JPH05112484A - α，α−ジアルキルベンジル誘導体、その製造方法、およびそれを含有する５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する調剤学的組成物 - Google Patents

α，α−ジアルキルベンジル誘導体、その製造方法、およびそれを含有する５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する調剤学的組成物

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JPH05112484A
JPH05112484A JP4061974A JP6197492A JPH05112484A JP H05112484 A JPH05112484 A JP H05112484A JP 4061974 A JP4061974 A JP 4061974A JP 6197492 A JP6197492 A JP 6197492A JP H05112484 A JPH05112484 A JP H05112484A
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ネイル エドワーズ フイリツプ
David Waterson
ウオーターソン デイヴイツド
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式Ｉ： 〔式中、Ａｒ１はフェニル、ナフチルおよび１０員の二
環式複素環式基、Ａ１は直接結合またはアルキレン、Ｘ
１はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニル、Ｒ
１およびＲ２はアルキル、アルケニルなど、Ｒ３はハロ
ゲン、ヒドロキシなど、Ｑはシアノ、アミノなどを示
す〕で示されるα，α−ジアルキルベンジル誘導体また
はその調剤学的に認容性の塩。 【効果】 上記のα，α−ジアルキルベンジル誘導体ま
たはその調剤学的に認容性の塩は酵素５−ＬＯの阻害
剤、つまりロイコトリエン生合成の阻害剤として有効で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規のα，α−ジアル
キルベンジル誘導体、特に酵素の５−リポキシゲナーゼ
（以下５−ＬＯと記載する）の阻害剤であるα，α−ジ
アルキルベンジル誘導体に関する。さらに、本発明は、
前記誘導体の製造方法およびこれを含有する医薬品に関
する。さらに、アラキドン酸の酸化を触媒する５−ＬＯ
の直接または間接生成物が関係する多様な炎症性および
／またはアレルギー性疾患の治療のための前記α，α−
ジアルキルベンジル誘導体の用途も本発明に含まれ、お
よびこの用途のための新規の医薬品の製造も本発明に含
まれる。
【０００２】
【従来の技術】前記したように、以下に述べるα，α−
ジアルキルベンジル誘導体は、５−ＬＯの阻害剤であ
り、この酵素はアラキドン酸を酸化して、カスケードプ
ロセスを経て生理学的に活性のロイコトリエン、たとえ
ばロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）、およびペプチド−脂
質ロイコトリエン、たとえばロイコトリエンＣ4（ＬＴ
Ｃ4）およびロイコトリエンＤ4（ＬＴＤ4）および多様
な代謝生成物を生じさせる触媒作用に関与することは公
知である。
【０００３】このロイコトリエンの生合成的関係および
生理学的特性は、G.W. Taylor andS. R. Clarke in Tre
nds in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100-103
に要約されている。このロイコトリエンおよびこの代謝
生成物は、多様な炎症性およびアレルギー性疾患、たと
えば関節の炎症（特にリューマチ類関節炎、骨関節炎お
よび痛風）、胃腸管の炎症（特に炎症性腸疾患、潰瘍性
大腸炎および胃炎）、皮膚疾患（特に乾癬、湿疹、皮膚
炎）および呼吸疾患（喘息、気管支炎およびアレルギー
性鼻炎）の発生および進行、および多様な心臓血管およ
び脳血管疾患、たとえば心筋梗塞、アンギナおよび末梢
血管疾患に関係する。さらに、このロイコトリエンは、
リンパ球および白血球機能を調製する能力ため、炎症性
疾患の媒介物である。その他の生理学的に活性のアラキ
ドン酸の代謝生成物、たとえばプロスタグランジンおよ
びトロンボキサンは、アラキドン酸について酵素のシク
ロオキシゲナーゼの作用を介して生じる。
【０００４】欧州特許出願番号第０１８１５６８号明細
書から、３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル
酢酸および２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）
フェニル］プロピオン酸およびこれらの特定のメチルエ
ステルまたはエチルエステルが、抗炎症特性を有するこ
とが公知である。
【０００５】さらに、欧州特許出願番号第０４１４０７
６号明細書において、４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）フェニル酢酸誘導体は、酵素リポキシゲナーゼの阻
害剤であることが開示されている。
【０００６】
【発明の構成】この酸基は必須のものではなく、多様な
他の基により置き換えることができることが見出だされ
た。
【０００７】特定のα，α−ジアルキルベンジル誘導体
は酵素５−ＬＯの阻害剤、つまりロイコトリエン生合成
の阻害剤として有効であることが見出された。従って、
この化合物は、単独で介在するか、または１種以上のロ
イコトリエンにより部分的に介在するアレルギー性症
状、乾癬、喘息、心臓血管および脳血管障害、および／
または炎症および関節炎の症状の治療における治療薬と
して有効である。
【０００８】本発明により、式Ｉ：
【０００９】
【化６】
【００１０】［式中、Ａｒ1はフェニルまたはナフチ
ル、または１個または２個の窒素ヘテロ原子および場合
によりさらに窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテ
ロ原子を含有する１０員の二環式複素還式基を表わし、
およびＡｒ1は場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、シ
アノ、オキソ、チオキソ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4
アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、
ベンゾイル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、α，α−ジ
フルオロベンジル、α−ヒドロキシベンジルおよびα−
（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）ベンジルから選択された４個ま
での置換基を有していてもよく、その際、前記フェニル
置換基またはフェニル基を含有する前記の置換基は、場
合によりハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4ア
ルコキシから選択された置換基を有していてもよく、Ａ
1はＸ1への直接結合またはＣ1〜Ｃ3アルキレンを表わ
し、Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニ
ルを表わし、フェニル基は場合により、ハロゲノ、ヒド
ロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレ
イド、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシおよびフ
ルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択された１個または２
個の置換基Ｒ3を有していてもよく、Ｒ1およびＲ2のそ
れぞれは、同じまたは異なっていてもよく、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、フ
ルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニルまたはフェニル−
Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表わし、その際、前記フェニルまた
はフェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基は、場合により、ハロ
ゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ
1〜Ｃ4アルコキシから選択された１個または２個の置換
基を有していてもよく、ただし、Ｒ1およびＲ2の両方は
メチルまたはフルオロメチルではないものとし、Ｑはシ
アノ、アミノ、ニトロ、ホルミル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、チアゾリル、またはＣ2〜Ｃ4アルカノイルを表わ
す］で示されるα，α−ジアルキルベンジル誘導体また
はその調剤学的に認容性の塩が提供された。
【００１１】本発明のもう一つの態様によると、Ａｒ1
はフェニルまたはナフチル、または１個または２個の窒
素ヘテロ原子を含有し、場合によりその他に窒素、酸素
および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有してい
てもよい１０員の二環式複素還式基を表わし、およびＡ
ｒ1は場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、オ
キソ、チオキソ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、ベンゾイ
ル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、α，α−ジフルオロ
ベンジル、α−ヒドロキシベンジルおよびα−（Ｃ1〜
Ｃ4アルコキシ）ベンジルから選択される４個までの置
換基を有していてもよく、前記フェニル置換置換基また
はフェニル基を含有する全ての前記の置換基は、場合に
よりハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4アルコ
キシから選択される１個の置換基を有していてもよく、
Ａ1はＸ1への直接結合、またはＣ1〜Ｃ3アルキレンを表
わし、Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホ
ニルを表わし、このフェニレン基は、場合により、ハロ
ゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモ
イル、ウレイド、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シおよびフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択される１
個または２個の置換基Ｒ3を有していてもよく、Ｒ1およ
びＲ2の両方は、同じまたは異なってもよく、Ｃ2〜Ｃ4
アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニルま
たはフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4アルキルを表わし、Ｑはシア
ノ、アミノ、ニトロ、ホルミル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシま
たはチアゾリルを表わす］で示されるα，α−ジアルキ
ルベンジル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩が提
供される。
【００１２】本明細書において、総称的用語の「アルキ
ル」は直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。しかし、個
々のアルキル基、たとえば「プロピル」に関しては、直
鎖のものだけを特定し、個々の分枝鎖アルキル基たとえ
ば「イソプロピル」に関しては、分枝鎖のものだけを特
定する。同様の法則が他の総称的用語についても通用す
る。
【００１３】前記した式Ｉの特定の化合物において、互
変異性現象が存在する場合、本明細書中に示したいかな
る式も、可能な互変異性形の一つを示すにすぎず、本発
明は、この限定において、５−ＬＯを阻害する特性を有
する式Ｉの化合物のそれぞれの互変異性形を包括するも
のであって、単に、記載された式に示された互変異性形
に限定されるものではないと理解される。
【００１４】さらに、前記式Ｉの特定の化合物におい
て、不斉炭素原子を有する１個以上の置換基によって、
光学活性形またはラセミ形で存在する場合、本発明は、
この限定において、５−ＬＯを阻害する特性を有する所
定の光学活性形またはラセミ形を包括するものと理解さ
れる。光学活性形の合成は、有機化学において公知の先
行技術、たとえば光学活性出発物質からの合成またはラ
セミ形の分割により行なうことができる。同様に、５−
ＬＯに対して阻害する特性は、後に記載する標準の実験
技術を用いて評価することができる。
【００１５】前記した総称的用語に対する適当なもの
は、次に説明したものを包括する。
【００１６】Ａｒ1の適当な値は、フェニルである場合
に、たとえば１−ナフチルまたは２ナフチルである。
【００１７】Ａｒ1の適当な値は、１個または２個の窒
素ヘテロ原子を含有し、場合によりさらに、窒素、酸素
および硫黄から選択されたヘテロ原子を含有する１０員
の二環式複素還式基である場合に、たとえば１０員のベ
ンゾ縮合複素還式基、たとえばキノリル、イソキノリ
ル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルまたは４Ｈ−１，４−
ベンゾチアジニル、またはこれらの水素化誘導体、たと
えば１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリル、１，２−ジヒドロイソキノリル、
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル
または２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ニル；またはたとえば１０員のピリド縮合複素還式基、
たとえば１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジ
ニル、ピリド［２．３−ｄ］ピリミジニル、ピリド
［２．３−ｂ］ピラジニル、４Ｈ−ピリド［３．２−
ｂ］［１．４］オキサジニルおよび４Ｈ−ピリド［３．
２−ｂ］［１．４］チアジニル、またはこれらの水素化
誘導体である。
【００１８】この複素還式基は、二環式複素還式基の２
つの環の両方から、および有効窒素原子を介して含まれ
る有効位置により付着することができる。この複素還式
基は適当な置換基、たとえばＣ1〜Ｃ4アルキル、フェニ
ル、ベンゾイルまたはフェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル置換
基を有効窒素原子に有することができる。
【００１９】Ａｒ1上の、フェニレン基上の、Ａｒ1のフ
ェニル置換基上のまたはフェニル基を含有するＡｒ1の
全ての置換基上の、またはそれぞれがフェニルまたはフ
ェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルである場合のＲ1およびＲ2上
の置換基の適当な値は、たとえば： ハロゲノ：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード； Ｃ1〜Ｃ4アルキル：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブ
