JPH0512335B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 （式中、Ｒはメチル基またはハロゲン原子を表
わす） のシクロプロパンカルボン酸の４種の立体異性体
の新しい分離方法に関する。

驚くべきことに、本発明者らの研究の途中にお
いて、鏡像体のｄ−Ｎ−ベンジル−２−アミノ−
ブタノールおよびｌ−Ｎ−ベンジル−２−アミノ
ブタノールは、式（）のラセミ体シス−トラン
ス−シクロプロパン−カルボン酸からのｄ−トラ
ンス、ｌ−トランスおよびdl−シス異性体の分離
に特に有用であることが分かつた。さらに、ラセ
ミ体シス−およびラセミ体トランス−シクロプロ
パン−カルボン酸の若干の溶媒への溶解性は著し
く異なり、従つて所定の条件の下では、これらの
ラセミ体シス−およびラセミ体トランス−シクロ
プロパンカルボン酸は、工業的規模で容易に実現
できる方法で実質的に定量的収率において他から
分離できることが分かつた。得られたシスおよび
トランスラセミ体の鏡像体は、鏡像体Ｎ−ベンジ
ル−２−アミノブタノールによつて高選択性をも
つて分離できる。

式（）の化合物は、ピレスロイド殺虫剤の製
造用中間体である。ピレスロイドの生物学的活性
は合成に使用される式（）のカルボン酸の立体
化学に著しく依存し、従つて光学異性体の非常に
効率的な分離は技術的（工業的）に重要である。

ラセミ体シス−およびラセミ体トランス−２，
２−ジメチル−３（２，２−ジクロロビニル）−シ
クロプロパンカルボン酸（さらに、パーメスリン
酸）異性体のｎ−ヘキサンからの数回の再結晶に
よる分離は発表されている（coll.Czech.Chem.
Commun.24、2230）。

収率30％は、dl−トランス−パーメスリン酸を結
晶相において富化することによつて得られた。シ
クロプロパンカルボン酸のシスおよびトランス異
性体は、DE−PS（ドイソ連邦共和国特許）第
2716898号明細書に記載された分留によつて分離
された。置換シクロプロパンカルボン酸の幾何異
性体は、この水溶液を、DE−PS（ドイツ連邦共
和国特許）第2713538号明細書により非極性有機
溶媒をもつて抽出することによつて分離された。

また、ラセミ体シス−およびラセミ体トランス
−２，２−ジメチル−３−（２−メチル−プロペ
ン−１−イル）−シクロプロパンカルボン酸（さ
らにクリサンテミン酸）異性体の分離も発表され
ている。これらの異性体は、例えば石油エーテル
（Helv.Chem.Acta７、396）または酢酸エチル
〔J.Am.Chem.Soc.，67、238（1945）〕からの再結
晶によつて分離された。

前記の方法の欠点は、純シスおよびトランス異
性体が、数回の再結晶、従つて材料を基だしく損
失して初めて得ることができることにある。

式（）のシクロプロパンカルボン酸の光学異
性体の分離の多くの方法も既知である。DE−PS
（ドイツ連邦共和国特許）第2826952号明細書によ
り、トランス−パーメスリン酸は、（−）−フエニ
ル−グリシンエチルエステルを用いて分割され
る。他の方法の途中においては、光学活性ナフチ
ルエチル−アミン、シンコニジン、キニーネおよ
びＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ニトロフエニル）
−２−アミノ−１，３−プロパンジオール鏡像体
は、分割剤として使用される（ハンガリー人民共
和国特許第158498号および英国特許第1369730、
第1226914号および第1178423号明細書）。

これらの方法の欠点は、ラセミ体の何れか１つ
または鏡像体のシスまたはトランス対の何れか１
つの分離にのみ適した高価な分割剤および費用の
かかる技術の使用にある。鏡像体の光学純度を増
大させるために、物質の大きい損失を生じる高価
な方法である再結晶が用いられ、分割剤の回収
（再生）は発表されていない。

一般に、式（Ｉ）のシクロプロパンカルボン酸
の工業的合成に用いられる方法によつて、dl−シ
ス−トランス異性体の混合物が生じる。

従つて、一層好ましい作用を有するピレスロイ
ドを得るための４種の異性体の分離は、重要な工
業的および経済的課題を意味する。

本発明の目的はこの問題の解決を目指してい
る。

本発明者らの発明は、鏡像体Ｎ−ベンジル−２
−アミノブタノールが、式（）のシクロプロパ
ンカルボン酸の任意の比率で含有する異性体混合
物からの鏡像体の分離に特に有用であるという認
識に基づいている。

