JPH07224077A - ９−（ｚ）−レチノイン酸の製法 - Google Patents
９−（ｚ）−レチノイン酸の製法Info
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- JPH07224077A JPH07224077A JP6320677A JP32067794A JPH07224077A JP H07224077 A JPH07224077 A JP H07224077A JP 6320677 A JP6320677 A JP 6320677A JP 32067794 A JP32067794 A JP 32067794A JP H07224077 A JPH07224077 A JP H07224077A
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- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
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- C07F9/5435—Cycloaliphatic phosphonium compounds
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 Ｃ15−トリフェニルホスホニウム塩製造の従
来廃棄していた母液を利用して簡単に実施できる９−
（Ｚ）−レチノイン酸の製法。 【構成】 母液から単離された一般式ＩのＣ15−トリア
リールホスホニウム塩中で、９−（Z）−Ｃ15−トリア
リールホスホニウム塩の含量を熱時のイソプロパノール
での処理、冷却及び晶出する全（Ｅ）−Ｃ15−トリアリ
ールホスホニウム塩の分離により富化し、得たＣ15−ト
リアリールホスホニウム塩を一般式ＩＩのβ−ホルミル
クロトン酸アルキルエステルとウィッティッヒ反応さ
せ、得た油状レチノイン酸エステル混合物をＣ3〜Ｃ9−
アルカノール中で鹸化し、得た９−（Z）−レチノイン
酸を場合によりメタノールの添加によって晶析させ、こ
の場合全（Ｅ）−レチノイン酸及び他のレチノイン酸異
性体はアルカノール性溶液中に残留させる。
来廃棄していた母液を利用して簡単に実施できる９−
（Ｚ）−レチノイン酸の製法。 【構成】 母液から単離された一般式ＩのＣ15−トリア
リールホスホニウム塩中で、９−（Z）−Ｃ15−トリア
リールホスホニウム塩の含量を熱時のイソプロパノール
での処理、冷却及び晶出する全（Ｅ）−Ｃ15−トリアリ
ールホスホニウム塩の分離により富化し、得たＣ15−ト
リアリールホスホニウム塩を一般式ＩＩのβ−ホルミル
クロトン酸アルキルエステルとウィッティッヒ反応さ
せ、得た油状レチノイン酸エステル混合物をＣ3〜Ｃ9−
アルカノール中で鹸化し、得た９−（Z）−レチノイン
酸を場合によりメタノールの添加によって晶析させ、こ
の場合全（Ｅ）−レチノイン酸及び他のレチノイン酸異
性体はアルカノール性溶液中に残留させる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、９−（Ｚ）−レチノイ
ン酸の製法に関する。
ン酸の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】９−（Ｚ）−レチノイン酸は、生理学的
に重要な物質である（Nature 355 (1992) ３５９〜３６
１頁を参照のこと）。該物質は、直接のリガンド相互作
用によって活性化される核レチノイン酸受容体ＲＸＲα
に対する高い結合親和性を有している。この相互作用の
結果として、変化した遺伝子表現型が観察され、このこ
とは細胞処理への幅広い影響を可能にする。
に重要な物質である（Nature 355 (1992) ３５９〜３６
１頁を参照のこと）。該物質は、直接のリガンド相互作
用によって活性化される核レチノイン酸受容体ＲＸＲα
に対する高い結合親和性を有している。この相互作用の
結果として、変化した遺伝子表現型が観察され、このこ
とは細胞処理への幅広い影響を可能にする。
【０００３】これまで実用可能な９−（Ｚ）−レチノイ
ン酸の製法が公知ではないため、本発明の課題は、該化
合物の製造のための有利な方法を開発することであっ
た。
ン酸の製法が公知ではないため、本発明の課題は、該化
合物の製造のための有利な方法を開発することであっ
た。
【０００４】これまで最も頻繁に使用されたレチノイン
酸異性体、全（Ｅ）−レチノイン酸は、有利に、β−イ
オニリデン−トリフェニルホスホニウム塩（Ｃ15−トリ
フェニルホスホニウム塩）とβ−ホルミル−クロトン酸
エステルとのウィッティッヒ反応によって得られる。得
られた二重結合異性体の後からの分離は、費用が著しく
かかる形でのみ分取クロマトグラフィー法を使用するこ
とによって可能である。
酸異性体、全（Ｅ）−レチノイン酸は、有利に、β−イ
オニリデン−トリフェニルホスホニウム塩（Ｃ15−トリ
フェニルホスホニウム塩）とβ−ホルミル−クロトン酸
エステルとのウィッティッヒ反応によって得られる。得
られた二重結合異性体の後からの分離は、費用が著しく
かかる形でのみ分取クロマトグラフィー法を使用するこ
とによって可能である。
【０００５】工業的なビタミンＡ合成並びに他のビタミ
ンＡ誘導体、例えばレチナール及びレチノイン酸の製造
に必要とされるＣ15−トリフェニルホスホニウム塩（例
えばAngew. Chem. 77 (1965) ２７７〜３６０の H. Po
mmer他を参照のこと）の製造の場合には、目的生成物の
分離後に母液が生じ、この母液中には全（Ｅ）−Ｃ15−
トリフェニルホスホニウム塩の他に９−（Z）−異性体
が全Ｃ15−トリフェニルホスホニウム塩に対して１０〜
６０重量％、特に３０〜５５重量％の量で含有されてい
る。この母液を９−（Ｚ）−レチノイン酸の製造に直接
使用することは、著しい困難なくして可能ではない。
ンＡ誘導体、例えばレチナール及びレチノイン酸の製造
に必要とされるＣ15−トリフェニルホスホニウム塩（例
えばAngew. Chem. 77 (1965) ２７７〜３６０の H. Po
mmer他を参照のこと）の製造の場合には、目的生成物の
