JPH03228694A

JPH03228694A - 光学活性ヒドロキシラクトン類の製造方法

Info

Publication number: JPH03228694A
Application number: JP2022054A
Authority: JP
Inventors: Kazutoshi Miyazawa; 宮沢　和利; Naoyuki Yoshida; 尚之吉田
Original assignee: Chisso Corp
Current assignee: JNC Corp
Priority date: 1990-02-02
Filing date: 1990-02-02
Publication date: 1991-10-09
Anticipated expiration: 2011-10-09
Also published as: JP2542941B2; US5084392A; DE69021711T2; EP0439779B1; EP0439779A3; EP0439779A2; DE69021711D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は光学活性な生理活性物質、機能性材料などの出
発原料として有用な光学活性化合物、特に光学活性なヒ
ドロキシラクトン類の製造方法に関するものである。

（従来の技術）光学活性化合物は、医薬、農薬などの生理活性物質、あ
るいは機能性材料等の出発物質または中間体として有用
である。しかしながら光学異性体が存在することから、
実用に際しては、そのどちらか一方の対掌体のみを用い
ることが必須条件となり、ラセミ体あるいは低い光学純
度のものを用いたとき目的物が十分な生理活性あるいは
機能性を発現しないことは明らかである。

本発明の方法によって得られる光学活性化合物、即ちヒ
ドロキシラクトン類は、非常に有用であるにもかかわら
ず、効率的な製造方法は知られていない。

例えば、良く知られている製造方法として天然に産出さ
れるリンゴ酸、あるいはそのエステルより誘導する方法
が知られているが、２つのカルボキシル基あるいはエス
テルを一方だけ還元することが必要である。しかし効率
的な方法が知られておらず、工業上有利とは言えない。

また対掌体である化合物を得るためには、出発物質のリ
ンゴ酸として非天然型のものを使用しなければならない
が、天然のものに比べ非常に高価で、工業的に有利な出
発物質とはなり得ない。（Ｋ、　Ｍｏｒｉ　ｅｔ　ａｔ
、。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、、　３５．９３３　（１９７
９）、ＨｏＨａｙａｓｈｉ　ｅｔａｌ、、　Ｊ、　Ａｏ
＋、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　９５．８７４９　（１
９７３）　、Ｅ。

Ｊ、　Ｃｏｒｅｙ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ａｏ＋、　
Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　１００＋　１９４２　（１９
７８）、Ｓ、　Ｊ、５ｈｉｕｅｙ　ｅｔ　ａｌ、＋　Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｎ＋、。

刹、　１０４０　（１９８Ｂ））。

また、同様に、Ｌ−アスコルビン酸を出発原料に用いて
製造する方法も知られているが、工程数が非常に多いた
め工業的に有利であるとは言い難い（Ｋ、　Ｃ，Ｌｕｋ
　ｅｔ　ａｌ、＋　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、、　　３　＋
　２２６（１９８８））。

また最近、パン酵母を用いてＲ−３−ヒドロキシブチロ
ラクトンを得る方法も見出されたが、パン酵母により不
斉還元を行う段階の効率が極めて悪い。即ち、例えば基
質３５ｇを処理するのにパン酵母１ｋｇ、サッカロース
１　ｋｇそして８１もの水を必要としており、とても工
業的に有利な方法とは言えない。また、この方法では、
３体を得ることは不可能であり３体を得るためには別法
を検討しなければならない（Ｄ、　５ｅｅｂａｃｈ、　
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、＋　１＋３７　（１９８６））。

また、光学活性な４−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ンを用いてブロキラルなケトンを不斉還元することによ
ってＳ−バントラクトンを得る方法も知られているが、
不斉収率が悪＜　（＝７２％ｅｅ）実用的とは言えない
（Ａ、　１．　Ｍｅｙｅｒｓ＋　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎＬｅｔｔｅｒｓ、、　２９．５６１７　（１９８Ｂ）
）　。

