JPH0733377B2 - ２―イミノ―６―ポリフルオロアルコキシベンゾチアゾール誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬学的組成物 - Google Patents

２―イミノ―６―ポリフルオロアルコキシベンゾチアゾール誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬学的組成物

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JPH0733377B2
JPH0733377B2 JP1324122A JP32412289A JPH0733377B2 JP H0733377 B2 JPH0733377 B2 JP H0733377B2 JP 1324122 A JP1324122 A JP 1324122A JP 32412289 A JP32412289 A JP 32412289A JP H0733377 B2 JPH0733377 B2 JP H0733377B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式： ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2はアル
キル、アルケニル（３−6C）、［シクロアルキル−（３
−6C）］アルキル、カルバモイルアルキル、ジアルキル
カルバモイルアルキル、アシルアミノアルキル、フェニ
ルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキ
ル、スルファモイルエチル、Ｎ−アルキル−スルファモ
イルエチル、ピリジルチオアルキル、ピリジルスルフィ
ニルアルキル、アルキニル（３−6C）、フェニルスルフ
ィニルアルキル、ハロフェニルチオアルキル、（2,2,2
−トリフルオロエチルチオ）アルキル、ピリミジニルス
ルフィニルアルキル、ピリジルアルキルスルフィニルア
ルキル、ハロフェニルスルフィニルアルキルまたは（2,
2,2−トリフルオロエチルスルフィニル）アルキル基を
表わす］ の２−イミノ−６−ポリフルオロアルコキシベンゾチア
ゾール誘導体類およびそれらの有機または無機酸類との
塩類を提供するものである。
本発明を要約すれば、式： ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2はアル
キル、アルケニル（３−6C）、［シクロアルキル−（３
−6C）］アルキル、カルバモイルアルキル、ジアルキル
カルバモイルアルキル、アシルアミノアルキル、フェニ
ルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキ
ル、スルファモイルエチル、Ｎ−アルキル−スルファモ
イルエチル、ピリジルチオアルキル、ピリジルアルキル
チオアルキル、ピリジルスルフィニルアルキル、アルキ
ニル（３−6C）、フェニルスルフィニルアルキル、ハロ
フェニルチオアルキル、（2,2,2−トリフルオロエチル
チオ）アルキル、２−ジアルキルアミノプロピル、ピリ
ミジニルスルフィニルアルキル、ピリジルアルキルスル
フィニルアルキル、ハロフェニルスルフィニルアルキル
または（2,2,2−トリフルオロエチルスルフィニル）ア
ルキル基を表わす］ の化合物類およびそれらの塩類がグルタメートの影響に
関連する医学的症状の治療において有用であることであ
る。
断らない限り、上記の定義および下記の定義中でアルキ
ル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分はそれぞれ直
鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原子を含有して
いる。
好適なポリフルオロアルコキシ基はトリフルオロメトキ
シ、ペンタフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエ
トキシ、1,1,2,2,−テトラフルオロエトキシおよび2,2,
3,3,3−ペンタフルオロプロポキシである。
R2がシアノアルキル、カルバモイルアルキル、スルファ
モイルエチルまたはＮ−アルキル−スルファモイルエチ
ルを表わす式（Ｉ）の化合物は、 式： ［式中、 R1は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてR2は上記と同じ
意味を有する］ の化合物に対する臭素およびアルカリ金属チオシアネー
トの作用により、得られる。
この反応は一般的には、酢酸中で約20℃の温度におい
て、実施される。カリウムチオシアネートがアルカリ金
属チアシネートとして好適に使用される。
R2がシアノアルキルを表わす式（II）の化合物は、式： Hal−R2 （III） ［式中、 Halはハロゲンを表わし、そしてR2はシアノアルキルを
表わす： の誘導体に対する４−ポリフルオロアルコキシアニリン
の作用により、得られる。
この反応は一般的には、不活性有機溶媒または水中で50
℃〜溶媒の沸点の間の温度において、実施される。
４−ポリフルオロアルコキシアニリン類は、W.A.シェパ
ード（SHEPPARD）、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガ
ニック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、29、１（196
4）、バイルスタイン（Beilstein）、12、1166、並びに
米国特許3,920,444、米国特許2,436,100、ドイツ特許3,
195,926、ドイツ特許2,606,982およびヨーロッパ特許20
5,821中に記されている方法の適用または応用により、
得られる。
R2がカルバモイルアルキルを示す式（II）の誘導体類
は、対応するニトリル類から、当技術の専門家に公知の
ニトリルをアミドに転化させることのできる方法によ
り、得られる。
60℃〜100℃の間の温度において硫酸を使用することが
好適である。
R2がスルファモイルエチルまたはＮ−アルキルスルファ
モイルエチルを表わす式（II）の誘導体類は、式： ［式中、 R1は式（Ｉ）と同じ意味を有する］ の化合物と水酸化アンモニウムまたはアルキルアミンと
の作用により、得られる。
この反応は一般的には、例えばケトン（アセトン、メチ
ルエチルケトンなど）または芳香族溶媒（ベンゼン、ト
ルエンなど）の如き不活性溶媒中で30℃〜溶媒の沸点の
間の温度において、実施される。
式（IV）の誘導体類は、弗化ビニルスルホニルに対する
４−ポリフルオロアルコキシアニリンの作用により、得
られる。この反応は好適には例えばジメチルホルムアミ
ドの如き不活性溶媒中で20℃付近の温度において実施さ
れる。
弗化ビニルスルホニルは、J.J.クルタク（KRUTAK）他、
ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリ
イ（J.Org.Chem.）、44（22）、3847（1979）により記
されている方法に従い得られる。
R2はピリジルチオアルキルを表わす式（Ｉ）の誘導体類
は、メルカプトピリジンに対する式： ［式中、 R1は式（Ｉ）と同じ意味を有し、R3はアルキレン（１−
4C）の表わし、そしてR4は反応性の基、例えばメタンス
ルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル基、を表わす］ の化合物の作用、およびその後の得られた生成物の加水
分解により、製造できる。
この反応は一般的には、例えばジメチルホルムアミドの
如き不活性溶媒中で20℃付近の温度において、実施され
る。加水分解は、例えば濃アンモニア溶液の如き塩基に
より反応媒体の沸点において、実施される。
式（Ｖ）の誘導体類は、メタンスルホニルクロライドま
たはｐ−トルエンスルホニルクロライドに対する式： ［式中、 R1およびR3は式（Ｖ）と同じ意味を有する］ の作用により、製造できる。
この反応は好適には、例えばベンゼン、トルエン、クロ
ロホルムまたは塩化メチレンの如き不活性溶媒中で例え
ばトリエチルアミンの如き第三級アミンの存在下で20℃
付近の温度において、またはピリジン中で０℃付近の温
度において、実施される。
式（VI）の誘導体類は、トリフルオロ酢酸エチルに対す
る式： ［式中、 R1およびR3は式（Ｖ）と同じ意味を有する］ の作用により、得られる。
この反応は一般的には、アルコール中で例えばトリエチ
ルアミンの如き第三球アミンの存在下で20℃付近の温度
において、実施される。
式（VII）の誘導体類は、式： Hal−R3−OH （VIII） ［式中、 Halはハロゲン原子を表わし、そしてR3は式（VII）と同
じ意味を有する］ のアルコールに対する２−アミノ−６−ポリフルオロア
ルコキシベンゾチアゾールの作用により、得られる。
この反応は、アルコール中で溶媒の沸点において、実施
される。
