JPH05124979A - ソマトスタチンペプチド類の治療用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規なソマトスタチンレセプター親和性医薬
の提供。 【構成】 ＧＨ分泌過剰を含むか、またはこれと関連し
た病因による疾患、胃腸疾患の処置、表皮細胞の増殖お
よび／または角質化の阻止、変質性老人性痴呆症の処置
または癌腫ようの処置用であり、末端アミノ基に結合し
たポリアミノポリカルボキシル基を含むソマトスタチン
ペプチドの遊離形態または医薬的に許容し得る塩形態を
含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、ポリアミノポリカル
ボキシル基により修飾されたソマトスタチンペプチドの
遊離形態または医薬的に許容し得る塩形態を含む化合物
群の新規用途、特に新規医薬用途に関するものであり、
以後、上記化合物群を集合的に本発明化合物と称す。

【０００２】

【発明の構成】従って、本発明化合物は、末端アミノ基
においてアミド結合により前記アミノ基に結合したポリ
アミノポリカルボキシル基を含むソマトスタチンペプチ
ドである。すなわち、本発明化合物は、少なくとも１個
のポリアミノポリカルボキシル基およびさらにＳＲＩＦ
レセプターへの結合能力を提供する官能基を含む。ソマ
トスタチンペプチドという語は、天然ソマトスタチン
(テトラデカペプチド)およびその類縁体または誘導体を
包含する。ここで使用されている誘導体または類縁体
は、１個もしくはそれ以上のアミノ酸単位が脱落および
／または１個もしくはそれ以上の他のアミノ基(複数も
可)により置換および／または１個もしくはそれ以上の
官能基が１個もしくはそれ以上の他の官能基により置換
および／または１個もしくはそれ以上の基が１個もしく
は幾つかの他のアイソスター基により置換されている天
然テトラデカペプチド・ソマトスタチンのポリペプチド
から誘導された直鎖状または環状ポリペプチドを全て包
含する。一般的に、この語は、非修飾ソマトスタチンペ
プチドの作用と質的（定性的）に似た作用を呈する生物
学的活性ペプチドの修飾誘導体を全て包含し、例えば、
それらはソマトスタチンレセプターに結合し、下垂体ホ
ルモン分泌を阻害する。環状、架橋環状および直鎖状ソ
マトスタチン類縁体は公知化合物である。前記化合物お
よびそれらの製法は、例えばヨーロッパ特許明細書ＥＰ
−Ａ−１２９５、２９５７９、２１５１７１、２０３０
３１、２１４８７２、２９８７３２、２７７４１９に記
載されている。

【０００３】好ましい本発明化合物は、下記のソマトス
タチン類縁体から誘導されたものである。 Ａ．式(Ｉ)

【化９】 [式中、Ａは、Ｃ₁-₁₂アルキル、Ｃ₇-₁₀フェニルアルキ
ルまたは式ＲＣＯ−で示される基であり、 i)Ｒは、水素、Ｃ₁-₁₁アルキル、フェニルまたはＣ₇-₁₀
フェニルアルキルであるか、または ii)ＲＣＯ−は、 a)所望によりＦ、Ｃl、Ｂr、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＯＨ、Ｃ₁-
₃アルキルおよび／またはＣ₁-₃アルコキシにより環置換
されていてもよいＬ−またはＤ−フェニルアラニン残
基、 b)上記a)項記載のもの以外の天然もしくは合成α−アミ
ノ酸または対応するＤ−アミノ酸の残基、または c)個々のアミノ酸残基が同一または異なり、かつ上記a)
および／またはb)項記載のものから選ばれたものである
ジペプチド残基 であり、Ａ'は、水素、Ｃ₁-₁₂アルキルまたはＣ₇-₁₀フ
ェニルアルキルであり、Ｙ₁およびＹ₂は、一緒になって
直接結合を表すか、またはＹ₁およびＹ₂は、各々独立し
て水素または式(１)〜(５)

【化１０】 [式中、Ｒaは、メチルまたはエチルであり、Ｒbは、水
素、メチルまたはエチルであり、m は１〜４の整数であ
り、n は１〜５の整数であり、Ｒcは(Ｃ₁-₆)アルキルで
あり、Ｒdは、天然または合成α−アミノ酸のα−炭素
原子に結合した置換基(水素を含む)を表し、Ｒeは(Ｃ₁-
₅)アルキルであり、Ｒa'およびＲb'は、独立して水素、
メチルまたはエチルであり、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して
水素、ハロゲン、(Ｃ₁-₃)アルキルまたは(Ｃ₁-₃)アルコ
キシであり、p は０または１であり、q は０または１で
あり、r は０、１または２である]で示される基であ
り、

