JPH0541633B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0541633B2
JPH0541633B2 JP86257175A JP25717586A JPH0541633B2 JP H0541633 B2 JPH0541633 B2 JP H0541633B2 JP 86257175 A JP86257175 A JP 86257175A JP 25717586 A JP25717586 A JP 25717586A JP H0541633 B2 JPH0541633 B2 JP H0541633B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oxoquinoline
cyclopropyl
dihydro
compound
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP86257175A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS62277362A (ja
Inventor
Junichi Matsumoto
Akyuki Myamoto
Hiroshi Egawa
Shinichi Nakamura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPS62277362A publication Critical patent/JPS62277362A/ja
Publication of JPH0541633B2 publication Critical patent/JPH0541633B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規キノ
ロン誘導体、そのエステルおよびその塩に関す
る。 更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式 〔式中、R2は低級アルキル基またはフルオロ
メチル基を意味し、R1およびR3は同一または異
なつて、水素原子または低級アルキル基を意味す
る。〕 で表わされるキノロン誘導体、そのエステルまた
はその塩である。 本明細書において、「ハロゲン原子」とはフツ
素、塩素または臭素を意味し、「低級アルキル」
とは炭素原子１ないし５個を有するアルキルを意
味する。 本発明の化合物の塩は、塩酸、リン酸等の無機
酸との塩；酢酸、乳酸、シユウ酸、コハク酸、メ
タンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、グルコ
ン酸等の有機酸との塩；アスパラギン酸、グルタ
ミン酸等の酸性アミノ酸との塩；あるいは式
〔〕の化合物のナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、亜鉛、銀等の金属塩；ジメ
チルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、ベンジルアミン等の有機塩基との塩；
リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩で
ある。 式〔〕の化合物のエステルとは、加水分解す
ることによりまたは生体内で容易に脱離されて化
合物〔〕となる様な公知のエステル、例えばメ
チルエステル、エチルエステル等の低級アルキル
エステル類、アセトキシメチルエステル、ピバロ
イルオキシメチルエステル、エトキシカルボニル
オキシエチルエステル、コリンエステル、ジメチ
ルアミノエチルエステルやピペリジノエチルエス
テル等のアミノエチルエステル類、５−インダニ
ルエステル、フタリジルエステル等を意味する。
本発明の化合物には水和物として存在するものが
ある。この様な形のものも当然本発明の化合物に
包含される。 本発明の化合物には、その７位の置換基に不斉
炭素原子を有するものが含まれ、それらは光学活
性体として存在し得る。従つて、これらの光学活
性体も本発明の化合物に包含される。 更にまた、本発明の化合物の中には、その７位
の置換基に複数の不斉炭素原子を有するものがあ
り、それらは異なる立体異性体として存在し得
る。これら立体異性体もまた本発明の化合物に包
含される。 本発明の化合物のうち好ましい化合物は、具体
的には次の化合物が挙げられる。 ●５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−７−（シス−３，５−ジメチル−１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 ●５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸 ●５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−７−（３−フルオロメチル−１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 本発明の化合物の製造法につき以下に説明す
る。 (1) 本発明の化合物は、下記一般式 〔式中、X1はハロゲン原子を意味する。〕 で表わされるカルボン酸またはそのエステル
（好ましくは低級アルキルエステル）と下記一
般式 〔式中、R1，R2およびR3は前掲と同じ。〕 で表わされる化合物を反応させ、生成物を常法
により単離することによつて製造することがで
きる。本反応は、エタノールの如きアルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２
−ジメトキシエタンの如きエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素
類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ピリジン、水等の不活
性溶媒中、10〜180℃において、原料化合物
〔〕またはそのエステルと〔〕とを10分〜
24時間混合撹拌することにより実施できる。 本反応は酸受容体の存在下に原料化合物