２−アミノ−６−ポリフルオロアルコキシベンゾチアゾ
ール類は、L.M.ヤグポルスキイ（YAGUPOL′SKII）他、
ツルネル・オブシュチェイ・キミイ（Zh.Obsch.Khi
m.）、33（７）、2301（1963）により記されている方法
の適用または応用により、製造できる。
R2がアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、
ジアルキルカルバモイルアルキル、アシルアミノアルキ
ル、フェニルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アル
キニル、ハロフェニルチオアルキル、（2,2,2−トリフ
ルオロエチルチオ）アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物
は、式： Ｘ−R2 （Ｘ） の化合物に対する式： ［上記式中、 R2は上記と同じ意味を有し、R1は式（Ｉ）と同じ意味を
有し、そしてＸは反応性の基、例えばトリスオキシ基ま
たはハロゲン（好適には塩素、臭素またはヨウ素）原子
を表わす］ のアミノ誘導体の作用により、製造できる。
この反応は好適には、例えばアルコール（例えばエタノ
ールもしくはプロパノール）、ケトン（例えばアセトン
もしくはメチルエチルケトン）またはジメチルホルムア
ミドの如き不活性溶媒中で、10℃〜溶媒の沸点の間の温
度において、任意にヨウ化ナトリウムの存在下で、そし
て任意に式（IX）および（Ｘ）の化合物を130−140℃で
融解させた後に、実施される。
R2がアルキニル基を示す式（Ｘ）の誘導体類は、バイル
スタイン（Beilstein）、１、IV、970および974中に記
されている方法の適用または応用により、得られる。
R2が（2,2,2−トリフルオロエチルチオ）アルキルを表
わす式（Ｘ）の誘導体類は、トリフェニルホスフィンの
存在下での四塩化炭素に対する式： HO−R2 （XI） ［式中、 R2は上記と同じ意味を有する］ の化合物の作用により、得られる。
この反応は一般的には、反応媒体の沸点において、実施
される。
R2が（2,2,2−トリフルオロエチルチオ）アルキルを表
わす式（XI）の誘導体類は、R.C.テレス（TERRELL）
他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミス
トリイ（J.Org.Chem.）、30（12）、4011（1965）によ
り記されている方法の適用または応用により得られる。
市販されていない他の式（Ｘ）の化合物は、W.C.ホウエ
ル（HOWELL）、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン
・ケミカル・ソサイエテイ（J.Amer.Chem.Soc.）、78、
3843（1956）により記されている方法および実施例中に
記されている方法の適用または応用により、製造でき
る。
R2がピリジルアルキルスルフィニルアルキル、フェニル
スルフィニルアルキル、ピリジルスルフィニルアルキ
ル、ピリミジニルスルフィニルアルキル、ハロフェニル
スルフィニルアルキルまたは（2,2,2−トリフルオロエ
チルスルフィニル）アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物
は、R2がピリジルアルキルチオアルキル、フェニルチオ
アルキル、ピリジルチオアルキル、ピリミジニルチオア
ルキル、ハロフェニルチオアルキルまたは（2,2,2−ト
リフルオロエチルチオ）アルキルを示す対応する化合物
の酸化により、製造できる。
この酸化は、ｍ−クロロ過安息香酸によりアルコール中
で20℃付近の温度において、実施できる。
R2がフェニルチオアルキルを表わす誘導体類は、ハロア
ルキルチオアルキル化合物に対する２−アミノ−６−ポ
リフルオロ−アルコキシベンゾチアゾールの作用によ
り、製造できる。
この反応は一般的には、例えばエタノール、プロパノー
ル、メチルエチルケトンまたはジメチルホルムアミドの
如き有機溶媒中で60℃〜溶媒の沸点の間の温度におい
て、実施される。
R2がピリミジニルチオアルキルを表わす誘導体類は、式
（Ｖ）の化合物に対するメルカプトピリミジンの作用に
より、製造できる。
上記の種々の方法により得られる反応混合物は一般的な
物理的方法（蒸発、抽出、蒸留、結晶化、クロマトグラ
フィーなど）または化学的方法（塩生成など）に従い処
理される。
遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物は任意に、例えばアルコ
ール、ケトン、エーテルまたは塩素化された溶媒の如き
有機溶媒中での酸の作用により、無機または有機酸との
付加塩に転化させることができる。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類は有利な薬学的性
質を有する。それらはグルタメートの作用に関連する医
学的症状の治療において有用であり、そこでは該効果を
少なくとも部分的に抑制することが望ましい。従って新
規な化合物は、グルタメート−誘発性痙攣の治療におい
て活性であり、従って痙攣現象、精神分裂症性疾病、並
びに特に精神分裂症、睡眠障害、脳虚血につながる現象
およびグルタメートが関与する神経症状、例えばアルツ
ハイメル病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化
症およびオリブ橋小脳皮質萎縮、の欠落症状の治療およ
び予防において有用である。
グルタメート−誘発性痙攣に関する式（Ｉ）の化合物の
活性は、I.P.ラピン（LAPIN）、ザ・ジャーナル・オブ
・ヌーラル・トランスミッション（J.Neural.Transmiss
ion）、54巻、229−238（1982）の技術を基にした技術
により測定され、グルタメートの脳室内注射はR.チャー
マット（CHERMAT）およびP.サイモン（SIMON）、ザ・ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジイ（J.Pharmacol.）、
（パリ）、６巻、489−492（1975）の技術を基にした技
術に従い実施された。それらのED50は10mg/kgを越えな
い。
式（Ｉ）の化合物は低い毒性を有する。それらのLD50は
ハツカネズミにおける腹腔内投与時には60mg/kg以上で
ある。これに対し特開昭57−95910号公報で開示されて
いる２−アミノ−６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチ
アゾールのLD50は46mg/kgである。
医学的使用のためには、式（Ｉ）の化合物はそのままで
または薬学的に許容可能な塩類の形状で、すなわちそれ
らの使用投与量において非毒性である形状で、使用でき
る。
薬学的に許容可能な塩類の例としては、無機または有機
酸類との付加塩類、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、琥
珀酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュ
ウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフ
ィリン酢酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、硝酸塩および燐
酸塩が挙げられる。
下記の実施例は本発明を説明するものである。
実施例１ 臭素（3.2g、1cc）を室温において、酢酸（50cc）中に
溶解されている３−（４−トリフルオロメトキシアニリ
ノ）プロピオンニトリル（3g）およびカリウムチオシア
ネート（7.8g）に加えた。攪拌をこの温度で12時間続け
た。混合物を80℃において減圧下で（200mmHg;2.7kPa）
蒸発乾固させた。得られた残渣を水（100cc）中に加
え、そして濃水酸化ナトリウム（10N）の添加によりpH
を９−10にした。酢酸エチル（２×50cc）で抽出し、一
緒にした相を水（２×50cc）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして40℃において減圧下で（20mm
Hg;2.7kPa）蒸発乾固した後に、褐色の油が単離され
た。この油をアセトン（100cc）中に溶解させ、そして
シュウ酸（2g）を加えた。それにより、２−イミノ−３
−（２−シアノエチル）−６−トリフルオロメトキシベ
ンゾチアゾリン（5.5g）が−シュウ酸塩の形状で単離さ
れた。融点180℃。
３−（４−トリフルオロメトキシアニリノ）プロピオン
ニトリルは下記の方法で製造できた:4−トリフルオロメ
トキシアニリン（17.7g）および３−ブロモプロピオン
ニトリル（6.7g）を水（20cc）中で攪拌しながら12時間
にわたり還流した。溶液を次に冷却し、そして80℃にお
いて減圧下で（20mmHg;2.7kPa）乾固した。得られた残
渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカカラム
上で窒素流の下で中程度の圧力下で（0.5−1.5バール）
シルロヘキサンおよび酢酸エチルの（80:20容量）混合
物を溶離剤として用いて精製した。黄色の油（8.7g）が
得られた。
実施例２ 工程は実施例１の如くであったが、酢酸（50cc）中の３
−（４−トリフルオロメトキシアニリノ）プロピオンア
ミド（4.2g）、カリウムチオシアネート（6.6g）および
臭素（2.7g、0.85cc）から出発した。混合物を約20℃の
温度において12時間攪拌した。水（100cc）を加え、そ
して濃水酸化ナトリウム（10N）を用いてpHを９−10に
した。酢酸エチル（２×50cc）で抽出し、一緒にした有
機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして40℃に
おいて減圧下で（20mmHg;2.7kPa）蒸発乾固させた後
に、固体が単離され、それを沸騰しているアセトニトリ
ル（100cc）中で再結晶化させた。３−（２−イミノ−
６−トリフルオロメトキシ−３−ベンゾチアゾール）プ
ロピオンアミド（2.3g）、融点219℃、が単離された。
３−（４−トリフルオロメトキシアニリノ）プロピオン
アミドは下記の方法で製造できた：実施例１で得られた
３−（４−トリフルオロメトキシアニリノ）プロピオン
ニトリル（5.4g）および濃流酸（20cc）を２時間にわた
り90℃に加熱した。20℃の温度に冷却した後に、この溶
液を氷（250g）に加え、そして濃水酸化ナトリウム（10
N）を用いてpHを９−10にした。それにより、３−（４
−トリフルオロメトキシアニリノ）プロピオンアミド
（4.2g）、融点76℃、が直接単離された。
実施例３ 酢酸（10cc）中に溶解されている臭素（2.3g）を約15分
間にわたり、同じ溶媒（20cc）中の２−（ｐ−トルフル
オロメトキシアニリノ）エタンスルホンアミド（4.1g）
およびカリウムチオシアネート（5.6g）の混合物に加え
た。反応を20℃付近の温度において15時間続けた。蒸留
水（50cc）の添加後に、反応媒体を30％強度水酸化ナト
リウムで中和した。生成した沈澱を濾別し、メタノール
（50cc）中に加え、混合物を再び濾過し、そして濾液を
減圧下で（20mmHg;2.7kPa）濃縮乾固した。エチルエー
テルおよびメタノールの混合物中の4.2Nエーテル性塩化
水素（3.6cc）の添加により塩酸塩を生成し、その後、
無水エタノール（50cc）中で再結晶化させた後に、約22
5℃で昇華する２−（２−イミノ−６−トリフルオロメ
トキシ−３−ベンゾチアゾリニル）エタンスルホンアミ
ド塩酸塩（2.9g）が得られた。
２−（ｐ−トリフルオロメトキシアニリノ）エタンスル
ホンアミドは下記の方法で製造できた:2−（ｐ−トリフ
ルオロメトキシアニリノ）エタンスルホニルフルオライ
ド（8.6g）および28％強度酸化アンモニウム（30cc）を
アセトン（50cc）中で１時間にわたり加熱沸騰させた。
混合物を20℃付近の温度に冷却した後に、アセトンを減
圧下で（20mmHg;2.7kPa）蒸発させ、そして有機相を酢
酸エチル（３×50cc）で抽出した。硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下で濃縮乾固し、そして次にシリカカラ
ム上で酢酸エチルおよびシクロヘキサンの（50:50容
量）混合物を溶離剤とするクロマトグラフィーにかけた
後に、２−（ｐ−トリフルオロメトキシアニリノ）エタ
ンスルホンアミド（5.5g）がピンク色の油状で得られ
た。
２−（ｐ−トリフルオロメトキシアニリノ）エタンスル
ホニルフルオライドは下記の方法で製造できた：ジメチ
ルホルムアミド（10cc）中に溶解されているビニルスル
ホニルフルオライドをジメチルホルムアミド（20cc）中
に溶解されているｐ−トリフルオロメトキシアニリン
（19.1g）に滴々添加した。反応を20℃付近の温度にお
いて２時間続けた。反応媒体を蒸留水（300cc）に加
え、そして水相をエチルエーテル（３×50cc）で抽出し
た。乾燥しそして減圧下で（20mmHg;2.7kPa）濃縮乾固
した後に、２−（ｐ−トリフルオロメトキシアニリノ）
エタンスルホニルフルオライド（25.8g）が橙色の油状
で得られ、それを粗製状態で次の合成段階で使用した。
ビニルスルホニルフルオライドは、I.J.クルタク（Krut
ak）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケ
ミストリイ（J.Org.Chem.）、44（22）、3847（1979）
により記されている方法に従い得られた。
実施例４ 工程は実施例３の如くであったが、酢酸（30cc）中のＮ
−メチル−２−（ｐ−トリフルオロメトキシアニリノ）
エタンスルホンアミド（3.5g）、カリウムチオシアネー
ト（4.7g）および臭素（2.2g）から出発した。20℃付近
の温度における18時間後に、30％強度水酸化ナトリウム
で中和し、そして酢酸エチルで抽出すると、粗製生成物
が得られ、その生成物をエタノール（25cc）中の4.2Nエ
ーテル性塩化水素（3cc）の添加により塩酸塩に転化さ
せ、そして無水エタノール（50cc）中で再結晶化させ
た。それにより得られたＮ−メチル−２−（２−イミノ
−６−トリフルオロメトキシ−３−ベンゾチアゾリニ
ル）エタンスルホンアミド塩酸塩（2.1g）は242℃で融
解した。
Ｎ−メチル−２−（ｐ−トリフルオロメトキシアニリ
ノ）エタンスルホンアミドは下記の方法で製造できた：
工程は２−（ｐ−トリフルオロメトキシアニリノ）エタ
ンスルホンアミドの製造に関する実施例３の如くであっ
たが、アセトン（30cc）中の２−（ｐ−トリフルオロメ
トキシアニリノ）エタンスルホニルフルオライド（6.0
g）および40％強度水性メチルアミン（20cc）から出発
した。得られた粗製生成物をクロマトグラフィーにより
シリカカラム上で酢酸エチルおよびシクロヘキサンの
（50:50容量）混合物を溶離剤として用いて精製した。
Ｎ−メチル−２−（ｐ−トリフルオロメトキシアニリ
ノ）エタンスルホンアミド（3.5g）が黄色の油状で得ら
れ、それは次の反応で粗製状態で使用された。
実施例５ 工程は実施例３の如くであったが、酢酸（60cc）中のＮ
−エチル−２−（ｐ−トリフルオロメトキシアニリノ）
エタンスルホンアミド（6.1g）、カリウムチオシアネー
ト（7.6g）および臭素（3.6g）から出発した。20℃付近
の温度における18時間後に、30％強度水酸化ナトリウム
で中和し、そして酢酸エチルで抽出すると、粗製生成物
が得られ、その生成物をエタノール（30cc）中の4.2Nエ
ーテル性塩化水素（5cc）の添加により塩酸塩に転化さ
せ、そして無水エタノール（50cc）中で再結晶化させ
た。それにより、Ｎ−エチル−２−（２−イミノ−６−
トリフルオロメトキシ−３−ベンゾチアゾリニル）エタ
ンスルホンアミド塩酸塩（3.0g）、融点240℃、が得ら
れた。
Ｎ−エチル−２−（ｐ−トリフルオロメトキシアニリ
ノ）エタンスルホンアミドは２−（ｐ−トリフルオロメ
トキシアニリノ）エタンスルホンアミドの製造に関する
実施例３の如くして、アセトン（30cc）中の２−（ｐ−
トリフルオロメトキシアニリノ）エタンスルホニルフル
オライド（6.0g）および33％強度水性エチルアミン（20
cc）から出発した。１時間にわたり加熱沸騰させた後
に、アセトンを蒸発させ、そして有機相を酢酸エチルで
抽出した。それにより、Ｎ−エチル−２−（ｐ−トリフ
ルオロメトキシアニリノ）エタンスルホンアミドが褐色
の油状で得られ、それは次の反応で粗製状態で使用され
た。
実施例６ ２−（２−トリフルオロアセチルイミノ−６−トリフル
オロメトキシ−３−ベンゾチアゾリニル）エチルパラ−
トルエンスルホネート（8g）を、20℃付近の温度に冷却
されている４−メルカプトピリジンナトリウム塩の溶液
（この溶液は50℃で１時間反応させた４−メルカプトピ
リジン（1.8g）のジメチルホルムアミド（30cc）中溶液
および水素化ナトリウム（0.8g）の液体パラフィン50％
強度分散液中の懸濁液から気体の発生の停止後に得られ
た）に加えた。反応媒体を20℃付近の温度において２時
間攪拌した。エタノール（50cc）、水（10cc）および濃
アンモニア溶液（10N）（20cc）を次にその順序でこの
溶液に加えた。溶液を１時間にわたり還流させ、そして
20℃付近の温度に冷却した。この水溶液をジクロロメタ
ン（２×50cc）で抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、そして40℃において減圧下で
（20mmHg;2.7kPa）濃縮乾固した。得られた残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーによりシリカカラム上で窒素
