JPH05112562A - ３−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−４−ピリジンアミンおよび誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式 【化１】 〔式中、Ｒ₁は、水素、低級アルキル、アリールアルキ
ルまたはアシルであり、Ｒ₂は水素、低級アルキルまた
はアリールアルキルであり、Ｘは水素、ハロゲン、ニト
ロまたはアミノである〕の３−（１,２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−４−ピリジンアミン、またはそ
の薬学的に許容し得る付加塩およびあてはまる場合は、
その幾何および光学異性体およびそのラセミ混合物に関
するものである。本発明の化合物は、鎮痛剤として、減
少したコリン作働性機能により特徴づけられる種々な記
憶機能障害を軽減するのに、アルツハイマー病のような
老年痴呆の治療における認識強化剤としておよび種々な
皮膚病を治療するための局所抗炎症剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は式

【化３】 〔式中、Ｒ₁は、水素、低級アルキル、アリールアルキ
ルまたはアシルであり、Ｒ₂は水素、低級アルキルまた
はアリールアルキルであり、Ｘは水素、ハロゲン、ニト
ロまたはアミノである〕の３−（１,２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−４−ピリジンアミン、またはそ
の薬学的に許容し得る付加塩およびあてはまる場合は、
その幾何および光学異性体およびそのラセミ混合物に関
するものである。本発明の化合物は、鎮痛剤として、減
少したコリン作働性機能により特徴づけられる種々な記
憶機能障害を軽減するのに、アルツハイマー病のような
老年痴呆の治療における認識強化剤としておよび例えば
外因性皮膚炎（例えばひやけ、光線アレルギー皮膚炎、
蕁麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎）、内因性
皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、銭形
皮膚炎）、未知の病因の皮膚炎（例えば全身剥脱性皮膚
炎）および炎症性の他の皮膚病（例えば乾癬）を包含す
る種々な皮膚病を治療するための局所抗炎症剤として有
用である。

【０００２】発明の詳細な説明および特許請求の範囲を
通じて、記載した化学式および化学名は、存在する場合
は、そのすべての立体、光学および幾何異性体を包含す
るものである。

【０００３】特にことわらない限り、発明の詳細な説明
および特許請求の範囲を通じて、次の定義が適用され
る。

【０００４】“低級アルキル”なる用語は、不飽和を含
有していない１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖
状の炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、２−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルな
どを意味し、“アリールアルキル”なる用語は、アルキ
レン基の炭素からの遊離原子価結合を有するアルキレン
基を経て結合した式

【化４】 （式中、Ｚは以下に定義する通りでありそしてｎは１〜
３の整数である）により定義される“アリール”基、例
えばフェニル、ｏ−トリル、ｍ−メトキシフェニルなど
からなりそして式

【化５】 （式中、Ｚは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロおよびアミノで
ある）を有する１価の置換分を意味し、“アルキレン”
なる用語は、アルキル基の２個の末端炭素からの原子価
結合を有するものから誘導された低級の分枝鎖状または
非分枝鎖アルキル基の２価の基、例えばメチレン（−Ｃ
Ｈ₂−）、エチレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、プロピレン
（−ＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂−）、イソプロピレン（−ＣＨ(Ｃ
Ｈ₃)ＣＨ₂−）などを意味し、“アシル”なる用語は、
式低級アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−またはアリール−Ｃ(＝Ｏ)
−を有する置換分、例えばアセチル、ベンゾイルなどを
意味しそして“ハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、臭
素および沃素からなるハロゲン族の１種を意味する。

【０００５】本発明の化合物は、次の方法で製造され
る。置換分Ｒ₁、Ｒ₂およびＸは、特にことわらない限り
は、上述した通りである。

【０００６】塩基の存在下において、式

【化６】 のオキシムを環化して化合物Ｉを得る。この反応は、典
型的には、約０〜１００℃（または還流）の温度で、メ
タノール、エタノールなどのような低級アルカノール溶
剤中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム
ｔ−ブトキシドなど強塩基の存在下で、１〜２４時間行
われる。