【０００４】Ｂは、所望によりハロゲン、ＮＯ₂、Ｎ
Ｈ₂、ＯＨ、Ｃ₁-₃アルキルおよび／またはＣ₁-₃アルコ
キシにより環置換されていてもよい−Ｐhe−(ペンタフ
ルオロアラニンを含む)、またはβ−ナフチル−Ａlaで
あり、Ｃは、所望によりα−Ｎ−メチル化されていても
よく、所望によりハロゲン、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＯＨ、Ｃ₁-
₃アルキルおよび／またはＣ₁-₃アルコキシによりベンゼ
ン環置換されていてもよい(Ｌ)−Ｔrp−または(Ｄ)−Ｔ
rp−であり、Ｄは、Ｌys、側鎖がβ位にＯまたはＳを含
むＬys、γＦ−ＬysまたはδＦ−Ｌys（これらは所望に
よりα−Ｎ−メチル化されていてもよい）、または４−
アミノシクロヘキシルＡlaまたは４−アミノシクロヘキ
シルＧly残基であり、Ｅは、Ｔhe、Ｓer、Ｖal、Ｐhe、
Ｉleまたはアミノイソ酪酸もしくはアミノ酪酸残基であ
り、Ｇは、式

【化１１】 [式中、Ｒ₇は、水素またはＣ₁-₃アルキルであり、Ｒ₁₀
は、水素または生理学的に許容し得、生理学的に加水分
解可能なエステルの残基であり、Ｒ₁₁は、水素、Ｃ₁-₃
アルキル、フェニルまたはＣ₇-₁₀フェニルアルキルであ
り、Ｒ₁₂は、水素、Ｃ₁-₃アルキルまたは式−ＣＨ
(Ｒ₁₃)−Ｘ₁の基であり、Ｒ₁₃は、ＣＨ₂ＯＨ、−(Ｃ
Ｈ₂)₂−ＯＨ、−(ＣＨ₂)₃−ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ₃)Ｏ
Ｈであるか、または天然もしくは合成α−アミノ酸のα
−炭素原子に結合した置換基(水素を含む)を表し、Ｘ₁
は、式−ＣＯＯＲ₇、−ＣＨ₂ＯＲ₁₀または−ＣＯＮＲ₁₄
Ｒ₁₅(式中、Ｒ₇およびＲ₁₀は前記の意味であり、Ｒ₁₄は
水素またはＣ₁-₃アルキルであり、Ｒ₁₅は、水素、Ｃ₁-₃
アルキル、フェニルまたはＣ₇-₁₀フェニルアルキルであ
る)で示される基であり、Ｒ₁₆は水素またはヒドロキシ
であり、ただし、Ｒ₁₂が−ＣＨ(Ｒ₁₃)−Ｘ₁である場
合、Ｒ₁₁は水素またはメチルである]で示される基であ
り、ただし、ＡおよびＡ'は、化合物が、ポリアミノポ
リカルボキシル基に結合され得る末端−ＮＨ−を含むよ
うに選択され、残基Ｂ、ＤおよびＥはＬ−立体配置を有
し、２および７位の残基並びにＹ₁４)およびＹ₂（４）
残基は、各々独立して(Ｌ)−または(Ｄ)−立体配置を有
する]で示される類縁体。 Ｂ．式(II)

【化１２】 [ヴェール等、「メタボリズム」(Ｍetabolism)、２７、補
遺１、１３９(１９７８)参照]

【化１３】 (ＥＰ−Ａ−２００１８８参照)で示される類縁体。

【０００５】具体的化合物を含む上記出版物全部の内容
を具体的に引用して説明の一部とする。式(Ｉ)で示され
る化合物では、下記の意味を、個々に、またはそれらの
組み合わせもしくは部分的組み合わせとして有するのが
好ましい。 １．Ａは、Ｃ₇-₁₀フェニルアルキル、特にフェネチル、
または式ＲＣＯの基である。好ましくはＡは式ＲＣＯで
示される基である。 １.１．好ましくはＲはＣ₁-₁₁アルキルまたはＣ₇-₁₀フ
ェニルアルキル、特にＣ₇-₁₀フェニルアルキル、さらに
特定すればフェネチルであるか、またはＲＣＯはa)、b)
またはc)の意味を有する。 １.２．ＲＣＯがa)の意味を有する場合、これは、好ま
しくはa')Ｌ−またはＤ−フェニルアラニンまたは−チ
ロシン残基である。さらに好ましくはa')はＬ−または
Ｄ−フェニルアラニン残基である。 １.３．ＲＣＯがb)またはc)の意味を有する場合、定義
された残基は好ましくは親油性である。すなわち、好ま
しい残基b)は、b')炭化水素側鎖、例えば３個、好まし
くは４個またはそれ以上のＣ原子、例えば７個以下のＣ
原子を有するアルキル、ナフチル−メチルまたはヘテロ
アリールを有するα−アミノ酸残基、例えば３−(２−
または１−ナフチル)−アラニン、ピリジル−メチルま
たはトリプトファン残基であり、前記残基はＬ−または
Ｄ−立体配置を有し、好ましい残基c)は、個々のアミノ
酸残基が同一または異なり、かつ上記a')およびb')記載
のものから選ばれるジペプチド残基である。