チル； Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ：メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシおよびブトキシ； フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル：フルオロメチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペンタフル
オロエチル； フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル：ベンジル、フェネチル、
３−ペンチルプロピルおよびα−メチルベンジル； α−（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）ベンジル：α−メトキシベ
ンジルおよびα−エトキシベンジルが含まれる。
【００２０】Ａ1の適当な値は、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンで
ある場合、たとえばメチレン、エチレンまたはトリメチ
レンである。
【００２１】フェニレン基の適当な値は、たとえば１，
３−フェニレンまたは１，４−フェニレンである。
【００２２】Ｒ1またはＲ2の適当な値は、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルである場合、たとえばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピルまたはブチルであり；Ｃ2〜Ｃ4アルケニル
である場合、たとえばビニルまたはアリルであり；Ｃ2
〜Ｃ4アルキニルである場合、たとえばエチニルまたは
２−プロピニルであり；フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルで
ある場合、たとえばフルオロメチル、２−フルオロエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはペンタフル
オロエチルであり；フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルである
場合、たとえばベンジルまたはフェネチルである。
【００２３】Ｑの適当な値は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシであ
る場合、たとえばメトキシ、エトキシまたはプロポキシ
であり；チアゾリルを表わす場合、たとえば２−、４−
または５−チアゾリルであり；Ｃ2〜Ｃ4アルカノイルを
表わす場合、アセチル、プロピオニルまたはブチリルで
ある。
【００２４】本発明の新規化合物の適当な調剤学的に認
容性の塩は、たとえば、十分に塩基性である本発明の化
合物の酸付加塩であり、たとえば無機または有機酸、た
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ
酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。
さらに、十分に酸性である本発明の新規化合物の適当な
調剤学的に認容性の塩は、アルカリ金属塩、たとえばナ
トリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たと
えばカルシウムまたはマグネシウム塩アンモニウム塩ま
たは生理学的に認容性のカチオンを供与する有機塩基、
たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルア
ミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒ
ドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２５】本発明の特別な化合物は、たとえば式Ｉの
α，α−ジアルキルベンジル誘導体またはその調剤学的
に認容性の塩であり、その際： （ａ） Ａｒ1はフェニルまたはナフチルを表わし、こ
れは場合により、前記の定義したＡｒ1上でのオキソお
よびチオキソを除く全ての置換基から選択される１個、
２個または３個の置換基を有していてもよく；およびＡ
1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3おびＱは前記の定義した全ての
もの、または本発明の特別な化合物に関するこの部分に
おける全てのものを表わす； （ｂ） Ａｒ1はフェニルまたはナフチ−２−イルを表
わし、これは場合により、フルオロ、クロロ、メチル、
エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフ
ルオロメチル、フェニル、ベンゾイル、ベンジル、α，
α−ジフルオロベンジルおよびα−メトキシベンジルか
ら選択された１個または２個の置換基を有していてもよ
く、その際、前記フェニル、ベンゾイル、ベンジル、
α，α−ジフルオロベンジルまたはα−メトキシベンジ
ル置換基は、場合によりフルオロ、クロロ、メチルおよ
びメトキシから選択される１個の置換基を有していても
よく；およびＡ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱは前記
の定義した全てのもの、または本発明の特別な化合物に
関するこの部分における全てのものを表わす； （ｃ） Ａｒ1は、１個または２個の窒素ヘテロ原子を
含有し、場合により、さらに、酸素または硫黄から選択
されるヘテロ原子を含有してもよい１０員のベンゾ縮合
複素還式基であり、この複素還式基は、場合により、１
個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有してい
てもよく、Ａｒ1上の前記の定義したもののオキソまた
はチオキソを除く全ての置換基から選択される２個まで
の他の置換基を有していてもよい；およびＡ1、Ｘ1、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3およびＱは前記の定義した全てのもの、ま
たは本発明の特別な化合物に関するこの部分における全
てのものを表わす； （ｄ） Ａｒ1はキノリル、１，２−ジヒドロキノリ
ル、イソキノリル、１，２−ジヒドロイソキノリル、キ
ノキサリニル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジニルまたは２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾチアジニルであり、これは場合により、１個ま
たは２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していても
よく、Ａｒ1上の前記の定義したもののオキソまたはチ
オキソを除く全ての置換基から選択される２個までの他
の置換基を有していてもよい；およびＡ1、Ｘ1、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3およびＱは前記の定義した全てのもの、または
本発明の特別な化合物に関するこの部分における全ての
ものを表わす； （ｅ） Ａｒ1はキノリル、１，２−ジヒドロキノリ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルまたは２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルであ
り、これは場合により、１個のオキソまたはチオキソ置
換基を有していてもよく、Ａｒ1上の前記の定義したも
ののオキソまたはチオキソを除く全ての置換基から選択
される２個までの他の置換基を有していてもよい；およ
びＡ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱは前記の定義した
全てのもの、または本発明の特別な化合物に関するこの
部分における全てのものを表わす； （ｆ） Ａｒ1は２−キノリル、３−キノリル、６−キ
ノリル、７−キノリル、３−イソキノリル、６−イソキ
ノリル、７−イソキノリル、２−キノキサリニル、６−
キノキサリニル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６
−イル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルで
あり、これは場合により、Ａｒ1上の前記の定義したも
ののオキソまたはチオキソを除く全ての置換基から選択
される１個または２個の置換基を有していてもよい；お
よびＡ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱは前記の定義し
た全てのもの、または本発明の特別な化合物に関するこ
の部分における全てのものを表わす； （ｇ） Ａｒ1は２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ
ニル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジニルまたは３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、またはその相応
するチオキソ誘導体であり、これは場合により、Ａｒ1
上の前記の定義したもののオキソまたはチオキソを除く
全ての置換基から選択される３個までの置換基を有して
いてもよい；およびＡ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱ
は前記の定義した全てのもの、または本発明の特別な化
合物に関するこの部分における全てのものを表わす； （ｈ） Ａｒ1は２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ
ニル、２−チオキソ−１，２−ジヒドロキノリニル、２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、
２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニ
ルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジニルであり、これは場合により、Ａｒ
1上の前記の定義したもののオキソまたはチオキソを除
く全ての置換基から選択される３個までの置換基を有し
ていてもよい；およびＡ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および
Ｑは前記の定義した全てのもの、または本発明の特別な
化合物に関するこの部分における全てのものを表わす； （ｉ） Ａｒ1は２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ
ニ−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ
−６−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−
７−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジニ−７−イルまたは３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニ−７
−イルであり、これは場合により、Ａｒ1上の前記の定
義したもののオキソまたはチオキソを除く全ての置換基
から選択される３個までの置換基を有していてもよい；
およびＡ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱは前記の定義
した全てのもの、または本発明の特別な化合物に関する
この部分における全てのものを表わす； （ｊ） Ａ1はＸ1への直接結合であり、Ｘ1はオキシ、
チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり；Ａｒ1、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱは前記の定義した全てのもの、
または本発明の特別な化合物に関するこの部分における
全てのものを表わす； （ｋ） Ａ1はメチレンであり、Ｘ1はオキシ、チオ、ス
ルフィニルまたはスルホニルであり；Ａｒ1、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3およびＱは前記の定義した全てのもの、または
本発明の特別な化合物に関するこの部分における全ての
ものを表わす； （ｌ） フェニレン基は、場合によりフルオロ、クロ
ロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ウレイド、メチル、
メトキシおよびトリフルオロメチルから選択した１個ま
たは２個の置換基Ｒ3を有していてもよい１，３−フェ
ニレンであり；Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2およびＱは
前記の定義した全てのもの、または本発明の特別な化合
物に関するこの部分における全てのものを表わす； （ｍ） Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、同じまたは異なって
もよく、エチル、プロピル、アリル、２−フルオロエチ
ルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり；Ａｒ
1、Ａ1、Ｘ1、Ｒ3およびＱは前記の定義した全てのも
の、または本発明の特別な化合物に関するこの部分にお
ける全てのものを表わす； （ｎ） Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、同じまたは異なって
もよく、メチル、エチル、プロピル、アリル、フルオロ
メチル、２−フルオロエチルまたはベンジルであり、そ
の際、前記ベンジル基は、場合により、フルオロ、クロ
ロおよびトリフルオロメチルから選択した１個または２
個の置換基を有していてもよい、ただしＲ1およびＲ2の
両方はメチルまたはフルオロメチルではないものとし；
およびＡｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ｒ3およびＱは前記の定義した
全てのもの、または本発明の特別な化合物に関するこの
部分における全てのものを表わす； （ｏ） Ｑはシアノ、アミノ、ホルミル、メトキシ、エ
トキシまたは２−チアゾリルでありおよびＡｒ1、Ａ1、
Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の定義した全てのもの、
または本発明の特別な化合物に関するこの部分における
全てのものを表わす； （ｐ） Ｑはシアノ、アミノ、ホルミル、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、２−チアゾリル、アセチルまたは
プロピオニルであり；およびＡｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ
2およびＲ3は前記の定義した全てのもの、または本発明
の特別な化合物に関するこの部分における全てのものを
表わす； （ｑ） Ｑはシアノ、アセチルまたはプロピオニルであ
り；およびＡｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記
の定義した全てのもの、または本発明の特別な化合物に
関するこの部分における全てのものを表わす； （ｒ） Ｑはメトキシ、エトキシまたはプロポキシであ
り；およびＡｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記
の定義した全てのもの、または本発明の特別な化合物に
関するこの部分における全てのものを表わす； （ｓ） Ｑは２−チアゾリルであり；およびＡｒ1、
Ａ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の定義した全ての
もの、または本発明の特別な化合物に関するこの部分に
おける全てのものを表わす。
【００２６】本発明の有利な化合物は、Ａｒ1は場合に
