アルコキシフェニル基、もしくはハロフェニル基のよう
なアリール基である。一般式〔ＩＩ〕中、Ｒ₂ の置換さ
れていてもよいアルキル基または置換されていてもよい
アルケニル基は、例えばメチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、ウンデシル基のような直鎖または分岐鎖状のア
ルキル基、およびエテニル基、イソプロペニル基、ウン
デセニル基のような直鎖または分岐鎖状のアルケニル基
であり、Ｒ₃ の置換されていてもよいアルキル基または
置換されていてもよいアルケニル基は、例えばメチル
基、エチル基、イソプロピル基、ヘキシル基のような直
鎖または分岐鎖状のアルキル基、およびエテニル基、イ
ソプロペニル基、ヘキセニル基のような直鎖または分岐
鎖状ののアルケニル基である。また使用する加水分解酵
素は 4位置換-2-ブタノール誘導体の中の (R)-立体配置
の化合物に特異的に作用する点が特徴である。

【０００６】原料となる 4位置換-2-ブタノールは文献
記載の方法（Bull. Chem. Soc. Jpn., 53巻 3615頁(19
80)）により容易に合成できる。また、この脂肪酸エス
テル類は、常法により 4位置換-2-ブタノールをカルボ
ン酸無水物またはカルボン酸クロリドと反応させて合成
出来る。これらの原料化合物は入手の容易な点でラセミ
体（対掌体の等量混合物）が好ましいが対掌体混合比率
は特に限定されるものではなく、いかなる混合比でもよ
い。本発明で使用される加水分解酵素は、エステル加水
分解酵素に分類されるものであり、微生物の生産するリ
パーゼ、微生物の生産するリポプロテインリパーゼ、動
物組織由来のエステラーゼ等が例示される。市販の酵
素、例えばシュードモナス菌由来のリパーゼ B（和光純
薬製）、リパーゼ PS （天野製薬製）、リポプロテイン
リパーゼ（和光純薬製）、耐熱性リパーゼ（栗田工業
製）、キャンディダ菌由来のリパーゼ AY （天野製薬
製）、アルカリゲネス菌由来のリポプロテインリパーゼ
（生化学工業製）、クロモバクテリウム菌由来のリパー
ゼ LP （東洋醸造製）、豚肝臓由来のエステラーゼ（シ
グマ製）等を利用する事ができる。使用される酵素は立
体特異性が高い点に特徴があり、例示した酵素はいずれ
も R-体に特異的に作用する。酵素の利用形態として、
精製酵素、粗製酵素あるいは菌体や組織に含まれた状態
等があり、いずれの形態を利用してもよい。また、固相
担体に固定して用いることも可能である。

【０００７】本発明の酵素反応を行なう場合、通常は有
機溶媒中で反応を行なう。この場合、有機溶媒として
は、酵素を失活させないものであれば特に限定されな
い。 4位置換-2-ブタノールの濃度は通常は 0.1〜50%
であり、好ましくは 1〜20% である。この形式の反応を
行なう際の一般式〔ＩＩ〕の化合物はエステル交換によ
りアシル化剤として働く。その際、アルコール成分が放
出されるが、不飽和型のエノールエステルを使用する場
合は、アルコール成分が互変異性のためケトンまたはア
ルデヒドになり、逆反応が起こらずに反応が最後まで進
行するという利点を生じ好都合である。一般式〔ＩＩ〕
の化合物の使用量は 4位置換-2-ブタノールに対して 1
モル当量以上であればよい。反応温度は、使用酵素によ
って決まるが、通常 0 〜 60 ℃、好ましくは 5〜 55
℃である。酵素は通常溶解されずに不均一な分散状態で
使用するがこの状態でも反応は十分進行する。酵素の使
用量は、基質の 4位置換-2-ブタノールに対して 、通常
0.1〜50% でよい。この反応では、一般には酵素が分散
状態となり不均一系で進行するため、攪拌下または振盪
下に行なうことが好ましいが、静置状態で行なってもよ
い。

【０００８】反応終了後、不溶物を遠心分離または濾過
等の操作によって除いた後、そのまま蒸留あるいはカラ
ムクロマトグラフィー等の通常の精製法を適用して残存
物と生成物を分離精製し、光学活性体を取得する事がで
きる。一旦得られた光学活性体はアシル化または脱アシ
ル化により立体配置を保ったままエステルと水酸基の間
を相互に変換することも可能である。第二形式の反応で
不溶物として除かれたものは大部分が酵素であり、これ
は再利用可能である。

【０００９】

【実施例】以下、実施例によって本発明を更に具体的に
述べる。

【００１０】実施例１ ラセミ体の 4-フェニルチオ-2-ブタノール 455mg およ
び酢酸 イソプロペニル 500mg を n-ヘキサン−ベンゼ
ン（1:1） 12.5ml に溶解し、リパーゼＰＳ（天野製薬
製、シュードモナス菌由来） 125mg 加え、室温で 3 日
間時々攪拌しながら反応させた。不溶物をガラス濾過器
で濾別し、濾液の有機溶媒を留去後 37 ℃の振とう培養
器で 28 時間反応させた。反応液中にアセトン 2.5mlを
加え均一化した後、セライトを用いて濾過し、大部分の
有機溶媒を減圧留去した後クロロホルムで抽出した。抽
出物を実施例１と同様な条件でシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに供して、酢酸 4-フェニルチオ-2-ブチル
画分 278mg（収率 49% ）と、4-フェニルチオ-2-ブタノ
ール画分 201mg（回収率44% ）を得た。前者の比旋光度
は[α] _D ＝-6.8° (C=1.00, EtOH) であり、 HPLC 分
析により光学純度 88.7%ee（R-体）であった。また後者
の比旋光度は[α] _D ＝ 32.6°(C=1.05, EtOH) であ
り、これはアセチル化の後 HPLC で分析し光学純度 93.
4%ee（S-体）であった。 (S)-4-フェニルチオ-2-ブタノール： ＮＭＲスペクトル； 7.25(m,5H), 3.90(m,H), 3.01(t,2
H), 2.27(S,H),1.75(m,2H), 1.18(d,3H) (CDCl₃) 旋光度； [α] _D ＝ 33.6 °(C=1.1, EtOH) (R)-酢酸 4-フェニルチオ-2-ブチル： ＮＭＲスペクトル； 7.20(m,5H), 4.95(m,H), 2.93(t,2
H), 2.00(S,3H),1.85(m,2H), 1.20(d,3H) (CDCl₃) 旋光度； [α] _D ＝-7.7° (C=1.0,EtOH)

【発明の効果】本発明は、農医薬の中間原料として有用
である光学活性な4位置換-2-ブタノールを高純度で収率
よく簡便に製造する工業的にも優れた製造法を提供でき
る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 ＣＨ₃ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＳＲ₁ 〔Ｉ〕 （式中Ｒ₁ は置換されていてもよいアリール基を示す）
   で表される化合物のエナンチオマー混合物を、加水分解
   酵素の存在下に一般式〔ＩＩ〕 Ｒ₂ ＣＯＯＲ₃ 〔ＩＩ〕 （式中Ｒ₂ は、水素、置換されていてもよいアルキル基
   または置換されていてもよいアルケニル基を示し、Ｒ₃
   は置換されていてもよいアルキル基または置換されてい
   てもよいアルケニル基を示す）で表されるエステル類と
   接触させることを特徴とする光学活性な一般式〔Ｉ〕
   （式中Ｒ₁ は前記と同じ意味を示す）で表される化合物
   の製造法。