JPH05112554A - 新規なキノロンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】新規な６−フルオロ−７−置換−３−キノロン
カルボン酸誘導体を提供する。 【構成】一般式（Ｉ）で表されるキノロンカルボン酸誘
導体。 （式中Ｒ_１は、水素原子又はアミノ基を意味し、Ｒ_２は
フッ素原子又はメトキシ基を意味し、Ｒ_３は水素原子又
は炭素数１〜３の低級アルキル基を意味し、ｎは０又は
１である） 【効果】一般式（Ｉ）のキノロンカルボン酸誘導体は公
知のキノロン系抗菌剤よりも強い抗菌活性を示し、且つ
副作用が少い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なキノロン系化合物
に関する。本発明の化合物は強い抗菌活性を有し、医薬
として有用である。

【０００２】

【従来技術】キノロン系抗菌剤としては、既販中のもの
を含め、極めて多くの化合物が知られているが、中枢系
に対する副作用を示すものも多く、その使用には極めて
注意を要する等の問題点を有している。また最近、キノ
リン環の６位および８位がフッ素原子で置換された化合
物および６位がフッ素原子、８位がメトキシ基等の低級
アルコキシ基で置換された化合物がその抗菌活性の点で
注目を集めている（米国特許第４５５６６５８号、ヨー
ロッパ特許第１０６４８９号、ヨーロッパ特許公開第２
３０２９５号、ヨーロッパ特許公開第２４１２０６
号）。しかしながらこれらの化合物の中には、前記の副
作用の他に光毒性を有するものも多く、必ずしも抗菌剤
として満足する化合物とは言い得ない面もある。

【０００３】

【発明が解決しようとする問題点】本発明者等は、前述
の従来から知られているキノロン系抗菌剤の欠点を改良
すべく鋭意研究した結果、キノロン環の７位にピペリジ
ン環の３位にアミノ基、低級アルキルアミノ基、アミノ
メチル基が置換した３−アミノピペリジン−１−イル基
などの３位置換ピペリジン類が置換した下記一般式
（Ｉ）で示される化合物が、公知のキノロン系抗菌剤で
あるＯｆｌｏｘａｃｉｎ、Ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎより
強い抗菌活性を示し、しかも副作用も少ないことを見い
出した。また本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は
公知の６，８−ジフルオロキノリン系抗菌剤の有してい
る光毒性も低減されている。

【０００４】

【化２】 （式中Ｒ_１は水素原子又はアミノ基を意味し、Ｒ_２はフ
ッ素原子又はメトキシ基を意味し、Ｒ_３は水素原子又は
炭素数１〜３の低級アルキル基を意味し、ｎは０又は１
である）

【０００５】本発明の一般式（Ｉ）で示されるキノロン
系化合物は新規化合物であり、例えば公知化合物であ
る、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸またはこれらの化合物の低級アルキルエ
ステルに３−アセトアミドピペリジン類を反応させ、次
いで加水分解することにより８位がフッ素原子の一般式
（Ｉ）で示される化合物が製造される。次いでこの化合
物をナトリウムメトキシドと反応せしめることにより本
発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の８位がメトキシ
基である化合物を製造することができる。

【０００６】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に
は、２種の光学異性体が存在するが、いずれも本発明の
化合物として用い得る。光学活性体の合成は、例えば光
学的に活性なオルニチンを出発物質として製造した３−
アミノピペリジンを用い、以下前述したのと同様な反応
に付すことにより行なわれる。本発明の一般式（Ｉ）で
示される化合物で好ましい例を挙げれば以下の通りであ
る。

【０００７】７−（３−アミノピペリジン−１−イル）
−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，８−ジ
フルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（３−Ｓ−アミノピペリジン−１−イル）−１−シ
クロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，８−ジフルオロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（３−Ｒ−アミノピペリジン−１−イル）−１−シ
クロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，８−ジフルオロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸

【０００８】５−アミノ−７−（３−アミノピペリジン
−１−イル）−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ
−６，８−ジフルオロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 ７−（３−アミノメチルピペリジン−１−イル）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペリジン−
１−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸

【０００９】５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−
メチルアミノピペリジン−１−イル）−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 ７−（３−アミノメチルピペリジン−１−イル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８
−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸

【００１０】本発明の化合物は酸と塩を形成する。酸と
しては薬学的に使用し得るものであり、例えば塩酸、硫
酸、硝酸等の無機酸およびシュウ酸、クエン酸、フマル
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸である。

【００１１】次に表１に本発明化合物（後記実施例１の
化合物）の抗菌活性を公知のキノロン系抗菌剤であるｏ
ｆｌｏｘａｃｉｎ、ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ等と比較し
たＭＩＣ測定結果を示す。なおＭＩＣの測定は常法に従
って行った。

【００１２】

【表１】 表１に示すように、本発明の化合物は公知のキノロン系
抗菌剤より強い活性を有している。本発明の化合物の抗
菌活性はスタフィロコッカス・アウレウス等のグラム陽
性菌において特に強いのが特徴である。

【００１３】本発明の化合物の光毒性に関し、以下に示
す公知の６，８−ジフルオロ−キノリン系化合物と比較
した結果を表２に示す。表２において本発明の化合物と
しては後記実施例１の化合物を用いた。

【００１４】

【化３】

【表２】

【００１５】実験の説明 ５週齢のｄｄＹ／Ｃｒｊ雄マウスに検体溶液を経口投与
したのち、各々マウス用保定器に保定した。このマウス
用保定器は尾部のみを器外に出せるものでその尾部を４
０Ｗ ＵＶＡ蛍光燈で４．５〜５．５時間照射した。蛍
光管から尾部までの距離は、１１ｃｍとした。この場合
の照射強度は１．３０〜１．８０ｍＷ／ｃｍ^２であっ
た。体部には銀紙でおおい直接ＵＶＡが照射しないよう
にした。

【００１６】照射後、一定尾根部で尾部を切断し秤量し
たのち、電機乾燥器に移して１１０℃ ３時間乾燥し
た。この乾燥尾部を再秤量して、次式よりＵＶＡ照射部
位の浮腫度を算出した。

【００１７】 また、各々の浮腫度を照射群と比較し、Ｓｔｕｄｅｎｔ
の ｔ ｔｅｓｔ法で有位差検定を行った。

【００１８】表２に示すように本発明の化合物は光毒性
において公知のキノロン系抗菌剤よりも弱いものであ
る。以下に本発明の化合物の合成例を示す。

【００１９】

【実施例１】 ａ）１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチル９３３ｍｇ、３−アセトアミドピペリジン７１
０ｍｇ、トリエチルアミン４００ｍｇ、ジメチルスルホ
キシド１０ｍｌの混合物を攪拌下１００℃で２時間加熱
する。反応後冷却し、氷水を加えクロロホルムで抽出
し、水洗を３回行った後、クロロホルム層を芒硝で乾燥
する。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルムーエタノール）に付
し、９３０ｍｇの１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−７−（３−アセトアミドピペリジン−１−イル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチルを得る。エタノール−エーテルより再結晶
し、融点２１７〜２１８℃の無色結晶を得る。

【００２０】ｂ）前記ａ）で得た１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−７−（３−アセトアミドピペリジ
ン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチル４３３ｍｇを６Ｎ塩酸５ｍｌ
に溶解し、１００℃で２．５時間加熱攪拌する。溶媒を
減圧下留去し、残渣にメタノールを加え不溶物をろ去す
る。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール）に付し、
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
アミノピペリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸の塩酸塩（無色、結
晶性粉末）を得る。

【００２１】融点；２７２℃付近より変色し、２８０℃
付近で分解する。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：１７３５、３４５０ ＭＳｍ
／ｅ：３６３（Ｍ^＋）、３６２