よりフルオロ、クロロ、メチル、ｔ−ブチル、フェニ
ル、ベンゾイル、ベンジルおよびα，α−ジフルオロベ
ンジルから選択される１個の置換基を有していてもよい
フェニルを表わし、その際、前記のフェニル、ベンゾイ
ル、ベンジルおよびα，α−ジフルオロベンジル置換基
は、場合によりフルオロまたはクロロ置換基を有してい
てもよく、またはＡｒ1は、場合によりフルオロ、クロ
ロおよびメチルから選択される１個の置換基を有してい
てもよいナフチ−２−イルであり；Ａ1はＸ1への直接結
合またはメチレンを表わし；Ｘ1はオキシ、チオ、スル
フィニルまたはスルホニルを表わし；フェニレン基は、
場合によりフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチル
から選択される１個の置換基Ｒ3を有していてもよい
１，３−フェニレンを表わし；Ｒ1およびＲ2はそれぞ
れ、同じまたは異なってもよく、メチル、エチル、プロ
ピル、アリルまたはベンジルを表わし、ただし、Ｒ1お
よびＲ2の両方は、メチルではないものとし；およびＱ
はシアノ、メトキシ、エトキシ、２−チアゾリル、アセ
チルまたはプロピオニルを表わす式Ｉのα，α−ジアル
キルベンジル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩か
らなる。
【００２７】本発明の有利な化合物は、Ａｒ1は２−キ
ノリル、６−キノリル、６−キノキサジニル、２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル、２−オキソ
−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリン−７−イル、３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
７−イルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン−７−イルを表わし、これは場
合により、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、２−フ
ルオロエチル、フェニルおよびベンジルから選択される
１個、２個または３個の置換基を有していてもよく；Ａ
1はＸ1への直接結合またはメチレンを表わし；Ｘ1はオ
キシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；
フェニレン基は、場合により、フルオロ、クロロおよび
トリフルオロメチルから選択される１個の置換基Ｒ3を
有していてもよい１，３−フェニレンを表わし；Ｒ1お
よびＲ2のそれぞれは、同じまたは異なってもよく、メ
チル、エチル、プロピル、アリルまたはベンジルを表わ
し、ただし、Ｒ1およびＲ2の両方はメチルでないものと
し；およびＱはシアノ、メトキシ、エトキシ、２−チア
ゾリル、アセチルまたはプロピオニルを表わす式Ｉの
α，α−ジアルキルベンジル誘導体またはその調剤学的
に認容性の塩からなる。
【００２８】本発明のもう一つの有利な化合物は、Ａｒ
1はナフチ−２−イル、１−メチル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−メチル−２−チ
オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、１−メ
チル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−６−イルまたは４−メチル−３−オキソ−２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イ
ルを表わし；Ａ1はＸ1への直接結合を表わし、Ｘ1はチ
オを表わすか、または、Ａ1はメチレンを表わし、Ｘ1は
オキシを表わし；Ｒ3を有しているフェニレン基は１，
３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレ
ンを表わし；Ｒ1およびＲ2はそれぞれエチルを表わし、
Ｑはシアノを表わす式Ｉのα，α−ジアルキルベンジル
誘導体またはその調剤学的に認容性の塩からなる。
【００２９】本発明のもう一つの有利な化合物は、Ａｒ
1はナフチ−２−イル、２−キノリルまたは１−メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルを
表わし；Ａ1はメチレンを表わし、Ｘ1はオキシを表わ
し；Ｒ3を有しているフェニレン基は１，３−フェニレ
ンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンを表わし；
Ｒ1はエチルまたはアリルを表わし；Ｒ2はメチル、エチ
ル、アリルまたはベンジルを表わし；Ｑはシアノ、メト
キシ、エトキシ、２−チアゾリルまたはアセチルを表わ
す式Ｉのα，α−ジアルキルベンジル誘導体またはその
調剤学的に認容性の塩からなる。
【００３０】本発明のもう一つの有利な化合物は、Ａｒ
1はナフチ−２−イル、２−キノリルまたは１−メチル
−２−オキソ１，２−ジヒドロキノリン−６−イルを表
わし；Ａ1はメチレンを表わし、Ｘ1はオキシを表わし；
Ｒ3を有しているフェニレン基は１，３−フェニレンま
たは５−フルオロ−１，３−フェニレンを表わし；Ｒ1
はエチルまたはアリルを表わし；Ｒ2はメチル、エチ
ル、アリルまたはベンジルを表わし；およびＱはシアノ
またはアセチルを表わす式Ｉのα，α−ジアルキルベン
ジル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩からなる。
【００３１】本発明のもう一つの有利な化合物は、Ａｒ
1はナフチ−２−イルまたは１−メチル−２−オキソ
１，２−ジヒドロキノリン−６−イルを表わし；Ａ1は
メチレンを表わし、Ｘ1はオキシを表わし；Ｒ3を有して
いるフェニレン基は１，３−フェニレンまたは５−フル
オロ−１，３−フェニレンを表わし；Ｒ1はエチルまた
はアリルを表わし；Ｒ2はメチル、エチルまたはアリル
を表わし；およびＱはメトキシまたはエトキシを表わす
式Ｉのα，α−ジアルキルベンジル誘導体またはその調
剤学的に認容性の塩からなる。
【００３２】本発明のもう一つの有利な化合物は、Ａｒ
1はナフチ−２−イルまたは１−メチル−２−オキソ
１，２−ジヒドロキノリン−６−イルを表わし；Ａ1は
メチレンを表わし、Ｘ1はオキシを表わし；Ｒ3を有して
いるフェニレン基は１，３−フェニレンまたは５−フル
オロ−１，３−フェニレンを表わし；Ｒ1はエチルまた
はアリルを表わし；Ｒ2はメチル、エチルまたはアリル
を表わし；およびＱは２−チアゾリルを表わす式Ｉの
α，α−ジアルキルベンジル誘導体またはその調剤学的
に認容性の塩からなる。
【００３３】本発明の特に有利な化合物は、次のような
式Ｉの化合物またはその調剤学的に認容性の塩である：
２−エチル−２−［３−（ナフチ−２−イルメトキシ）
フェニル］ブチロニトリル、２−エチル−２−［３−
（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
−６−イルメトキシ）フェニル］ブチロニトリル、２−
メチル−２−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ブ
チロニトリル、２，２−ジアリル−２−［３−（１−メ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イ
ルメトキシ）フェニル］アセトニトリルまたは３−エチ
ル−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ペンタ
ン−２−オン。
【００３４】式Ｉのα，α−ジアルキルベンジル誘導体
またはその調剤学的に認容性の塩からなる本発明の化合
物は、構造的に関連する化合物の製造にあてはまる公知
の方法により製造することができる。このような手順
は、本発明のもう一つの実施態様として提供され、これ
は次に示した実施例により詳説され、実施例において、
他に提示がないかぎりＡｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
およびＱは先に定義したものを表わす。
【００３５】（ａ） 有利に適当な塩基の存在で、式：
Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ｈの化合物と式ＩＩ：
【００３６】
【化７】
【００３７】（Ｚは脱離可能基を表わす）で示される化
合物とのカプリング、ただし、Ａｒ1中にまたはフェニ
レン基上にアミノまたはヒドロキシ基がある場合、また
はＱはアミノを表わす場合、全てのアミノまたはヒドロ
キシ基は、通常の保護基により保護されていてもよく、
または、これらの基は保護される必要はなく、その後、
Ａｒ1、フェニレン基またはＱ中の不所望の保護基は通
常の方法により除去されるものとする。
【００３８】適当な脱離可能基Ｚは、たとえばハロゲノ
またはスルホニル基、たとえばフルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−
ｐ−スルホニルオキシ基である。
【００３９】カプリング反応のための適当な塩基は、た
とえば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシド、水酸化物または水素化物、たと
えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエト
キシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムで
あるか；または有機金属塩基、たとえばＣ1〜Ｃ4アルキ
ルリチウム、たとえばｎ−ブチルリチウムである。この
カプリング反応は、通常、適当な不活性溶剤または希釈
剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オ
ン、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメト
キシエタンまたはテトラヒドロフラン中で、たとえば１
０〜１５０℃の範囲内、通常は１００℃またはその付近
での温度で実施される。
【００４０】通常、この反応は、適当な触媒、たとえば
金属触媒、たとえばパラジウム（Ｏ）または銅（Ｉ）、
たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム、塩化銅（Ｉ）または臭化銅（Ｉ）の存在で実施す
ることができる。
【００４１】アミノ基の適当な保護基は、たとえばアシ
ル基、たとえばＣ2〜Ｃ4アルカノイル基（特にアセチ
ル）、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基（特にメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカ
ルボニル）、アリールメトキシカルボニル基（特にベン
ジルオキシカルボニル）またはアロイル基（特にベンゾ
イル）である。前記保護基に対する脱保護条件は、保護
基の選択と共に変化させる必要がある。このように、た
とえば、アシル基、たとえばアルカノイルまたはアルコ
キシカルボニルまたはアロイル基は、適当な塩基、たと
えばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムま
たは水酸化ナトリウムを用いた加水分解により除去する
ことができる。さらに、アシル基、たとえばｔ−ブトキ
シカルボニル基は、適当な酸、たとえば塩酸、硫酸また
はリン酸またはトリフルオロ酢酸を用いた処理により除
去することができ、およびアリールメトキシカルボニル
基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、触媒、た
とえば炭素上のパラジウムを用いた水素化により除去す
ることができる。
【００４２】ヒドロキシ基に対する適当な保護基は、た
とえばアシル基、たとえばＣ2〜Ｃ4アルカノイル基（た
とえばアセチル）、アロイル基（たとえばベンゾイル）
またはアリールメチル基（特にベンジル基）である。前
記保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択と共に変
化させる必要がある。このように、たとえばアシル基た
とえばアルカノイルまたはアロイル基は、たとえば適当
な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸
化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解すること
により除去することができる。さらに、アリールメチル
基、たとえばベンジル基は、たとえば炭素上のパラジウ
ムのような触媒での水素化により除去することができ
る。
【００４３】式：Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ｈおよび式ＩＩの
出発材料の製造は、欧州特許出願番号第０３７５４０４
号、第０３８５６６２号、第０４０９４１３号および第
０４２０５１１号明細書に示されたように、有機化学の
標準方法により得ることができる。
【００４４】（ｂ） 式：Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ｚ（式
中、Ｚは先に定義したような脱離可能基を表わすか、ま
たはＸ1はチオ基である場合、Ｚは式：Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1
−の基を表わしてもよい）で示される化合物と、式ＩＩ
Ｉ：
【００４５】
【化８】
【００４６】（ただし、Ｍはアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属、たとえばリチウムまたはカルシウムを表わ
すか、またはＭは通常のグリニャール試薬のハロゲン化
マグネシウム部分を表わす）で示される有機金属試薬と
のカプリング、ただし、Ａｒ1上またはフェニレン基上
にアミノまたはヒドロキシ基が存在する場合、またはＱ
がアミノである場合に、全てのアミノまたはヒドロキシ
基は、先に定義したような通常の保護基により保護され
てもよく、または保護する必要はなく、その後、Ａ
ｒ1、フェニレン基またはＱ上の不所望な保護基は、通
常の方法により除去されるものとする。
【００４７】このカプリング反応は、通常、たとえば先
に定義したような適当な不活性溶剤、中で、およびたと
えば−８０〜＋５０℃の範囲内で、通常、−８０℃〜周
囲温度の範囲内での温度で実施される。
【００４８】式：Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ｚおよび式ＩＩＩ
の出発材料は、欧州特許出願番号第０３７５４０４号、
第０３８５６６２号、第０４０９４１３号および第０４
２０５１１号明細書に示されたように、有機化学の標準
方法により得ることができる。
【００４９】（ｃ） 有利に、先に定義したような適当
な塩基の存在で、式ＩＶ：
【００５０】
【化９】
【００５１】で示される化合物と、式：Ａｒ1−Ａ1−Ｚ
（式中、Ｚは先に定義した脱離可能基）を表わす化合物
とのカプリング、ただし、Ａｒ1またはフェニレン基上
にアミノまたはヒドロキシ基がある場合、またはＱがア
ミノを表わす場合、全てのアミノまたはヒドロキシ基は
先に定義したような通常の保護基で保護されていてもよ
く、または保護する必要がなく、その後、Ａｒ1、フェ
ニレン基またはＱ上の不所望な保護基は、通常の方法に
より除去されるものとする。
【００５２】このカプリング反応は、通常有利に、先に
定義したような適当な不活性溶剤中で、たとえば１０〜
１５０℃の範囲内で、通常１００℃かまたはその付近の
温度で実施される。この反応は、通常、先に定義したよ
うな適当な触媒の心剤で実施される。
【００５３】式：Ａｒ1−Ａ1−Ｚおよび式ＩＶの出発材
料は、欧州特許出願番号第０３７５４０４号、第０３８
５６６２号、第０４０９４１３号および第０４２０５１
１号明細書に示されたように、有機化学の標準方法によ
り得ることができる。式ＩＶの出発材料は、付随する実