【０００７】化合物IIは、２５℃〜還流の温度で、酢酸
ナトリウムのような適当な塩基の存在下で、ピリジンま
たはエタノールのような適当な溶剤中で、式III

【化７】 の化合物をヒドロキシアミン塩酸塩と反応させることに
より製造される。

【０００８】化合物IIIは、ジメチルホルムアミドのよ
うな適当な溶剤中で、ピリジニウムジクロメートまたは
他の適当な化合物で酸化することにより式IV

【化８】 の化合物から製造される。

【０００９】化合物IVは、次の方法で製造することがで
きる。式

【化９】 の２,２−ジメチル−Ｎ−（４−ピリジニル）プロパン
アミドをｎ−ブチルリチウムと反応させそして得られた
ジアニオンを式

【化１０】 のオルト−フルオロベンズアルデヒドと反応させて化合
物IVを得る。典型的には、はじめの反応は、約−７８〜
２５℃の温度でテトラヒドロフランのような適当な溶剤
中で行われる。第２の反応も、また、テトラヒドロフラ
ンのような適当な溶剤中で行われる。

【００１０】本発明の化合物は、鎮痛剤として有用であ
る。この有用性は、無痛覚に対する標準検査であるマウ
スにおけるフェニル−パラ−キノン身もだえ検査〔Pro
c. Soc. Exptl. Biol. Med. 95, 729(1957)〕におい
て、証明される。身もだえの阻止％として表される本発
明の化合物の鎮痛剤は、表１に示される通りである。

【００１１】

【表１】

【００１２】苦痛の鎮痛軽減は、本発明の化合物を１日
につき体重１kg当り０.１〜２５mgの有効な経口的、非
経口的または静脈内投与量でこのような治療を必要とす
る患者に投与する場合に達成される。特に有効な量は、
１日につき体重１kg当り約５mgである。特定の患者に対
しては、具体的な投与量範囲は、個々の必要性および上
述した化合物の投与を管理または監督する人の専門的判
断により調節されなければならないということは理解さ
れるべきである。また、上述した投与量は、単なる例示
であり、そしてこれらの投与量は如何なる程度において
も本発明の実施を制限するものではないということも理
解されるべきである。

【００１３】本発明の化合物は、またアルツハイマー病
のような減少したコリン作働性機能により特徴づけられ
る種々な記憶機能障害の治療に対して使用することがで
きる。この有用性は、暗所回避検査において証明され
る。

【００１４】暗所回避検査 この検査においては、マウスを、２４時間不快な刺激を
記憶するマウスの能力について試験する。マウスを、暗
い区画室、マウスをこの暗い区画室に追いやる強力な白
熱光〔暗い区画室においては、床上の金属プレートによ
り電気ショックを与えるようになっている〕を含有する
室に入れる。動物を試験装置から取出しそして２４時間
後に再び電気ショックを記憶する能力について試験す
る。

【００１５】記憶損傷を起すことが知られている抗コリ
ン作働性物質であるスコポラミンを、動物を試験室に最
初にさらす前に投与する場合は、動物は、２４時間後に
試験室に入れた後すぐに暗い区画室に再び入れる。スコ
ポラミンの作用は活性試験化合物によりブロックされ、
暗い区画室に再び入る前に時間的間隔が大きくなる。

【００１６】活性化合物に対する結果は、スコポラミン
の作用が、ブロックされる一群の動物の％として表わさ
れ、そして、これは試験室に入れたときと暗い区画室に
再び入るときとの間の増大された時間的間隔によって示
される。本発明の若干の化合物および参照化合物の結果
は、表２に示す通りである。

【００１７】

【表２】

【００１８】本発明の化合物は、また、上述した種々な
皮膚病を治療するための局所抗炎症剤として有用であ
る。本発明の皮膚科学的活性は、以下の方法により確認
される。