分離後に母液が生じ、この母液中には全（Ｅ）−Ｃ15−
トリフェニルホスホニウム塩の他に９−（Z）−異性体
が全Ｃ15−トリフェニルホスホニウム塩に対して１０〜
６０重量％、特に３０〜５５重量％の量で含有されてい
る。この母液を９−（Ｚ）−レチノイン酸の製造に直接
使用することは、著しい困難なくして可能ではない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、所望の９−（Z）−レチノイン酸を簡単にＣ15−ト
リフェニルホスホニウム塩製造の母液から製造すること
ができる方法を開発することであった。
は、所望の９−（Z）−レチノイン酸を簡単にＣ15−ト
リフェニルホスホニウム塩製造の母液から製造すること
ができる方法を開発することであった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の対象は、９−
（Z）−レチノイン酸を有機溶剤中の、一般式Ｉ：
（Z）−レチノイン酸を有機溶剤中の、一般式Ｉ：
【０００８】
【化３】
【０００９】〔式中、Ｒ1〜Ｒ3はアリール基、有利にフ
ェニル基を表わし、Ｘはハロゲン原子又は（ＨＳＯ4）
を表わす〕で示されるＣ15−トリフェニルホスホニウム
塩の工業的製造の母液から製造する方法において、 Ａ．母液から水での抽出及び水性相の蒸発濃縮によって
単離されたＣ15−トリアリールホスホニウム塩中で、９
−（Z）−Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩の含量
を、油状Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩混合物を加
熱下でできるだけ僅かな低級アルコール中に、有利にイ
ソプロパノール中に溶解し、かつ、冷却によって晶出す
る全（Ｅ）−Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩を分離
することによって富化し、 Ｂ．得られた、９−（Z）−異性体が富化された、式Ｉ
のＣ15−トリアリールホスホニウム塩をウィッティッヒ
反応の際に常用される塩基の存在下で、殊にアルカリ金
属−もしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属
−もしくはアルカリ土類金属アミド、アルカリ金属炭酸
塩又はアンモニアの存在下で、ウィッティッヒ反応に適
当である溶剤中で、一般式ＩＩ：
ェニル基を表わし、Ｘはハロゲン原子又は（ＨＳＯ4）
を表わす〕で示されるＣ15−トリフェニルホスホニウム
塩の工業的製造の母液から製造する方法において、 Ａ．母液から水での抽出及び水性相の蒸発濃縮によって
単離されたＣ15−トリアリールホスホニウム塩中で、９
−（Z）−Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩の含量
を、油状Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩混合物を加
熱下でできるだけ僅かな低級アルコール中に、有利にイ
ソプロパノール中に溶解し、かつ、冷却によって晶出す
る全（Ｅ）−Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩を分離
することによって富化し、 Ｂ．得られた、９−（Z）−異性体が富化された、式Ｉ
のＣ15−トリアリールホスホニウム塩をウィッティッヒ
反応の際に常用される塩基の存在下で、殊にアルカリ金
属−もしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属
−もしくはアルカリ土類金属アミド、アルカリ金属炭酸
塩又はアンモニアの存在下で、ウィッティッヒ反応に適
当である溶剤中で、一般式ＩＩ：
【００１０】
【化４】
【００１１】〔式中、Ｒ4はＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表
わす〕で示されるβ−ホルミルクロトン酸アルキルエス
テルと反応させ、 Ｃ．ウィッティッヒ反応にとって通常の後処理によって
得られた上記レチノイン酸エステル混合物をＣ3〜Ｃ9−
アルカノール、有利にプロパノールもしくはブタノー
ル、殊にイソプタノール中で鹸化し、かつ得られた９−
（Z）−レチノイン酸をアルカノール性、有利にプロパ
ノール性もしくはブタノール性溶液から、場合によって
はメタノールの添加によって結晶として析出させ、この
場合、形成された全（Ｅ）−レチノイン酸及び他の未知
のレチノイン酸異性体は、該アルカノール性溶液中に残
留することを特徴とする製法である。
わす〕で示されるβ−ホルミルクロトン酸アルキルエス
テルと反応させ、 Ｃ．ウィッティッヒ反応にとって通常の後処理によって
得られた上記レチノイン酸エステル混合物をＣ3〜Ｃ9−
アルカノール、有利にプロパノールもしくはブタノー
ル、殊にイソプタノール中で鹸化し、かつ得られた９−
（Z）−レチノイン酸をアルカノール性、有利にプロパ
ノール性もしくはブタノール性溶液から、場合によって
はメタノールの添加によって結晶として析出させ、この
場合、形成された全（Ｅ）−レチノイン酸及び他の未知
のレチノイン酸異性体は、該アルカノール性溶液中に残
留することを特徴とする製法である。
【００１２】
【作用】特に純粋な９−（Z）−レチノイン酸は、得ら
れた９−（Z）−レチノイン酸が引き続きブタノール／
メタノール混合物、特にイソブタノール／メタノール混
合物から再結晶される場合には得られる。
れた９−（Z）−レチノイン酸が引き続きブタノール／
メタノール混合物、特にイソブタノール／メタノール混
合物から再結晶される場合には得られる。
【００１３】特に有利に本発明は、反応段階Ａの際に、
９−（Z）−Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩の含量
をＣ15−トリアリールホスホニウム塩製造の母液から、 ａ）母液に水を添加し、かつ有機相を分離し、 ｂ）水性相を念入りな条件下で蒸発濃縮し、 ｃ）このようにして得られた油状物を加熱下でできるだ