〔〕を、原料化合物〔〕またはそのエステ
ルに対して当量ないしやや過剰量使用して行う
のが一般的であるが、原料化合物〔〕を過剰
に用いて酸受容体としての役割を兼ねさせても
よい。酸受容体としては、例えば水酸化ナトリ
ウムや水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナト
リウムや炭酸カリウム等の炭酸塩、重炭酸ナト
リウムや重炭酸カリウム等の重炭酸塩、あるい
はトリエチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−７（DBU）
の如き有機塩基が挙げられる。 上記の反応で使用される原料化合物〔〕お
よび／または〔〕は、可能ならば、反応に関
与しない基を保持した形で用い、反応終了後常
法によりその保護基を除去してもよい。保護基
としては、反応によつて形成される本発明の化
合物の構造を破壊することなく除去しうるもの
であれば如何なるものでもよく、ペプチド、ア
ミノ酸、核酸、あるいはβ−ラクタム系化合物
の化学の分野で保護基として通常用いられてい
る基であつて、ホルミル、アセチル、トリフル
オロアセチル、エトキシカルボニル、ベンジル
オキシカル、ｔ−ブチルシカルボニルの如き置
換カルボニル基；ベンゼン基；トリチル基；ト
リメチルシリル基の如きトリ低級アルキルシリ
ル；ｐ−トルエンスルホニル基；ｏ−ニトロフ
エニルスルフエニル基；ジフエニルホスフイニ
ル基；あるいはテトラヒドロピラニル基が具体
例として挙げられる。好ましい保護基としては
例えばアセチル、トリフルオロアセチル、エト
キシカルボニルの如き易加水分解性基またはベ
ンジル基がその例として挙げられる。 原料化合物〔〕は参考例１に記載の方法あ
るいはこれに準じた方法により製造することが
できる。 (2) また、本発明の化合物は、下記一般式 〔式中、X2はハロゲン原子を意味し、R1，
R2およびR3は前掲と同じ。〕 で表わされるカルボン酸またはそのエステル
（好ましくは低級アルキルエステル）とアンモ
ニアまたはベンジルアミンを反応させ、アンモ
ニアとの反応生成物の場合には、これを常法に
より単離することにより、また、ベンジルアミ
ンとの反応生成物の場合には、これを常法によ
り脱ベンジル化し、ついで生成物を単離するこ
とによつて製造することができる。本反応は、
不活性溶媒中、50〜150℃において、原料化合
物〔〕またはそのエステルとを１〜48時間反
応させることにより実施できる。溶媒としては
前記方法〔〕で述べたものと同じものが使用
される。本反応は酸受容体の存在下にアンモニ
アまたはベンジルアミンを原料化合物〔〕ま
たはそのエステルに対して当量ないしやゝ過剰
量使用して行うのが一般的であるが、アンモニ
アまたはベンジルアミンを過剰に用いて酸受容
体としての役割を券ねさせてもよい。酸受容体
としては前記方法(1)で述べたものと同じものが
使用される。 なお、アンモニアを使用する場合には、これ
を原料化合物〔〕またはそのエステルに対し
て過剰量使用して行うのが一般的であり、封管
中で反応を行うのが普通である。また、アンモ
ニアを作用させる代わりに、原料化合物〔〕
に酢酸アンモウムの如き塩を作用させても製造
することができる。 本反応で使用される原料化合物〔〕は、可
能ならば、反応に関与しない基を保護した形で
用い、反応終了後常法によりその保護基を除去
してもよい。 上記の各方法により得られる本発明の化合物が
エステルである場合、そのエステルの部分を常法
により加水分解することによつて、式〔〕の化
合物に変換することができる。更には、必要に応
じ式〔〕の化合物を常法によりエステル化し、
式〔〕の化合物のエステルに導くこともでき
る。 原料化合物〔〕は参考例３〜５に記載の方法
あるいはこれに準じた方法により製造することが
できる。 この様にして製造される本発明の化合物は、常
法に従い単離、精製される。単離、精製条件によ
つて、塩の形や遊離の形で得られるが、これら
は、目的に応じて相互に変換され、目的とする形
の本発明の化合物が製造される。 本発明の化合物の立体異性体は通常の方法、例
えば分別結晶、クロマトグラフイ分離等により、
互いに分離することができる。なお、特定の立体
配置を有する原料化合物を用い、上記各方法によ
つてそれぞれ特定の立体配置を有する本発明の化
合物を製造することもできる。 本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を
適用することによつて、分離することが可能であ
る。 かくして得られる化合物〔〕、そのエステル
およびその塩はいずれも新規化合物である。 本発明の化合物は、極めて優れた抗菌活性を示
すので抗菌剤として価値あるものであり、人体お
よび動物用医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬、食
品の保存剤等としても使用することが可能であ
る。 次に、本発明の化合物の抗菌活性について、公
知化合物と対比したデータを以下に挙げる。
【表】
【表】 表１および表２に示すように、本発明化合物
〔〕は試験管内においても動物実験においても
優れた抗菌活性を示す。また、本発明の化合物は
吸収性が良好で、高い血中濃度を示すと共に体内
各臓器への移行性にも優れている。 本発明の化合物をヒトに抗菌剤として使用する
場合、その投与量は、年齢、体重、症状、投与経
路等により異なるが、１日当たり５mg〜５ｇを１
回ないし数回に分けて投与することが推奨され
る。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。
発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤
用担体と共に調製された形で投与される。その具
体例としては、錠剤、液剤、カプセル剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤、シロツプ剤、注射剤、軟膏剤
が挙げられる。これらの製剤は常法に従つて調製
される。経口用製剤担体としては、デンプン、マ