【０００６】残基c)の例は、例えば３−(２−ナフチル)
−アラニン残基である。 １.４．最も好ましくは、ＲＣＯはa)の意味、特にa')の
意味を有する。 ２．ＢはＢ'(ただし、Ｂ'はＰheまたはＴyrである)であ
る。 ３．ＣはＣ'(ただし、Ｃ'は(Ｄ)Ｔrpである)である。 ４．ＤはＤ'(ただし、Ｄ'は、Ｌys、ＭeＬysまたはＬys
(ε−Ｍe)、特にＬysである。 ５．ＥはＥ'(ただし、Ｅ'はＶalまたはＴhr、特にＴhr
である)である。 ６．ＦはＦ'(ただし、Ｆ'は式−ＣＯ−Ｎ(Ｒ₁₁)−Ｒ₁₂
の基、特に式−ＣＯ−Ｎ(Ｒ₁₁)−ＣＨ(Ｒ₁₃)−Ｘ₁(ただ
し、Ｒ₁₁＝ＨまたはＣＨ₃)で示される基である)であ
る。後者の場合、−ＣＨ(Ｒ₁₃)−Ｘ₁部分は好ましくは
Ｌ−立体配置を有する。 ６.１．Ｒ₁₁は好ましくは水素である。 ６.２．天然アミノ酸の(すなわち、式Ｈ₂Ｎ−ＣＨ
(Ｒ₁₃)−ＣＯＯＨの)α−炭素原子に結合した置換基と
して、Ｒ₁₃は、好ましくは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ₃)
−ＯＨ、−(ＣＨ₂)₂−ＯＨ、−(ＣＨ₂)₃−ＯＨ、イソブ
チル、ブチル、ベンジルまたは３−インドリル−メチル
である。それは、特に−ＣＨ₂ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ₃)
ＯＨである。 ６.３．Ｘ₁は、好ましくは式−ＣＯ−Ｎ(Ｒ₁₄)−Ｒ₁₅ま
たは−ＣＨ₂−ＯＲ₁₀、特に式−ＣＨ₂−ＯＲ₁₀で示され
る基であり、Ｒ₁₀は好ましくは水素であるか、または下
記７項記載の意味を有する。最も好ましくはＲ₁₀は水素
である。 下記の各化合物は、式(Ｉ)で示される化合物の実例であ
る。

【化１４】 (オクトレオチドとしても知られている)

【化１５】

【０００７】適当なポリアミノポリカルボキシル基に
は、例えば非環状リガンドから誘導された基、例えばエ
チレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)およびジエチレン
トリアミンペンタ酢酸(ＤＴＰＡ)、並びに大環状リガン
ド、例えば１,４,７,１０−テトラ−アザシクロドデカ
ン−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ"'−テトラ酢酸(ＤＯＴＡ)または１,
４,８,１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ,Ｎ',
Ｎ",Ｎ"'−テトラ酢酸(ＴＥＴＡ)がある。ＤＴＰＡが好
ましい。本発明化合物は、例えば遊離または塩形態で存
在し得る。塩類には、例えば有機酸、ポリマー酸または
無機酸による酸付加塩、例えば塩酸塩および酢酸塩、お
よび分子中に存在するカルボン酸基により得られる塩形
態、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくは
カリウムまたは置換もしくは非置換アンモニウム塩類が
ある。

【０００８】この発明による用途に好ましい本発明化合
物は、例えば式(Ｉa)

【化１６】 [式中、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ₁およびＹ₂は前記の意
味であり、Ａ₁は水素またはＣ₁-₃アルキルであり、Ｒ₁
は、ジエチレントリアミンペンタ酢酸基(ＤＴＰＡ)であ
り、＞Ｎ−ＣＨ(Ｚ₁)−ＣＯ−は、アミノ酸残基、例え
ば上記a)またはb)項記載のものであり、Ｚ₁は前記アミ
ノ酸残基のαに結合した残基である]で示される化合物
の遊離形態または医薬的に許容し得る塩形態である。ポ
リアミノポリカルボキシル基は、例えばスペイサー基に
よりソマトスタチンペプチドのアミノ基に直接的または
間接的に結合され得る。適当なスペイサーは、例えば−
ＮＨ−Ｒx−ＣＯ−基(ただし、Ｒxはα−アミノ酸のα
に結合した残基である)である。本発明化合物は公知で
ある。それらは、例えばイギリス国特許公開第２２２５
５７９Ａ号に開示されている。特に好ましいのは下式の
化合物である。