け僅かなイソプロパノール中に溶解し、 ｄ）冷却によって晶出する全（Ｅ）−Ｃ15−トリアリー
ルホスホニウム塩を分離し、かつ ｅ）得られたイソプロパノール性溶液を念入りな条件下
で蒸発濃縮することによって単離しかつ富化する場合に
は、行なわれる。
９−（Z）−Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩の含量
をＣ15−トリアリールホスホニウム塩製造の母液から、 ａ）母液に水を添加し、かつ有機相を分離し、 ｂ）水性相を念入りな条件下で蒸発濃縮し、 ｃ）このようにして得られた油状物を加熱下でできるだ
け僅かなイソプロパノール中に溶解し、 ｄ）冷却によって晶出する全（Ｅ）−Ｃ15−トリアリー
ルホスホニウム塩を分離し、かつ ｅ）得られたイソプロパノール性溶液を念入りな条件下
で蒸発濃縮することによって単離しかつ富化する場合に
は、行なわれる。
【００１４】Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩の製造
は、自体公知の方法で通常、溶剤、例えばトルエン、ア
セトニトリル、キシレン、デカリン、塩化メチレン、メ
チル−ｔ−ブチルエーテル、水及びアルカノール中で行
なわれる。
は、自体公知の方法で通常、溶剤、例えばトルエン、ア
セトニトリル、キシレン、デカリン、塩化メチレン、メ
チル−ｔ−ブチルエーテル、水及びアルカノール中で行
なわれる。
【００１５】従って、本発明による方法に必要とされる
母液は、上記溶剤のうちの１種もしくは溶剤混合物、ト
リフェニルホスフィンオキシド、ハロゲン化炭化水素な
いしは硫酸及びＣ15−炭化水素並びに水素酸ないしは硫
酸のトリアリールホスホニウム塩からなる。
母液は、上記溶剤のうちの１種もしくは溶剤混合物、ト
リフェニルホスフィンオキシド、ハロゲン化炭化水素な
いしは硫酸及びＣ15−炭化水素並びに水素酸ないしは硫
酸のトリアリールホスホニウム塩からなる。
【００１６】母液は、反応条件に応じて、全Ｃ15−トリ
アリールホスホニウム塩の量に対して９−（Z）−異性
体１０〜６０％、特に３０〜５５％を含有している。こ
の母液からＣ15−トリアリールホスホニウム塩は、水で
抽出され、かつ水性相は、念入りな条件下で蒸発濃縮さ
れる。このようにして得られた油状物は、塩の濃度が３
０〜７０重量％、特に４０〜６０重量％、殊に４５〜５
５重量％である程度の量の低級アルカノール、有利にイ
ソプロパノール中に吸収される。引き続き、得られた溶
液は、温度−５０〜２５℃、特に−３０〜０℃で放置さ
れ、この場合、全（Ｅ）−トリアリールホスホニウム塩
は、晶出されかつこのようにして分離することができ
る。９−（Z）−Ｃ15−塩のこの富化後に母液中で、９
−（Z）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウム塩と全
（Ｅ）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウム塩との比は、
約１：１〜５０：１である。実施例によれば、約１５：
１に相応する９０：６の比が達成された。９−（Z）−
異性体のさらなる富化は、引き続いてのウィッティッヒ
反応の動力学支配を基礎として可能であり、それという
のも残留した全（Ｅ）−異性体が、９−（Ｚ）−Ｃ15−
トリアリールホスホニウム塩より著しく迅速にウィッテ
ィッヒ反応を起こすからである。即ちＣ15−トリアリー
ルホスホニウム塩混合物がウィッティッヒ反応の際に全
（Ｅ）−Ｃ15−塩のなお含有されている量に相応する量
のアルデヒド化合物と反応する場合には、反応配合物の
酸性の後処理によって９−（Z）−Ｃ15−トリアリール
ホスホニウム塩の単離が動力学的差異に基づいて行なわ
れる。
アリールホスホニウム塩の量に対して９−（Z）−異性
体１０〜６０％、特に３０〜５５％を含有している。こ
の母液からＣ15−トリアリールホスホニウム塩は、水で
抽出され、かつ水性相は、念入りな条件下で蒸発濃縮さ
れる。このようにして得られた油状物は、塩の濃度が３
０〜７０重量％、特に４０〜６０重量％、殊に４５〜５
５重量％である程度の量の低級アルカノール、有利にイ
ソプロパノール中に吸収される。引き続き、得られた溶
液は、温度−５０〜２５℃、特に−３０〜０℃で放置さ
れ、この場合、全（Ｅ）−トリアリールホスホニウム塩
は、晶出されかつこのようにして分離することができ
る。９−（Z）−Ｃ15−塩のこの富化後に母液中で、９
−（Z）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウム塩と全
（Ｅ）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウム塩との比は、
約１：１〜５０：１である。実施例によれば、約１５：
１に相応する９０：６の比が達成された。９−（Z）−
異性体のさらなる富化は、引き続いてのウィッティッヒ
反応の動力学支配を基礎として可能であり、それという
のも残留した全（Ｅ）−異性体が、９−（Ｚ）−Ｃ15−
トリアリールホスホニウム塩より著しく迅速にウィッテ
ィッヒ反応を起こすからである。即ちＣ15−トリアリー
ルホスホニウム塩混合物がウィッティッヒ反応の際に全
（Ｅ）−Ｃ15−塩のなお含有されている量に相応する量
のアルデヒド化合物と反応する場合には、反応配合物の
酸性の後処理によって９−（Z）−Ｃ15−トリアリール
ホスホニウム塩の単離が動力学的差異に基づいて行なわ
れる。
【００１７】９−（Z）−レチノイン酸を製造するため
の本発明による方法は、反応段階Ｂの際に、９−（Z）
−異性体を富化された、一般式ＩのＣ15−トリアリール
ホスホニウム塩が、ウィッティッヒ反応に常用される塩
基の存在下で、殊にアルカリ金属−もしくはアルカリ土
類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又はアンモニアの
存在下で溶剤としてのジメチルホルムアミド、アルカノ
ール−ジメチルホルムアミド混合物、アルカノール−水
混合物、１，４−ジオキサン、水又はN−メチル−ピロ
リドン、有利にジメチルホルムアミド中で一般式ＩＩの