【００２２】

【実施例２】実施例１で得た１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−７−（３−アミノピペリジン−１−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸・２Ｈ_２Ｏ ７．９８ｇをメタノール：水
（３：１）４００ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン
酸・Ｈ_２Ｏ ４．０ｇを水１００ｍｌに溶解した溶液を
加える。反応液を減圧下半分迄濃縮し冷却する。析出し
た結晶を濾過すると１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸のｐ−トルエンスルホン酸塩（無色針状晶）を９．７
ｇ得る。融点３００℃以上。

【００２３】

【実施例３】１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸５６６ｍｇ、トリエチルアミン２２０ｍｇ、
３−アセトアミノピペリジン３００ｍｇジメチルスルホ
キシド１０ｍｌの混合物を攪拌下１００℃で２時間加熱
する。反応後溶液を室温まで冷却し、氷水１００ｍｌを
加え、析出する結晶を濾取する。結晶をメタノール−エ
ーテルで洗浄し、５４０ｍｇの１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−７−（３−アセトアミドピペリジ
ン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸を得る（融点２８０〜２８２℃、メ
タノールより再結晶）。この化合物４０５ｍｇ６Ｎ塩酸
５ｍｌに懸濁し、１００℃で２．５時間加熱攪拌する。
（以下実施例１ｂ）に記載の方法と同様に処理し、１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−アミ
ノピペリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸の塩酸塩を得る。なおこ
のものは前記実施例１で製造したものとその物性値が一
致した。

【００２４】

【実施例４】 ａ）Ｌ−オルニチン・１塩酸塩２５ｇのメタノール２０
０ｍｌ懸濁液に氷冷攪拌下、塩化チオニル３２．６ｍｌ
を滴下する。反応混合物を６時間加熱還流後、溶媒を減
圧下留去し、残留物をジイソプロピルエーテル３００ｍ
ｌにて処理し、析出する固型物を濾取すると無色粉末
（吸湿性）のＬ−オルニチンメチル・２塩酸塩３３．０
９ｇを得る。ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．８０〜２．６０
（４Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ，ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１３（３Ｈ，ｓ）、４．５１
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）

【００２５】ｂ）前記ａ）で得たＬ−オルニチンメチル
・２塩酸塩６２．０ｇの冷水溶液３００ｍｌをアンバー
ライトＩＲＡ−４０（ＯＨ⁻）イオン交換樹脂充填のカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ニンヒドリン呈色陽性
画分を減圧下溶媒留去すると無色粉末（吸湿性）の
（Ｓ）−３−アミノピペリドン４４．５ｇを得る。

【００２６】Ｃ）水素化アルミニウムリチウム２２．８
ｇのテトラヒドロフラン１０００ｍｌ懸濁液に前記ｂ）
で得た（Ｓ）−３−アミノピペリドン２０．０ｇのテト
ラヒドロフラン３００ｍｌ懸濁液を氷冷攪拌下滴下す
る。反応混合物を６時間加熱還流後、過剰の水素化アル
ミニウムリチウムを氷冷攪拌下１０％水酸化ナトリムウ
ムにて注意深く処理する。析出する無機物を濾別後、テ
トラヒドロフラン溶液を 中固化、吸湿性）の（Ｓ）−３−アミノピペリジン３．
０ｇを得る。

【００２７】ｄ）前記ｃ）で得た（Ｓ）−３−アミノピ
ペリジン４．０ｇ、１−シクロプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸１１．４ｇおよびトリエチルアミン
８．４ｇのアセトニトリル２５０ｍｌ懸濁液を攪拌下３
時間加熱還流する。冷後析出する粉末を濾取し、エタノ
ール５５０ｍｌと水２５０ｍｌの混合液により処理する
と融点２４７．８℃（分解）の７−（３−Ｓ−アミノピ
ペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−１，４−
ジヒドロ−６，８−ジフルオロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸の無色針状晶１１．６ｇを得る。〔α〕
Ｄ^２０＝＋１９．９°（Ｃ＝１．００２、０ Ｒ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１０〜１．４０（４Ｈ，ｍ）
２．９０〜３．６０（９Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．０５
（１Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，
Ｊ＝２Ｈｚ）、９．７８（１Ｈ，ｓ）