施例において示したと同様の手順によりまたは有機化学
者に通常公知であるその変成法により得られる。
【００５４】（ｄ） 式Ｉ（その際、Ｑはシアノ、ニト
ロ、ホルミル、チアゾリルまたはＣ2〜Ｃ4アルカノイル
を表わす）で示される化合物の製造のために、有利に先
に定義したような適当な塩基の存在で、式Ｖ：
【００５５】
【化１０】
【００５６】で示される化合物の、式：Ｒ2−Ｚ（式
中、Ｚは先に定義したような脱離可能基を表わす）化合
物を用いたアルキル化、ただし、ただし、Ａｒ1または
フェニレン基上にアミノまたはヒドロキシ基がある場
合、全てのアミノまたはヒドロキシ基は先に定義したよ
うな通常の保護基で保護されていてもよく、または保護
する必要がなく、その後、Ａｒ1またはフェニレン基上
の不所望な保護基は、通常の方法により除去されるもの
とする。
【００５７】このアルキル化反応は、通常、先に定義し
たような適当な不活性溶剤中で、およびたとえば１０〜
１５０℃の範囲内、通常、周囲温度またはその付近での
温度で実施される。
【００５８】式Ｖの出発材料は、付随する実施例におい
て示したと同様の手順によりまたは有機化学者に通常公
知であるその変成法により得られる。
【００５９】（ｅ） Ｘ1がスルフィニルまたはスルホ
ニル基を表わす式Ｉの化合物を製造するための、Ｘ1が
チオ基を表わす式Ｉの化合物の酸化。
【００６０】適当な酸化剤は、チオをスルフィニルおよ
び／またはスルホニルに酸化させる公知の全ての薬剤、
たとえば過酸化水素、過酸（たとえば、３−クロロペル
オキシ安息香酸またはペルオキシ酢酸）、アルカリ金属
ペルオキシ硫酸塩（たとえばカリウムペルオキシモノス
ルフェート）、三酸化クロムまたは白金の存在での気体
酸素である。この酸化は、一般に、できるだけ温和な条
件下で、過酸化のリスクおよび他の官能基へのダメージ
を減少させるために必要な化学量論的量の酸化剤を用い
て実施される。一般に、この反応は、適当な溶剤または
希釈剤、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、アセト
ン、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテ
ル中で、たとえば周囲温度またはその付近での温度で、
つまり１５〜３５℃の範囲内の温度で実施される。スル
フィニル基を有するこの化合物が温和な酸化剤を必要と
する場合、通常、極性溶剤、たとえば酢酸またはエタノ
ール中で、たとえば、メタ過ヨウ素酸ナトリウムまたは
カリウムを使用してもよい。スルホニル基を有する式Ｉ
の化合物が必要な場合に、これは相応するスルフィニル
化合物ならびに相応するチオ化合物の酸化により得られ
ることが判明した。
【００６１】（ｆ） Ａｒ1は有効窒素原子にアルキル
置換基を有するか、またはフェニレン基はアルコキシ置
換基を有する式Ｉの化合物を製造するため、Ａｒ1は前
記の有効窒素原子に水素原子を有するか、またはフェニ
レン基はヒドロキシ置換基を有する式Ｉの化合物のアル
キル化。
【００６２】適当なアルキル化剤は、たとえば有効窒素
原子、またはヒドロキシのアルコキシへのアルキル化の
ために公知の全ての薬剤、たとえば適当な塩基の存在で
のＣ 1〜Ｃ4アルキルの塩化物、臭化物またはヨウ化物で
ある。アルキル化反応のための適当な塩基は、たとえ
ば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまた
は水素化カリウムである。このアルキル化反応は、有利
に適当な不活性溶剤または希釈剤、たとえばＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ン、１，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラ
ン中で、たとえば１０〜１５０℃の範囲内、通常、周囲
温度またはその付近での温度で実施される。
【００６３】（ｇ） Ａｒ1は１個以上のチオキソ置換
基を有する式Ｉの化合物の製造のため、Ａｒ1は１個以
上のオキソ置換基を有する式Ｉの化合物と、それぞれの
オキソ置換基をチオキソ置換基に変換するチア化試薬
（thiation reagent）の反応、ただし、Ａｒ1またはフ
ェニレン基上にアミノまたはヒドロキシ基がある場合、
またはＱがアミノを表わす場合、全てのアミノまたはヒ
ドロキシ基は先に定義したような通常の保護基で保護さ
れていてもよく、または保護する必要がなく、その後、
Ａｒ1、フェニレン基またはＱ上の不所望な保護基は、
通常の方法により除去されるものとする。
【００６４】適当なチア化試薬は、たとえば、オキソ基
をチオキソ基に変換するための公知の全ての薬剤、たと
えば２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３
−ジチア−２，４−ジホスホエタン−２，４−ジスルフ
ィド（Lawesson’s Reagent）または五硫化リンであ
る。このチア化反応は、一般に、他の官能基へのダメー
ジのリスクを減少させるために、必要な化学量論的量の
チア化試薬を用いて実施される。一般に、この反応は、
適当な溶剤または希釈剤、たとえばトルエン、キシレン
またはテトラヒドロフラン中で、および溶剤または希釈
剤の還流温度で、またはその付近の温度で、つまり６５
〜１５０℃の範囲内の温度で実施される。
【００６５】式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩が必
要な場合、これは、たとえば通常の手順を用いて前記の
化合物と適当な酸または塩基との反応により得られる。
式Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合、光学活性出発
材料を用いる前記の手順を実施するか、または通常の手
順を用いて前記の化合物のラセミ形を分割することによ
り得ることができる。
【００６６】冒頭に述べたように、式Ｉの化合物は酵素
５−ＬＯの阻害剤である。この阻害剤の効果は、次に記
載する１種以上の標準方法を用いて、証明することがで
きる： ａ）カルシウムイオノフォアＡ２３１８７を用いて攻撃
させる前に、ヘパリン処理したヒト血液と一緒にテスト
化合物をインキュベートし、Young etalia（Prostaglan
dins, 1983, 26(4), 605-613）の方法を用いて製造した
タンパク質−ＬＴＢ4抱合体を使用する、Carey and For
der（F. Carey and R. A. Forder, Prostaglandins Leu
kotriens Med., 1986, 84, 34P）により記載された特異
的ラジオイムノアッセイを用いてＬＴＢ4の量を測定す
ることにより５−ＬＯに関する阻害効果を間接的に測定
する試験管内測定系。酵素シクロオキシゲナーゼ（アラ
キドン酸についての他の代謝経路中に含まれ、プロスタ
グランジン、トロンボキサンおよび関係する代謝生成物
を分解する）に関するテスト化合物の効果は、Carey an
d Forder(前記参照)により記載されたトロンボキサンＢ
2（ＴｘＢ2）についての特異的ラジオイムノアッセイを
用いて同時に測定することができる。この試験は、５−
ＬＯ、つまり血液細胞およびタンパク質中に存在するシ
クロオキシゲナーゼに対抗するテスト化合物の効果を示
す。これは５−ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼに関す
る阻害作用の選択性を測定することを可能にする。
【００６７】ｂ）テスト化合物の投与（通常、ジメチル
スルホキシド中のテスト化合物の溶液をカルボキシメチ
ルセルロースに添加する場合に製造した懸濁液として経
口投与）、血液の捕集、ヘパリン処理、Ａ２３１８７を
用いて攻撃、ＬＴＢ4およびＴｘＢ2のラジオイムノアッ
セイを行なう、前記ａ）のバリエーションの生体外測定
系。この試験は５−ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼの
阻害剤としてのテスト化合物の生体有用性を表す。
【００６８】ｃ）オスのマウスの背面の皮下組織中に生
じる空気嚢中のザイモサンにより誘導されたＬＴＢ4の
放出に対抗する経口投与されたテスト化合物の効果を測
定する生体内系。このラットを麻酔し、空気嚢を無菌空
気（２０ｍｌ）を注射することにより形成させる。さら
に空気（１０ｍｌ）の注射は、同様に３日後に行なう。
最初の空気を注射してから６日後に、テスト化合物を投
与し（通常、ジメチルスルホキシド中のテスト化合物の
溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに添加して
製造した懸濁液として経口投与）、引き続きザイモサン
（生理食塩水中１％懸濁液１ｍｌ）の嚢内注射を行な
う。３時間後に、このラットを殺し、この空気嚢を生理
食塩水で洗浄し、洗浄液中のＬＴＢ4を測定するために
前記した特異的ラジオイムノアッセイを用いる。このテ
ストは、炎症媒体中での５−ＬＯに対抗する阻害効果を
表す。
【００６９】式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予期した
ように構造的変化と共に変るが、一般に、式Ｉの化合物
は、一つ以上の前期試験ａ）〜ｃ）中で次の濃度または
投与量で５−ＬＯ阻害効果を有している。
【００７０】試験ａ）：ＩＣ50（ＬＴＢ4） たとえば
０．０５−４０μＭの範囲内 ＩＣ50（ＴｘＢ2） たとえば４０−２００μＭの範囲
内； 試験ｂ）：経口ＥＤ50（ＬＴＢ4）たとえば０．１−１
００ｍｇ／ｋｇの範囲内； 試験ｃ）：経口ＥＤ50（ＬＴＢ4） たとえば０．１−５
０ｍｇ／ｋｇの範囲内。
【００７１】試験ｂ）および／またはｃ）において、式
Ｉの化合物を最小の阻害投与量または濃度の数倍で投与
した場合でも、明らかな毒性または副作用は存在しなか
った。
【００７２】このように、たとえば、化合物エチル２−
エチル−２−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ブ
チロニトリルは、試験ａ）においてＬＴＢ4に対して
０．５μＭのＩＣ50を有し；化合物２−メチル−２−
［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
ノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ブチロニトリル
は、試験ａ）において０．０８μＭのＩＣ50を有し；化
合物２，２−ジアリル−２−［３−（１−メチル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメトキ
シ）フェニル］アセトニトリルは、試験ａ）において
０．０５μＭのＩＣ50を有し；および化合物３−エチル
−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ペンタン
−２−オンは、試験ａ）において０．１５μＭのＩＣ50
を有する。一般に、特に有利な一般式Ｉの化合物は、試
験ａ）においてＬＴＢ4に対して＜１μＭのＩＣ50を有
する。
【００７３】このような化合物は、シクロオキシゲナー
ゼに対抗するような５−ＬＯに対する選択的阻害特性を
有する本発明の化合物の例であり、この選択的特性は、
たとえばしばしばインドメタシンのようなシクロオキシ
ゲナーゼ阻害剤に付随する胃腸への副作用を減少させる
かまたは解消するような治療特性の改善をもたらすこと
が予想される。
【００７４】本発明のもう一つの実施態様によれば、式
Ｉのα，α−ジアルキルベンジル誘導体、またはその調
剤学的に認容性の塩を、調剤学的に認容性の希釈剤また
は担持剤と統合して含有する医薬が提供される。
【００７５】この医薬は経口投与について適当な形、た
とえば錠剤、カプセル剤、水性または油性溶液、懸濁液
またはエマルション；局所的適用について適当な形、た
とえばクリーム、軟膏、ゲルまたは水性または油性溶液
または懸濁液；鼻への適用に適当な形、たとえば嗅薬、
鼻用スプレーまたは鼻用ドロップ；膣または直腸への適
用に適当な形、たとえば坐剤；吸い込みによる投与のた
めに適当な形、たとえば微細分散粉末または液体エアゾ
ール；舌下または頬側の適用に適当な形、たとえば錠剤
またはカプセル剤；または腸管外適用に適した形（静脈
内、腹腔内、筋肉内、脈管内または注入）、たとえば無
菌の水性または油性溶液または懸濁液であってもよい。
【００７６】一般に、前記の医薬は、通常の付形剤を用
いて通常の方法で製造することができる。
【００７７】個々の投与形を製造するため１種以上の付
形剤と組み合わせた活性成分（式Ｉのα，α−ジアルキ
ルベンジル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩）の
量は、治療するホストおよび特に投与経路に依存して変
える必要がある。たとえば、ヒトに対する経口投与を意
図した医薬は、一般に、たとえば全体の医薬の重量に対
して約５〜９８％の量で変化することができる適当で都
合のよい量の付形剤と組み合わせた活性成分０．５〜２
ｇからなる。投与単位形は、一般に、活性成分約１ｍｇ
〜約５００ｍｇを含有する。
【００７８】本発明のもう一つの態様により、治療の場
合にヒトまたは動物のからだを治療するための方法に使
用するための式Ｉのα，α−ジアルキルベンジル誘導体
またはその調剤学的に認容性の塩が提供される。
【００７９】さらに、本発明は、治療の必要な温血動物
に前記したような作用量の活性成分を投与することより
なる、単独でまたは部分的に１種以上のロイコトリエン
が介在する疾患または症状を治療する方法である。さら
に、本発明は、ロイコトリエンが介在する疾患または症
状に使用する新規の医薬の製造における活性成分の用途
である。
【００８０】式Ｉの化合物の治療的または予防的用途の
ための投与量は、通常、症状の種類および程度、動物ま
たは患者の年齢および性別、および投与経路によって、
医学上の公知の原則に従って変化する。前記したよう
に、式Ｉの化合物は、線状の（５−ＬＯにより触媒され
る）経路により生じるアラキドン酸の代謝効果、特にロ
イコトリエン、５−ＬＯにより媒介される産生に起因す
るアレルギー性および炎症性の症状を治療する際に有効
である。前記したように、このような症状は、たとえ
ば、喘息症状、アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、ア
レルギー性ショック、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性
の心臓血管および脳血管障害関節炎および炎症性関節疾
患、および炎症性腸疾患である。
【００８１】治療および予防の目的で式Ｉの化合物を用
いる際に、一般に、毎日の投与が、たとえば体重１ｋｇ
あたり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内で得られ、必要な
場合に分配した投与量で与えられるように投与される。
腸管外経路を用いる場合に、一般に低い投与量が投与さ
れる。このように、一般に、たとえば静脈内投与に対し
て、たとえば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜３０ｍｇの
範囲内で用いられる。同様に、吸い込みによる投与に対
して、たとえば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜２５ｍｇ
の範囲内で用いられる。
【００８２】式Ｉの化合物は、第一に、温血動物（ヒト
を含める）に使用するための治療剤として価値があり、
これは酵素５−ＬＯを阻害するために必要である場合に
有効である。このように、この化合物は、新規の生物学
的試験の開発および新規医薬品の調査における薬理学的
標準として有用である。
【００８３】ロイコトリエン産生に関するこの効果のた
めに、式Ｉの化合物は一定の細胞保護効果を有し、たと
えば、この化合物は、シクロオキシゲナーゼを阻害する
非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）、たとえばインド