従つて、例えば分割剤がこの鏡像体と当量で加
えられる場合、ラセミ体シス−トランス−パーメ
スリン酸の中から、ｄ−トランス−パーメスリン
酸は水酸化アルカリまたは炭酸アルカリの適切量
の存在下に水性媒質中においてｄ−Ｎ−ベンジル
−２−アミノブタノールとの結晶性ジアステレオ
マー塩を与える。ｌ−トランス異性体は、また溶
液にｌ−トランス異性体と当量のｌ−Ｎ−ベンジ
ル−２−アミノブタノールを加えることによつて
分割のろ液に残留するｌ−トランス−dl−シス−
パーメスリン酸からも得ることができる。最後に
残存するdl−シス−パーメスリン酸の光学異性体
もまた鏡像体Ｎ−ベンジル−２−アミノブタノー
ルを用いることによつて高能率で分離できること
も述べられている。しかしながら、この場合、分
割をアルカリ性媒質、好ましくはPH値８から8.5
までにおいて行う場合ｌ−シス−パーメスリン酸
はｄ−Ｎ−ベンジル−２−アミノブタノールと結
晶性ジアステレオマー塩を形成することは驚くべ
きことである。

本発明者らの方法の要点は、本発明者が使用し
た分割剤が、純dl−シス−およびdl−トランス−
パーメスリン酸およびdl−シス−およびdl−トラ
ンス−リサンテミン酸の両者の光学異性体の分離
に著しく有用であるという所見にある。従つて、
本発明者らの方法の利点は各ラセミ体の分割をほ
ぼ同一条件の下に水溶液中で行うことができ、本
発明者らの方法はこれまで既知の方法よりも一層
簡単で多目的であり、しかも効率的なことであ
る。

所望ならば、dl−シス−およびdl−トランス−
パーメスリン酸およびdl−シス−およびdl−トラ
ンス−クリサンテミン酸は、それぞれ、異性体の
若干の溶媒への溶解度が非常に異なるという本発
明者らの所見に基づいて分割用シス−トランス混
合物から製造できる。

驚くべきことに、出発シス−トランス異性体の
互に関する量は、所望の方向で望む程度に、出発
比とは実質的に独立に変化できることが分かつ
た。

dl−シス−パーメスリン酸の相対量を増加させ
る目的の場合、この目的は、20℃から30℃までに
おいてベンゼンの適当量をもつて十分に撹拌する
ことによつて対応できる。驚くべきことに、撹拌
を所定の温度において適当な期間続ける場合、ベ
ンゼンに余り可溶性でないdl−シス−パーメスリ
ン酸のろ過された物質中の割合は、溶解度平衡に
達した後に用いられた溶媒量に依存しているのみ
である。ベンゼン対パーメスリン酸の比を増大す
ることによつて、シス異性体の量は固相中で著し
く増大する。溶液を蒸発することによつて得られ
たトランス異性体の富化された物質の異性体比は
実質的に同一であり、従つて、シス異性体の富化
の間に得られた第二の収量のこれらの物質は、所
望の時に一緒にして純dl−トランス異性体の製造
に使用できる。

純dl−トランス−パーメスリン酸は、トランス
異性体に富み、しかも前記のように製造された物
質を非極性溶媒、好ましくは抽出石油エーテルま
たはｎ−ヘキサンの適当量をもつて十分に撹拌す
ることによつて得られる。この場合に、ろ過され
た物質のdl−トランス−パーメスリン酸の相対量
が異性体混合物の重量単位について用いられた脂
肪族炭化水素溶媒の容量と共に正比で変化するこ
とが、驚くべきに分かつた。同時に、ろ液中から
単離された物質の異性体比は、ほとんどすべての
場合に同一であり、従つてこれらの物質は一緒に
してこれ以上の分離に使用できる。従つて、本発
明者らの所見により、任意の組成のシス−トラン
ス−パーメスリン酸の混合物は、交互に芳香族溶
媒、好ましくはベンゼンおよび脂肪族炭化水素、
好ましくは抽出石油エーテルまたはｎ−ヘキサン
を用いることによつて、ほとんど定量的収率をも
つてdl−シスおよびdl−トランス異性体成分に分
離できる。

特に、式（）のＲがメチル基を表わす場合、
すなわち目的はdl−シス−トランス−クリサンテ
ミン酸のシスおよびトランス異性体を分離するこ
とである場合、dl−シス異性体の単離は、これら
の異性体の溶解度差が一層大きいために相対的に
一層簡単な方法で解決できる。これらの物質が、
互の溶解度に影響をおよぼさないという、本発明
者らの所見は、また特別である。従つて、所望な
らば、クリサンテミン酸のシス−およびトランス
異性体の分離時に芳香族溶媒の使用を省略でき
る。シス異性体は、脂肪酸炭化水素溶媒、好まし
くはｎ−ヘキサンをもつて撹拌後に残存する固体
物質から得られる。トランス異性体は、前記の誘
導体が得られるよりもやゝ困難な方法で、すなわ
ちろ液を蒸発することによつて得られる物質を脂
肪族炭化水素溶媒をもつて繰り返し処理すること
によつて、製造される。分離は、この場合は、ま
た溶液の繰り返し使用によつてほとんど定量的収
率で行うことができる。

しかしながら、異性体酸の溶解性およびこのナ
トリウム塩の溶解性は逆であり、従つて、dl−ト
ランス−クリテンテミン酸は、水性アセトン中に
おいてナトリウム塩を形成し、dl−トランス塩を
ろ別し、次いでこのdl−トランス塩を通常の方法
で酸に変換させることによつて、異性体の混合物
から純異性体として主に得ることができる。