【化１７】

【０００９】

【発明の効果】ＧＢ−Ａ−２２２５５７９に記載されて
いる通り、標識形態の本発明化合物は、腫ようのイメー
ジング剤または腫よう、特にソマトスタチンレセプター
陽性腫ようの処置に用いられる治療剤として有用である
ことが見出された。この発明によると、驚くべきこと
に、本発明化合物は貴重な薬理特性を呈するため、治療
に適していることが見出された。この発明の特別な発見
によると、第一態様において、 １．処置を必要とする対象におけるＧＨ分泌過剰を含む
かまたはこれと関連した病因による疾患の処置方法であ
って、前記対象に本発明化合物の有効量を投与すること
を含む方法が提供される。 一連の具体的または代替的態様において、この発明はま
た、 １.１．処置を必要とする対象における真性糖尿病およ
びその合併症または先端巨大症の処置方法であって、前
記対象に本発明化合物の有効量を投与することを含む方
法を提供する。 真性糖尿病の合併症は、例えばネフロパシー、脈管障
害、増殖性網膜症およびドーン現象である。本発明化合
物は、ネフロパシー、脈管障害および増殖性網膜症の予
防および処置に適している。一連のさらに別の具体的ま
たは代替的態様において、この発明は下記のものを提供
する。 ２．処置を必要とする対象における胃腸疾患の処置方法
であって、前記対象に本発明化合物の有効量を投与する
ことを含む方法。 上記疾患の例としては、例えば消化性潰よう、腸皮膚お
よびすい臓皮膚フィステル、過敏性腸症候群、ダンピン
グ症候群、水様下痢症候群、胃腸出血、急性すい炎およ
び胃腸ホルモン分泌性腫よう、例えばＶＩＰ産生腫よ
う、グルカゴノーマ、インスリノーマ、カルチノイド等
がある。 ３．処置を必要とする対象における表皮細胞の増殖およ
び／または角質化の阻止方法であって、前記対象に本発
明化合物の有効量を投与することを含む方法。 ４．処置を必要とする対象における変質性（degenerati
ve）老人性痴呆症の処置方法であって、前記対象に本発
明化合物の有効量を投与することを含む方法。 ５．処置を必要とする対象における癌腫ようの処置方法
であって、前記対象に本発明化合物の有効量を投与する
ことを含む方法。 本発明化合物は、ソマトスタチンレセプター陽性腫よ
う、例えば胸部、前立腺、結腸、すい臓、脳、肺および
リンパ節の腫ようの処置に特に適している。上記に代わ
るものとして、この発明はまた、 Ａ．上記１〜５記載のいずれかの方法で使用される本発
明化合物、または Ｂ．上記１〜５記載のいずれかの方法で使用される医薬
の製造で使用される本発明化合物、または Ｃ．１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る希釈剤ま
たは担体と一緒に本発明化合物を含む、上記１〜５記載
のいずれかの方法で使用される医薬組成物を提供する。

【００１０】具体的に上述した疾患および状態の処置に
おける本発明化合物の用途は、標準薬理試験方法で、例
えば下記の方法に従い立証され得る。 １．成長ホルモンの阻害。 本発明化合物は、例えばラットにおける血清ＧＨレベル
の低下により示されている通りＧＨ放出を減少させる。
この試験は雄ラットを用いて行なわれる。１用量当たり
少なくとも５匹のラットを用いて、試験物質を様々な対
数的スタガー用量で投与する。試験物質の皮下投与の１
時間後、血液を採取する。血液血清ＧＨレベルの測定を
放射線免疫検定法により行う。本発明化合物は、この試
験において０.０２〜１００μg／kg(皮下)の範囲の用量
で投与された場合に活性を示す。

【００１１】この試験では、例えば

【化１８】 は、同試験で天然ソマトスタチンのＩＤ₅₀が９５０μg
／kgであるのと比べて１.２９μg／kgのＩＤ₅₀を有する
ことが立証された(ＩＤ₅₀は、非処置対照動物の場合と
比べてＧＨ含有率を５０％低下させるのに必要とされる
化合物の量を示す)。さらにまた、エストラジオールの
インプラントを内植した雄ラットへ経口適用した後に、
本発明化合物のＧＨ低下活性を試験した。この試験は次
の要領で行なわれる。５０mgのエストラジオールを含む
シラスティックのループ(長さ５０mmφ３mm)を、体重約
３００gの麻酔した雄ＯＦＡラットの背部皮膚下に内植
した。様々な時点で(１〜６箇月後)、これらの動物を絶
食状態で試験用に繰り返し使用する。経口投与の１およ
び２時間後に血液血清中のＧＨレベルを放射線免疫検定
法により測定すると、試験物質はこの試験において１０
〜５０００μg／kgの用量で活性を示す。この試験で
は、例えば、

【化１９】 は、経口投与の１時間後に同試験でオクトレオチドのＩ
Ｄ₅₀が０.４２０mg／kgであるのと比べて８μg／kgのＩ
Ｄ₅₀を有することが立証された。

【００１２】２．胃および外分泌性および内分泌性すい
臓分泌並びに消化管の様々なペプチドの放出の阻害。 これらの阻害性は、例えば胃またはすい臓フィステルを
内植したラットによる標準試験を用いて示され得る。例
えば、胃管により胃にフィステルを内植した絶食ラット
に試験化合物を投与する。１時間後、フィステルを開
く。胃液を３０分間で集める。集められた容量を記録
し、酸濃度を測定する。これらの試験において、本発明
化合物は０.０１〜１０mg／kgの用量で経口的に活性を
示す。