【００１９】皮膚科学的試験方法 ＴＰＡ−誘起耳浮腫（ＴＰＡＥＥ） この検査の目的は、ＴＰＡ（ホルボール１２−ミリステ
ートアセテート）の局所適用により誘起される耳浮腫を
防止する局所的に適用された化合物の能力を、測定せん
とするものである。雌のスイスウェブスターマウスに、
右耳においてＴＰＡ（１０μｇ／耳）そして左耳におい
てベヒクルを局所的に与える。試験化合物（１０μｇ／
耳）を、両方の耳に適用する。５時間後に、動物を犠牲
にしそしてそれぞれの耳から、耳パンチ（４mm)をと
る。それぞれのの動物について右および左耳パンチの重
量の差を測定して活性度を評価する。（標準：ヒドロコ
ルチゾンＥＤ₅₀＝４７μｇ／耳）。Young, J.M. 等：J.
Invest. Dermatol. 80(1983)、48〜52頁参照。

【００２０】本発明の化合物の皮膚科学的活性は、表３
に示す通りである。

【表３】

【００２１】本発明の化合物の有効な量を、種々な方法
の何れかの方法によって、例えばカプセルまたは錠剤と
して経口的に、滅菌した溶液または懸濁液の形態で非経
口的におよびある場合においては滅菌した溶液の形態で
静脈内的に患者に投与することができる。本発明の化合
物は、それ自体有効であるけれども、安定性、結晶化の
容易さ、増大した溶解性などのために、その薬学的に許
容し得る付加塩の形態で処方しそして投与することがで
きる。

【００２２】好ましい薬学的に許容し得る付加塩は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸のよ
うな無機酸、ならびに酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク
酸、マレイン酸、フマール酸および蓚酸のような有機酸
の塩を包含する。

【００２３】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または可食担体とともに経口的に投与することができ
る。これらの化合物は、ゼラチン、カプセルに封入する
かまたは圧縮して錠剤にすることができる。経口的治療
投与に当り、化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トロ
ーチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウェ
ハース、チューインガムなどの形態で使用することがで
きる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.５％
を含有しなければならないが、特定の形態により変化す
ることができそして有利には単位の重量の約４〜７５％
の間にすることができる。このような組成物中に存在す
る化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明の好ましい組成物および製剤は、経口的投与
単位が、活性化合物１.０〜３００mgを含有するように
製造される。

【００２４】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、つぎの成分、すなわち、結合剤、例えば微小結晶
性セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形
剤、例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例えばアル
ギン酸、プリモゲル^TM、とうもろこし澱粉など、滑沢
剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテッ
クス^R、滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素および甘味
剤、例えばシュクロースまたはサッカリン、香味剤、例
えば薄荷、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料を
含有することができる。投与単位形態が、カプセルであ
る場合は、それは、上述した物質のほかに、液状担体、
例えば脂肪油を含有することができる。他の投与単位形
態は、投与単位の物理的形態を変性する他の種々の物
質、例えば被膜を含有することができる。すなわち、錠
剤またはピルは、糖、シエラックまたは他の腸溶性被覆
剤で被覆することができる。シロップは、活性化合物の
ほかに、甘味剤としてのシュクロースおよびある防腐
剤、染料および色素および香味料を含有することができ
る。これらの種々な組成物の製造に使用される物質は、
薬学的に純粋でありそして使用される量において非毒性
であらねばならない。

【００２５】非経口的の治療投与に当っては、本発明の
活性化合物を、溶液または懸濁液中に混合することがで
きる。これらの製剤は、上述した化合物少なくとも０.
１％を含有しなければならないが、製剤の重量の約０.
５〜３０％の間に変化することができる。このような組
成物中の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるよ
うな量である。本発明による好ましい組成物および製剤
は、非経口的投与単位が、活性化合物０.５〜１００mg
を含有するように製造される。

【００２６】これらの溶液または懸濁液は、また、次の
成分、すなわち、滅菌希釈剤、例えば注射用の水、食塩
溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤、抗菌
剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、
抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナト
リウム、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、
緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および
張度を調節する物質、例えば塩化ナトリウムまたはデキ
ストロースを含有することができる。非経口的製剤は、
ガラスまたはプラスチックから製造されたアンプル、使
い捨て注射器または多数回使用バイアル中に封入するこ
とができる。