従つて、本発明により、dl−シス−およびdl−
トランス−パーメスリン酸の分割およびクリサン
テミン酸の分割は、それぞれまた、Ｎ−ベンジル
−２−アミノブタノール鏡像体を用いて分割剤
0.4当量から0.6当量までを水酸化アルカリまたは
炭酸アルカリ1.0当量から1.3当量までをもつて製
造されたら適切なラセミ体酸の水溶液に、適切に
は40℃から90℃までの温度において添加すること
によつても行われる。アセトン中の分割剤の溶液
または水性アセトン中の分割剤塩酸塩の溶液を使
用する。次いで、反応混合物を放冷し、ろ過によ
つて結晶性ジアステレオマー塩を分離する。

ｄ−Ｎ−ベンジル−２−アミノブタノールを分
割剤として用いる場合、下記の酸のジアステレオ
マー塩が溶液から晶出する。すなわちdl−トラン
ス−パーメスリン酸の分割によるｄ−トランス異
性体、dl−シス−パーメスリン酸の分割によるｌ
−シス鏡像体、dl−トランスクリサンテミン酸の
分割によるｄ−トランス−クリサンテミン酸、お
よびdl−シス−クリサンテミン酸の分割によるｌ
−シス−クリサンテミン酸である。

ｌ−Ｎ−ベンジル−２−アミノブタノールを分
割剤として用いる場合、すべての場合に適切な逆
の対掌体が晶出する。

ここで記載されるジアステレオマー塩は文献に
従来未知の新化合物である。

本発明者らの所見により、ジアステレオマー塩
に含有される鏡像体の光学純度は、分割用媒質の
水素イオン濃度に強く依存し、従つて効率の観点
から、ラセミ体酸の溶解に用いられる塩基の量に
正確に従うことが重要であり、同様に要すれば分
割剤の溶解に使用された酸の量に正確に従うこと
が重要である。本発明者らの実験により、式
（）のすべてのシクロプロパンカルボン酸の分
割の最適な分離は、ラセミ体酸について計算され
た塩基1.0当量から1.3当量まで、好ましくは1.2当
量を用いることによつて得ることができる。

分割剤を用いて得られる光学活性シス−および
トランス−パーメスリン酸およびクリサンテミン
酸異性体の光学純度は要すれば、選択的沈殿によ
つて増大できるという本発明者らの発見も、また
本発明の主題である。すなわち、酸の光学純度に
基づいて計算され、当量より少量の鉱酸を温度０
℃から＋10℃までの温度において、水酸化アルカ
リをもつて製造されたこれらの光学活性カルボン
酸の何れかの溶液に加える場合、分離された結晶
性酸画分の光学純度は溶液に残存する部分の光学
純度および出発光学純度と大いに異なる。この方
法を用いることによつて、一画分は、ほぼラセミ
化合物を含有するが、一方他画分は光学活性カル
ボン酸を含有することが達成できる。ラセミ体の
割合はさらに分割に使用できる。

本発明者らの方法の経済性は、また使用する分
割剤が分割から得られる酸水溶液から簡単にほぼ
定量的収率で回収できるということによつても増
大される。

本発明は、下記の例において、本発明の方法を
限定することなく具体的に説明される。

例 １ ａ シス−トランス−パーメスリン酸異性体（シ
ス異性体40％およびトランス異性体60％からな
る）のラセミ混合物10.5ｇを水60ml中の水酸化
ナトリウム2.4ｇの溶液に溶解し、60℃に加熱
し、次いで同じ温度においてアセトン10ml中の
ｄ−Ｎ−ベンジル−２−アミノブタノール2.3
ｇを含有する溶液を加えた。この混合物を撹拌
しながら放冷し、次いでｄ−トランス−パーメ
スリン酸ｄ−Ｎ−ベンジル−２−アミノブタノ
ール塩0.1ｇを接種した。25℃において３時間
貯蔵後、生成物をろ過し、次いで水２×５mlを
もつて洗浄して塩3.5ｇを得た。

この塩を、水10mlとクロロホルム20mlの混合
物に懸濁し、この混合物を10℃に冷却し、次い
で5N塩酸をもつてPH１に酸性化した。15分後
に、２相を分離し、水溶液をクロロホルム10ml
をもつて抽出し、一緒にしたクロロホルム溶液
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いでろ過
した。ろ液を減圧下に蒸発した。残留物はｄ−
トランス−パーメスリン酸、融点53℃から61
℃、〔α〕²⁵ _D＋34゜（ｃ＝1.8、クロロホルム）1.85
ｇ（63％）であつた。分割のろ液を減圧下に1/
３容に蒸発し、残留物を水10mlをもつて希釈し、
次いで5N塩酸によつてPH１に酸性化した。分
離した油をクロロホルム２×20mlをもつて抽出
し、一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ろ過して、ろ液を蒸発して残留物と
してｌ−トランス−dl−シス−パーメスリン
酸、融点53℃から65℃、〔α〕²⁵ _D−6.7゜（ｃ＝２、
クロロホルム）８ｇを得た。