【００１３】３．抗癌活性。 本発明化合物は、様々な相異なる癌セルラインによる増
殖試験およびホルモン依存性腫よう(例、胃依存性腸ま
たはすい臓癌)をもつヌードマウスにおける腫よう増大
実験で示されている通り、様々な種類の腫よう、特にソ
マトスタチンレセプター陽性腫ようの処置に有効であ
る。本発明化合物は、標準インビトロ結合検定で生検組
織に関するオートラジオグラフィーにより可視化されて
いる通り、腫ようおよびメタスターゼにより発現または
過剰発現されたソマトスタチンレセプターに対する親和
力を有する。ひと消化管に端を発するソマトスタチンレ
セプター陽性腫ようを患者から摘出し、直ちに氷上に置
き、最大遅延３０分以内に−８０℃で冷凍する。さらに
オートラジオグラフィーを行うため、この冷凍材料を低
温保持装置(ライツ１７２０)上で１０μm薄片に切断
し、清掃前の顕微鏡スライド上に載せ、少なくとも３日
間−２０℃で貯蔵することにより、スライドへの組織の
付着を改良する。これらの薄片を、周囲温度で１０分間
ＣaＣl₂(２ミリモル)およびＫＣl(５ミリモル)を含むト
リス−ＨＣl緩衝液(５０ミリモル、pＨ７.４)中でプレ
インキュベーションし、次いで追加の塩類を加えずに同
緩衝液中で２分間２回洗浄する。次に、上記薄片を、牛
血清アルブミン(１０g／l)、バシトラシン(４０mg／l)
およびＭgＣl₂(５ミリモル)を含むトリス−ＨＣl緩衝液
(１７０ミリモル、pＨ７.４)中周囲温度で２時間、

【化２０】 および増加濃度の本発明化合物とインキュベーションす
ることにより、内在性プロテアーゼを阻害する。インキ
ュベーションした薄片を、０.２５／lのＢＳＡを含む冷
インキュベーション緩衝液中で５分間２回洗浄する。蒸
留水に短く浸して過剰の塩類を除去した後、薄片を迅速
に乾燥し、[³Ｈ]−ＬＫＢフィルムに当てる。本発明化
合物は、ソマトスタチンレセプターに対してかなりの結
合親和力を有することが観察される。すなわち、

【化２１】 の場合、pＫd＝８.６８nＭの結合親和力が測定された。

【００１４】また、本発明化合物の用途は臨床試験にお
いて確認される。上記適応症全部について、勿論、適当
な服用形態は、例えば使用される本発明化合物、宿主、
投与方法並びに処置される病状の性質および重症度によ
り異なる。しかしながら、一般に、動物での満足すべき
結果は、動物体重１kgに対し約０.５〜約３００μgの一
日用量で得られることが示されている。大型ほ乳類、例
えばひとの場合、指示一日用量は、好都合には分割用量
または持効性形態で、本発明化合物約２μg〜約２０mg
の範囲である。適当な単位用量形態は、例えば約０.５
μg〜約１０mgの本発明化合物を含む。好ましいのは、

【化２２】 である。この化合物の場合、指示用量は０.０２〜０.４
mgである。この発明の方法を実践する場合、本発明化合
物は、例えば腸溶的、好ましくは経口的、例えば錠剤も
しくはカプセル形態で、または非経口的、例えば注射可
能溶液もしくは懸濁液形態で投与され得る。本発明化合
物は、この発明による用途に必要とされる用量において
耐容性良好である。医薬的に許容し得る塩形態は、遊離
形態の化合物と同一または同様のレベルの耐容性／活性
を呈する。