メタシン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリ
ンダック、トルメチンおよびピロキシカムの反胃腸効果
のいくつかのものを減少させるかまたは抑制させる際に
有効である。さらに、式Ｉの５−ＬＯ阻害剤をＮＳＡＩ
Ａと一緒に投与することは、治療効果を生じさせるため
に必要な後者の薬剤を量的に減少させ、それにより反副
作用の可能性を減少させる結果となる。本発明のもう一
つの実施態様によれば、前記したような式Ｉのα，α−
ジアルキルベンジル誘導体またはその調剤学的に認容性
の塩を、シクロオキシゲナーゼを阻害する非ステロイド
抗炎症剤（たとえば前記したようなもの）、および調剤
学的に認容性の希釈剤または担持剤と一緒にまたは混合
してなる医薬品が提供される。
【００８４】式Ｉの化合物の細胞保護効果は、たとえば
ラットの胃腸管におけるインドメタシン誘導性またはエ
タノール誘導性の潰瘍に対する保護を評価する標準の実
験室モデルで証明される。
【００８５】本発明の医薬品は、付加的に、治療下で疾
患についての評価の公知の１種以上の治療または予防剤
を含有していてもよい。このように、たとえば公知の血
小板凝集阻害剤、低脂質剤（hypolioidemic agent）、
抗高血圧剤、β−アドレナリン遮断剤または血管拡張剤
は、心臓または血管疾患または症状の治療に使用するた
めに、本発明の調剤学的組成物中に存在してもよい。同
様に、たとえば、抗ヒスタミン、ステロイド（たとえば
ベクロメタソンジプロピオネート、beclomethasone dip
ropionate）、ナトリウムクロモグリセート、ホスホジ
エステラーゼ阻害剤またはβ−アドレナリン刺激剤は、
有利に、肺疾患または症状を治療する際に使用するた
め、本発明の調剤学的組成物中に存在してもよい。
【００８６】
【実施例】本発明を、次の制限のない実施例につき詳説
するが、他に記載のない場合には次の条件とする： （ｉ）蒸発は、真空中で回転蒸発器により行ない、後処
理法は、残留した固体を濾過により除去した後に行なわ
れる。
【００８７】（ｉｉ）工程は室温、つまり１８〜２５℃
の範囲内で、不活性ガス、たとえばアルゴンの雰囲気下
で行なわれる。
【００８８】（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フ
ラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー
（ＭＰＬＣ）は、E. Merck, Darmstadt, W. Germany か
ら得られるMerck Kieselgel シリカ (Art. 9385）また
は Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303）逆相シリカを
用いて実施される。
【００８９】（ｉｖ）収率は、例示したにすぎず、達成
可能な最大値である必要はない。
【００９０】（ｖ）式Ｉの最終生成物は、十分に微量分
析を行ない、およびその構造はＮＭＲおよび質量スペク
トル技術により確認される。
【００９１】（ｖｉ）中間体は、一般に十分に特性付け
しておらず、純度は薄層クロマトグラフィー、赤外線
（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により評価される。
【００９２】（ｖｉｉ）融点は正確なものではなく、Me
ttler SP62 自動融点装置または油浴装置を用いて測定
される、式Ｉの最終生成物についての融点は、たとえば
エタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘ
キサン単独でかまたは混合した通常の有機溶剤から晶出
させた後に測定した。
【００９３】（ｖｉｉｉ）次の省略形を使用する： ＴＨＦ テトラヒドロフラン； ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。
【００９４】例１ ２−エチル−２−（３−ヒドロキシフェニル）ブチロニ
トリル（０．２３４ｇ）、６−ブロモメチル−１−メチ
ル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（１．１当
量：欧州特許出願番号第０３８５６６２号、例６）、炭
酸カリウム（０．５ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の混
合物を、周囲温度で６８時間攪拌した。この混合物を、
塩化メチレンと水とに分配した。有機相を水および食塩
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残分
を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの１：１ｖ
／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精
製した。こうして、２−エチル−２−［３−（１−メチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル
メトキシ）フェニル］ブチロニトリル（０．３６８ｇ、
７８％）が油状物として得られた。
【００９５】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
０．９０（ｔ，６Ｈ）、１．９７（ｍ，４Ｈ）、３．７
４（ｓ，３Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、６．７４
（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，
１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１
Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、
７．６９（ｄ，１Ｈ） 出発材料として使用した２−エチル−２−（３−ヒドロ
キシフェニル）ブチロニトリルは次のように得られた：
ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中、１．６Ｍ、１８．
８ｍｌ）を−７８℃に冷却してあるＴＨＦ（１００ｍ
ｌ）中のジイソプロピルアミン（４．２１ｍｌ）の溶液
に滴加した。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し
た。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−メトキシフェニルアセ
トニトリル（４．１８ｍｌ）の溶液を滴加し、この混合
物を攪拌し、０℃に温めた。この混合物を０℃で１５分
間攪拌し、再度−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中のヨウ化エチル（２．６４ｍｌ）の溶液を添加
し、この混合物を１６時間攪拌し、周囲温度に温めた。
この混合物を、希塩酸を添加することによりｐＨ４まで
酸性にして、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を食
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残
分を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの４：１
ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製した。こうして、２−（３−メトキシフェニル）ブ
チロニトリル（４．１ｇ、７８％）が油状物として得ら
れ、これはさらに精製せずに用いられた。
【００９６】こうして得られた生成物の一部（０．８７
５ｇ）を、先の記載したと同様の方法を用いて、ヨウ化
エチルを用いてアルキル化した。こうして２−エチル−
２−（３−メトキシフェニル）ブチロニトリル（０．７
２１ｇ、６５％）が油状物として得られた。
【００９７】塩化メチレン（１０ｍｌ）中のこうして得
られた生成物の一部（０．６０９ｇ）の溶液を氷浴で冷
却し、三臭化ホウ素（塩化メチレン中１Ｍ、６ｍｌ）を
添加した。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。
この混合物をジエチルエーテルと水とに分配した。有機
相を合わせ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。
この水性抽出液を希塩酸で酸性にして、ジエチルエーテ
ルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサン
および酢酸エチルの３：１ｖ／ｖ混合物を用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製した。こうして、必要な
出発材料（０．４０６ｇ、７２％）が油状物として得ら
れ、これはさらに精製することなしに使用した。
【００９８】例２ 例１に記載した２−エチル−２−（３−ヒドロキシフェ
ニル）ブチロニトリルのアルキル化を繰り返すが、６−
ブロモメチル−１−メチル−１，２−ジヒドロキノリン
−２−オンの代わりに、２−ブロモメチルナフタレンを
使用した。こうして２−エチル−２−［３−（ナフチ−
２−イルメトキシ）フェニル］ブチロニトリルが９６％
の収率で得られた、融点１０８〜１１０℃。
【００９９】例３ 例１に記載されたと同様の方法で、２−ブロモメチルナ
フタレンをエチル３−ヒドロキシベンゾエートと反応さ
せて、エチル３−（ナフチ−２−イルメトキシ）ベンゾ
エートが８５％の収率で得られた、融点４５〜４６．５
℃。
【０１００】ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中のこうし
て得られた生成物（１．５３ｇ）の溶液を、エチルマグ
ネシウムヨージド［ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中で
ヨウ化エチル（２．３４ｇ）とマグネシウム（０．４２
ｇ）とから製造］に添加した。この混合物を２０分間加
熱還流させた。この混合物を周囲温度に冷却し、水（３
ｍｌ）を添加した。この混合物を酢酸エチルと水とに分
配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、蒸発させた。この残分を、溶離剤としてヘキサンお
よび酢酸エチルの増大する極性混合物を用いるカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。こうして３−［３−
（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］ペンタン−３
−オール（１．３ｇ、８１％）が得られた、融点６０〜
６３℃。水素化ナトリウム（鉱油中５０％ｗ．ｗの分散
液；０．０５ｇ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のこうして得
られたプロパン−１−オール（０．２５ｇ）溶液に少し
ずつ添加し、この混合物を周囲温度で１０分間攪拌し
た。ヨウ化メチル（０．１ｍｌ）を添加し、この混合物
を周囲温度で５０時間攪拌した。この混合物を酢酸エチ
ルと水とに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤として
ヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いる
カラムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてメ
チル３−［３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニ
ル］ペンチ−３−イルエーテル（０．０９ｇ、３５％）
が得られた、融点７０〜７２℃（ヘキサンから再結晶さ
せた）。
【０１０１】例４ 例１に記載したように２−エチル−２−（３−ヒドロキ
シフェニル）ブチロニトリルのアルキル化を繰り返す
が、６−ブロモメチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ
キノリン−２−オンの代わりに２−クロロメチルキノリ
ンヒドロクロリドを使用した。こうして２−エチル−２
−［３−（２−キノリルメトキシ）フェニル］ブチロニ
トリルが６９％の収率で得られた、融点６６〜６７℃。
【０１０２】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
０．８７（ｔ，６Ｈ）、１．９４（ｍ，４Ｈ）、５．４
０（ｓ，２Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）、７．０１
（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，
１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１
Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、
８．０８（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）。
【０１０３】例５ 例１に記載した反応を繰り返すが、２−エチル−２−
（３−ヒドロキシフェニル）ブチロニトリルの代わり
に、２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルブチ
ロニトリルを使用した。こうして２−メチル−２−［３
−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ
ン−６−イルメトキシ）フェニル］ブチロニトリルが４
５％の収率でゴム状物として得られた。
【０１０４】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
０．９６（ｔ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．９
５（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、５．１４
（ｓ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，
１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１
Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、
７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）。
【０１０５】出発材料として使用した２−（３−ヒドロ
キシフェニル）−２−メチルブチロニトリルは次のよう
に得られた：出発材料の製造に関する例１の一部に記載
した方法を繰り返すが、３−メトキシフェニルアセトニ
トリルを、順番に、ヨウ化メチルおよびヨウ化エチルを
用いてアルキル化した。こうして得られた２−（３−メ
トキシフェニル）−２−メチルブチロニトリルを三臭化
ホウ素で処理すると、必要な出発材料が総合収率８％で
ゴム状物として得られた。
【０１０６】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
０．９７（ｔ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．９
５（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、６．７７
（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，
１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）。
【０１０７】例６ 例１に記載した反応を繰り返すが、２−エチル−２−
（３−ヒドロキシフェニル）ブチロニトリルの代わり
に、２−アリル−２−（３−ヒドロキシフェニル）ブチ
ロニトリルを使用した。こうして２−アリル−２−［３