流の下で中程度の圧力下で（0.5−1.5バール）酢酸エチ
ルを溶離剤として用いて精製し、そして得られた固体を
シュウ酸（2.4g）およびアセトン（10cc）で処理した。
２−イミノ−３−［２−４−ピリジルチオ）エチル］−
６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン（3.5g）が
二シュウ酸塩の形状で単離された。融点164℃。
２−（２−トリフルオロアセチルイミノ−６−トリフル
オロメトキシ−３−ベンゾチアゾリニル）エチルパラー
トルエンスルホネートは下記の方法で製造できた:2−
（２−トリフルオロアセチルイミノ−６−トリフルオロ
メトキシ−３−ベンゾチアゾリニル）エタノール（19.3
g）を、０℃に冷却されているピリジン（120cc）中に溶
解されているｐ−トルエンスルホニルクロライド（19.7
g）に徐々に加えた。反応を10−15℃で１時間続けた。
反応媒体を蒸留水（500cc）に加え、そして有機相をジ
クロロメタン（３×100cc）で抽出した。1N塩酸（２×5
0cc）で洗浄しそして次に蒸留水（２×50cc）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上乾燥し、そして減圧下で（20mm
Hg;2.7kPa）濃縮乾固した後に、２−（２−トリフルオ
ロアセチルイミノ−６−トリフルオロメトキシ−３−ベ
ンゾチアゾリニル）エチルパラートルエンスルホネート
（14.1g）、融点143℃、が得られた。
２−（２−トリフルオロアセチルイミノ−６−トリフル
オロメトキシ−３−ベンゾチアゾリニル）エタノールは
下記の方法で製造できた:2−（２−イミノ−６−トリフ
ルオロメトキシ−３−ベンゾチアゾリニル）エタノール
臭化水素酸塩（20.7g）、トリフルオロ酢酸エチル（9.8
g）およびトリエチルアミン（16.1cc）をエタノール（1
00cc）中で22時間にわたり20℃付近の温度において攪拌
した。減圧下での濃縮乾固後に、得られた残渣をクロマ
トグラフィーによりシリカカラム上で酢酸エチルを溶離
剤として用いて精製した。２−（２−トリフルオロアセ
チルイミノ−６−トリフルオロメトキシ−３−ベンゾチ
アゾリニル）エタノール（19.2g）、融点144℃、が得ら
れた。
２−（２−イミノ−６−トリフルオロメトキシ−３−ベ
ンゾチアゾリニル）エタノール臭化水素酸塩は下記の方
法で製造できた:2−アミノ−６−トリフルオロメトキシ
ベンゾチアゾール（9.4g）および２−ブロモエタノール
（10g）を無水エタノール（30cc）中で95時間にわたり
加熱沸騰させた。混合物を次に20℃付近の温度に冷却し
た。生成した沈澱を濾別し、そしてエチルエーテル（10
0cc）で洗浄した。２−（２−イミノ−６−トリフルオ
ロメトキシ−３−ベンゾチアゾリニル）エタノール臭化
水素酸塩（6.4g）、融点219℃、が得られた。
２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾー
ルはL.M.ヤグポルスキイ他、ツルネル・オブシェチェイ
・キミイ、33（７）、2301（1963）により記されている
方法に従い製造できた。
実施例７ メタ−クロロ過安息香酸（90重量％純度）（1g）を10分
間にわたり−10℃付近の温度において攪拌しながら、ク
ロロホルム（30cc）中に溶解されている２−イミノ−３
−［２−（２−ピリジルチオ）エチル］−６−トリフル
オロメトキシベンゾチアゾリン（1.9g）に加えた。反応
混合物を１時間にわたり20℃付近の温度において攪拌
し、そして次に40℃において減圧下で（20mmHg;2.7kP
a）濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに
よりシリカカラム上で窒素流の下で中程度の圧力下で
（0.5−1.5バール）酢酸エチルおよびシクロヘキサンの
（70:30容量）混合物を溶離剤として用いて精製した。
それにより得られた油をジエチルエーテル（50cc）中に
加えると、（RS）−２−イミノ−３−［２−（２−ピリ
ジルスルフィニル）エチル］−６−トリフルオロメトキ
シベンゾチアゾリン（1g）、融点94℃、が単離された。
２−イミノ−３−［２−（２−ピリジルチオ）エチル］
−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリンは下記の
方法で製造できた：工程は実施例６の如くであったが、
液体パラフィン50％強度分散液中の水素化ナトリウム
（1.6g）、２−メルカプトピリジン（3.6g）、２−（２
−トリフルオロアセチルイミノ−６−トリフルオロメト
キシ−３−ベンゾチアゾリニル）エチルパラ−トルエン
スルホネート（16g）およびジメチルホルムアミド（30c
c）から出発した。混合物を20℃付近の温度において12
時間攪拌した。エタノール（50cc）、水（10cc）および
濃アンモニア溶液（10N）（20cc）をこの順序でこの溶
液に加えた。溶液を１時間にわたり還流させ、そして20
℃付近の温度に冷却した。この水溶液をジクロロメタン
（２×50cc）で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、そして40℃において減圧下で（20mmHg;2.7
kPa）濃縮乾固した。残渣をイソプロピルエーテル（40c
c）およびヘキサン（80cc）中に加えた。それにより、
２−イミノ−３−［２−（２−ピリジルチオ）エチル］
−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン（8g）、
融点104℃、が直接単離された。
実施例８ ｍ−クロロ過安息香酸（0.6g）を約10分間にわたり、０
℃に冷却されている無水エタノール（20cc）中の２−イ
ミノ−３−（２−フェニルチオエチル）−６−トリフル
オロメトキシベンゾチアゾリン（1.3g）に加えた。反応
を20℃付近の温度において３時間続けた。反応媒体を減
圧下で（20mmHg;2.7kPa）濃縮乾固し、そして得られた
残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エ
チルを溶離剤として用いて精製した。（RS）−２−イミ
ノ−３−（２−フェニルスルフィニルエチル）−６−ト
リフルオロメトキシベンゾチアゾリン（0.7g）が黄色の
油状で得られ、それを塩酸塩に転化させた。融点210
℃。
実施例９ １−ブロモ−２−ブチン（10g）、２−アミノ−６−ト
リフルオロメトキシベンゾチアゾール（17g）およびエ
タノール（30cc）を６時間にわたり加熱還流させた。混
合物を20℃付近の温度に戻した後に、エタノールを減圧
下で（20mmHg;2.7kPa）蒸発させ、そして得られた赤色
固体を水（100cc）中に加え、28％強度アンモニア溶液
でアルカリ性とし、そして酢酸エチル（全部で300cc）
で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、そして減圧下で（20mmHg;2.7kPa）蒸発さ
せた。蒸発残渣をクロマトグラフィーによりシリカカラ
ム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（60:40容
量）混合物を溶離剤として用いて精製すると、クリーム
色の固体（7.2g）が得られ、この固体をシクロヘキサン
（100cc）および酢酸エチル（5cc）の混合物中で再結晶
化させて、３−（２−ブチニル）−２−イミノ−６−ト
リフルオロメトキシベンゾチアゾリン（5.1g）、融点11
6℃、を生成した。
１−ブロモ−２−ブチンは、バイルスタイン１、IV1974
中に記されている方法に従い製造できた。
２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾー
ルは、L.m.ヤグポルスキイ他、ツルネル・オブシェチェ
イ・キミイ、33（７）、2301（1963）により記されてい
る方法に従い得られた。
実施例10 工程は実施例９の如くであったが、４−ブロモ−１−ブ
チン（16g）および２−アミノ−６−トリフルオロメト
キシベンゾチアゾール（16g）から出発し、それらを５
時間にわたり加熱還流させた。クロマトグラフィーによ
りシリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの
（50:50容量）混合物を溶離剤として用いて精製した後
に、白色の固体（1g）が得られ、この固体を石油エーテ
ル（40−65℃）（6cc）中で粉砕し、濾過し、そして40
℃において減圧下で（3mmHg;0.4kPa）乾燥して、最終的
には３−（３−ブチニル）−２−イミノ−６−トリフル
オロメトキシベンゾチアゾリン（0.7g）、融点73℃、を
与えた。
４−ブロモ−１−ブチンは、バイルスタイン１、970中
に記されている方法に従い製造できた。
実施例11 ２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾー
ル（9.4g）、１−クロロ−２−（４−フルオロフェニル
チオ）エタン（15.2g）およびヨウ化ナトリウム（12g）
のメチルエチルケトン（30cc）中混合物を48時間にわた
り加熱沸騰させた。混合物を20℃付近の温度に冷却した
後に、エチルエーテル（50cc）を加え、そして得られた
沈澱を濾別した。後者を蒸留水（100cc）中に加え、そ
して1N水酸化ナトリウム（10cc）で処理した。ジクロロ
メタン（100cc）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして減圧下で（20mmHg;2.7kPa）濃縮した後に、
２−イミノ−３−［２−（４−フルオロフェニルチオ）
エチル］−２−イミノ−６−トリフルオロメトキシベン
ゾチアゾリン（1.4g）が黄色の油状で得られ、それを塩
酸塩に転化させた。融点200℃。
１−クロロ−２−（４−フルオロフェニルチオ）エタン
は、H.P.S.チャウラ（CHAWLA）他、ザ・ジャーナル・オ
ブ・メディカル・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、13
（３）、480（1970）により記されている方法に従い製
造できた。
実施例12 ２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾー
ル（5.9g）、１−クロロ−２−（2,2,2−トリフルオロ
エチルチオ）エタン（4.8g）およびヨウ化ナトリウム
（3.8g）のメチルエチルケトン（20cc）中混合物を72時
間にわたり加熱沸騰させ、そして次に20℃付近の温度に
冷却した。エチルエーテル（100cc）の添加後に、生成
した沈澱を濾別し、そして濾液を減圧下で（20mmHg;2.7
kPa）濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル（20c
c）中に加え、そして4.2Nエーテル性塩化水素（7cc）の
添加により塩酸塩を生成した。約180℃で昇華する２−
イミノ−３−［２−（2,2,2−トリフルオロエチルチ
オ）エチル］−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾ
リン塩酸塩（1.2g）が得られた。
１−クロロ−２−（2,2,2−トリフルオロエチルチオ）
エチルは下記の方法で製造できた:2−（2,2,2−トリフ
ルオロエチルチオ）エタノール（13.1g）およびトリフ
ェニルホスフィン（27.8g）を四塩化炭素（60cc）中で
３時間にわたり加熱沸騰させた。０℃に冷却後に、シク
ロヘキサン（70cc）を加え、生成した沈澱を濾別し、そ
して濾液を減圧下で（20mmHg;2.7kPa）濃縮乾固した。
得られた残渣を蒸留により精製した。１−クロロ−２−
（2,2,2−トリフルオロエチルチオ）エタン（4.8g）、2
00mmHgにおける沸点105℃）が得られた。
２−（2,2,2−トリフルオロエチルチオ）エタノールは
下記の方法で製造できた：ナトリウム（6.1g）を20℃付
近の温度において無水エタノール（170cc）に徐々に加
えた。それにより生成したナトリウムエチレートに２−
メルカプトエタノール（18.6cc）を約30分間にわたり加
え、その後、トリフルオロエチルアイオダイド（25.9c
c）を加えた。反応混合物を30分間沸騰させ、そして次
に減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をエチルエーテ
ル（300cc）中に加え、生成した沈澱を濾別し、そして
蒸留水（３×200cc）で洗浄した。硫酸マグネシウム上
で乾燥しそして減圧下で濃縮乾固した後に、２−（2,2,
2−トリフルオロエチルチオ）エタノール（22.6g）が無
色の油状で得られた。
実施例13 ２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンチアゾール
（7.1g）およびヨウ化メチル（4.3g）を無水エタノール
（20cc）中で18時間にわたり加熱沸騰させた。混合物を
次に20℃付近の温度に冷却した。精製した沈澱を濾過に
より分離し、そして無水エタノール（２×20cc）で洗浄
した。固体を60℃に加熱されている蒸留水（100cc）中
に加え、そして得られた溶液を炭酸水素ナトリウム（2.
6g）で処理した。沈澱を濾過により分離し、そして無水
エタノールおよび蒸留水の（50:50容量）沸騰している
混合物（50cc）中で再結晶化させた。２−イミノ−３−
メチル−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン
（2.1g）、融点60−62℃、が得られた。
２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾー
ルは、L.m.ヤグポルスキイ他、ツルネル・オブシェチェ
イ・キミイ、33（７）、2301（1963）により記されてい
る方法に従い得られた。
実施例14 工程は実施例13の如くであったが、無水エタノール（30
cc）中で２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾ
チアゾール（9.4g）およびヨウ化メチル（6.2g）から出
発した。混合物を51時間にわたり加熱沸騰させ、そして
次に20℃付近の温度に冷却した。沈澱を濾過により分離
し、蒸留水50cc）中で（1N水酸化ナトリウム（20cc）で
処理し、そして次に酢酸エチル（200cc）で抽出した。4
0℃において減圧下で（20mmHg;2.7kPa）濃縮乾固した後
に、残渣をエチルエーテル（30cc）中に加え、そして4.
2Nエーテル性塩化水素で処理した。３−エチル−２−イ
ミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン塩酸
塩（3.5g）、融点234℃、が得られた。
実施例15 工程は実施例13の如くであったが、無水エタノール（20
cc）中で２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾ
チアゾール（7g）および１−アイオドロプロパン（10.2
g）から出発した。混合物を42時間にわたり加熱沸騰さ
せた。20℃付近の温度に冷却した後に、反応混合物を50
℃において減圧下で（20mmHg;2.7kPa）濃縮乾固し、そ
して残渣を蒸留水中で炭酸ナトリウム（3.2g）で処理し
た。酢酸エチル（200cc）で抽出しそしてクロマトグラ
フィーによりシリカカラム上でエチルエーテルおよびシ
クロヘキサンの（65:35容量）混合物を溶離剤として用
いて精製した後に、約180℃で昇華する塩酸塩に転化さ
れた２−イミノ−３−プロピル−６−トリフルオロメト
キシベンゾチアゾリン（1.3g）が得られた。
実施例16 工程は実施例13の如くであったが、無水エタノール（30
cc）中で２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾ
チアゾール（9.4g）および臭化アリル（9.6g）から出発
した。混合物を48時間にわたり加熱沸騰させた。混合物
を０℃の温度に冷却した後に、沈澱を濾別し、エチルエ
ーテル（200cc）で洗浄し、そして沸騰している２−プ
ロパノール（70cc）中で再結晶化させた。３−アリル−
２−イミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリ
ン（4g）、融点225℃、が得られた。
実施例17 工程は実施例13の如くであったが、２−プロパノール
（30cc）中で２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベ
ンゾチアゾール（9.4g）および４−ブロモ−１−ブテン
（10.8g）から出発した。混合物を48時間にわたり加熱
沸騰させた。反応媒体を20℃付近の温度に冷却した後
に、沈澱を濾別し、そして２−プロパノール（２×50c
c）で洗浄した。３−（３−ブテニル）−２−イミノ−
６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン臭化水素酸
塩（2.5g）、融点202℃、が得られた。
実施例18 工程は実施例13の如くであったが、２−プロパノール
（30cc）中で２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベ
ンゾチアゾール（9.4g）およびブロモメチルシクロプロ
パン（12.7g）から出発した。混合物を42時間にわたり
加熱沸騰させた。反応媒体を20℃付近の温度に冷却した
後に、沈澱を濾別し、そして酢酸エチルおよびメタノー
ルの沸騰している（80:20容量）混合物（30cc）で洗浄
した。３−シクロプロピルメチル−２−イミノ−６−ト
リフルオロメトキシベンゾチアゾリン臭化水素酸塩（1.