ｂ ラセミ体パーメスリン酸を、水酸化ナトリウ
ムの代わりに炭酸水素ナトリウム4.2ｇを用い
ることによつて溶解した以外は、例1a）に記
載の操作に従つた。この場合、塩からｄ−トラ
ンス−パーメスリン酸〔α〕²⁵ _D＋33゜（ｃ＝２、
クロロホルム）1.65ｇが得られる。分割のろ液
からｌ−トランス−dl−シス−パーメスリン
酸、〔α〕²⁵ _D−7゜（ｃ＝２、クロロホルム）７ｇ
が得られた。

ｃ ラセミ体パーメスリン塩を、水酸化ナトリウ
ムの代わりに炭酸ナトリウム5.3ｇを用いるこ
とによつて溶解した以外は、例1a）に記載の
操作に従つた。この塩から、ｄ−トランス−パ
ーメスリン酸、〔α〕²⁵ _D＋38゜（ｃ＝２、クロロホ
ルム）2.0ｇが得られた。分割のろ液から、ｌ
−トランス−dl−シス−パーメスリン酸、〔α〕
²⁵ _D−7.8゜（ｃ＝1.6、クロロホルム）7.5ｇが得ら
れた。

例 ２ ａ dl−シス−トランス−パーメスリン酸（シス
異性体40％およびトランス異性体60％からな
る）100ｇを27℃において１時間ベンゼン400ml
をもつて撹拌し、次いで、懸濁液をろ過した。
固体生成物、すなわちシス異性体79％およびト
ランス異性体21％からなるパーメスリン酸31ｇ
をラセミ体シス−パーメスリン酸を得るために
例4b）に従つて仕上げた。ベンゼン溶液を蒸
発してシス異性体23％およびトランス異性体77
％からなる混合物67.2ｇを得、この混合物を次
いで抽出石油エーテルと共に30℃において５時
間撹拌した。懸濁液をろ過して、dl−トランス
−パーメスリン酸26.8ｇを、トランス異性体95
％より多く含有する固体生成物として得た。

抽出石油エーテルを含有するろ液を蒸発して
シス異性体38％およびトランス異性体62％から
なるパーメスリン酸40ｇを得、このパーメスリ
ン酸をdl−シス異性体およびdl−トランス異性
体の分離用出発原料として用いた。

ｂ 例2a）に記載のように製造されたdl−トラン
ス−パーメスリン酸10.5ｇを水60ml中の水酸化
ナトリウム2.2ｇの溶液に溶解した。加熱後、
この溶液を70℃に加熱し、ｄ−Ｎ−ベンジル−
２−アミノブタノール4.5ｇ、アセトン20ml、
水10mlおよび10N塩酸2.5mlを含有する混合物
を加えた。得られた混合物を撹拌しながら25℃
に冷却し、次いでこの温度において10時間貯蔵
した。沈殿した結晶をろ過し、水２×５mlをも
つて洗浄し、次いで乾燥してジアステレオマー
塩6.0ｇを得た。

この塩を水10mlとクロロホルム20mlの混合物
に懸濁し、次いで5N塩酸をもつてPH１に酸性
化した。相機相を分離し、次いで水溶液をクロ
ロホルム10mlをもつて抽出した。クロロホルム
溶液を一緒にして、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、次いで蒸発乾固して残留物としてｄ−ト
ランス−パーメスリン酸、〔α〕²⁵ _D＋35゜（ｃ＝
2.5、クロロホルム）3.1ｇを得た。

分割のろ液を減圧下に蒸発し、次いで残留物
を同様に仕上げて、ｌ−トランス−パーメスリ
ン酸〔α〕²⁵ _D−1.75（ｃ＝２、クロロホルム）7.2
ｇを得た。

ｃ 水酸化ナトリウム2.4ｇを含有する水50ml中
のdl−トランス−パーメスリン酸10.5ｇの溶液
を80℃に加熱し、次いでｄ−Ｎ−ベンジル−２
−アミノブタノール4.5ｇ、10N塩酸2.5mlおよ
び水20mlを含有する混合物を加えた。さらに、
例2b）に記載の操作に従つてｄ−トランス−
パーメスリン酸4.0ｇを得た。分離混合物はア
セトンを含有しないので、分割のろ液をPH１に
酸性化することによつて、何ら予備蒸発なし
に、ｌ−トランス−パーメスリン酸が得られ
た。従つて、生成物、〔α〕²⁵ _D−13゜（ｃ＝1.9、ク
ロロホルム）6.0ｇが得られた。

例 ３ ａ dl−シス−トランス−クリサンテミン酸（シ
ス異性体40％およびトランス異性体60％からな
る）100ｇを25℃においてｎ−ヘキサン45mlと
共に１時間撹拌した。懸濁液をろ過して、シス
異性体80％およびトランス異性体20％を含有す
る固体生成物としてクリサンテミン酸35.3ｇを
得た。ろ液の蒸発後、シス異性体18％およびト
ランス異性体82％を含有するクリサンテミン酸
62ｇを得た、このクリサンテミン酸を25℃にお
いて、ｎ−ヘキサン35mlと共に30分撹拌し、次
いでシス異性体の富化された未溶解混合物を溶
液からろ過した。ろ液を1/2容に蒸発して、再
び０℃において１時間撹拌した。分離した結晶
をろ過して、前記の撹拌を繰り返して、トラン
ス異性体99.8％を含有する、dl−トランス−ク
リサンテミン酸、融点52℃から54℃、9.1ｇを
得た。