ンニツト、結晶セルロース、CMC Na、水、エ
タノール等の製剤分野において常用され、かつ本
発明の化合物と反応しない物質が用いられる。注
射用担体としては、水、生理食塩水、グルコース
溶液、輪液剤の注射剤の分野で常用される担体が
挙げられる。 上記の液剤および軟膏剤はまた、耳鼻咽喉科や
眼科における治療においても使用されうる。 次に実施例および参考例を挙げて本発明の化合
物ならびにその中間体の製造法を更に具体的に説
明する。 参考例 １ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８
−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸： (1) 公知化合物ペンタフルオロベンゾイル酢酸エ
チル〔J.Org.Chem.，35，930（1970）〕25ｇ、
オルトギ酸エチル20ｇ、無水酢酸23ｇの混合物
を２時間加熱還流したのち、反応混合物を減圧
で濃縮乾固する。残渣をジエチルエーテルに溶
かし、室温でシクロプロピルアミン5.1ｇを反
応させて、２−（ペンタフルオロベンゾイル）−
３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル28
ｇを得る。m.p.89℃． (2) 上記化合物28ｇを無水テトラヒドロフランに
溶かし、室温下で60％水素化ナトリウム3.85ｇ
を反応させて、１−シクロプロピル−５，６，
７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
18.4ｇを得る。m.p.170〜171℃． (3) 上記化合物28.2ｇ、ベンジルアミン9.8ml、
無水炭酸カリウム23.6ｇ、アセトニトリル140
mlの混合物を100〜110℃で１時間加熱して、５
−、ベンジルアミノ−１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
21.4ｇを得る。エタノールから再結晶する。m.
p.134〜135℃． (4) 上記化合物20ｇを酢酸100mlとエタノール150
mlに溶かし、５％パラジウム−炭素0.5ｇの存
在下に加水素分解して、５−アミノ−１−シク
ロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチル14.1ｇを得る。クロロホルム−エ
タノールから再結晶するm.p.236〜237℃． (5) 上記化合物12.6ｇ、酢酸80ml、水50ml、濃硫
酸９mlの混合物を100〜110℃で40分加熱処理し
て、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸11.1ｇを得
る。クロロホルム−エタノールから再結晶す
る。m.p.294〜295℃． 参考例 ２ １−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチル10ｇを氷酢酸60ml、水
500ml、濃硫酸７mlの混合物中で30分加熱還流し
て加水分解し、１−シクロプロピル−５，６，
７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸8.7ｇを得る。
m.p.181〜182℃． 参考例 ３ １−シクロプロピル−５，６，８−トリフル
オロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸： １−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラ
フルオロ−１，４ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸1.81ｇ、２−メチルピペラジン
660mg、無水炭酸カリウム828mgおよびジメチルホ
ルムアミド15mlの混合物を室温で７時間撹拌す
る。減圧で溶媒を留去した後残渣に水を加え、10
％酢酸水溶液でPH８とし、析出する結晶を濾取す
る。この結果を希酢酸に溶かし、活性炭処理した
後濃アンモニア水でPH7.5〜８に調整する。析出
する結晶を濾取し水洗した後乾燥して、１−シク
ロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸1.74
ｇを得る。m.p.235〜237℃． 参考例３と同様にして、次の参考例４および参
考例５の化合物を得る。 参考例 ４ １−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオ
ロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸：m.p.256℃． 参考例 ５ １−シクロプロピル−５，６，８−トルフルオ
ロ−７−（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸：m.p.259〜260℃． 実施例 １ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸： (1) ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸1.25ｇ、２−メ
チルピペラジン2.0ｇ、ピリジン13mlの混合物
を105〜110℃で１時間加熱撹拌する。減圧で濃
縮乾固し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽
出する。抽出液を乾燥した後クロロホルムを留
去し、残渣にエタノールを加えて結晶を濾取す
る。クロロホルム−エタノノールから再結晶し
て、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸1.4ｇを得る。m.p.251〜
253℃． (2) 上記化合物を700mgを20％塩酸７mlに溶かし、
減圧で濃縮乾固する。残渣にエタノールを加え
て結晶を濾取し、水−エタノールから再結晶し
て、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸塩酸塩425mgを得る。m.