β−ホルミル−クロトン酸アルキルエステルと反応する
場合には、さらなる利点を有している。通常、ウィッテ
ィッヒ反応は自体公知の方法で温度−３０〜約＋３０
℃、特に−１０℃〜＋１０℃、殊に約０℃で行なわれ
る。この場合にはＣ15−トリアリールホスホニウム塩と
β−ホルミル−クロトン酸の両方の出発化合物を溶剤中
に装入しかつこの溶液に塩基を添加してもよいし、しか
し或いはＣ15−トリアリールホスホニウム塩の溶液を装
入し、塩基を添加しかつその後に初めてβ−ホルミル−
クロトン酸アルキルエステルの溶液を添加してもよい。
の本発明による方法は、反応段階Ｂの際に、９−（Z）
−異性体を富化された、一般式ＩのＣ15−トリアリール
ホスホニウム塩が、ウィッティッヒ反応に常用される塩
基の存在下で、殊にアルカリ金属−もしくはアルカリ土
類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又はアンモニアの
存在下で溶剤としてのジメチルホルムアミド、アルカノ
ール−ジメチルホルムアミド混合物、アルカノール−水
混合物、１，４−ジオキサン、水又はN−メチル−ピロ
リドン、有利にジメチルホルムアミド中で一般式ＩＩの
β−ホルミル−クロトン酸アルキルエステルと反応する
場合には、さらなる利点を有している。通常、ウィッテ
ィッヒ反応は自体公知の方法で温度−３０〜約＋３０
℃、特に−１０℃〜＋１０℃、殊に約０℃で行なわれ
る。この場合にはＣ15−トリアリールホスホニウム塩と
β−ホルミル−クロトン酸の両方の出発化合物を溶剤中
に装入しかつこの溶液に塩基を添加してもよいし、しか
し或いはＣ15−トリアリールホスホニウム塩の溶液を装
入し、塩基を添加しかつその後に初めてβ−ホルミル−
クロトン酸アルキルエステルの溶液を添加してもよい。
【００１８】ウィッティッヒ反応の特に有利な形を実施
するために、水酸化リチウムは、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）中で懸濁され、かつ０℃に冷却される。冷却
された懸濁液に最初に徐々にＤＭＦ中のＣ15−トリアリ
ールホスホニウム塩の溶液が添加され、かつその後に徐
々にＤＭＦ中のβ−ホルミル−クロトン酸エステルの溶
液が添加される。温度＋１０〜−９℃、特に＋５〜−５
℃、殊に＋２〜−２℃で２〜１０時間、特に３〜５時間
で撹拌した後に、反応混合物に氷水が添加される。さら
に水／ＤＭＦ相は、例えばヘプタン／酢酸エチルエステ
ル混合物で抽出される。
するために、水酸化リチウムは、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）中で懸濁され、かつ０℃に冷却される。冷却
された懸濁液に最初に徐々にＤＭＦ中のＣ15−トリアリ
ールホスホニウム塩の溶液が添加され、かつその後に徐
々にＤＭＦ中のβ−ホルミル−クロトン酸エステルの溶
液が添加される。温度＋１０〜−９℃、特に＋５〜−５
℃、殊に＋２〜−２℃で２〜１０時間、特に３〜５時間
で撹拌した後に、反応混合物に氷水が添加される。さら
に水／ＤＭＦ相は、例えばヘプタン／酢酸エチルエステ
ル混合物で抽出される。
【００１９】有機相は、水で洗浄され、かつ約４０℃で
溶剤を除去される。
溶剤を除去される。
【００２０】この場合には塩基、殊に水酸化リチウム
は、合わせて、Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩１モ
ルあたり２〜６モル、特に３〜５モルの量で使用され
る。
は、合わせて、Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩１モ
ルあたり２〜６モル、特に３〜５モルの量で使用され
る。
【００２１】溶剤、殊にＤＭＦはＣ15−トリアリールホ
スホニウム塩１モルあたり、通常、２〜８リットル
（ｌ）、特に３〜６ｌの量で使用される。
スホニウム塩１モルあたり、通常、２〜８リットル
（ｌ）、特に３〜６ｌの量で使用される。
【００２２】抽出剤として、有利にヘプタンないしはヘ
プタンと酢酸エチルエステルからの混合物が使用され
る。しかし、水と混合不可能である他の全ての有機溶
剤、例えばエーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化芳香
族炭化水素は、レチノイン酸アルキルエステル異性体混
合物の抽出に使用することもできる。
プタンと酢酸エチルエステルからの混合物が使用され
る。しかし、水と混合不可能である他の全ての有機溶
剤、例えばエーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化芳香
族炭化水素は、レチノイン酸アルキルエステル異性体混
合物の抽出に使用することもできる。
【００２３】溶剤、殊にＤＭＦ及びアルカノールは、こ
の抽出の際に十分に水性相中に残留し、かつもウィッテ
ィッヒ反応の際に生じたトリフェニルホスフィンオキシ
ドが十分に水性相中に残留する。
の抽出の際に十分に水性相中に残留し、かつもウィッテ
ィッヒ反応の際に生じたトリフェニルホスフィンオキシ
ドが十分に水性相中に残留する。
【００２４】Ｃ15−トリアリールホスホニウムハロゲニ
ドが使用される場合には、一般式ＩＩのβ−ホルミルク
ロトン酸アルキルエステルとのウィッティッヒ反応をＣ
原子３〜６個を有する１，２−エポキシ−アルカン中、
有利に１，２−エポキシ−ブタンもしくは１，２−エポ
キシヘキサン中で、かつウィッティッヒ反応に常用され
る上記塩基のうちの１種を使用することなく実施するこ
とが有利であることが判明している。この場合には１，
２−エポキシ−アルカンは、Ｃ15−トリアリールホスホ
ニウムハロゲニドからハロゲン化炭化水素を２−ハロゲ
ン−アルカノール及び相応するＣ15−トリアリール−ホ
スホランの形成下で分離する（J. Buddrus、Angew. Che
m. 80 (1968)、３５〜３６頁を参照のこと）。さらにこ
れら２−ハロゲン−アルカノール及び相応するＣ15−ト
リアリール−ホスホランは、一般式ＩＩのβ−ホルミル
クロトン酸アルキルエステルと反応して相応するレチノ
イン酸アルキルエステルに変換される。該１，２−エポ