【００２７】本発明の化合物の例は、次の化合物を包含
する。 Ｎ−〔３−（１,２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−４−ピリジニル〕−Ｎ−メチル−２,２−ジメチ
ルプロパンアミド ３−（１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−Ｎ
−メチル−４−ピリジンアミン ３−（１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−Ｎ
−フェニルメチル−４−ピリジンアミン ３−（５−ニトロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）−４−ピリジンアミン ３−（５−アミノ−１,２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）−４−ピリジンアミンおよび ３−（６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−
３−イル）−４−ピリジンアミン

【００２８】以下の実施例は、説明のために示すもので
ありそして本明細書に開示した発明を限定するものとし
て解釈されるべきではない。

【００２９】実施例１ ａ．α−（２−フルオロフェニル）−４−アミノピリジ
ン−３−メタノール塩酸塩 メタノール２００mlおよび１０％水性水酸化ナトリウム
２０ml中のα−〔４−（２,２−ジメチルプロピオンア
ミド）−３−ピリジニル〕−α−（２−フルオロフェニ
ル）−メタノール（１８ｇ）の溶液を、７５〜８０℃で
２時間撹拌し、それから冷却し、蒸発し、水とともに撹
拌しそして酢酸エチル−エーテルで抽出する。有機抽出
液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（無水
のＭｇＳＯ₄）し、濾過し次に蒸発して油１３ｇを得
る。これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、
ジクロロメタン中の２０％メタノール）により精製して
融点６０〜６５℃の固体として生成物１１.５ｇを得
る。３ｇを、メタノール−エーテル中で塩酸塩に変換し
て融点２１０〜２１３℃の固体２.８ｇを得る。これ
を、メタノール−エーテルから再結晶させて融点２１５
〜２１６℃のα−（２−フルオロフェニル）−４−アミ
ノピリジン−３−メタノール塩酸塩２.２ｇを得る。 元素分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₂ＣｌＦＮ₂Ｏに対する） 計算値：Ｃ ５６.５９％ Ｈ ４.７５％ Ｎ １１.００％ 実測値：Ｃ ５６.６０％ Ｈ ４.７５％ Ｎ １０.９４％

【００３０】ｂ．（４−アミノ−３−ピリジニル）−
（２−フルオロフェニル）−メタノンオキシム ピリジン１２５ml中の（４−アミノ−３−ピリジニル）
−（２−フルオロフェニル）−メタノン（１９ｇ）およ
びヒドロキシルアミン塩酸塩（３１ｇ）の溶液を、２時
間還流下で撹拌し、それから冷却しそして蒸発する。残
留物を、水とともに撹拌し、重炭酸ナトリウムで塩基性
となし次に酢酸エチル−エーテルで抽出する。有機抽出
液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（無水
のＭｇＳＯ₄）し、濾過し次に蒸発して油２５ｇを得
る。この油を、フラッシュクロマトグラフィーによりシ
リカを経てジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離
して融点１７０〜１８０℃の固体１４.６ｇを得る。３
ｇを、アセトニトリルから再結晶して、融点２１２〜２
１４℃の固体として（４−アミノ−３−ピリジニル）−
（２−フルオロフェニル）−メタノンオキシム１.７ｇ
を得る。 元素分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₀ＦＮ₃Ｏに対する） 計算値：Ｃ ６２.３３％ Ｈ ４.３６％ Ｎ １８.１８％ 実測値：Ｃ ６２.１１％ Ｈ ４.４１％ Ｎ １７.９９％

【００３１】ｃ．Ｎ−〔３−（１,２−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）−４−ピリジニル〕−２,２−ジメ
チルプロパンアミド メタノール２０mlおよび１０％水性水酸化ナトリウム２
ml中の〔４−（２,２−ジメチルプロピオンアミド）−
３−ピリジニル〕−２−フルオロフェニル−メタノンオ
キシム（２.３ｇ）の溶液を、２時間還流下で撹拌し、
冷却し、水とともに撹拌し次にジクロロメタンで抽出す
る。乾燥（無水の硫酸マグネシウム）した有機層を濾過
し次に蒸発して固体２.４ｇを得る。これを、初期の方
法から得られた生成物１.５ｇと合しそしてフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによりシリカゲルを通してジ
クロロメタン（ＤＣＭ）中の５％酢酸エチルで溶離して
融点１３３〜１３４℃の固体２.５ｇを得る。この固体
を、メタノールから再結晶して融点１３７〜１３８℃の
Ｎ−〔３−（１,２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−４−ピリジニル〕−２,２−ジメチルプロパンア
ミド２.３ｇを得る。 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂に対する） 計算値：Ｃ ６９.１３％ Ｈ ５.８０％ Ｎ １４.２３％ 実測値：Ｃ ６９.１１％ Ｈ ５.８２％ Ｎ １４.１９％