また更に近年リパーゼを用いた不斉加アルコール分解反
応を用いてＲ−またはＳ−バントラクトンを得る方法が
報告されている。この方法によれば両対掌体とも得るこ
とが可能であり一見優れている様であるが、８体の光学
純度が７０％ｅｅ、　３体の光学純度が３６％ｅｅと極
めて悪（、とても実用的であるとは言い難い（Ｈ，Ｓ、
　Ｂｅｖｉｎａｋａｔｔｉ、　Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、　５４．　２４５３　（１９８９））。

（発明が解決しようとする課題）上記の様に従来の方法には多くの欠点がある。

即ち、第一に、天然物等から誘導する場合、複雑な工程
を経由しなければならない上、通常出発物質が高価であ
る。第二に、不斉還元の操作を用いる場合には、基質濃
度が非常に低く、工業的レベルの製造には不向きである
。第三に、一方の対掌体しか得ることができず、他方の
対掌体を得るには全く違った方法を使用しなければなら
ない、第四に、光学純度の高い化合物を得ることが難し
い。

本発明は、前述したような従来の方法の欠点を克服した
新規で、かつ有用な光学活性ヒドロキシラクトン類の製
造方法を提供しようとするものである。

（課題を解決するための手段）即ち本発明は、一般式、（但し、上式に於いてｎは０又は１を示し、Ｒ１、Ｒ２
のいずれか一方は水酸基を示すが、Ｒ’が水酸基のとき
Ｒ”　＝Ｒコ＝Ｈ１又はＲ”　＝Ｒ’　＝ＣＨ，を、Ｒ
２が水酸基のときＲ’　＝Ｒ”　＝Ｈを示す。）で表さ
れるラセミ体である化合物に、酵素の存在下、実質的に
水分の存在しない条件下で、エステルを作用させエステ
ル交換反応を行い、Ｒ一体およびＳ一体のどちらか一方
に富む光学活性なアルコールおよびその対掌体であるエ
ステル体に分割することを特徴とする光学活性化合物の
製造法である。

本発明の方法においては、実質的に水分の存在しない条
件下で反応を行う。この方法は水分や水分の代わりに低
級アルコールなどを用いる必要がないことから、交換さ
れるエステルや合成されるエステルの加水分解、目的物
でないエステルの生成物等の副反応を殆ど起こさず、ま
た酵素の反応後の容易な分離、再使用が容易である。さ
らに実質的に水分の存在しない条件下で反応を行うため
微生物汚染が起こらず、特別な装置、防腐剤、滅菌処理
等の必要がなく、開放系で反応が行なえる。

また、基質濃度も通常の有機合成反応と同等かそれ以上
の高い基質濃度で行なえる。

また、エステル交換に使用するエステルも容易に入手で
きる市販品であり、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、
酪酸エチル、トリアセチン、トリブチリン、トリカブロ
インなどが挙げられるが、中でもビニルエステルが好ま
しく、酢酸ヒニル、カプロン酸ビニル、ラウリン酸ビニ
ル等が挙げられる。

更に本発明において用いられる酵素としては、加水分解
酵素が用いられ、特にリパーゼ、リポプロティンリパー
ゼ、エステラーゼと呼ばれるものが好ましい。しかし、
ラセミ体である化合物に作用してＲ一体、Ｓ一体のどち
らか一方の化合物と優先的にエステルと不斉エステル交
換反応させる能力を有するものであれば、その種類を問
わない。

例えば市販されている酵素としては次表に示したものが
挙げられる。

第１表また、これら酵素の他に、上述の不斉エステル交換反応
を行う能力を有する酵素を生産する微生物であれば、そ
の種類を問わずに、その酵素を取り出し使用することが
できる。かかる微生物の例として、アルスロバクタ−（
Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）属、アクロモバクタ−（Ａ
ｃｒｏｍｏｂａｃ　ｔｅｒ）属、アルカリゲネス（Ａｌ
ｃａｌｉｇｅｎｅｓ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒ
ｉｇｉｌｌｕｓ）属、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍ
。

ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　）属、カンデイダ（Ｃａｎｄｉｄ
ａ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、シュウトモナス（
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐ
ｕｓ）属等に属するものが挙げられる。