ｂ 水酸化ナトリウム0.95ｇを含有する水15ml中
のdl−トランス−クリサンテミン酸3.36ｇの溶
液を60℃に加熱して、この溶液に、ｄ−Ｎ−ベ
ンジル−２−アミノブタノール1.8ｇ、2N塩酸
５ml、および水10mlおよびアセトン10mlを含有
する混合物を加えた。この混合物を25℃に冷却
し、２時間後に、結晶をろ別し、水２×２mlを
もつて洗浄してジアステレオマー塩3.5ｇを得
た。水10mlおよびクロロホルム20mlの混合物中
のこの塩の懸濁液を、5N塩酸をもつてPH１に
酸性化した。有機層を水性相から分離し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いでクロロホル
ムを減圧下に蒸発してｄ−トランス−クリサン
テミン酸、〔α〕²⁵ _D＋20゜（ｃ＝1.8、クロロホル
ム）1.6ｇを残留物として得た。

分割のろ液を1/2容に蒸発し、残留物を水10
mlをもつて希釈し、次いで5N塩酸をもつてPH
１に酸性化した。分離した油をクロロホルム20
mlに抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、次いで蒸発してｌ−トランス−クリ
サンテミン酸〔α〕²⁵ _D−20゜（ｃ＝２、クロロホ
ルム）1.6ｇを残留物として得た。

例 ４ ａ dl−シス−トランス−パーメスリン酸（シス
異性体40％およびトランス異性体60％からな
る）100ｇを30℃においてベンゼン500mlと共に
５時間撹拌した。懸濁液のろ過により、シス異
性体97.5％を含有する固体生成物23ｇを生じ
た。要すれば、この物質をベンゼン70mlから再
結晶して、シス異性体99.8％を含有するdl−シ
ス−パーメスリン酸融点86.9℃から88℃、18.4
ｇを得た。ベンゼンをもつて撹拌して得られた
ろ液を蒸発してシス異性体24％およびトランス
異性体76％からなるパーメスリン酸75ｇを得、
このパーメスリン酸を例２に記載の操作によつ
てdl−トランス異性体の製造に使用できた。

ｂ 例2a）に記載の操作を用いて得られ、シス
異性体79％およびトランス異性体21％からなる
パーメスリン酸の異性体混合物31.0ｇをベンゼ
ン120mlと共に27℃において５時間撹拌した。
懸濁液をろ過して、シス異性体98.1％を含有す
る固体生成物27.7ｇを得た。要すれば、この物
質をベンゼン70mlから再結晶して純度99.8％の
dl−シス−パーメスリン酸18.1ｇを得た。

ベンゼンをもつて撹拌して得られたろ液を蒸
発してシス異性体24％およびトランス異性体76
％からなるパーメスリン酸2.6ｇを得、このパ
ーメスリン酸は例２に記載の操作によりdl−ト
ランス異性体の製造に使用できた。

ｃ 例4a）および例4b）に記載のように製造さ
れたdl−シス−パーメスリン酸10.5ｇをそれぞ
れ水50ml中の水酸化ナトリウム2.2ｇの溶液に
加え、次いで60℃に加熱した。パーメスリン酸
のナトリウム塩を含有するこの溶液に、ｄ−Ｎ
−ベンジル−２−アミノブタノール4.5ｇ、水
10ml、アセトン10mlおよび10N塩酸2.5mlを含
有する混合物を加えた。冷却する間に、結晶が
溶液から分離し始めた。10時間後に、結晶性塩
をろ過し、次いで水２×５mlをもつて洗浄し
た。得られた塩（4.0ｇ）を水10mlとクロロホ
ルム20mlの混合物に懸濁し、PH１に酸性化し、
有機層を水溶液から分離し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、次いで蒸発してｌ−シス−パー
メスリン酸、融点82℃から85℃、〔α〕²⁵ _D−24゜
（ｃ＝2.1クロロホルム）2.3ｇを得た。

（酸性化を＋10℃より低温において行う場
合、生成物は結晶形で沈殿するために抽出は省
略できる。） 分割のろ液を1/3容に蒸発し、残留物を水10
mlをもつて希釈し、次いで5N塩酸をもつて＋
10℃においてPH１に酸性化した。１時間後、沈
殿した結晶性生成物をろ過し、水３×５mlをも
つて洗浄して、ｄ−シス−パーメスリン酸、融
点78℃から82℃、〔α〕²⁵ _D＋4.2゜（ｃ＝1.6、クロ
ロホルム）8.0ｇを得た。