2g）、融点220℃が、得られた。
実施例19 ２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾー
ル（9.4g）、Ｎ−（２−クロロエチル）アセトアミド
（9.7g）およびヨウ化ナトリウム（13.5g）をメチルエ
チルケトン（30cc）中で40時間にわたり加熱沸騰させ
た。20℃付近の温度に冷却した後に、反応媒体を蒸留水
（200cc）に加え、1N水酸化ナトリウム（40cc）で処理
し、そして次に酢酸エチル（200cc）で抽出した。硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして次に40℃において減圧下
で（20mmHg;2.7kPa）濃縮乾固した後に、残渣をクロマ
トグラフィーによりシリカカラム上で酢酸エチルおよび
メタノールの（90:10容量）混合物を溶離剤として用い
て精製した。約180℃の昇華する塩酸塩に転化された３
−（２−アセトアミドエチル）−２−イミノ−６−トリ
フルオロメトキシベンゾチアゾリン（2.7g）得られた。
実施例20 工程は実施例13の如くであったが、メチルエチルケトン
（50cc）中で２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベ
ンゾチアゾール（9.4g）およびアイオドアセトアミド
（14.8g）から出発した。混合物を18時間にわたり加熱
沸騰させた。反応媒体を20℃付近の温度に冷却した。生
成した沈澱を濾別し、次に蒸留水（100cc）に加え、そ
して1N水酸化ナトリウム（37cc）で処理した。不溶性物
質を濾別し、蒸留水（100cc）で洗浄し、そして沸騰し
ているメタノール（100cc）中で再結晶化させた。（２
−イミノ−６−トリフルオロメトキシ−３−ベンゾチア
ゾリニル）アセトアミド（6.2g）、融点228℃、が得ら
れた。
実施例21 工程は実施例19の如くであったが、メチルエチルケトン
（30cc）中で２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベ
ンゾチアゾール（9.4g）、N,N−ジエチルクロロアセト
アミド（12g）およびヨウ化ナトリウム（13.5g）から出
発した。混合物を16時間にわたり加熱沸騰させ、そして
次に20℃付近の温度に冷却した。反応媒体を蒸留水（10
0cc）に加え、1N水酸化ナトリウム（50cc）で処理し、
そして次に酢酸エチル（150cc）で処理した。硫酸マグ
ネシウム上で乾燥しそして次に40℃においてクロマトグ
ラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチルを溶離剤とし
て用いて精製した。N,N−ジエチル−（２−イミノ−６
−トリフルオロメトキシ−３−ベンゾチアゾリニル）ア
セトアミド（4.2g）が得られ、その生成物は塩酸塩に転
化された。融点223℃。
実施例22 工程は実施例19の如くであったが、メチルエチルケトン
（30cc）中で２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベ
ンゾチアゾール（9.4g）、１−クロロ−２−フェニルチ
オエタン（13.8g）およびヨウ化ナトリウム（13.5g）か
ら出発した。混合物を88時間にわたり加熱沸騰させ、そ
して次に20℃付近の温度に冷却した。エチルエーテル
（250cc）を反応媒体に加え、そして生成した沈澱を濾
別した。固体を蒸留水（250cc）中に懸濁させ、1N水酸
化ナトリウム（40cc）で処理し、そして次にエチルエー
テル（100cc）で処理した。硫酸マグネシウム上で乾燥
しそして濾過した後に、酢酸エチル（150cc）を濾液に
加え、それを4Nエーテル性塩化水素（10cc）で処理し
た。生成した沈澱を濾別しそして２−プロパノール（85
cc）中で再結晶化させた。２−イミノ−３−（２−フェ
ニルチオエチル）−６−トリフルオロメトキシベンゾチ
アゾリン塩酸塩（5.4g）、融点174℃、が得られた。
実施例23 工程は実施例13の如くであったが、無水エタノール（30
cc）中で２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾ
チアゾール（9.4g）および２−ブロモ−エタノール（10
g）から出発した。混合物を95時間にわたり加熱沸騰さ
せ、そして次に20℃付近の温度に冷却した。生成した沈
澱を濾別し、そしてエチルエーテル（100cc）で洗浄し
た。２−（２−イミノ−６−トリフルオロメトキシ−３
−ベンゾチアゾリニル）エタノール臭化水素塩酸（6.4
g）、融点219℃が、得られた。
実施例24 工程は実施例７の如くであったが、クロロホルム（20c
c）中に溶解されている２−イミノ−３−［２−（２−
ピリミジニルチオ）エチル］−６−トリフルオロメトキ
シベンゾチアゾリン（0.5g）およびメタ−クロロ過安息
香酸（20cc）から出発した。反応混合物を20℃付近の温
度において１時間攪拌し、そして次に40℃において減圧
下で（20mmHg;2.7kPa）濃縮乾固した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィーによりシリカカラム上で窒素流の
下で中程度の圧力下で（0.5−1.5バール）酢酸エチルお
よびメタノールの（95:5容量）混合物を溶離剤として用
いて精製した。２−イミノ−３−［２−（２−ピリミジ
ニルスルフィニル）エチル］−６−トリフルオロメトキ
シベンゾチアゾリン（0.35g）、融点120℃、が単離され
た。
２−イミノ−３−［２−（２−ピリミジニルチオ）エチ
ル］−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリンは下
記の方法で製造できた：工程は２−イミノ−３−［２−
（２−ピリミジルチオ）エチル］−６−トリフルオロメ
トキシベンゾチアゾリンの製造に関する実施例６の如く
であったが、液体パラフィン50％分散液中の水素化ナト
リウム（0.8g）、２−（２−トリフルオロアセチルアミ
ノ−６−トリフルオロメトキシ−３−ベンゾチアゾリニ
ル）エチルパラ−トルエンスルホネート（8g）およびジ
メチルホルムアミド（100cc）から出発した。混合物を2
0℃付近の温度において12時間攪拌した。エタノール（1
00cc）、水（50cc）および濃アンモニア溶液（10N）（5
0cc）を次にその順序でこの溶液に加えた。溶液を１時
間に渡り還流させそして20℃付近の温度に冷却した。こ
の溶液をジクロロメタン（２×100cc）で抽出し、そし
て一緒にした抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、そして40℃において減圧下で（20mmHg;2.7
kPa）濃縮乾固した。それにより得られた油をフラッシ
ュクロマトグラフィーによりシリカカラム上で窒素流の
下で中程度の圧力下で（0.5−1.5バール）酢酸エチルお
よびシクロヘキサンの（50:50容量）混合物を溶離剤と
して用いて精製した。２−イミノ−３−［２−（２−ピ
リミジニルチオ）エチル］−６−トリフルオロメトキシ
ベンゾチアゾリン（2.45g）、融点110℃、が単離され
た。
実施例25 工程は実施例７の如くであったが、水（25cc）およびジ
オキサン（25cc）中に溶解されている２−イミノ−３−
［２−（４−ピリジルチオ）エチル］−６−トリフルオ
ロメトキシベンゾチアゾリン（2g）およびメタ−クロロ
過安息香酸（90重量％純度）（0.68g）から出発した。
反応混合物を25℃で12時間攪拌した。そして次に40℃に
おいて減圧下で（20mmHg;2.7kPa）濃縮乾固して、ジオ
キサンを除去した。水溶液を濃アンモニア溶液（10N）
を用いて12−13のpHとし、そして次にジクロロメタン
（２×50cc）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして40℃において減圧下で（20mmHg;
2.7kPa）濃縮乾固した。それにより得られた油をフラッ
シュクロマトグラフィーによりシリカカラム上で窒素流
の下で中程度の圧力下で（0.5−1.5バール）酢酸エチル
およびメタノールの（90:10容量）混合物を溶離剤とし
て用いて精製した。それにより油が単離され、その油は
シュウ酸（0.25g）およびアセトン（5cc）で処理された
時に２−イミノ−３−［２−（４−ピリジルスルフィニ
ル）エチル］−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾ
リン（0.9g）をシュウ酸塩の形状で直接与えた。融点19
4℃。
本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物または該
化合物の塩を、純粋な状態でまたはそれを不活性であっ
ても生理学的に活性であってもよい薬学的に許容可能な
相容性担体と組み合わせた組成物の形状で、含んでいる
薬学的組成物も提供する。本発明の薬学的組成物は経口
的に、非経口的に、直腸に、または局所的に投与でき
る。
経口的投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉剤
（ゼラチンカプセル、ウエファーカプセル）または粒剤
を使用できる。これらの組成物中では、本発明の活性成
分が１種以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロー
ス、庶糖、乳糖またはシリカ、と混合されている。
これらの組成物は希釈剤以外の他の物質、例えばステア
リン酸マグネシウムもしくは滑石の如き１種以上の潤滑
剤、着色剤、コーテイング（糖衣丸）またはワニスも含
有できる。
経口的投与用の液体組成物としては、例えば水、エタノ
ール、グリセロール、植物油または液体パラフィンの如
き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な性質
の溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシルを
使用できる。これらの組成物は希釈剤の他に、例えば潤
滑用生成物、甘味剤、濃化剤、香料または安定財を含有
できる。
非経口的投与用の殺菌性の調合物は好適には、懸濁液、
乳化液または非−水溶液であることができる。溶媒また
は賦形薬としては、水、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、植物性油、特にオリーブ油、注射用
有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、または他の
適当な有機溶媒を使用できる。これらの組成物は、特に
湿潤財、緊張性調節剤、乳化剤、分散剤および安定剤の
如き佐薬も含有できる。殺菌は数種類の方法で、例えば
殺菌濾過により、組成物中への殺菌剤の添加により、照
射により、または加熱により、実施できる。それらは殺
菌性固体組成物の形状で製造することもでき、それを使
用の直前に殺菌性の水または他の殺菌性の注射用媒体中
に溶解させることができる。
直腸投与用の組成物は、活性成分の他に例えばココアバ
ター、合成グリセリドまたはポリエチレングリコールの
如き賦形薬を含有している坐薬または直腸カプセルであ
る。
局所的投与用の固体組成物は、例えばクリーム、軟膏、
ローション、点眼剤、口腔洗浄剤、点鼻剤、またはエー
ロゾルであることができる。
人間の治療では、本発明に従う化合物は痙攣現象、精神
分裂症性疾病、並びに特に精神分裂症、睡眠障害、脳虚
血につながる現象およびグルタメートが関与する神経症
状、例えばアルツハイメル病、ハンチングトン舞踏病、
筋萎縮性側索硬化症およびオリブ橋小脳皮質萎縮、の欠
落症状の治療および予防において有用である。
投与量は、得ようとする効果、治療期間および使用する
投与方法に依存している。それらは一般的に成人の場合
経口的投与では１日当たり30〜300mgの間であり、単位
投与量は10〜100mgの活性物質の範囲である。
一般的に述べると、治療しようとする患者の年令および
体重並びに他の全ての因子特徴に従って医師が適当な投
与量を決めるであろう。
下記の実施例は本発明に従う組成物を説明するものであ
る。
実施例Ａ 一般的な技術に従い、50mgの活性成分を含有しておりそ
して下記の組成を有する硬質カプセルを製造した： ３−（２−エチルスルフィニルエチル）−２−イミノ−
６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン 50mg セルロース 18mg 乳糖 55mg コロイド状シリカ 1mg カルボキシメチル澱粉ナトリウム 10mg 滑石 10mg ステアリン酸マグネシウム 1mg。
実施例Ｂ 一般的な技術に従い、50mgの活性成分を含有している下
記の組成を有する錠剤を製造した： ２−イミノ−３−（２−メチルチオエチル）−６−トリ
フルオロメトキシベンゾチアゾリン 50mg 乳糖 104mg セルロース 40mg ポリビドン 10mg カルボキシメチル澱粉ナトリウム 22mg 滑石 10mg ステアリン酸マグネシウム 2mg コロイド状シリカ 2mg ヒドロキシメチルセルロース、グリコールおよび酸化チ
タンの（72:3.5:24.5）の混合物で245mgの総重量を有す
る１個の完成フィルムコーテイング処理された錠剤にす
るのに充分な量。
実施例Ｃ 10mgの活性成分を含有しておりそして下記の組成を有す
る注射溶液を製造した： ３−（２−エチルスルホニルエチル）−２−イミノ−６
−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン 50mg 安息香酸 80mg ベンジルアルコール 0.06cc 安息香酸ナトリウム 80mg 95％エタノール 0.4cc 水酸化ナトリウム 24mg プロピレングリコール 1.6cc 水 4ccにするのに充分な量。
上記の試験方法において、本発明の化合物は下記の結果
を与えた。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
1. 式： ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2はアル
キル、アルケニル（３−6C）、［シクロアルキル−（３
−6C）］アルキル、カルバモイルアルキル、ジアルキル
カルバモイルアルキル、アシルアミノアルキル、フェニ
ルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキ
ル、スルファモイルエチル、Ｎ−アルキル−スルファモ
イルエチル、ピリジルチオアルキル、ピリジルアルキル
チオアルキル、ピリジルスルフィニルアルキル、アルキ
ニル（３−6C）、フェニルスルフィニルアルキル、ハロ
フェニルチオアルキル、（2,2,2−トリフルオロエチル
チオ）アルキル、２−ジアルキルアミノプロピル、ピリ
ミジニルスルフィニルアルキル、ピリジルアルキルスル
フィニルアルキル、ハロフェニルスルフィニルアルキル
または（2,2,2−トリフルオロエチルスルフィニル）ア
ルキル基を表わし、 該アルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分はそ
れぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原子を
含有している］ の化合物、および無機または有機酸類とのそれの塩類。
2. R1がトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキ
シ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、1,1,2,2−テトラフ
ルオロエトキシまたは2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロ
ポキシを表わす、上記１の化合物。
3. ２−イミノ−３−（２−シアノエチル）−６−トリ
フルオロメトキシベンゾチアゾリンまたはそれの付加塩
である、上記１の化合物。
4. ２−イミノ−３−（２−（２−ピリミジニル−スル
フィニル）エチル）−６−トリフルオロメトキシベンゾ
チアゾリンまたはそれの付加塩である、上記１の化合
物。
5. ２−イミノ−３−（２−（４−ピリミジニル−スル
フィニル）エチル）−６−トリフルオロメトキシベンゾ
チアゾリンまたはそれの付加塩である、上記１の化合
物。
6. Ｎ−メチル−２−（２−イミノ−６−トリフルオロ
メトキシ−３−ベンゾチアゾリニル）エタンスルホンア
ミドまたはその付加塩である、上記１の化合物。
7. 式： ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2はシア
ノアルキル、カルバモイルアルキル、スルファモイルエ
チルまたはＮ−アルキル−スルファモイルエチルを表わ
す］ の化合物の製造方法において、臭素およびアルカリ金属
チオシアネートを式： ［式中、 R1およびR2は上記で定義されている如くである］ の化合物と反応させ、そして生成物を単離し、任意に無
機または有機酸との付加塩に転化させることからなる方
法。
8. 式： ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2はピリ
ジルチオアルキルまたはピリジルアルキルチオアルキル
を表わす］ の化合物の製造方法において、式： ［式中、 R1は上記で定義されている如くであり、R3はアルキレン
（１−4C）を表わし、そしてR4は反応性の基を表わす］ の化合物をメルカプトピリジンまたはピリジルアルキル
メルカプタンと反応させ、得られた生成物を加水分解
し、そして生成物を単離し、任意に無機または有機酸と
の付加塩に転化させることからなる方法。
9. 式： ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2はアル
キル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ジアルキ
ルカルバモイルアルキル、アシルアミノアルキル、フェ
ニルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキニル、
ハロフェニルチオアルキル、（2,2,2−トリフルオロエ
チルチオ）アルキルまたは２−ジアルキルアミノプロピ