【００２８】

【実施例５】Ｄ−オルニチン・１塩酸塩を出発物質と
し、以下実施例４ａ〜ｃ）に記載の方法と同様に処理し
て得た（Ｒ）−３−アミノピペリジンに１−シクロプロ
ピル−１，４−ジヒドロ−６，７，８−トリフルオロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸を反応させ、以下
実施例４ｄ）に記載の方法と同様に処理し、７−（３−
Ｒ−アミノピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピ
ル−１，４−ジヒドロ−６，８−ジフルオロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸を得る。融点２５２．３℃
（分解）、〔α〕Ｄ^２０＝−１５．５℃（Ｃ＝０．９９
１，０．１Ｎ ＣＤＣ１_３）δ：１．１０〜１．４０（４Ｈ，ｍ）、
２．９０〜３．６０（９Ｈ，ｍ）、３．９０〜４．１０
（１Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，
Ｊ＝２Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ，ｓ）。

【００２９】

【実施例６】 ａ）１−シクロプロピル−６，８−ジフロオロ−７−
（３−アセトアミドピペリジン−１−イル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸４．０
５ｇ、ナトリウムメトキシド２．１６ｇおよびジメチル
ホルムアミド１２０ｍｌの混合物を１００〜１４０℃で
２時間攪拌する。反応混合物を減圧下濃縮し残渣に水を
加え、１Ｎ−ＨＣｌで中和し、次いで反応混合物を濃縮
して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール）に付すと７−（３−アセトアミ
ドピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸を得る。融点２４８〜２５
０℃。

【００３０】ｂ）前記ａ）で得た７−（３−アセトアミ
ドピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸１．２５ｇを６Ｎ塩酸３０
ｍｌ、エタノール５ｍｌに懸濁し３時間、１００℃で加
熱する。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
水酸化アンモニウム＝１００：３０：５）に付し、７−
（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。融点１
７６〜１７７℃。

【００３１】

【実施例７】実施例１のｂ）で得た１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−７−（３−アミノピペリジン−
１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸１．２１ｇ、ナトリウムメトキシド１．
２ｇおよびジメチルホルムアミド４０ｍｌの混合物を１
２０〜１４０℃で２時間攪拌する。反応混合物を減圧下
濃縮し、残渣に水を加え、１Ｎ塩酸で中和し、次いで反
応混合物を減圧下濃縮してシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニ
ウム＝１００：３０：５）に付し、７−（３−アミノピ
ペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸を得る。このものは前記実施例
６で製造したものとその物性値が一致した。

【００３２】

【実施例８】前記実施例６または７で得られた７−（３
−アミノピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸をクロロホルム：メ
タノール（１：１）に懸濁し、メタノール−塩酸を滴下
し、以下常法に従い処理すると７−（３−アミノピペリ
ジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸の塩酸塩を得る。融点１８８〜１９
０℃（分解）。

【００３３】

【実施例９】５−アミノ−１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸１．３ｇ、３−アミノピペリ
ジン塩酸塩０．９０５ｇ、トリエチルアミン３ｇおよび
４０ｍｌのアセトニトリルとからなる懸濁液を５時間還
流する。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：水酸化アンモニウム＝１５：５：１）
に付し黄色結晶を得る〔マススペクトルｍ／ｅ：３７８
（Ｍ^＋）〕得られた結晶をイソプロパノールに懸濁し、
１０％塩酸でｐＨを約１〜２に調整し析出する結晶を濾
取し、エタノールより再結晶すると５−アミノ−７−
（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸の塩酸塩０．６ｇを得
る。融点２６５℃（分解）。