例 ５ ａ 例3a）に記載の操作を用いて得られ、シス
異性体80％を含有するクリサンテミン酸35.3ｇ
をｎ−ヘキサン50mlと共に25℃において30分撹
拌し、次いでろ過した。フイルター上に残存す
る結晶を０℃から５℃までに冷却されたｎ−ヘ
キサン10mlをもつて洗浄した。湿生成物をメタ
ノール75mlから再結晶して、シス異性体99.8％
を含有するdl−シス−クリサンテミン、融点
114℃から116℃、20.4ｇを得た。

ヘキサン溶液から、トランス異性体に富んだ
シクロプロパンカルボン酸を、蒸発によつて回
収し、次いで再び異性体の分離に用いた。

ｂ 例5a）に記載のように製造されたdl−シス−
クリサンテミン3.36ｇを水酸化ナトリウム0.9
ｇを含有する水15mlに溶解し、65℃に加熱し、
次いでｄ−Ｎ−ベンジル−２−アミノブタノー
ル1.79ｇ、水５mlおよび2N塩酸５mlを含有す
る混合物を加えた。この混合物を25℃に放冷
し、次いで沈殿した結晶性ジアステレオマー塩
を２時間後にろ過した。重量3.3ｇの塩を水10
mlおよびクロロホルム20mlの混合物中に懸濁
し、次いでこの懸濁液を5N塩酸をもつてPH１
に酸性化した。有機相を分離し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、次いで蒸発して、ｌ−シス
−クリサンテミン酸、〔α〕²⁵ _D−50゜（ｃ＝２、ク
ロロホルム）1.6ｇを残留物として得た。

分割のろ液を同様に塩に仕上げてｄ−シス−
クリサンテミン酸〔α〕²⁵ _D＋47゜（ｃ＝2.1、クロ
ロホルム）1.4ｇを得た。

例 ６ 例1a）に記載のように製造されたｌ−トラン
ス−dl−シス−パーメスリン酸8.0ｇを水酸化ナ
トリウム1.6ｇを含有する水60mlに溶解して70℃
に加熱し、次いで水７mlに溶解されたｌ−Ｎ−ベ
ンジル−２−アミノブタノール塩酸塩2.6ｇを含
有する混合物を加えた。この混合物を25℃に放冷
し、さらに２時間放置した。沈殿したｌ−トラン
ス−パーメスリン酸ｌ−Ｎ−ベンジル−２−アミ
ノブタノール塩をろ過し、次いで水２×５mlをも
つて洗浄して収量4.0ｇを得た。

例1a）によるこの塩の仕上げによつて、ｌ−
トランス−パーメスリン酸、〔α〕²⁵ _D−30゜（ｃ＝
２、クロロホルム）2.0ｇを得た。

この分割のろ液を5N塩酸をもつてPH１に酸性
化した。分離した油をクロロホルム20mlに抽出
後、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次
いで蒸発して、シス異性体に富んだdl−パーメス
リン酸5.2ｇを残留物として得た。例４によつて
この酸から鏡像体を得た。

例 ７ ａ ｌ−トランス−パーメスリン酸｛〔α〕²⁵ _D−
17.5゜（ｃ＝２、クロロホルム）｝6.0ｇを10％水
酸化ナトリウム12mlおよび水５mlを含有する混
合物に溶解し、＋10℃に冷却し、次いで2N塩酸
５mlを加えた。沈殿した結晶性物質をろ過して
生成物、〔α〕²⁵ _D−25゜（ｃ＝２、クロロホルム）
2.3ｇを得た。ろ液をPH１に酸性化して、沈殿
した物質をろ過して酸、〔α〕²⁵ _D−8.0（ｃ＝2.1、
クロロホルム）3.4ｇを得た。

ｂ ｌ−トランス−パーメスリン酸｛〔α〕²⁵ _D−
25゜（ｃ＝２、クロロホルム）｝2.0ｇを10％水酸
化ナトリウム４mlおよび水1.6mlを含有する混
合物に溶解して、＋10℃に冷却し、次いで2N塩
酸1.6mlを加えた。沈殿した結晶性物質をろ過
して生成物、〔α〕²⁵ _D−38゜（ｃ＝２、クロロホル
ム）0.75ｇを得た。ろ液をPH１に酸性化し、ろ
過および乾燥して、ほぼラセミ体のトランス−
パーメスリン酸、〔α〕²⁵ _D−8.5゜（ｃ＝1.9、クロ
ロホルム）1.15ｇを得、このトランス−パーメ
スリン酸は再び分割に使用できた。

例 ８ ｄ−シス−パーメスリン酸｛〔α〕²⁵ _D＋24゜（ｃ＝
２、クロロホルム）｝8.8ｇを10％水酸化ナトリウ
ム17mlおよび水10mlを含有する混合物に溶解し、
＋10℃冷却し、次いで2N塩酸５mlを加えた。ろ
過後、沈殿した生成物、〔α〕²⁵ _D＋5.5゜（ｃ＝２、ク
ロロホルム）2.4ｇが得られた。ろ液を塩酸をも
つてPH１に酸性化し、沈殿した結晶をろ過して、
水２×５mlをもつて洗浄し、次いで乾燥して生成
物、〔α〕²⁵ _D＋26゜（ｃ＝２，１、クロロホルム）6.0
ｇを得た。