p.300℃以上 実施例 ２ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−７−（シス−３，５−ジメチル−１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸： ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８
−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸2.98ｇ、シス−２，６
−ジメチルピペラジン2.39ｇおよびピリジン15ml
の混合物を90〜95℃で２時間加熱撹拌する。減圧
で溶媒を留去し、残渣にアセトニトリル15mlを加
えて30分間加熱還流する。室温まで冷却し、析出
する結晶を濾取する。クロロホルム−酢酸エチル
から再結晶して、５−アミノ−１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−７−（シス−３，５−
ジメチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸3.5ｇ
を得る。m.p.258〜260℃． 実施例１、２と同様にして、次の参考例６の化
合物を得る。 参考例 ６ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸：m.p.254〜255℃（クロロホルム−エ
タノールから再結晶）． 実施例 ３ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−７−（３−フルオロメチル−１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸： ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８
−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸1.40ｇ、２−フルオロ
メチルピペラジン0.79ｇ、DBU1.0ｇ、アセトニ
トリル40mlの混合物を7.5時間加熱還流する。反
応液を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加える。析
出する結晶を濾取し、水洗後乾燥する。この結果
を水20mlに懸濁し、濃アンモニア水を加えて溶か
す。この溶液を活性炭で処理した後、減圧で濃縮
する。析出する結晶を濾取し、水洗後乾燥して、
５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−７−（３−フルオロメチル−１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸0.8ｇを得る。m.p.237〜238
℃． 実施例 ４ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオ
ロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸381mgと28％アンモニア水100mlを封管中105
℃で18時間加熱する。開封後溶媒を減圧で濃縮
し、クロロホルムで抽出する。抽出液を濃縮し、
得られる結晶をエタノールから再結晶して、５−
アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸234mgを得る。m.p.248〜252℃． 実施例４と同様にして、次の参考例７および実
施例５の化合物を得る。 参考例 ７ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸：m.p.254〜255℃． 実施例 ５ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−７−（シス−３，５−ジメチル−１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸：m.p.258〜260
℃ 参考例 ８ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオ
ロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸500mg、ベンジルアミノ1.4ｇ、およびアセト
ニトリル20mlの混合物を２時間加熱還流する。反
応液を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加える。10
％酢酸水溶液でPH７とし、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を乾燥後濃縮し、析出する結晶をエタ
ノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶し
て、５−ベンジルアミノ−１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸550mgを得る。m.p.132〜
133℃． このベンジルアミノ体700mgを参考例１(4)の方
法に準じて処理し、参考例６と同一物510mgを得
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R2は低級アルキル基またはフルオロ
    メチル基を意味し、R1およびR3は同一または異
    なつて、水素原子または低級アルキル基を意味す
    る。〕 で表わされるキノロン誘導体、そのエステルまた
    はその塩。 ２ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−
    ジフルオロ−７−（シス−３，５−ジメチル−１
    −ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
    ソキノリン−３−カルボン酸またはその塩である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−
    ジフルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニ
    ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
    ３−カルボン酸またはその塩である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ４ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−
    ジフルオロ−７−（３−フルオロメチル−１−ピ
    ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
    ノリン−３−カルボン酸またはその塩である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
JP61257175A 1985-10-29 1986-10-28 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩 Granted JPS62277362A (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60-242257 1985-10-29
JP24225785 1985-10-29
JP28532385 1985-12-17
JP60-285323 1985-12-17
JP61-32627 1986-02-17
JP3262786 1986-02-17

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP35979491A Division JPH0714918B2 (ja) 1985-10-29 1991-12-26 新規５−置換キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62277362A JPS62277362A (ja) 1987-12-02
JPH0541633B2 true JPH0541633B2 (ja) 1993-06-24

Family

ID=27287785

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61257175A Granted JPS62277362A (ja) 1985-10-29 1986-10-28 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
JP35979491A Expired - Lifetime JPH0714918B2 (ja) 1985-10-29 1991-12-26 新規５−置換キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP35979491A Expired - Lifetime JPH0714918B2 (ja) 1985-10-29 1991-12-26 新規５−置換キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4795751A (ja)
EP (2) EP0221463B1 (ja)