【００１５】この発明のさらに別の態様によると、ま
た、γ線または陽電子放出性放射性核種で標識した本発
明化合物は、例えば結核、サルコイドーシス（類肉腫
症）、悪性リンパ腫、例えばホジキン病および非ホジキ
ン病、皮膚のメルケル細胞腫よう、骨肉腫、軟骨肉腫、
病巣（focal）リンパ球反応、局在性自己免疫疾患およ
び移植後の臓器拒絶(抗宿主移植片拒絶)といった状態を
検出するための有用な放射性イメージング剤であること
が判った。従って、次のものが提供される。 ６．対象における例えば上述した状態のインビボ検出方
法であって、a)γ線陽電子放出性放射性核種で標識した
本発明化合物を上記対象に投与し、b)標識した化合物が
標的とするレセプターの局在性を記録することを含む方
法。 適当なγ線放出性放射性核種には、診断技術で有用なも
のがある。γ線放出性放射性核種は、１時間〜４０日、
好ましくは５時間〜４０日、さらに好ましくは１２時間
〜３日の半減期を有するのが有利である。例としては、
ガリウム、インジウム、テクネチウム、イッテルビウ
ム、レニウムおよびタリウムに由来する放射性核種、例
えば⁶⁷Ｇa、¹¹¹Ｉn、^99mＴc、¹⁶⁹Ｙbおよび¹⁸⁶Ｒeがあ
る。好ましくはγ線放射性核種は、選択された本発明化
合物または使用されているソマトスタチンペプチドの代
謝に従い選択される。さらに好ましくは、本発明化合物
は、対応するソマトスタチンペプチドの半減期よりも長
い半減期を有するγ−放射性核種により標識される。イ
メージングでの使用に適したさらに別の放射性核種は、
陽電子放出性放射性核種、例えば⁶⁸Ｇaである。例えば
ラットにおけるγ線標識した本発明化合物の生物分布
は、例えば下記試験で示され得る。移植可能な外分泌性
すい臓ソマトスタチンレセプター陽性腫ようをもつラッ
トを、γ線放出性放射性核種で標識した本発明化合物、
例えば¹¹¹Ｉn標識した

【化２３】 の静脈内注射で処置する。注射部位は陰茎静脈である。
投与直後、動物をガンマ−カメラのコリメーター上に置
き、放射能分布を様々な時間間隔でモニターする。ま
た、放射能の生物分布は、若干の上記処置ラットを連続
的に殺し、臓器放射能を測定することにより測定され得
る。０.１〜２mＣi放射性核種で標識した化合物１kg当
たり１〜５μgの用量で、γ−放射性核種により標識し
た本発明化合物を投与した後、腫よう部位は、本質的に
排出が行なわれる臓器と一緒に検出可能になる。体重１
kg当たり４μgの用量で０.５mＣi¹¹¹Ｉnで標識した

【化２４】 を静脈内投与し、放射能を３分、１０分、２０分、２０
時間および４８時間後に評価する。注射の３分後、放射
能は、腎臓、ぼうこうおよび腫よう部位で検出される。
放射能は増加しており、注射の２０時間後に腫よう部位
において非常に強く局在化する。

【００１６】方法(６)でイメージング剤として使用され
る標識した本発明化合物は、非経口的、好ましくは例え
ば注射可能溶液または懸濁液の形態で、好ましくは単一
注射として静脈内投与され得る。勿論、適当な用量は、
例えば本発明化合物、使用される検出可能な元素のタイ
プ、例えば放射性核種により異なる。注射されるのに適
した用量は、当業界で公知のフォトスキャン技術による
イメージングを可能にする範囲の量である。それは、
０.１〜５０mＣi、好ましくは０.１〜３０mＣiの放射能
を有する用量での投与が有利であり得る。動物では、指
示用量範囲は、０.１〜２mＣiのγ線放出性放射性核
種、例えば¹¹¹Ｉnで標識した本発明化合物、０.１〜１
０μg／kgであり得る。大型ほ乳類、例えばひとの場
合、指示用量範囲は、使用されるγ線放出性放射性核種
によって異なり、０.１〜５０mＣi、好ましくは０.１〜
３０mＣi、例えば３〜１５mＣiのγ線放出性放射性核種
で標識した本発明化合物１〜２００μgであり得る。例
えばＩnによる場合、低い方の範囲の放射能を使用する
のが好ましいが、Ｔcによる場合、高い方の範囲の放射
能を使用するのが好ましい。標識した本発明化合物によ
り標的部位の濃縮を行い、次いで、例えば核医学イメー
ジング機器、例えばスキャナー、γ線カメラ、回転式γ
線カメラ(各々好ましくはコンピューター式)、ＰＥＴス
キャナー(陽電子放射型断層撮影)、ＭＲＩ装置またはＣ
ＡＴ走査装置を用いた対応するイメージング技術を行い
得る。また、本発明化合物は、α線またはβ線放出性放
射性核種により標識すると、貴重な薬理特性を呈するた
め、治療用に適している。適当なβ線放出性放射性核種
には、治療適用に有用なもの、例えば⁹⁰Ｙ、⁶⁷−Ｃu、
¹⁸⁶Ｒe、¹⁸⁸Ｒe、¹⁶⁹Ｅr、¹²¹Ｓn、¹²⁷Ｔe、¹⁴³Ｐr、
¹⁹⁸Ａu、¹⁰⁹Ｐd、¹⁶⁵Ｄy、³²Ｐ、¹⁴²Ｐrがある。β線放
射性核種は、２.３時間〜１４.３日、好ましくは２.３
〜１００時間の半減期を有するのが有利である。好まし
くは、β−放出性放射性核種は、使用されている本発明
化合物の半減期よりも長い半減期を有するように選択さ
れる。適当なα線放出性放射性核種には、治療的処置で
使用されるもの、例えば²¹¹Ａt、²¹²Ｂiがある。