キシ−アルカンは、この反応の際に溶剤並びに塩基とし
て作用する。
ドが使用される場合には、一般式ＩＩのβ−ホルミルク
ロトン酸アルキルエステルとのウィッティッヒ反応をＣ
原子３〜６個を有する１，２−エポキシ−アルカン中、
有利に１，２−エポキシ−ブタンもしくは１，２−エポ
キシヘキサン中で、かつウィッティッヒ反応に常用され
る上記塩基のうちの１種を使用することなく実施するこ
とが有利であることが判明している。この場合には１，
２−エポキシ−アルカンは、Ｃ15−トリアリールホスホ
ニウムハロゲニドからハロゲン化炭化水素を２−ハロゲ
ン−アルカノール及び相応するＣ15−トリアリール−ホ
スホランの形成下で分離する（J. Buddrus、Angew. Che
m. 80 (1968)、３５〜３６頁を参照のこと）。さらにこ
れら２−ハロゲン−アルカノール及び相応するＣ15−ト
リアリール−ホスホランは、一般式ＩＩのβ−ホルミル
クロトン酸アルキルエステルと反応して相応するレチノ
イン酸アルキルエステルに変換される。該１，２−エポ
キシ−アルカンは、この反応の際に溶剤並びに塩基とし
て作用する。
【００２５】この変法を実施するためにＣ15−トリアリ
ールホスホニウムハロゲニド及びβ−ホルミルクロトン
酸エステルは、１，２−エポキシ−アルカン中で懸濁さ
れ、この懸濁液は、徐々に温度約３５〜６５℃、特に５
５〜６５℃に加熱され、かつさらにこの温度でなお２〜
２４時間、特に４〜１６時間撹拌される。ウィッティッ
ヒ反応の終了後にエポキシアルカンは、反応混合物から
念入りな条件下で留去される。
ールホスホニウムハロゲニド及びβ−ホルミルクロトン
酸エステルは、１，２−エポキシ−アルカン中で懸濁さ
れ、この懸濁液は、徐々に温度約３５〜６５℃、特に５
５〜６５℃に加熱され、かつさらにこの温度でなお２〜
２４時間、特に４〜１６時間撹拌される。ウィッティッ
ヒ反応の終了後にエポキシアルカンは、反応混合物から
念入りな条件下で留去される。
【００２６】１，２−エポキシ−アルカンは、他の溶剤
と同様にＣ15−トリアリールホスホニウムハロゲニド１
モルあたり約２〜８ｌ、特に３〜６ｌの量で使用され
る。
と同様にＣ15−トリアリールホスホニウムハロゲニド１
モルあたり約２〜８ｌ、特に３〜６ｌの量で使用され
る。
【００２７】反応混合物の後処理は、本質的に、他の溶
剤中でのウィッティッヒ反応についての上記記載と同様
に行なわれる。
剤中でのウィッティッヒ反応についての上記記載と同様
に行なわれる。
【００２８】本発明による方法の場合のさらなる大きな
利点は、反応段階Ｃの際に、 ａ）得られた油状レチノイン酸アルキルエステルがプロ
パノールもしくはブタノール中に溶解され、かつ ｂ）加熱によって１０〜８０重量％、特に１５〜６０重
量％、殊に２０〜３０重量％のアルカリ金属−もしくは
アルカリ土類金属水酸化物、特にアルカリ金属水酸化物
の水溶液を用いて鹸化され、 ｃ）無機酸が、冷却されたアルカリ性反応混合物に添加
されることによってレチノイン酸は遊離され、かつ ｄ）メタノールがプロパノール性もしくはブタノール性
溶液に添加されることによって９−（Z）−レチノイン
酸が結晶として析出する場合には達成される。
利点は、反応段階Ｃの際に、 ａ）得られた油状レチノイン酸アルキルエステルがプロ
パノールもしくはブタノール中に溶解され、かつ ｂ）加熱によって１０〜８０重量％、特に１５〜６０重
量％、殊に２０〜３０重量％のアルカリ金属−もしくは
アルカリ土類金属水酸化物、特にアルカリ金属水酸化物
の水溶液を用いて鹸化され、 ｃ）無機酸が、冷却されたアルカリ性反応混合物に添加
されることによってレチノイン酸は遊離され、かつ ｄ）メタノールがプロパノール性もしくはブタノール性
溶液に添加されることによって９−（Z）−レチノイン
酸が結晶として析出する場合には達成される。
【００２９】エステル分離の上記方法の場合には、意外
にも異性体比に不利な影響は生じない。Ｃ3〜Ｃ9−アル
カノール、特にプロパノール及びブタノール、殊にイソ
ブタノールが溶剤としてエステル分離に使用される場合
には、低級アルカノール、殊にメタノールの添加によっ
て９−（Z）−レチノイン酸は、特に有利に明橙色の結
晶の形で析出させることができ、一方で全（Ｅ）−レチ
ノイン酸もしくは他のレチノイン酸異性体は、溶液中に
含有されている。選択的に該アルカノール中の９−
（Ｚ）−レチノイン酸エステルの濃度は、鹸化処理の際
に、直接、反応混合物からの９−（Ｚ）−レチノイン酸
の結晶化がメタノールの添加なしで達成することができ
る程度に調整することができる。
にも異性体比に不利な影響は生じない。Ｃ3〜Ｃ9−アル
カノール、特にプロパノール及びブタノール、殊にイソ
ブタノールが溶剤としてエステル分離に使用される場合
には、低級アルカノール、殊にメタノールの添加によっ
て９−（Z）−レチノイン酸は、特に有利に明橙色の結
晶の形で析出させることができ、一方で全（Ｅ）−レチ
ノイン酸もしくは他のレチノイン酸異性体は、溶液中に
含有されている。選択的に該アルカノール中の９−
（Ｚ）−レチノイン酸エステルの濃度は、鹸化処理の際
に、直接、反応混合物からの９−（Ｚ）−レチノイン酸
の結晶化がメタノールの添加なしで達成することができ
る程度に調整することができる。
【００３０】本発明による方法を用いて９−（Ｚ）−レ
チノイン酸は、初めて簡単な方法でかつ最終段階での費
用のかかるクロマトグラフィー処理による精製方法を使
用せずに得ることができる。これまでは廃棄処分しなけ
ればならなかった、Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩
の大規模な工業的な製造の際に生じる母液が利用されう
ることは、特に有利である。本発明によれば、９−
（Ｚ）−Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩の富化は、
比較的簡単に実施することができ、このことによって、
９−（Ｚ）−レチノイン酸の問題のない単離は、本発明
による方法の最終段階に特別な溶剤系中で可能となる。
チノイン酸は、初めて簡単な方法でかつ最終段階での費
用のかかるクロマトグラフィー処理による精製方法を使