例 ９ 例3a）に記載のように製造され、トランス異
性体の富化されたクリサンテミン酸（シス異性体
18％およびトランス異性体82％からなる）62ｇを
20％水酸化ナトリウム水溶液70mlに70℃から75℃
までにおいて溶解し、室温に冷却して、一夜貯蔵
した。沈殿した結晶を十分な吸引によつてろ過
し、次いで水330mlに溶解した。得られたナトリ
ウム塩の溶液に石油エーテル（沸点40℃）240ml
を加え、次いで混合物を撹拌しながら濃塩酸によ
りPH１に酸性化した。有機相を分離し、次いで水
溶液を再び石油エーテル75mlをもつて抽出した。
一緒にした後、有機溶液を水３×100mlをもつて
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで
１／４容に蒸発した。得られた溶液を25℃に除冷し、
次いでこの温度において１時間撹拌した。シス異
性体に富む結晶の少量をろ別した後、母液をさら
に−10℃に冷却し、次いで沈殿した結晶を分離し
た。このようにして、例3b）により分割された
純度99.8％のdl−トランスクリサンテミン酸23.1
ｇが得られた。

例 10 分割の塩および母液の仕上げから得られた酸性
水溶液に存在する分割剤を下記のように回収し
た。

10分間沸騰することによつて活性炭をもつて清
澄にして、有機溶媒のこん跡を除き、次いでこの
溶液を＋15℃に冷却して、5N水酸化ナトリウム
溶液によりPH11にアルカリ性にした。１時間氷冷
後、結晶性懸濁液をろ過し、沈殿を水をもつて３
回洗浄し、次いで乾燥した。このようにしてＮ−
ベンジル−２−アミノブタノール鏡像体の85％が
回収された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ dl−シス、トランス−、dl−シス−あるいは
   dl−トランス−アルケニルシクロプロパンカルボ
   ン酸誘導体を分離することによる、アルケニルシ
   クロプロパンカルボン酸誘導体の光学活性なシス
   −あるいはトランス−異性体の製造方法であつ
   て、 溶解性のアルカリ金属塩の形態にある対応する
   異性体の混合物を、水性溶液中の光学活性なアミ
   ンの異性体と反応させて、結晶性ジアステレオマ
   ー塩の沈殿を生成し； このジアステレオマー塩を吸引過し； 無機酸によつて酸性化して、対応する光学活性
   なアルケニルシクロプロパンカルボン酸誘導体に
   変換し； この誘導体を分離し； そして、他方、吸引過して得た液を、無機
   酸で酸性化して、他の異性体または異性体の混合
   物を回収し； 次いで、必要に応じて、得られる光学活性な異
   性体を、選択的沈殿によつて精製し； そして使用した光学活性なアミンを再生する； ことからなる上記製造方法において、 溶解性のアルカリ金属塩の形態にある対応する
   異性体の混合物として、 (a) 異性体を任意の比率で含有する式（） （式中、Ｒはメチル基またはハロゲン原子を表
   わす）のdl−シス、トランス−２，２−ジメチル
   −３−（２，２−ジ置換ビニル）−シクロプロパン
   カルボン酸の塩； あるいは(b)非極性の芳香族あるいは脂肪族炭化
   水素に選択的に溶解させることによつて製造さ
   れ、水酸化アルカリまたは炭酸アルカリによつて
   形成された、式（）の純dl−シス−あるいはdl
   −トランス−２，２−ジメチル−３−（２，２−
   ジ置換ビニル）−シクロプロパンカルボン酸の塩
   を用い； アミンとして、２−Ｎ−ベンジルアミノブタノ
   ールまたはその塩酸塩を用い； そして、上記した操作を水または水とアセトン
   の混合物中で行う、ことを特徴とする上記製造方
   法。 ２ 非極性の芳香族あるいは脂肪族炭化水素とし
   て、ベンゼン、抽出ベンゼンまたはｎ−ヘキサン
   を用いる特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 1.0〜1.3当量の水酸化アルカリとともに、式
   （）のカルボン酸のシス体とトランス体を任意
   の比率で含有するラセミ体の塩の水性溶液と、該
   ラセミ体のｄ−異性体の量と当量のｄ−２−Ｎ−
   ベンジルアミノブタノールの脂肪族ケトン溶液と
   を、40〜60℃で反応させ； 得られる、式（）のカルボン酸のｄ−トラン
   ス体とｄ−２−Ｎ−ベンジルアミノブタノールと
   の結晶性塩を吸引過し、ｄ−トランス体を製造
   する、特許請求の範囲第１項または第２項の製造
   方法。 ４ 1.2当量の水酸化アルカリと、脂肪族ケトン
   としてアセトンを用いる、特許請求の範囲第３項
   の製造方法。 ５ 式（）のカルボン酸のdl−シス、トランス