JP (2) JPS62277362A (ja)
KR (1) KR910006806B1 (ja)
CN (1) CN1009930B (ja)
AR (3) AR242031A1 (ja)
AT (2) ATE109472T1 (ja)
AU (1) AU594983B2 (ja)
CA (1) CA1340402C (ja)
DE (3) DE3650018T2 (ja)
DK (2) DK170593B1 (ja)
ES (2) ES2057197T3 (ja)
FI (1) FI87457C (ja)
GE (1) GEP19960467B (ja)
GR (1) GR3002475T3 (ja)
HU (1) HU200452B (ja)
IL (1) IL80404A (ja)
LU (2) LU88596I2 (ja)
MY (1) MY100574A (ja)
NL (2) NL970020I2 (ja)
NO (1) NO170726C (ja)
NZ (1) NZ218089A (ja)
PH (1) PH22862A (ja)
PT (1) PT83643B (ja)
SU (2) SU1598873A3 (ja)
YU (3) YU46414B (ja)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4977154A (en) * 1985-12-12 1990-12-11 Warner-Lambert Company 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
DE3711193A1 (de) * 1987-04-02 1988-10-13 Bayer Ag 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US5164392A (en) * 1987-10-16 1992-11-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them
IL88003A (en) * 1987-10-16 1992-11-15 Dainippon Pharmaceutical Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU609974B2 (en) * 1988-05-18 1991-05-09 Warner-Lambert Company Improved process for the preparation of 5-amino-7- (substituted amino)-quinoline-3-carboxylic acids
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
JP2709604B2 (ja) * 1988-06-29 1998-02-04 大日本製薬株式会社 マイコプラズマ汚染の防止または除去
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
FR2655545B1 (fr) 1989-12-11 1994-06-10 Rhone Poulenc Sante Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones.
DE4019023A1 (de) * 1990-06-14 1991-12-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
JP2613139B2 (ja) * 1990-07-19 1997-05-21 エスエス製薬 株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
FR2681863B1 (fr) * 1991-09-27 1995-02-03 Rhone Dpc Europ Solution de sparfloxacine sa preparation et sel la constituant.
CA2102196A1 (en) * 1992-05-26 1993-11-27 Terumitsu Kaihoh 5-aminoquinolone carboxylic acid derivative and antibacterial agent containing the same as active ingredient
WO1993025545A1 (en) * 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
US5290794A (en) * 1992-10-27 1994-03-01 Warner Lambert Co. Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
CN1038326C (zh) * 1993-07-20 1998-05-13 爱斯制药株式会社 5－氨基喹诺酮羧酸衍生物及其含有该衍生物作为活性成分的抗菌剂
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
CA2353557A1 (en) 1998-12-04 2000-06-08 Influx, Inc. Inhibitors of multidrug transporters
CA2367373C (en) 1999-03-17 2011-09-20 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions
CN1091103C (zh) * 1999-04-02 2002-09-18 中国科学院上海药物研究所 一类喹诺酮类化合物及它的制备和其用途
US6957105B2 (en) * 2002-03-26 2005-10-18 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for detecting oscillations in cardiac rhythm with electrogram signals
KR100519158B1 (ko) * 2002-12-21 2005-10-06 주식회사유한양행 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법
TWI289141B (en) * 2003-03-11 2007-11-01 Hoffmann La Roche F. Ag. Quinolinone derivatives and uses thereof
US7973022B2 (en) 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
US20070196398A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone fatty acid salt compositions
US20070197548A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone compositions
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
CN117899079A (zh) 2017-06-22 2024-04-19 希普拉有限公司 癌症的治疗方法
CN112939860B (zh) * 2019-11-11 2022-11-11 山东畜牧兽医职业学院 一种治疗耐药性革兰阴阳性菌的化合物及其制备方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS58174367A (ja) 1982-04-07 1983-10-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd キノリン誘導体及びその製法
DE3248506A1 (de) 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3248507A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS60169475A (ja) * 1984-02-14 1985-09-02 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd キノリン誘導体
EP0160578B1 (en) 1984-02-17 1989-11-23 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. 1,8-naphthyridine derivatives
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
ZA852369B (en) 1984-04-26 1985-12-24 Abbott Lab Quinoline antibacterial compounds
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS6110574A (ja) * 1984-06-25 1986-01-18 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−置換ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