−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ
ン−６−イルメトキシ）フェニル］ブチロニトリルが１
６％の収率でゴム状物として得られた。
【０１０８】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
０．９１（ｔ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６
５（ｄ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、５．１３
（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、５．６４（ｍ，
１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１
Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、
７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．６
２（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）。
【０１０９】出発材料として使用した２−アリル−２−
（３−ヒドロキシフェニル）ブチロニトリルは次のよう
に得られた：出発材料の製造に関する例１の一部に記載
された方法を繰り返すが、３−メトキシフェニルアセト
ニトリルを、順番に、ヨウ化エチルおよび臭化アリルを
用いてアルキル化した。こうして得られた２−アリル−
２−（３−メトキシフェニル）ブチロニトリルを三臭化
ホウ素を用いて処理して、必要な出発材料を４６％の総
合収率でゴム状物として得られた。
【０１１０】三臭化ホウ素０．９３（ｔ，３Ｈ）、１．
９９（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｄ，２Ｈ）、５．１０
（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，
１Ｈ）、５．６６（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１
Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、
７．２６（ｔ，１Ｈ）。
【０１１１】例７ 例１に記載した反応を繰り返すが、２−エチル−２−
（３−ヒドロキシフェニル）ブチロニトリルの代わり
に、２，２−ジアリル−２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）アセトニトリルを使用した。こうして２，２−ジア
リル−２−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］アセ
トニトリルが収率７％でゴム状物として得られた。
【０１１２】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
２．６８（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、５．０
９（ｓ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、５．６４
（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，
１Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１
Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、
７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）。
【０１１３】出発材料として使用した２，２−ジアリル
−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトニトリルは次
のように得られた：出発材料の製造に関する例１の一部
に記載した方法を繰り返すが、３−メトキシフェニルア
セトニトリルを臭化アリルでアルキル化した。こうして
得られた２，２−ジアリル−２−（３−メトキシフェニ
ル）アセトニトリルを三臭化ホウ素で処理すると、必要
な出発材料が３９％の総合収率で油状物として得られ
た。
【０１１４】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
２．６８（ｄ，４Ｈ）、５．１１（ｍ，２Ｈ）、５．１
８（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｍ，２Ｈ）、６．７８
（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，
１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）。
【０１１５】例８ 例３の最後の段落に記載した方法を繰り返すが、ヨウ化
メチルの代わりにヨウ化エチルを使用した。こうしてエ
チル３−［３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニ
ル］ペンチ−３−イルが収率５１％で得られた、融点４
５〜４７℃。
【０１１６】例９ 例１に記載したと同様の方法を用いるが、６−ブロモメ
チル−１−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オ
ンを３−エチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）ペン
タン−２−オンで処理すると、３−エチル−３−［３−
（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
−６−イルメトキシ）フェニル］ペンタン−２−オンが
収率４０％でゴム状物として得られた。
【０１１７】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
０．６７（ｔ，６Ｈ）、１．９８（ｍ，４Ｈ）、３．７
３（ｓ，３Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、６．７４
（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，
１Ｈ）、７．２７（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１
Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）。
【０１１８】出発材料として使用した３−エチル−３−
（３−ヒドロキシフェニル）ペンタン−２−オンは次の
ように得られた：過剰量の塩化オキサリルを、３−メト
キシフェニル酢酸（３３．２ｇ）、ＤＭＦ（４ｍｌ）お
よび塩化メチレン（８００ｍｌ）の混合物に滴加し、こ
の混合物を周囲温度で６５時間攪拌した。この混合物を
蒸発させると３−メトキシフェニルアセチルクロリド
（３９．６ｇ）が残留した。
【０１１９】トリエチルアミン（４４．４ｇ）を０℃に
冷却してある３−メトキシフェニルアセチルクロリド
（３６．９ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンヒ
ドロクロリド（２１．５ｇ）および塩化メチレン（５０
０ｍｌ）の攪拌混合物に少しずつ添加した。この混合物
を５℃で９０分間攪拌し、周囲温度で６５時間攪拌し
た。この混合物を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および水で順番に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸
発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エ
チルの１：１ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。こうしてＮ，Ｏ−ジメチル−３
−メトキシフェニルアセトヒドロキサム酸（２９ｇ）が
油状物として得られた。
【０１２０】メチルマグネシウムヨージド［ジエチルエ
ーテル（２００ｍｌ）中でマグネシウム（６．８ｇ）お
よびヨウ化メチル（３９．８ｇ）から製造］を、５℃に
冷却したＴＨＦ（５００ｍｌ）中のこうして得られたヒ
ドロキサム酸の攪拌溶液に添加した。この混合物を周囲
温度で６５時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテ
ルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。有機相
を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させ
た。残分を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルと
の２：１ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。こうして１（３−メトキシフェニ
ル）プロパン−２−オン（１３．２ｇ）が油状物として
得られた。
【０１２１】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
２．１４（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．８
０（ｓ，３Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、７．２４
（ｔ，１Ｈ）。
【０１２２】出発材料の製造に関する例１の一部に記載
したと同様の方法を用いて、１−（３−メトキシフェニ
ル）プロパン−２−オンをヨウ化エチルでアルキル化
し、こうして５％の収率で得られた３−エチル−３−
（３−メトキシフェニル）ペンタン−２−オンを三臭化
ホウ素で処理すると、３−エチル−３−（３−ヒドロキ
シフェニル）ペンタン−２−オンが４４％の収率で油状
物として得られた。
【０１２３】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
０．６８（ｔ，６Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．９
８（ｍ，４Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、６手ｎ６８
（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，
１Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）。
【０１２４】例１０ ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−［３−（ナフチ−２−イル
メトキシ）フェニル］プロパン−２−オン（１．４５
ｇ）の溶液を、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（１０
ｍｌ）中の水素化ナトリウム［鉱油中５０％ｗ／ｗの分
散液；０．４８ｇ；鉱油を除去するために石油エーテル
（沸点４０〜６０℃）で洗浄］の攪拌混合物に滴加し
た。生じた混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。この
混合物を１０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の臭化ア
リル（１．２１ｇ）を滴加した。この混合物を周囲温度
で１時間攪拌した。水を添加し、混合物を希塩酸の添加
によりｐＨ５に酸性にした。この混合物をジエチルエー
テルで抽出した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤とし
て石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と塩化メチレンと
の４：１ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。こうして、１，１−ジアリル−１−
［３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］プロパ
ン−２−オン（１．５ｇ、６８％）が得られた、融点７
３〜７４℃。
【０１２５】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
１．８６（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｄ，４Ｈ）、４．８
−５．７（ｍ，８Ｈ）、６．６５−８．０（ｍ，１１
Ｈ）。
【０１２６】出発材料として使用して１−［３−（ナフ
チ−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン−２−オン
は次のように得られた：２−ブロモメトキシナフタレン
（１９．５ｇ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸（６．０
９ｇ）、炭酸カリウム（２２ｇ）およびアセトン（１０
０ｍｌ）の混合物を、攪拌し、６時間加熱還流させた。
この混合物を冷却し、濾過し、蒸発させた。残分、２Ｎ
水酸化ナトリウム溶液（１２５ｍｌ）およびエタノール
（３０ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流させた。この溶
液を冷却し、ジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸を添加
することによりｐＨ４に酸性にした。沈澱物を単離し、
乾燥した。こうして、３−（ナフチ−２−イルメトキ
シ）フェニル酢酸が９４％の収率で得られた、１４２〜
１４３℃。
【０１２７】メチルリチウム（ジエチルエーテル中の
１．４Ｍ、３５．７ｍｌ）を、こうして得られたフェニ
ル酢酸の一部（２．９２ｇ）、ヨウ化リチウム（１．３
４ｇ）およびジエチルエーテル（１００ｍｌ）の攪拌混
合物に滴加し、生じた混合物を周囲温度で２時間攪拌し
た。アニリン（０．００３ｍｌ）を添加し、この混合物
をジエチルエーテルと希塩酸とに分配した。有機相を
水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および食塩で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
た。残分を、溶離剤として塩化メチレンを用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製した。こうして必要な出
発材料（１ｇ、３４％）が得られた、融点４８〜４９
℃。
【０１２８】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
２．１（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、５．２
（ｓ，２Ｈ）、６．４−８．０（ｍ，１１Ｈ）。
【０１２９】例１１ ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−［１−（５−フルオロ−３
−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル）プロピル］
チアゾール（０．７５４ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（６ｍ
ｌ）中の水素化カリウム（鉱油中３５％ｗ／ｗの分散
液、０．１ｇ）の攪拌懸濁液に添加し、この混合物を周
囲温度で２時間攪拌した。ヨウ化エチル（０．３９ｇ）
を添加し、この混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。