【００３４】

【実施例１０】５−アミノ−１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸１．０３９ｇ、３−
メチルアミノピペリジン塩酸塩１．５ｇ、トリエチルア
ミン２．５ｇ、アセトニトリル３０ｍｌ、ジメチルホル
ムアミド１０ｍｌからなる懸濁液を一夜還流する。反応
混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝１
５：５：１）に付し黄色結晶を得る〔マススペクトルｍ
／ｅ：４０４（Ｍ^＋）〕。得られた結晶をエタノールよ
り再結晶すると黄色針状晶の５−アミノ−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−
メチルアミノピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸４００ｍｇを得
る。融点２６５〜２７５℃（分解）。

【００３５】

【実施例１１】１−シクロプロピル−６，７−ジフロオ
ロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸１．４８ｇ、３−アミノメチルピ
ペリジン１．１４ｇ、トリエチルアミン１．５ｇ、アセ
トニトリル２０ｍｌ、ジメチルホルムアミド１０ｍｌと
からなる懸濁液を一夜還流する。反応混合物を減圧下濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝１５：
５：１）に付し、１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（３−アミノメチルピペリジン
−１−イル）−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸を得る。イソプロパノール−水より再結晶
すると黄色プリズム晶を得る。融点１９２〜１９３℃。
マススペクトルｍ／ｅ：３８９（Ｍ^＋）。

【００３６】

【実施例１２】１−シクロプロピル−６，７，８−トリ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸２．８３ｇ，３−アセトアミドピペリジン
１．８７ｇ，トリエチルアミン１．５ｇ，アセトニトリ
ル６０ｍｌよりなる混合物を攪拌下６時間還流する。残
渣をろ取すると粗製の７−（３−アセトアミドピペリジ
ン−１−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸３．５ｇを得る。この化合物３．０ｇを６Ｎ塩
酸５０ｍｌに懸濁し、攪拌下１００℃で５時間加熱す
る。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を氷冷下２０ｍｌ
のアンモニア水に溶解する。溶媒を除去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール：水酸化アンモニウム＝１５：５：１）に付
すと、７−（３−アミノメチルピペリジン−１−イル）
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．６
ｇを得る。メタノール−水から再結晶すると融点２４２
〜２４３℃の無色プリズム晶を得る。マススペクトルｍ
／ｅ：３３７（Ｍ^＋）。

【００３７】

【実施例１３】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸２．９５ｇ，３−メチルアミノピ
ペリジン６．６９ｇ，トリエチルアミン１０ｇ，アセト
ニトリル５０ｍｌよりなる混合物を１２時間還流する。
反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出
する。抽出物を飽和食塩水で洗滌後、減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：水酸化アンモニウム＝１５：５：１）
に付すと１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペ
リジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸１．２８ｇを入る。このものはアセトニトリルから
再結晶すると融点１３４〜１３５℃の無色針状晶を得
る。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｒ_１は水素原子又はアミノ基を意味し、Ｒ_２はフ
   ッ素原子又はメトキシ基を意味し、Ｒ_３は水素原子又は
   炭素数１〜３の低級アルキル基を意味し、ｎは０又は１
   である）化合物およびその塩。
2. 【請求項２】７−（３−アミノピペリジン−１−イル）
   −１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，８−ジ
   フルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
3. 【請求項３】７−（３−Ｓ−アミノピペリジン−１−イ
   ル）−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，８
   −ジフルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
4. 【請求項４】７−（３−Ｒ−アミノピペリジン−１−イ
   ル）−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，８
   −ジフルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
5. 【請求項５】７−（３−アミノピペリジン−１−イル）
   −１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
   ロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン
   酸
6. 【請求項６】５−アミノ−７−（３−アミノピペリジン
   −１−イル）−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ
   −６，８−ジフルオロ−４−オキソキノリン−３−カル
   ボン酸
7. 【請求項７】７−（３−アミノメチルピペリジン−１−
   イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
   １，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
   酸
8. 【請求項８】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノ
   ピペリジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カ
   ルボン酸
9. 【請求項９】５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フ
   ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−
   メチルアミノピペリジン−１−イル）−４−オキソキノ
   リン−３−カルボン酸
10. 【請求項１０】７−（３−アミノメチルピペリジン−１
    −イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
    −ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−
    カルボン酸