IE58742B1 (en) 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
JPS6191183A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
EP0181521A1 (en) * 1984-10-19 1986-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
US4636506A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Pfizer, Inc. 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones
JPS6212760A (ja) * 1984-12-14 1987-01-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
JPS6259263A (ja) * 1985-09-10 1987-03-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
US4977154A (en) * 1985-12-12 1990-12-11 Warner-Lambert Company 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents
EP0230053A3 (en) * 1986-01-17 1988-03-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
GB8612137D0 (en) * 1986-05-19 1986-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
LU88596I2 (fr) 1995-07-10
YU137191A (sh) 1994-01-20
ATE66210T1 (de) 1991-08-15
NO864247L (no) 1987-04-30
NO864247D0 (no) 1986-10-23
CN1009930B (zh) 1990-10-10
EP0221463A3 (en) 1987-12-02
EP0221463A2 (en) 1987-05-13
DE10075028I2 (de) 2004-01-29
GEP19960467B (en) 1996-05-27
NL970020I2 (nl) 1998-01-05
DK514586D0 (da) 1986-10-28
PT83643B (pt) 1988-10-14
YU46414B (sh) 1993-10-20
CN86107491A (zh) 1987-04-29
FI87457B (fi) 1992-09-30
MY100574A (en) 1990-12-15
PT83643A (en) 1986-11-01
ATE109472T1 (de) 1994-08-15
NZ218089A (en) 1989-03-29
KR910006806B1 (ko) 1991-09-02
JPH0714918B2 (ja) 1995-02-22
FI864299L (fi) 1987-04-30
GR3002475T3 (en) 1992-12-30
KR870004019A (ko) 1987-05-06
AR242031A1 (es) 1993-02-26
DK170593B1 (da) 1995-11-06
NL970020I1 (nl) 1997-08-01
JPH0543551A (ja) 1993-02-23
EP0221463B1 (en) 1991-08-14
AR243520A1 (es) 1993-08-31
NL300014I2 (nl) 2001-02-01
DE3650018D1 (de) 1994-09-08
DK170774B1 (da) 1996-01-15
AU594983B2 (en) 1990-03-22
AR243178A1 (es) 1993-07-30
AU6427786A (en) 1987-04-30
DK514586A (da) 1987-04-30
NO170726B (no) 1992-08-17
DK25992A (da) 1992-02-28
EP0375658A1 (en) 1990-06-27
IL80404A (en) 1990-06-10
NO170726C (no) 1992-11-25
EP0375658B1 (en) 1994-08-03
YU137291A (sh) 1994-01-20
JPS62277362A (ja) 1987-12-02
SU1635898A3 (ru) 1991-03-15
CA1340402C (en) 1999-02-23
US4795751A (en) 1989-01-03
DE3650018T2 (de) 1995-01-05
IL80404A0 (en) 1987-01-30
DE3680859D1 (de) 1991-09-19
FI864299A0 (fi) 1986-10-23
SU1598873A3 (ru) 1990-10-07
HUT43839A (en) 1987-12-28
ES2029786T3 (es) 1992-10-01
PH22862A (en) 1989-01-19
HU200452B (en) 1990-06-28
DK25992D0 (da) 1992-02-28
FI87457C (fi) 1993-01-11
DE10075028I1 (de) 2000-12-14
ES2057197T3 (es) 1994-10-16
LU90621I2 (fr) 2000-10-09
NL300014I1 (nl) 2000-10-02
YU183586A (en) 1988-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2572591B2 (ja) 新規キノロン誘導体およびその塩
JPH0543551A (ja) 新規５−置換キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
KR880002353B1 (ko) 퀴놀린 화합물 및 그의 제조방법
HU203231B (en) Process for producing antibacterial 5-amino and 5-hydroxyquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0676400B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
EP0160578B1 (en) 1,8-naphthyridine derivatives
JPH0559914B2 (ja)
JPH0450313B2 (ja)
JPS62469A (ja) 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
JP2991381B2 (ja) 新規キノリンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH0635458B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH0516429B2 (ja)
JPH0670032B2 (ja) アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
KR930003611B1 (ko) 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법
JPWO1995021163A1 (ja) ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン
JPH0696572B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH0373548B2 (ja)
JP2640967B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体およびその塩
JP2598929B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH0720941B2 (ja) 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH0586392B2 (ja)
JPH0674260B2 (ja) キノリン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS63275567A (ja) 新規キノリン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH0784459B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH0568477B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120624

Year of fee payment: 19