【００１７】この発明によると、さらに別の態様におい
て、次のものが提供される。 ７．処置を必要とする対象における悪性リンパ腫、皮膚
のメルケル細胞腫よう、骨肉腫または軟骨肉腫のインビ
ボ処置方法であって、前記対象に、α線またはβ線放出
性放射性核種により標識した本発明化合物の治療有効量
を投与することを含む方法。 勿論、この発明の治療方法を実施する場合に使用される
用量は、例えば処置される特定の状態、例えば腫ようの
タイプ、使用される特定本発明化合物、例えば腫ように
おける標識化合物の半減期および所望の治療により異な
る。一般に、用量は、各臓器に対する放射能分布および
観察された標的取り込みに基づいて計算される。例え
ば、標識した本発明化合物は、体重１kg当たり０.１〜
３mＣiの放射能を有する一日用量範囲で投与され得る。
動物では、指示用量範囲は、０.１〜３mＣiのα線また
はβ線放出性放射性核種、例えば⁹⁰Ｙにより標識した本
発明化合物、０.１〜５μg／kgであり得る。大型ほ乳
類、例えばひとの場合、指示一日用量範囲は、体重１kg
当たり０.１〜３mＣi、例えば０.１〜１.５mＣiのα線
またはβ線放出性放射性核種により標識した化合物、１
〜２００μgであり、好都合には１日４回以下の分割用
量で投与される。α線またはβ線標識本発明化合物は、
慣用的経路、特に非経口的に例えば注射可能溶液または
懸濁液形態で投与され得る。また、それらは、注入、例
えば３０〜６０分の注入により有利に投与され得る。腫
ようの部位により異なるが、それらは、例えばカテーテ
ルによって腫よう部位に可能な限り接近して投与され得
る。選択された投与方法は、使用される本発明化合物の
解離速度および排出速度により異なり得る。標識した本
発明化合物は、遊離形態または医薬的に許容し得る塩形
態で投与され得る。標識した本発明化合物は、好ましく
は対象への投与直前に調製され得、すなわち、所望の検
出可能な金属イオン、特に所望のα線、β線またはγ線
放射性核種による放射性標識は、投与直前に行なわれ得
る。