この混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液
とに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサン
と酢酸エチルとの３：１ｖ／ｖ混合物を用いるカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。こうして２−［３−
（５−フルオロ−３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フ
ェニル）ペンチ−３−イル］チアゾール（０．２５５
ｇ、３１％）が得られた、融点８１〜８２℃。
【０１３０】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
０．７３（ｔ，６Ｈ）、２．２７（ｍ，４Ｈ）、５．１
６（ｓ，２Ｈ）、６．６（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｍ，
１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、
７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０１３１】出発材料として使用した２−［１−（５−
フルオロ−３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニ
ル）プロピル］チアゾールは次のように得られた。
【０１３２】水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散
液、４．６４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４
００ｍｌ）中の２−ナフタレンメタノール（１８．３５
ｇ）の攪拌溶液に少しずつ添加し、この混合物を周囲温
度で４５分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（１００ｍｌ）中の３，５−ジフルオロベンゾニトリル
（１６．１ｇ）の溶液を添加し、この混合物を周囲温度
で６６時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残分を、
塩化メチレンと水とに分配した。有機相を食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残分をエタノ
ール下で晶出させた。こうして、５−フルオロ−３−
（ナフチ−２−イルメトキシ）ベンゾニトリル（２３．
５ｇ）が得られた、融点９２〜９３℃。
【０１３３】ジエチルエーテル（２５ｍｌ）中の２−ブ
ロモチアゾール（２．３３ｍｌ）の溶液を、−７５℃に
冷却したｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１
６．１３ｍｌ）およびジエチルエーテル（１０ｍｌ）の
混合物に添加した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の５−フルオ
ロ−３−（ナフチ−２−イルメトキシ）ベンゾニトリル
（７．１８ｇ）を添加し、この混合物を−７５℃で３０
分間攪拌した。ジエチルエーテル中の塩化水素の飽和溶
液を添加し、酸性にした混合物を周囲温度で温めた。こ
の混合物を塩化メチレンと水とに分配した。有機相を水
および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発さ
せた。こうして５−フルオロ−３−（ナフチ−２−イル
メトキシ）フェニル２−チアゾリルケトン（７．１７
ｇ）が得られた、１１８〜１１９℃。
【０１３４】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
５．３１（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．５
（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，
１Ｈ）、７．９（ｍ，５Ｈ）、８．０１０（ｄ，１
Ｈ）。
【０１３５】こうして得られた化合物の一部（２．７２
ｇ）、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．
７８ｇ）、炭酸カリウム（２．５９ｇ）およびＣ1〜Ｃ4
ジオキサン（５０ｍｌ）の混合物を攪拌し、５日間加熱
還流させた。この混合物を周囲温度に冷却させ、酢酸エ
チルと水とに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤として
ヘキサンと酢酸エチルとの３：１ｖ／ｖの混合物を用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして
５−フルオロ−３−（ナフチ−２−イルメトキシ）−β
−メチル−α−（２−チアゾリル）スチレン（１．２
ｇ）が、（Ｅ）−および（Ｚ）−異性体の混合物として
得られた。
【０１３６】前記した反応を適当に繰り返した後、前記
異性体（２７．７７ｇ）、炭素上３０％のパラジウム触
媒（９．２９ｇ）およびエタノール（２００ｍｌ）の混
合物を、２日間水素雰囲気下で攪拌した。さらに触媒
（９．２９ｇ）を添加し、反応を２日間の第２の期間続
けた。さらに、触媒（９．２９ｇ）を添加し、反応をさ
らに２日間続けた。この混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せた。残分を塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液とに分配した。水相を濃塩酸の添加により酸性に
し、塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせ、食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。こうし
て２−［１−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニ
ル）プロピルチアゾール（６．６１ｇ）が得られた、融
点８６〜８９℃。
【０１３７】こうして得られたチアゾールの一部（２．
３７ｇ）、２−ブロモメチルナフタレン（２．２１
ｇ）、炭酸カリウム（４ｇ）およびＤＭＦ（１００ｍ
ｌ）の混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。この混合
物を蒸発させ、残分を塩化メチレンと水とに分配した。
有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発
させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルと
の３：１ｖ／ｖの混合物を用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして２−［１−（５−フルオ
ロ−３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル）プロ
ピル］チアゾール（３．１５ｇ）が、ゴム状物として得
られた。
【０１３８】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
０．９２（ｔ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３
１（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，１Ｈ）、５．１８
（ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，
１Ｈ）、６．８０（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１
Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、
７．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０１３９】例１２ ６−ブロモメチル−１−メチル−１，２−ジヒドロキノ
リン−２−オン（０．２９６ｇ）、２−［３−（３−ｔ
−ブチルメチルシリルオキシ−５−フルオロフェニル）
ペンチ−３−イル］チアゾール（０．４４７ｇ）、フッ
化カリウム（０．１３６ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）
の混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。この混合物を
蒸発させ、残分を塩化メチレンと水とに分配した。有機
相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させ
た。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの
２：１ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィー
により精製した。こうして、２−［３−（５−フルオロ
−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
ノリン−６−イルメトキシ）フェニル）ペンチ−３−イ
ル］チアゾール（０．１０２ｇ）が、ゴム状物として得
られた。
【０１４０】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
０．７５（ｔ，６Ｈ）、２．２８（ｍ，４Ｈ）、３．７
３（ｓ，３Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．５５
（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｍ，
１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１
Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）。
【０１４１】出発材料として使用した２−［３−（３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−フルオロフェニ
ル）ペンチ−３−イル］チアゾールは次のように得られ
た：２−［１−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニ
ル）プロピル］チアゾール（２．３７ｇ）、ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリド（１．５７ｇ）、イミダゾール
（０．７５ｇ）およびＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合物を
周囲温度で１７時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、
残分を塩化メチレンと水とに分配した。有機相を食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残分
を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの３：１ｖ／
ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製
した。こうして２−［１−（３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−５−フルオロフェニル）プロピル］チアゾ
ール（２．１６ｇ）が油状物として得られた。
【０１４２】こうして得られた化合物の一部（１．０６
ｇ）を、例１１に記載したと同様の方法を用いてヨウ化
エチルと反応させた。こうして２−［３−（３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−５−フルオロフェニル９ペ
ンチ−３−イル］チアゾール（０．４５４ｇ）が油状物
として得られた。
【０１４３】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
０．１５（ｍ，６Ｈ）、０．７６（ｔ，６Ｈ）、０．９
５（ｍ，９Ｈ）、２．２８（ｍ，４Ｈ）、６．４１
（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，
１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１
Ｈ）。
【０１４４】例１３ 例１に記載した反応を繰り返すが、２−エチル−２−
（３−ヒドロキシフェニル）ブチロニトリルの代わり
に、２−ベンジル−２−（３−ヒドロキシフェニル）ブ
チロニトリルを使用した。こうして２−ベンジル−２−
［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
ノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ブチロニトリル
が３３％の収率でガラス状物として得られた。
【０１４５】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
０．９３（ｔ，３Ｈ）、２．０８（ｑ，２Ｈ）、３．１
５（ｑ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、５．０７
（ｓ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，
５Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，１
Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、
７．６９（ｄ，１Ｈ）。
【０１４６】出発材料として使用した２−ベンジル−２
−（３−ヒドロキシフェニル）ブチロニトリルは次のよ
うに得られた：出発材料の製造に関する例１の一部に記
載した方法を繰り返すが、３−メトキシフェニルアセト
ニトリルを、ヨウ化エチルおよび臭化ベンジルを用いて
順番にアルキル化した。こうして得られた２−ベンジル
−２−（３−メトキシフェニル）ブチロニトリルを三臭
化ホウ素で処理すると、必要な出発材料が２０％の総合
収率でゴム状物として得られた。
【０１４７】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、δ値）
０．９４（ｔ，３Ｈ）、２．０８（ｑ，２Ｈ）、３．１
４（ｑ，２Ｈ）、５．３５（幅広のこぶ、１Ｈ）、６．
９０（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｍ，５Ｈ）。
【０１４８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/16 8413−4Ｃ 31/165 8413−4Ｃ 31/17 8413−4Ｃ 31/275 8413−4Ｃ 31/47 ＡＢＦ 7252−4Ｃ 31/535 ＡＣＤ 7252−4Ｃ 31/54 ＡＢＥ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 69/007 Ｂ 8018−4Ｈ 255/37 6917−4Ｈ 255/54 6917−4Ｈ 317/14 7419−4Ｈ 321/28 9160−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 215/16 241/40 6701−4Ｃ 265/36 277/22 7019−4Ｃ 279/16 8314−4Ｃ (71)出願人 391021156 イ．セ．イ．フアルマ Ｉ．Ｃ．Ｉ． ＰＨＡＲＭＡ フランス国 セルジユ セド ベーペ 127 リユ ド シヨフール １ ル ガ ラン （番地なし） (72)発明者 フイリツプ ネイル エドワーズ イギリス国 チエシヤー マツクレスフイ ールド オールダリー パーク （番地な し） (72)発明者 デイヴイツド ウオーターソン イギリス国 チエシヤー マツクレスフイ ールド オールダリー パーク （番地な し）