   体を、25〜30℃で攪拌下に芳香族及び脂肪族溶媒
   で処理して、dl−トランス体を得； 得られるdl−トランス体の水溶液を、1.0〜1.3
   当量の水酸化アルカリの存在下に、40〜90℃の温
   度で、0.4〜0.6当量のｄ−２−Ｎ−ベンジルアミ
   ノブタノールの水溶液あるいはアセトン−水溶液
   と反応させ； 式（）のカルボン酸のｄ−トランス体とｄ−
   ２−Ｎ−ベンジルアミノブタノールとの結晶性塩
   を、冷却下に分離して、ｄ−トランス体を得る、
   特許請求の範囲第１項または第２項の製造方法。 ６ ベンゼン、抽出ナフサまたはｎ−ヘキサンを
   用い、更に0.5当量のｄ−２−Ｎ−ベンジルアミ
   ノブタノールを用いる、特許請求の範囲第５項の
   製造方法。 ７ 式（）のカルボン酸のdl−シス、トランス
   体を芳香族あるいは脂肪族炭化水素で処理して得
   られる固型状残渣から、高純度のラセミ体シス異
   性体を得； 1.0〜1.3当量の水酸化アルカリまたは炭酸アルカ
   リとともに水に溶解し； 得られる溶液に40〜90℃の温度で、0.4〜0.6当
   量のｄ−２−Ｎ−ベンジルアミノブタノールのア
   セトン−水溶液を加え； 冷却後に得られるｄ−２−Ｎ−ベンジルアミノ
   ブタノールとｌ−シス体との結晶性塩を分離し
   て、ｌ−シス体を製造する、特許請求の範囲第１
   項または第２項の製造方法。 ８ 炭化水素としてベンゼンまたはｎ−ヘキサン
   を用い、0.5当量のｄ−２−Ｎ−ベンジルアミノ
   ブタノールを用いる、特許請求の範囲第７項の製
   造方法。 ９ 式（）のカルボン酸のdl−シス、トランス
   体からｄ−トランス異性体を得； 液中に存在するｌ−トランス−dl−シス体に
   おけるｌ−トランス体の量に対応する量のｌ−２
   −Ｎ−ベンジルアミノブタノールを、液に加
   え； 得られるｌ−２−Ｎ−ベンジルアミノブタノー
   ルとｌ−トランス体との結晶性塩を吸引過し； 鉱酸でPH１に酸性化してｌ−トランス体を生成
   し； 液中に残存するdl−シス体を分離して、式
   （）のカルボン酸の光学活性な異性体を分離す
   る、特許請求の範囲第１項から第４項、第７項及
   び第８項のいずれか１項に記載の製造方法。 １０ ｌ−２−Ｎ−ベンジルアミノブタノールを
   用いて１対のジアステレオマーを形成し、式
   （）のカルボン酸のｌ−トランス体エナンチオ
   マーを製造する、特許請求の範囲第１項から第６
   項及び第９項のいずれか１項に記載の製造方法。 １１ ｌ−２−Ｎ−ベンジルアミノブタノールを
   用いて１対のジアステレオマーを形成し、式
   （）のカルボン酸のｄ−シス体エナンチオマー
   を製造する、特許請求の範囲第１項、第２項、第
   ７項及び第８項のいずれか１項に記載の製造方
   法。 １２ 式（）のカルボン酸の異性体のアルカリ
   金属塩の水溶液に、光学純度により計算される該
   異性体の量と当量未満の量の鉱酸をを０〜10℃で
   加えて酸性化し； 沈殿する式（）のカルボン酸を分離し； 次いで、鉱酸により液をPH１に酸性化し、沈
   澱した式（）のカルボン酸を第２のフラクシヨ
   ンとして分離し； そして、ここで、シス体を処理する場合には、
   得られる第１のフラクシヨンはラセミ体であり、
   第２のフラクシヨンは光学的に純粋なカルボン酸
   であり、トランス体を処理する場合には、第１の
   フラクシヨンは光学的に純粋であり、第２のフラ
   クシヨンはラセミ体であり、 このようにして、選択的沈澱によつて、得られ
   る光学活性な異性体を精製する、特許請求の範囲
   第１項から第１１項のいずれか１項に記載の製造
   方法。 １３ 式（）のカルボン酸を含有する溶液から
   芳香族あるいは脂肪族炭化水素を蒸発させて得ら
   れる式（）のカルボン酸を再使用して、光学活
   性な異性体を得ることにより、 任意の割合の異性体を含有する、あるいは純dl
   −シス体またはdl−トランス体のそれぞれを含有
   する、あるいはdl−シス、トランス体の異性体を
   含有する、ラセミ体シスあるいはラセミ体トラン
   ス異性体の混合物を製造する、特許請求の範囲第
   １項から第８項のいずれか１項に記載の製造方
   法。 １４ 光学活性な式（）のカルボン酸を分離後
   に得られる酸性の水性溶液を、有機溶媒を除去し
   PH11にアルカリ化してクリアーにして、使用した
   ２−Ｎ−ベンジルアミノブタノールを再生し、こ
   れを再使用する特許請求の範囲第１項から第１１
   項のいずれか１項に記載の製造方法。