用せずに得ることができる。これまでは廃棄処分しなけ
ればならなかった、Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩
の大規模な工業的な製造の際に生じる母液が利用されう
ることは、特に有利である。本発明によれば、９−
（Ｚ）−Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩の富化は、
比較的簡単に実施することができ、このことによって、
９−（Ｚ）−レチノイン酸の問題のない単離は、本発明
による方法の最終段階に特別な溶剤系中で可能となる。
【００３１】次に本発明を実施例につき詳説する。
【００３２】ＨＰＬＣ分析のために次の条件を選択し
た： ａ）Ｃ15−トリフェニルホスホニウム塩； ヌクレオシル １２０、７μm、ＲＰ−１８、１ml／
分，２２０ｎｍ、メタノール／水＝７：３＋０．０４％
セチルアンモニウムブロミド、ｐＨ＝２．０ ｂ）レチノイン酸； リクロソルブ(Lichrosorb)、５μ
ｍ、ＲＰ−１８、１．２ml／分、３５２ｎｍ、メタノー
ル／水／酢酸＝８０：２０：０．５。
た： ａ）Ｃ15−トリフェニルホスホニウム塩； ヌクレオシル １２０、７μm、ＲＰ−１８、１ml／
分，２２０ｎｍ、メタノール／水＝７：３＋０．０４％
セチルアンモニウムブロミド、ｐＨ＝２．０ ｂ）レチノイン酸； リクロソルブ(Lichrosorb)、５μ
ｍ、ＲＰ−１８、１．２ml／分、３５２ｎｍ、メタノー
ル／水／酢酸＝８０：２０：０．５。
【００３３】
例 １ ９−（Ｚ）−レチノイン酸の製造 Ａ． ９−（Ｚ）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウム塩
の富化 ヘプタン／イソプロパノール中の３−メチル−５−
（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
イル）−２，４−ペンタジエニル−トリフェニルホスホ
ニウムヒドロゲンスルフェート（Ｃ15−トリフェニルホ
スホニウムスルフェート）の製造の母液１ 1 に水２５
０mlを添加し、強力に混合した。有機相の分離後に水溶
液を回転蒸発器中で９０℃で完全に蒸発濃縮した。明褐
色の油状物９１．８ｇが得られ、この油状物は、ＨＰＬ
Ｃ分析によれば約３８％までが９−（Z）−Ｃ15−トリ
フェニルホスホニウムスルフェートからなり、かつ５３
％までが全（Ｅ）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムス
ルフェートからなっていた。この油状物をイソプロパー
ル１２０ml中に吸収し、この場合、約５０重量％の溶液
が得られた。引き続き、この溶液を一晩中冷蔵庫中に放
置し、析出した結晶物を濾別し、かつ溶液を回転蒸発器
中で蒸発濃縮した。明褐色の油状物４２．２gが得ら
れ、この油状物は、ＨＰＬＣ分析によれば約６５．８％
までが９−（Z）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムヒ
ドロゲンスルフェートからなり、かつ１９％までが全
（Ｅ）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムヒドロゲンス
ルフェートからなっていた。
の富化 ヘプタン／イソプロパノール中の３−メチル−５−
（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
イル）−２，４−ペンタジエニル−トリフェニルホスホ
ニウムヒドロゲンスルフェート（Ｃ15−トリフェニルホ
スホニウムスルフェート）の製造の母液１ 1 に水２５
０mlを添加し、強力に混合した。有機相の分離後に水溶
液を回転蒸発器中で９０℃で完全に蒸発濃縮した。明褐
色の油状物９１．８ｇが得られ、この油状物は、ＨＰＬ
Ｃ分析によれば約３８％までが９−（Z）−Ｃ15−トリ
フェニルホスホニウムスルフェートからなり、かつ５３
％までが全（Ｅ）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムス
ルフェートからなっていた。この油状物をイソプロパー
ル１２０ml中に吸収し、この場合、約５０重量％の溶液
が得られた。引き続き、この溶液を一晩中冷蔵庫中に放
置し、析出した結晶物を濾別し、かつ溶液を回転蒸発器
中で蒸発濃縮した。明褐色の油状物４２．２gが得ら
れ、この油状物は、ＨＰＬＣ分析によれば約６５．８％
までが９−（Z）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムヒ
ドロゲンスルフェートからなり、かつ１９％までが全
（Ｅ）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムヒドロゲンス
ルフェートからなっていた。
【００３４】B．β−ホルミルクロトン酸メチルエステ
ルとのウィッティッヒ反応 ＬｉＯＨ９ｇ（０．３７モル）をジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）１００ml中に懸濁し、かつＮ2保護ガス雰囲
気下で０℃に冷却した。引き続き、ＤＭＦ１００ｍｌ中
の、Ａ．によって得られたＣ15−トリフェニルホスホニ
ウム塩の溶液３９．６g（０．０７０４モル）を０℃で
３０分間、ＬｉＯＨ懸濁液に滴加した。引き続き、ＤＭ
Ｆ７０ｍｌ中のβ−ホルミルクロトン酸メチルエステル
１４．５ｇ（０．１１３モル）の溶液を３０分間で添加
した。
ルとのウィッティッヒ反応 ＬｉＯＨ９ｇ（０．３７モル）をジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）１００ml中に懸濁し、かつＮ2保護ガス雰囲
気下で０℃に冷却した。引き続き、ＤＭＦ１００ｍｌ中
の、Ａ．によって得られたＣ15−トリフェニルホスホニ
ウム塩の溶液３９．６g（０．０７０４モル）を０℃で
３０分間、ＬｉＯＨ懸濁液に滴加した。引き続き、ＤＭ
Ｆ７０ｍｌ中のβ−ホルミルクロトン酸メチルエステル
１４．５ｇ（０．１１３モル）の溶液を３０分間で添加
した。
【００３５】反応混合物を０℃で４時間、後撹拌した後