次に本発明の製造方法について更に詳しく説明する。

本発明において、原料となる（１）式のラセミ化合物は
、−ｍ的な有機化学的手法によって容易に製造できるが
、例えば次の様な経路に従って製造するのが有利である
。

＜１）式において、Ｒ１が水酸基であるもの（ＩＩ）　
　　　　　　　（（１）式に於いてＲ１−水酸基）（但し上式に於いてＲｇ、Ｒ３は水素原子又はメチル基
を示す）。

即ち、市販品として入手が可能である（ＩＩ）式の如く
の臭化物より変換することによって容易に製造できる（
Ｊ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍ、、　１７．９１　（１
９８５））。

（１）式に於いてＲｚが水酸基であるものＨ０１（ＩＩＩ） ■ （（■）式に於いてＲ’　＝Ｒ３＝Ｈであるもの）（但
し上式に於いてＲはアルキル基、又は水素原子を示しｎ
は０又は１を示す。）即ち、−船釣な有機化学的手法によって容易に製造でき
るジオール化合物（ＩＩ［）を酸性条件下においてラク
トン化させることによって容易に製造できる。

本発明においては、ラセミ化合物をエステルと混合し、
酵素と効率良く接触することによって反応が行われる。

ここで使用するラセミ化合物およびエステルは、いずれ
も特別の処理をせずに使用することができる。基質であ
るラセミ化合物がエステルに溶解する場合には、無溶媒
で反応を行うことができるが、ラセミ化合物がエステル
に難溶である場合には、ヘプタンやトルエン等の有機溶
媒を加えても良い。

このとき反応温度はＯないし１００℃が適当であり酵素
の種類により最適な反応温度は異なるが、特に好ましく
は、Ｉ５ないし４５℃である。

反応時間は基質の種類により５ないし２４０時間である
が、反応温度、酵素の種類、基質濃度を変化させること
により短縮も可能である。

基質であるラセミ化合物とエステルの割合は、１：０．
５ないし１：２　（モル比）、好ましくは、１：１．１
ないし１：２（モル比）が適当である。

この様にして不斉エステル交換反応を行った後、酵素は
通常の濾過操作によって除去することが出来、そのまま
再使用することができる。また酵素を疎水性樹脂等に吸
着固定することにより繰り返し反応を行うこともできる
。濾液である反応物は減圧蒸留あるいは、カラムクロマ
トグラフィー等の操作により光学活性なアルコールと対
掌体である光学活性なエステルにそれぞれ分離すること
ができ、さらに得られた光学活性なエステルは加水分解
反応を行うことにより、前述の光学活性なアルコールと
対掌体である光学活性なアルコールを得ることができる
。

上記操作により磯られた光学活性な化合物はその構造の
違いにより光学純度に若干の差があるが、これは、再度
エステル交換反応を行うことにより、光学純度の向上を
実行することができる。

（発明の効果）本発明の効果を列挙すれば、以下のとおりである。

■　実質的に水分の存在しない条件で反応を行うためエ
ステルの不必要な加水分解が起こらない。

■　酵素の回収、再使用が容易である。

■　反応が比較的低温で、なおかつ開放系で行なえるた
め特別の装置を必要としない。

■　−段階の反応で高光学純度の光学活性体を両対掌と
も得ることができる。

■　緩衝溶液などを必要としないため、生化学反応にも
かかわらず基質濃度を高くでき、基質にたいして大容量
の反応容器を必要としない。

■　本発明の方法によって製造される光学活性化Ｊ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｎ＋、　　５０．８９６　（１９８５
））、トリバリンＢ（Ｃ，Ｐａｐａｇｅｏｒｇｉｏｕ　
ｅｔ　ａｌ、、　　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　　５
０（１）４４　（１９８５））、アグリコン（Ｓ、Ｈａ
ｎｅｓｓｉａｎ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４８．４４２７　（１９
８３））、ジヒドロキシペンチルウラシル（Ｈ，Ｈａｙ
ａｓｈｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　９５．８７４９　（１９７３
））などの合成に用いられている。

（実施例）以下、さらに本発明を代表的な実施例により具体的に説
明する。実施例中に於ける光学活性化合物の光学純度は
、光学純度既知である化合物の文献中における比旋光度
との比較により算出した。