【００３２】実施例２ ３−（１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−４
−ピリジンアミンマレエート メタノール６０mlおよび１０％水性水酸化ナトリウム１
０ml中の〔４−（２,２−ジメチルプロピオンアミド）
−３−ピリジニル〕−２−フルオロフェニル−メタノン
オキシム（５.２ｇ）の溶液を、４時間還流下で撹拌
し、冷却し、水ともに撹拌し次にＤＣＭで抽出する。乾
燥（無水の硫酸マグネシウム）した有機層を濾過しそし
て蒸発して油３.７ｇを得る。この油を、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ中の２０％酢酸エ
チルそれから酢酸エチルを使用してシリカを通して溶離
して、融点１４６〜１４８℃の固体として生成物２.２
ｇを得る。この固体を、メタノール中でマレエート塩に
変換し、それからメタノールから再結晶して融点１８８
〜１９０℃（分解）の３−（１,２−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−４−ピリジンアミンマレエート３.
３ｇを得る。 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₅に対する） 計算値：Ｃ ５８.７１％ Ｈ ４.００％ Ｎ １２.８４％ 実測値：Ｃ ５８.６６％ Ｈ ３.９９％ Ｎ １２.８４％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨゼフ・トマス・クライン アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807． ブリツジウオーター．ルート202−206ノー ス1075 (72)発明者 リチヤード・チヤールズ・エフランド アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807． ブリツジウオーター．ローリングヒルズロ ード544

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ｒ₁は、水素、低級アルキル、アリールアルキ
   ルまたはアシルであり、Ｒ₂は水素、低級アルキルまた
   はアリールアルキルであり、Ｘは水素、ハロゲン、ニト
   ロまたはアミノである〕の化合物、またはその薬学的に
   許容し得る付加塩およびあてはまる場合はその幾何およ
   び光学異性体およびそのラセミ混合物。
2. 【請求項２】 Ｒ₁がアシルである請求項１記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 Ｒ₁が水素である請求項１記載の化合
   物。
4. 【請求項４】 Ｎ−〔３−（１,２−ベンズイソキサゾ
   ール−３−イル）−４−ピリジル−２,２−ジメチルプ
   ロパンアミドおよび３−（１,２−ベンズイソキサゾー
   ル−３−イル）−４−ピリジンアミンまたはそのマレエ
   ートからなる群から選択された請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 苦痛を治療するのに有効な量で存在する
   請求項１記載の化合物およびそれに対する適当な担体か
   らなる薬学的組成物。
6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物の有効な記憶強化
   量およびそれに対する適当な担体からなる記憶強化用の
   薬学的組成物。
7. 【請求項７】 皮膚病を治療するのに有効な量で存在す
   る請求項１記載の化合物およびそれに対する適当な担体
   からなる皮膚科学的組成物。
8. 【請求項８】 低級アルカノールまたはテトラヒドロフ
   ラン溶媒中において、式 【化２】 〔式中、Ｒ₁は、水素、低級アルキル、アリールアルキ
   ルまたはアシルであり、Ｒ₂は水素、低級アルキルまた
   はアリールアルキルでありそしてＸは水素、ハロゲン、
   ニトロまたはアミノである〕の化合物を塩基と反応させ
   ることからなる請求項１記載の化合物の製法。
9. 【請求項９】 塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリ
   ウムおよびカリウムｔ−ブトキシドから選択されたもの
   である請求項８記載の方法。
10. 【請求項１０】 溶媒がメタノール、エタノールおよび
    テトラヒドロフランから選択されたものである請求項８
    記載の方法。