に氷水４００ｍｌを添加した。さらに水／ＤＭＦ相をヘ
プタン／酢酸エチルエステル（２／１）混合物１８０ml
で３回抽出した。得られた有機相を水各１００mlでなお
２回洗浄し、かつさらに回転蒸発器中で蒸発濃縮し、こ
の場合、褐色の油状物１７．８５ｇが得られた。
に氷水４００ｍｌを添加した。さらに水／ＤＭＦ相をヘ
プタン／酢酸エチルエステル（２／１）混合物１８０ml
で３回抽出した。得られた有機相を水各１００mlでなお
２回洗浄し、かつさらに回転蒸発器中で蒸発濃縮し、こ
の場合、褐色の油状物１７．８５ｇが得られた。
【００３６】Ｃ．９−（Z）−レチノイン酸の単離 Ｂ．によって得られたレチノイン酸エステル混合物１
７．８５ｇをイソブタノール５０ml中に吸収し、かつ２
５重量％のＮａＯＨ水溶液１２．５ｇを添加し、かつ反
応混合物を先ず８０℃で７５分間維持しかつさらに６０
℃に冷却し、かつ１０重量％の硫酸水溶液３８mlを添加
した。相の分離後にイソブタノール相にメタノール４０
mlを添加し、この場合、直ちに９−（Z）−レチノイン
酸が晶出した。結晶の濾過後にメタノール各５０ml（−
３０℃）でなお２回洗浄した。９−（Z）−レチノイン
酸４gが得られた。これは、Ｃ15−塩生成物の母液中に
含有されている９−（Z）−Ｃ15−トリフェニル−ホス
ホニウムヒドロゲンスルフェートに対して３２％の収率
に相応する。
７．８５ｇをイソブタノール５０ml中に吸収し、かつ２
５重量％のＮａＯＨ水溶液１２．５ｇを添加し、かつ反
応混合物を先ず８０℃で７５分間維持しかつさらに６０
℃に冷却し、かつ１０重量％の硫酸水溶液３８mlを添加
した。相の分離後にイソブタノール相にメタノール４０
mlを添加し、この場合、直ちに９−（Z）−レチノイン
酸が晶出した。結晶の濾過後にメタノール各５０ml（−
３０℃）でなお２回洗浄した。９−（Z）−レチノイン
酸４gが得られた。これは、Ｃ15−塩生成物の母液中に
含有されている９−（Z）−Ｃ15−トリフェニル−ホス
ホニウムヒドロゲンスルフェートに対して３２％の収率
に相応する。
【００３７】９−(Z)−レチノイン酸の単離後に得られ
たアルコール性母液（１３．５ｇ）は、ＨＰＬＣ分析に
よればなお３５％までが全(Ｅ)−レチノイン酸、９−
(Z)−レチノイン酸１７．２％及び未知のレチノイン酸
異性体３４％からなっていた。
たアルコール性母液（１３．５ｇ）は、ＨＰＬＣ分析に
よればなお３５％までが全(Ｅ)−レチノイン酸、９−
(Z)−レチノイン酸１７．２％及び未知のレチノイン酸
異性体３４％からなっていた。
【００３８】Ｄ．９−（Z）−レチノイン酸の再結晶 Ａ．〜Ｃ．と同様にして得られた９−（Z）−レチノイ
ン酸５．２ｇ（純度９４．３％）をイソブタノール／メ
タノール混合物（１／１）８０ml中で８０℃で１０分間
撹拌した。引き続き、０℃に冷却した。１時間で９−
（Z）−レチノイン酸が晶出し、濾別し、メタノール５
０ｍｌ（−３０℃）で洗浄した。９−（Z）−レチノイ
ン酸４．０ｇが純度９９．５％で得られた。
ン酸５．２ｇ（純度９４．３％）をイソブタノール／メ
タノール混合物（１／１）８０ml中で８０℃で１０分間
撹拌した。引き続き、０℃に冷却した。１時間で９−
（Z）−レチノイン酸が晶出し、濾別し、メタノール５
０ｍｌ（−３０℃）で洗浄した。９−（Z）−レチノイ
ン酸４．０ｇが純度９９．５％で得られた。
【００３９】例 ２ Ａ．９−（Z）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムハロ
ゲニドの富化 ヘプタン／イソプロパノール中の３−メチル−５−
（２，６，６）−トリメチル−１−シクロヘキセン−１
−イル）−２，４−ペンタジエニル−トリフェニルホス
ホニウムクロリドの製造の母液１ｌに水３００mlを添加
し、強力に混合した。有機相の分離後に水溶液を回転蒸
発器中で８０℃で完全に蒸発濃縮した。明褐色の油状物
１０２ｇが得られ、この油状物は、ＨＰＬＣ分析によれ
ば約４２％までが９−（Z）−Ｃ15−トリフェニルホス
ホニウムクロリドからなり、かつ４４％までが全（Ｅ）
−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムクロリドからなって
いた。この油状物をイソプロパール１５０ml中に吸収
し、この場合、約５０重量％の溶液が得られた。引き続
き、この溶液を一晩中冷蔵庫中に放置し、晶出した全
（Ｅ）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムクロリドを濾
別し、かつ溶液を回転蒸発器中で蒸発濃縮した。明褐色
の油状物が得られ、この油状物は、ＨＰＬＣ分析によれ
ば約６３％までが９−（Z）−Ｃ15−トリフェニルホス
ホニウムクロリドからなっていた。
ゲニドの富化 ヘプタン／イソプロパノール中の３−メチル−５−
（２，６，６）−トリメチル−１−シクロヘキセン−１
−イル）−２，４−ペンタジエニル−トリフェニルホス
ホニウムクロリドの製造の母液１ｌに水３００mlを添加
し、強力に混合した。有機相の分離後に水溶液を回転蒸
発器中で８０℃で完全に蒸発濃縮した。明褐色の油状物
１０２ｇが得られ、この油状物は、ＨＰＬＣ分析によれ
ば約４２％までが９−（Z）−Ｃ15−トリフェニルホス
ホニウムクロリドからなり、かつ４４％までが全（Ｅ）
−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムクロリドからなって
いた。この油状物をイソプロパール１５０ml中に吸収
し、この場合、約５０重量％の溶液が得られた。引き続
き、この溶液を一晩中冷蔵庫中に放置し、晶出した全
（Ｅ）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムクロリドを濾
別し、かつ溶液を回転蒸発器中で蒸発濃縮した。明褐色
の油状物が得られ、この油状物は、ＨＰＬＣ分析によれ
ば約６３％までが９−（Z）−Ｃ15−トリフェニルホス
ホニウムクロリドからなっていた。
【００４０】B．１，２−エポキシ−ブタン中でのウィ
ッティッヒ反応 例２Ａ．によって得られたＣ15−トリフェニルホスホニ
ウムクロリド５０．０５ｇ（０．１モル）を１，２−エ