実施例１ α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（（■）式％式％である化合物）の光学分割（ｉ）　ラセミ体であるα−ヒドロキシ−γ−ブチロラ
クトン２．０ｇ、酢酸ビニル１．０１　ｇ、リパーゼｐ
ｓ（天野製薬製）　０．２ｇの混合物を２０℃で７５時
間撹拌した。吸引濾過により酵素を除去したのち、シリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、Ｓ−α−ヒドロキシ
−Ｔ−ブチロラクトン１．０９　ｇ〔α）ｏ”−３７，
１ｅ　（Ｃ１，１８，ＣｌｌＣｌ：ｌ）およびＲ−α−
アセトキシ−Ｔ−ブチロラクトン１．３ｇを得た。Ｒ−
α−アセトキシ−γ−ブチロラクトン１．３ｇにエタノ
ール５ｄ、濃硫酸３滴を加え、４０℃で５時間撹拌し脱
アセチル化を行い、Ｒ−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラ
クトン０．８４ｇ　（収率８４％）を得た。９３．９％
ｅｅ。

［α］Ｄ”＋６１．２’（Ｃ１，０７，ＣＨＣｌ３）’
ＨＮＭＲδ２．１　２．８　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｚ）、
δ３．１５（ｂｒｓ、ＩＨ，ＯＲ）　、４．１−４．７
（＋ｎ、　３Ｈ，ＣＨｘＯ，Ｃ）ＩＱ）（ｉｉ）　（ｉ
）　Ｔ：得りＳ−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
１．０９ｇに酢酸ビニル０．５ｇ、リパーゼｐｓＯ１１
ｇを加え、２０℃で５０時間撹拌した。吸引濾過により
酵素を除去したのち、シリカゲルクロマトグラフィーに
付しＳ−α−ヒドロキシ−Ｔ−ブチロラクトン０．７５
ｇ　（収率７５％）を得た。９７．１％ｅｅ。

（α）ｎ”　　６３．３”　（Ｃ１，１８，ＣＩＣ１３
）（文献値　［α］Ｄ”−６５，２”　（Ｃ１，１５，
ＣＨＣｈ）Ｓｊ、５ｈｉｕｅｙ　ｅｔ　ａｌ、、　　Ｊ
、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｎ＋　　５３＋　　１０４０（１９８
Ｂ））。

実施例２ α−ヒドロキシ−β−ジメチル−γ−ブチロラクトン（
パントラクトン）（（１）式において、ｎ＝０、Ｒ’　
＝ＯＨ，Ｒ”　＝Ｒ３＝ＣＨｓ　である化合物）の光学
分割ラセミ体であるα−ヒドロキシ−β−ジメチルγ−ブチ
ロラクトン（バントラクトン）　２．０ｇ。

酢酸ビニル０．８０ｇ　、リパーゼＰＳ　（天野製薬）
　１．０ｇ、トルエン６−の混合物を２０℃で１５０時
間撹拌した。

吸引濾過により酵素を除去したのちシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、Ｓ−α−アセトキシ−β−ジメチル
−Ｔ−ブチロラクトン１．１ｇ　（収率８５％）。９６
．４％ｅｅ。

〔α）ｏ”＋１３．５　’　（Ｃ１，２６，ＥｔＯＨ）
。

（文献値　〔α〕。”　＋　１４．０　”　（ＥｔＯＨ
）Ｓ、Ｎａｂｅｔａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｇｅｒ、０ｆｆ
ｅｎ、　１９４８３６Ｂ、　（１９７０））。