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ａｒ1はフェニルまたはナフチル、または１個
    または２個の窒素ヘテロ原子および場合によりさらに窒
    素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有す
    る１０員の二環式複素還式基を表わし、およびＡｒ1は
    場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、
    チオキソ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フ
    ルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、ベンゾイル、フ
    ェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、α，α−ジフルオロベンジ
    ル、α−ヒドロキシベンジルおよびα−（Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ）ベンジルから選択された４個までの置換基を有
    していてもよく、その際、前記フェニル置換基またはフ
    ェニル基を含有する前記の置換基は、場合によりハロゲ
    ノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4アルコキシから選
    択された置換基を有していてもよく、Ａ1はＸ1への直接
    結合またはＣ1〜Ｃ3アルキレンを表わし、Ｘ1はオキ
    シ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし、フ
    ェニレン基は場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミ
    ノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、Ｃ1〜
    Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシおよびフルオロ−Ｃ1
    〜Ｃ4アルキルから選択された１個または２個の置換基
    Ｒ3を有していてもよく、Ｒ1およびＲ2のそれぞれは、
    同じまたは異なっていてもよく、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ
    2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、フルオロ−Ｃ
    1〜Ｃ4アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキルを表わし、その際、前記フェニルまたはフェニル
    −Ｃ1〜Ｃ4アルキル基は、場合により、ハロゲノ、トリ
    フルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4アル
    コキシから選択された１個または２個の置換基を有して
    いてもよく、ただし、Ｒ1およびＲ2の両方はメチルまた
    はフルオロメチルではないものとし、Ｑはシアノ、アミ
    ノ、ニトロ、ホルミル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、チアゾリ
    ル、またはＣ2〜Ｃ4アルカノイルを表わす］で示される
    α，α−ジアルキルベンジル誘導体またはその調剤学的
    に認容性の塩。
  2. 【請求項２】 Ａｒ1はフェニルを表わし、これは場合
    により、フルオロ、クロロ、メチル、ｔ−ブチル、フェ
    ニル、ベンゾイル、ベンジルおよびα，α−ジフルオロ
    ベンジルから選択された１個の置換基を有していてもよ
    く、その際、前記のフェニル、ベンゾイル、ベンジルま
    たはα，α−ジフルオロベンジル置換基は、場合により
    フルオロまたはクロロ置換基を有していてもよく、また
    はＡｒ1はナフチ−２−イルを表わし、これは場合によ
    り、フルオロ、クロロおよびメチルから選択された１個
    の置換基を有していてもよく、Ａ1はＸ1への直接結合、
    またはメチレンを表わし、Ｘ1はオキシ、チオ、スルフ
    ィニルまたはスルホニルを表わし、このフェニレン基は
    １，３−フェニレンであり、これは場合により、フルオ
    ロ、クロロおよびトリフルオロメチルから選択された置
    換基Ｒ3を有していてもよく、Ｒ1およびＲ2の両方は、
    同じまたは異なっていてもよく、メチル、エチル、プロ
    ピル、アリルまたはベンジルを表わし、ただし、Ｒ1お
    よびＲ2の両方は、メチルではないものとし、Ｑはシア
    ノ、メトキシ、エトキシ、２−チアゾリル、アセチルま
    たはプロピオニルを表わす］で示される請求項１記載の
    式Ｉのα，α−ジアルキルベンジル誘導体またはその調
    剤学的に認容性の塩。
  3. 【請求項３】 Ａｒ1は２−キノリル、６−キノリル、
    ６−キノキサジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
    ノリン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノ
    リン−６−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ
    ン−７−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
    １，４−ベンゾオキサジン−７−イルまたは３−オキソ
    −２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−
    ７−イルを表わし、これは場合により、フルオロ、クロ
    ロ、メチル、エチル、２−フルオロエチル、フェニルお
    よびベンジルから選択された１個、２個または３個の置
    換基を有していてもよく、Ａ1はＸ1への直接結合、また
    はメチレンを表わし、Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニ
    ルまたはスルホニルを表わし、このフェニレン基は、
    １，３−フェニレンを表わし、これは場合により、フル
    オロ、クロロおよびトリフルオロメチルから選択された
    １個の置換基Ｒ3を有していてもよく、Ｒ1およびＲ2の
    両方は、同じまたは異なっていてもよく、メチル、エチ
    ル、プロピル、アリルまたはベンジルを表わし、ただし
    Ｒ1およびＲ2の両方はメチルではないものとし、および
    Ｑはシアノ、メトキシ、エトキシ、２−チアゾリル、ア
    セチルまたはプロピオニルを表わす］で示される請求項
    １記載の式Ｉのα，α−ジアルキルベンジル誘導体また
    はその調剤学的に認容性の塩。
  4. 【請求項４】 Ａｒ1はナフチ−２−イル、２−キノリ
    ニルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
    キノリン−６−イルを表わし、Ａ1はメチレンを表わ
    し、Ｘ1はオキシを表わし、Ｒ3を有するフェニレン基
    は、１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−
    フェニレンを表わし、Ｒ1はエチルまたはアリルを表わ
    し、Ｒ2はメチル、エチル、アリルまたはベンジルを表
    わし、およびＱはシアノまたはアセチルを表わす］で示
    される請求項１記載の式Ｉのα，α−ジアルキルベンジ
    ル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
  5. 【請求項５】 ２−エチル−２−［３−（ナフチ−２−
    イルメトキシ）フェニル］ブチロニトリル、 ２−エチル−２−［３−（１−メチル−２−オキソ−
    １，２−ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニ
    ル］ブチロニトリル、 ２−メチル−２−［３−（１−メチル−２−オキソ−
    １，２−ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニ
    ル］ブチロニトリル、 ２，２−ジアリル−２−［３−（１−メチル−２−オキ
    ソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フ
    ェニル］アセトニトリルおよび ３−エチル−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−
    １，２−ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フェニ
    ル］ペンタン−２−オンから選択される請求項１記載の
    式Ｉの化合物またはその調剤学的に認容性の塩。
  6. 【請求項６】 式：Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ｈの化合物を、
    式ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｚは脱離可能基を表わし、ただし、Ａｒ1中に
    またはフェニレン基上にアミノまたはヒドロキシ基があ
    る場合、またはＱがアミノである場合、全てのアミノま
    たはヒドロキシ基は通常の保護基により保護されること
    ができる、またはこれらの基は保護される必要がなく、
    その後、Ａｒ1、フェニレン基またはＱ中の不所望の全
    ての保護基は通常の方法により除去されるものとする］
    で示される化合物とカプリングさせ、式Ｉの化合物の調
    剤学的に認容性の塩が必要な場合には、通常の手順を用
    いて、前記化合物を適当な酸または塩基と反応させるこ
    とにより得ることができ、式Ｉの化合物の光学活性形が
    必要な場合には、光学活性出発材料を用いて前記の手順
    を実施するか、または通常の手順を用いて前記の化合物
    からラセミ体を分割することにより得ることができるこ
    とを特徴とする請求項１記載の式Ｉのα，α−ジアルキ
    ルベンジル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩の製
    造方法。
  7. 【請求項７】 式：Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ｚ ［式中、Ｚは脱離可能基を表わし、またはＸ1がチオ基
    を表わす場合に、Ｚは式：Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−の基であ
    ってもよい］で示される化合物を、式ＩＩＩ： 【化３】 ［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、た
    とえばリチウムまたはカルシウムを表わし、またはＭは
    通常のグリニャール試薬のハロゲン化マグネシウム部分
    を表わし、ただし、Ａｒ1中にまたはフェニレン基上に
    アミノまたはヒドロキシ基がある場合、またはＱがアミ
    ノである場合、全てのアミノまたはヒドロキシ基は通常
    の保護基により保護されることができる、またはこれら
    の基は保護される必要がなく、その後、Ａｒ1、フェニ
    レン基またはＱ中の不所望の全ての保護基は通常の方法
    により除去されるものとする］で示される有機金属試薬
    とカプリングさせ、式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の
    塩が必要な場合には、通常の手順を用いて、前記化合物
    を適当な酸または塩基と反応させることにより得ること
    ができ、式Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合には、
    光学活性出発材料を用いて前記の手順を実施するか、ま
    たは通常の手順を用いて前記の化合物からラセミ体を分
    割することにより得ることができることを特徴とする請
    求項１記載の式Ｉのα，α−ジアルキルベンジル誘導体
    またはその調剤学的に認容性の塩の製造方法。
  8. 【請求項８】 式ＩＶ： 【化４】 で示される化合物を、式：Ａｒ1−Ａ1−Ｚ ［式中、Ｚは脱離可能基を表わし、ただし、Ａｒ1中に
    またはフェニレン基上にアミノまたはヒドロキシ基があ
    る場合、またはＱがアミノである場合、全てのアミノま
    たはヒドロキシ基は通常の保護基により保護されること
    ができる、またはこれらの基は保護される必要がなく、
    その後、Ａｒ1、フェニレン基またはＱ中の不所望の全
    ての保護基は通常の方法により除去されるものとする］
    で示される化合物とカプリングさせ、式Ｉの化合物の調
    剤学的に認容性の塩が必要な場合には、通常の手順を用
    いて、前記化合物を適当な酸または塩基と反応させるこ
    とにより得ることができ、式Ｉの化合物の光学活性形が
    必要な場合には、光学活性出発材料を用いて前記の手順
    を実施するか、または通常の手順を用いて前記の化合物
    からラセミ体を分割することにより得ることができるこ
    とを特徴とする請求項１記載の式Ｉのα，α−ジアルキ
    ルベンジル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩の製
    造方法。
  9. 【請求項９】 Ｑがシアノ、ニトロ、ホルミル、チアゾ
    リルまたはＣ2〜Ｃ4アルカノイルを表わす式Ｉの化合物
    を製造する方法において、式Ｖ： 【化５】 で示される化合物を、式：Ｒ2−Ｚ［式中、Ｚは脱離可
    能基を表わし、ただし、Ａｒ1中にまたはフェニレン基
    上にアミノまたはヒドロキシ基がある場合、全てのアミ
    ノまたはヒドロキシ基は通常の保護基により保護される
    ことができる、またはこれらの基は保護される必要がな
    く、その後、Ａｒ1中のまたはフェニレン基上の不所望
    の全ての保護基は通常の方法により除去されるものとす
    る］で示される化合物を用いてアルキル化し、前記化合
    物を適当な酸または塩基と反応させることにより得るこ
    とができ、式Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合に
    は、光学活性出発材料を用いて前記の手順を実施する
    か、または通常の手順を用いて前記の化合物からラセミ
    体を分割することにより得ることができることを特徴と
    する請求項１記載の式Ｉのα，α−ジアルキルベンジル
    誘導体またはその調剤学的に認容性の塩の製造方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１から５までのいずれか１項記
    載の式Ｉのα，α−ジアルキルベンジル誘導体またはそ
    の調剤学的に認容性の塩を、調剤学的に認容性の希釈剤
    または担持剤と組み合わせてなる調剤学的組成物。
JP4061974A 1991-03-21 1992-03-18 α，α−ジアルキルベンジル誘導体、その製造方法、およびそれを含有する５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する調剤学的組成物 Pending JPH05112484A (ja)

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