ルを表わす］ の化合物の製造方法において、式： ［式中、 R1は上記で定義されている如くである］ のアミノ化合物を式： Ｘ−R2 （Ｘ） ［式中、 Ｘは反応性の基を表わし、そして R2は上記と同じ意味を有する］ の化合物と反応させ、そして生成物を単離し、任意に無
機または有機酸との付加塩に転化させることからなる方
法。
10. 式： ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2はピリ
ジルアルキルスルフィニルアルキル、フェニルスルフィ
ニルアルキル、ピリジルスルフィニルアルキル、ピリミ
ジニルスルフィニルアルキル、ハロフェニルスルフィニ
ルアルキルまたは（2,2,2−トリフルオロエチルスルフ
ィニル）アルキルを表わす］ の化合物の製造方法において、R2がピリジルアルキルチ
オアルキル、フェニルチオアルキル、ピリジルチオアル
キル、ピリミジニルチオアルキル、ハロフェニルチオア
ルキルまたは（2,2,2−トリフルオロエチルチオ）アル
キルを表わす対応する式（Ｉ）の化合物を酸化し、そし
て生成物を単離し、任意に無機または有機酸との付加塩
に転化させることからなる方法。
11. 活性成分として、少なくとも１種の式： ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2はアル
キル、アルケニル（３−6C）、［シクロアルキル−（３
−6C）］アルキル、カルバモイルアルキル、ジアルキル
カルバモイルアルキル、アシルアミノアルキル、フェニ
ルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキ
ル、スルファモイルエチル、Ｎ−アルキル−スルファモ
イルエチル、ピリジルチオアルキル、ピリジルアルキル
チオアルキル、ピリジルスルフィニルアルキル、アルキ
ニル（３−6C）、フェニルスルフィニルアルキル、ハロ
フェニルチオアルキル、（2,2,2−トリフルオロエチル
チオ）アルキル、２−ジアルキルアミノプロピル、ピリ
ミジニルスルフィニルアルキル、ピリジルアルキルスル
フィニルアルキル、ハロフェニルスルフィニルアルキル
または（2,2,2−トリフルオロエチルスルフィニル）ア
ルキル基を表わし、 該アルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分はそ
れぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原子を
含有している］ の化合物または該化合物と無機もしくは有機酸との塩、
並びに相容性の薬学的に許容可能な担体を含有してい
る、薬学的組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１３ ２３９ (72)発明者 セルジユ・ミニヤーニ フランス国93190リブリガルガン・アレジ ヤンバプチストクレマン 14 (56)参考文献 特開 昭57−95910（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開282971（ＥＰ，Ａ)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2はアル
    キル、アルケニル（３−6C）、［シクロアルキル−（３
    −6C）］アルキル、カルバモイルアルキル、ジアルキル
    カルバモイルアルキル、アシルアミノアルキル、フェニ
    ルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキ
    ル、スルファモイルエチル、Ｎ−アルキル−スルファモ
    イルエチル、ピリジルチオアルキル、ピリジルスルフィ
    ニルアルキル、アルキニル（３−6C）、フェニルスルフ
    ィニルアルキル、ハロフェニルチオアルキル、（2,2,2
    −トリフルオロエチルチオ）アルキル、ピリミジニルス
    ルフィニルアルキル、ピリジルアルキルスルフィニルア
    ルキル、ハロフェニルスルフィニルアルキルまたは（2,
    2,2−トリフルオロエチルスルフィニル）アルキル基を
    表わし、 該アルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分はそ
    れぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原子を
    含有している］ の化合物、および無機または有機酸類とのそれの塩類。
  2. 【請求項２】式： ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2はシア
    ノアルキル、カルバモイルアルキル、スルファモイルエ
    チルまたはＮ−アルキル−スルファモイルエチルを表わ
    す］ の化合物の製造方法において、臭素およびアルカリ金属
    チオシアネートを式： ［式中、 R1およびR2は上記で定義されている如くである］ の化合物と反応させ、そして生成物を単離し、任意に無
    機または有機酸との付加塩に変えることからなる方法。
  3. 【請求項３】式： ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2はピリ
    ジルチオアルキルを表わす］ の化合物の製造方法において、式： ［式中、 R1は上記で定義されている如くであり、R3はアルキレン
    （１−4C）を表わし、そして R4は反応性の基を表わす］ の化合物をメルカプトピリジンと反応させ、得られた生
    成物を加水分解し、そして生成物を単離し、任意に無機
    または有機酸との付加塩に変えることからなる方法。
  4. 【請求項４】式： ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2はアル
    キル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ジアルキ
    ルカルバモイルアルキル、アシルアミノアルキル、フェ
    ニルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキニル、
    ハロフェニルチオアルキルまたは（2,2,2−トリフルオ
    ロエチルチオ）アルキルを表わす］ の化合物の製造方法において、式： ［式中、 R1は上記で定義されている如くである］ のアミノ化合物を式： Ｘ−R2 （Ｘ） ［式中、 Ｘは反応性の基を表わし、そして R2は上記と同じ意味を有する］ の化合物と反応させ、そして生成物を単離し、任意に無
    機または有機酸との付加塩に変えることからなる方法。
  5. 【請求項５】式： ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2はピリ
    ジルアルキルスルフィニルアルキル、フェニルスルフィ
    ニルアルキル、ピリジルスルフィニルアルキル、ピリミ
    ジニルスルフィニルアルキル、ハロフェニルスルフィニ
    ルアルキルまたは（2,2,2−トリフルオロエチルスルフ
    ィニル）アルキルを表わす］ の化合物の製造方法において、R2がピリジルアルキルチ
    オアルキル、フェニルチオアルキル、ピリジルチオアル
    キル、ピリミジニルチオアルキル、ハロフェニルチオア
    ルキルまたは（2,2,2−トリフルオロエチルチオ）アル
    キルを表わす対応する式（Ｉ）の化合物を酸化し、そし
    て生成物を単離し、任意に無機または有機酸との付加塩
    に変えることからなる方法。
  6. 【請求項６】活性成分として、少なくとも１種の式： ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2はアル
    キル、アルケニル（３−6C）、［シクロアルキル−（３
    −6C）］アルキル、カルバモイルアルキル、ジアルキル
    カルバモイルアルキル、アシルアミノアルキル、フェニ
    ルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキ
    ル、スルファモイルエチル、Ｎ−アルキル−スルファモ
    イルエチル、ピリジルチオアルキル、ピリジルスルフィ
    ニルアルキル、アルキニル（３−6C）、フェニルスルフ
    ィニルアルキル、ハロフェニルチオアルキル、（2,2,2
    −トリフルオロエチルチオ）アルキル、ピリミジニルス
    ルフィニルアルキル、ピリジルアルキルスルフィニルア
    ルキル、ハロフェニルスルフィニルアルキルまたは（2,
    2,2−トリフルオロエチルスルフィニル）アルキル基を
    表わし、 該アルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分はそ
    れぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原子を
    含有している］ の化合物または該化合物と無機もしくは有機酸との塩、
    を含有している、グルタメート関連性神経障害治療剤。
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