およびＲ−α−ヒドロキシ−β−ジメチル−Ｔ−プチロ
ラクトン０．７１ｇ　（収率７１％）を得た。

８０．１％ｅｅ。

〔α〕Ｄ′８４０．６°（Ｃ１，０５゜Ｈ２Ｏ）（文献値〔α）、”５−５０．７°（Ｃ２，０５゜Ｈ２Ｏ）１、Ｏｊｉｍａｅｔａｌ、。

Ｏｒｇ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。

６３゜８（１９８４））。

合物は各種有用化合物の出発原料として重要である。

以下にその具体例を示す。

（３）本発明の方法によって製造することが可能なＳα−ヒド
ロキシ−Ｔ−ブチロラクトン（１１は容易にＲ−α−フ
ルオロ−Ｔ−ブチロラクトン（２）に変換できるがこれ
は、生理活性物質１α、２５−ジヒドロキシ−２４（Ｒ
）−フルオロコレカルシフェロール（３）の出発物質と
して有用である（Ｓ、Ｊ、５ｈｉｕｅｙｅｔ　ａｌ、、
　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　５３．１０４０　（
１９８８））。

また、（１１と対掌体であるＲ−α−ヒドロキシＴ−ブ
チロラクトンは、２．３−エポキシスクアレンの出発物
質としても有用である（Ｍ、Ａ、Ａｂｄａｌｌａｈｅｔ
　ａｌ、＋　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　Ｐｅｒｋ
ｉｎ　Ｔｒａｎｓ、土、８８８（１９７５））。

ＨＨ（６）また、Ｓ−α−ヒドロキシ−Ｔ−ブチロラクトン（１）
は保護基質導入後、開環反応を行うことにより化合物（
４）に誘導されるが、これはムギネ酸類（５）、（６）
の製造における出発物質である（特開昭５７−１１２３
８４号、特開昭５７−１１２３８５号）。

（７１（８１本発明方法によって製造できるＲ−β−ヒドロキシ−γ
−ブチロラクトン（７）は、抗ガン剤である（−）−ア
プリシスタチン（８）の製造における出発物質として有
用である（Ｈ，Ｍ、５ｈｉｅｈ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、、　２３．４６４３　（１９８２
））。

ｎυ （９）　　　　　　　　　　　　　　　　　α鶴本発明
方法によって製造できるＳ−β−ヒドロキシ−γ−ブチ
ロラクトン（９）は、昆虫フェロモンの１つである（−
）−α−マルチストリアチンａ・の合成における出発物
質でもある（Ｍ、Ｌａｒｃｈｅｖｅｑｕｅｅｔ　ａｌ、
、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　４３．２３０３　（１
９８７））。

（７） αυ また、（７）は、５−Ｎ−ベンジルオキシ−４−アセト
キシメチル−２−アゼチジノンαυに誘導することがで
きるが、これは近年注目されているカルバペネム系抗生
物質の合成における中間体として使用することが可能で
ある（Ｈ，Ｙａｍａｄａ　ｅｔ　ａｌ、＋Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｅｓ、　２６．２８４１　（１９８７））。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）（但し、上式に於いてｎは０又は１を示し、Ｒ＾１、Ｒ
＾２のいずれか一方は水酸基を示すが、Ｒ＾１が水酸基
のときＲ＾２＝Ｒ＾３＝Ｈ、又はＲ＾２＝Ｒ＾３＝ＣＨ
＿３を、Ｒ＾２が水酸基のときＲ＾１＝Ｒ＾３＝Ｈを示
す。）で表されるラセミ体である化合物に、酵素の存在
下、実質的に水分の存在しない条件下で、エステルを作
用させエステル交換反応を行い、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（II）（但し、上式に於いてｎは０又は１を示し、Ｒ＾１、Ｒ
＾２のいずれか一方は水酸基を示すが、Ｒ＾１が水酸基
のときＲ＾２＝Ｒ＾３＝Ｈ、又はＲ＾２＝Ｒ＾３＝ＣＨ
＿３を、Ｒ＾２が水酸基のときＲ＾１＝Ｒ＾３＝Ｈを示
し、＊は水酸基が結合している場合、その炭素が不斉炭
素であることを示す。）で表されるＲ−体、およびＳ−
体のどちらか一方に富む光学活性なアルコールおよびそ
の対掌体のエステル体に分割することを特徴とする光学
活性ヒドロキシラクトン類の製造方法。
（２）酵素がリパーゼである請求項１記載の製造方法。
（３）エステルがビニルエステルである請求項１記載の
製造方法。
（４）ビニルエステルが酢酸ビニルである請求項３記載
の製造方法。