ポキシ−ブタン５００ml中に懸濁し、この懸濁液に２５
℃でβ−ホルミル−クロトン酸メチルエステル１４．１
ｇ（０．１１モル）を添加し、さらに還流温度６５℃に
１時間加熱し、かつ引き続き、還流下で沸騰するまでさ
らに１２時間加熱した。その後に過剰量の１，２−エポ
キシ−ブタンを４０℃／１５０〜２００ミリバールで留
去し、かつ残留物にヘキサン／酢酸エチルエステル混合
物（１：１）２５０ml及び５℃に冷却された水２５０ml
を添加し、かつ抽出した。得られた有機相を水各１００
mlでなお２回洗浄し、かつさらに３０℃／２０ミリバー
ルで蒸発濃縮し、この場合、褐色の油状物１９．２ｇが
得られた。このようにして得られたレチノイン酸メチル
エステル混合物中の９−（Z）−含量は、ＨＰＬＣ分析
によれば３７〜４１重量％であった。
ッティッヒ反応 例２Ａ．によって得られたＣ15−トリフェニルホスホニ
ウムクロリド５０．０５ｇ（０．１モル）を１，２−エ
ポキシ−ブタン５００ml中に懸濁し、この懸濁液に２５
℃でβ−ホルミル−クロトン酸メチルエステル１４．１
ｇ（０．１１モル）を添加し、さらに還流温度６５℃に
１時間加熱し、かつ引き続き、還流下で沸騰するまでさ
らに１２時間加熱した。その後に過剰量の１，２−エポ
キシ−ブタンを４０℃／１５０〜２００ミリバールで留
去し、かつ残留物にヘキサン／酢酸エチルエステル混合
物（１：１）２５０ml及び５℃に冷却された水２５０ml
を添加し、かつ抽出した。得られた有機相を水各１００
mlでなお２回洗浄し、かつさらに３０℃／２０ミリバー
ルで蒸発濃縮し、この場合、褐色の油状物１９．２ｇが
得られた。このようにして得られたレチノイン酸メチル
エステル混合物中の９−（Z）−含量は、ＨＰＬＣ分析
によれば３７〜４１重量％であった。
【００４１】Ｃ．９−（Z）−レチノイン酸の単離及び
精製 を例１Ｃ及び１Ｄと同様にして行なった。
精製 を例１Ｃ及び１Ｄと同様にして行なった。
【００４２】例 ３ １，２−エポキシ−ヘキサン中でのウィッティッヒ反応 例２Ａ．と同様にして得られたＣ15−トリフェニルホス
ホニウムブロミド25ｇ（０．０４６モル）を１，２−エ
ポキシ−ヘキサン２５０ml中にβ−ホルミル−クロトン
酸メチルエステル９．６ｇ（０．０７５モル）と一緒に
装入し、この混合物を６２℃に２時間加熱し、かつさら
にこの温度でなお１０時間撹拌した。引き続き、過剰量
の１，２−エポキシ−ヘキサン（沸点１１６〜１２０
℃）を６０℃／５０〜１００ミリバールで留去し、かつ
残留物にヘプタン１００ml、酢酸エチルエステル１００
ml及び５℃に冷却された２重量％の水性苛性ソーダ液２
００mlを添加し、かつ抽出した。得られた水性相をヘプ
タン／酢酸メチルエステル混合物（２：１）各１５０ml
でなお２回抽出した。集めた有機相を水でなお３回洗浄
し、かつさらに３０℃／２０ミリバールで蒸発濃縮し
た。褐色を帯びた油状物８．５ｇが得られ、この油状物
を例１Ｃ及び１Ｄと同様にして純粋な９−（Z）−レチ
ノイン酸に変換した。
ホニウムブロミド25ｇ（０．０４６モル）を１，２−エ
ポキシ−ヘキサン２５０ml中にβ−ホルミル−クロトン
酸メチルエステル９．６ｇ（０．０７５モル）と一緒に
装入し、この混合物を６２℃に２時間加熱し、かつさら
にこの温度でなお１０時間撹拌した。引き続き、過剰量
の１，２−エポキシ−ヘキサン（沸点１１６〜１２０
℃）を６０℃／５０〜１００ミリバールで留去し、かつ
残留物にヘプタン１００ml、酢酸エチルエステル１００
ml及び５℃に冷却された２重量％の水性苛性ソーダ液２
００mlを添加し、かつ抽出した。得られた水性相をヘプ
タン／酢酸メチルエステル混合物（２：１）各１５０ml
でなお２回抽出した。集めた有機相を水でなお３回洗浄
し、かつさらに３０℃／２０ミリバールで蒸発濃縮し
た。褐色を帯びた油状物８．５ｇが得られ、この油状物
を例１Ｃ及び１Ｄと同様にして純粋な９−（Z）−レチ
ノイン酸に変換した。
Claims (1)
- 【請求項１】 ９−（Z）−レチノイン酸を有機溶剤中
の、一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ3はアリール基を表わし、Ｘはハロゲン
原子又は基（ＨＳＯ4）を表わす〕で示されるＣ15−ト
リアリールホスホニウム塩の工業的製造の母液から製造
する方法において、 Ａ．母液から水での抽出及び水性相の蒸発濃縮によって
単離されたＣ15−トリアリールホスホニウム塩中で、９
−（Z）−Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩の含量
を、油状Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩混合物を加
熱下でできるだけ僅かな低級アルコール中に溶解し、か
つ、冷却によって晶出する全（Ｅ）−Ｃ15−トリアリー
ルホスホニウム塩を分離することによって富化し、 Ｂ．得られた、９−（Z）−異性体が富化された、式Ｉ
のＣ15−トリアリールホスホニウム塩をアルカリ金属−
もしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属−も
しくはアルカリ土類金属アミド、アルカリ金属炭酸塩又
はアンモニアの存在下で、ウィッティッヒ反応に適当で
ある溶剤中で、一般式ＩＩ： 【化２】 〔式中、Ｒ4はＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表わす〕で示さ
れるβ−ホルミルクロトン酸アルキルエステルと反応さ
せ、 Ｃ．ウィッティッヒ反応にとって通常の後処理の際に得
られた上記レチノイン酸エステル混合物をＣ3〜Ｃ9−ア
ルカノール中で鹸化し、かつ得られた９−（Z）−レチ
ノイン酸をアルカノール性溶液から、場合によってはメ
タノールの添加によって結晶として析出させ、この場
合、形成された全（Ｅ）−レチノイン酸及び他の未知の
レチノイン酸異性体は、該アルカノール性溶液中に残留
することを特徴とする９−（Ｚ）−レチノイン酸の製
法。
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