【００１８】この発明のさらに別の態様によると、次の
ものが提供される。 Ｄ．標識した本発明化合物の遊離または医薬的に許容し
得る塩形態を、１種またはそれ以上の医薬的に許容し得
る担体または希釈剤と一緒に含む、６および７項記載の
いずれかの方法で使用される医薬組成物。 上記組成物は、常法により製造され得る。また、この発
明による組成物は、本発明化合物と金属イオンとの混合
および生成した標識化合物の投与に関する使用説明書を
伴った個別パッケージ、例えばキット形態を呈し得る。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ＧＨ分泌過剰を含むか、またはこれと関
   連した病因による疾患、胃腸疾患の処置、表皮細胞の増
   殖および／または角質化の阻止、変質性老人性痴呆症の
   処置または癌腫ようの処置用であり、末端アミノ基に結
   合したポリアミノポリカルボキシル基を含むソマトスタ
   チンペプチドの遊離形態または医薬的に許容し得る塩形
   態を含む医薬組成物。
2. 【請求項２】 結核、サルコイドーシス（類肉腫症）、
   悪性リンパ腫、皮膚のメルケル細胞腫よう、骨肉腫、軟
   骨肉腫、病巣リンパ球反応、局在性自己免疫疾患および
   移植後の臓器拒絶の検出用イメージング剤として用いら
   れ、末端アミノ基に結合したポリアミノポリカルボキシ
   ル基を含み、γ線または陽電子放出性放射性核種で標識
   されたソマトスタチンペプチドの遊離形態または医薬的
   に許容し得る塩形態を含む医薬組成物。
3. 【請求項３】 悪性リンパ腫、皮膚のメルケル細胞腫よ
   う、骨肉腫または軟骨肉腫の処置に用いられ、末端アミ
   ノ基に結合したポリアミノポリカルボキシル基を含み、
   γ線またはβ線放出性放射性核種で標識されたソマトス
   タチンペプチドの遊離形態または医薬的に許容し得る塩
   形態を含む医薬組成物。
4. 【請求項４】 ソマトスタチンペプチドが、式(Ｉ) 【化１】 [式中、 Ａは、Ｃ₁-₁₂アルキル、Ｃ₇-₁₀フェニルアルキルまたは
   式ＲＣＯ−で示される基であり、 i)Ｒは、水素、Ｃ₁-₁₁アルキル、フェニルまたはＣ₇-₁₀
   フェニルアルキルであるか、または ii)ＲＣＯ−は、 a)所望によりＦ、Ｃl、Ｂr、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＯＨ、Ｃ₁-
   ₃アルキルおよび／またはＣ₁-₃アルコキシにより環置換
   されていてもよいＬ−またはＤ−フェニルアラニン残
   基、 b)上記a)項記載のもの以外の天然もしくは合成α−アミ
   ノ酸または対応するＤ−アミノ酸の残基、または c)個々のアミノ酸残基が同一または異なり、かつ上記a)
   および／またはb)項記載のものから選ばれたものである
   ジペプチド残基であり、 Ａ'は、水素、Ｃ₁-₁₂アルキルまたはＣ₇-₁₀フェニルア
   ルキルであり、 Ｙ₁およびＹ₂は、一緒になって直接結合を表すか、また
   はＹ₁およびＹ₂は、各々独立して水素または式(１)〜
   (５) 【化２】 [式中、 Ｒaは、メチルまたはエチルであり、 Ｒbは、水素、メチルまたはエチルであり、 m は１〜４の整数であり、 n は１〜５の整数であり、 Ｒcは(Ｃ₁-₆)アルキルであり、 Ｒdは、天然または合成α−アミノ酸のα−炭素原子に
   結合した置換基(水素を含む)を表し、 Ｒeは(Ｃ₁-₅)アルキルであり、 Ｒa'およびＲb'は、独立して水素、メチルまたはエチル
   であり、 Ｒ₈およびＲ₉は、独立して水素、ハロゲン、(Ｃ₁-₃)ア
   ルキルまたは(Ｃ₁-₃)アルコキシであり、 p は０または１であり、 q は０または１であり、 r は０、１または２である]で示される基であり、 Ｂは、所望によりハロゲン、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＯＨ、Ｃ₁-
   ₃アルキルおよび／またはＣ₁-₃アルコキシにより環置換
   されていてもよい−Ｐhe−(ペンタフルオロアラニンを
   含む)、またはβ−ナフチル−Ａlaであり、 Ｃは、所望によりα−Ｎ−メチル化されていてもよく、
   所望によりハロゲン、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＯＨ、Ｃ₁-₃アル
   キルおよび／またはＣ₁-₃アルコキシによりベンゼン環
   置換されていてもよい(Ｌ)−Ｔrp−または(Ｄ)−Ｔrp−
   であり、 Ｄは、Ｌys、側鎖がβ位にＯまたはＳを含むＬys、γＦ
   −ＬysまたはδＦ−Ｌys（これらは所望によりα−Ｎ−
   メチル化されていてもよい）、または４−アミノシクロ
   ヘキシルＡlaまたは４−アミノシクロヘキシルＧly残基
   であり、 Ｅは、Ｔhe、Ｓer、Ｖal、Ｐhe、Ｉleまたはアミノイソ
   酪酸もしくはアミノ酪酸残基であり、 Ｇは、式 【化３】 [式中、 Ｒ₇は、水素またはＣ₁-₃アルキルであり、 Ｒ₁₀は、水素または生理学的に許容し得、生理学的に加
   水分解可能なエステルの残基であり、 Ｒ₁₁は、水素、Ｃ₁-₃アルキル、フェニルまたはＣ₇-₁₀
   フェニルアルキルであり、 Ｒ₁₂は、水素、Ｃ₁-₃アルキルまたは式−ＣＨ(Ｒ₁₃)−
   Ｘ₁の基であり、 Ｒ₁₃は、ＣＨ₂ＯＨ、−(ＣＨ₂)₂−ＯＨ、−(ＣＨ₂)₃−
   ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ₃)ＯＨであるか、または天然も
   しくは合成α−アミノ酸のα−炭素原子に結合した置換
   基(水素を含む)を表し、 Ｘ₁は、式−ＣＯＯＲ₇、−ＣＨ₂ＯＲ₁₀または−ＣＯＮ
   Ｒ₁₄Ｒ₁₅ (式中、 Ｒ₇およびＲ₁₀は前記の意味であり、 Ｒ₁₄は水素またはＣ₁-₃アルキルであり、 Ｒ₁₅は、水素、Ｃ₁-₃アルキル、フェニルまたはＣ₇-₁₀
   フェニルアルキルである)で示される基であり、 Ｒ₁₆は水素またはヒドロキシであり、ただし、 Ｒ₁₂が−ＣＨ(Ｒ₁₃)−Ｘ₁である場合、Ｒ₁₁は水素また
   はメチルである]で示される基であり、ただし、 ＡおよびＡ'は、化合物が、ポリアミノポリカルボキシ
   ル基に結合され得る末端−ＮＨ−を含むように選択さ
   れ、 残基Ｂ、ＤおよびＥはＬ−立体配置を有し、２および７
   位の残基並びにＹ₁４)およびＹ₂（４）残基は、各々独
   立して(Ｌ)−または(Ｄ)−立体配置を有する]で示され
   る化合物、または式(II) 【化４】 で示される類縁体である、請求項１、２または３記載の
   組成物。
5. 【請求項５】 式(Ｉ)において、Ａが、 a)所望によりＦ、Ｃl、Ｂr、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＯＨ、Ｃ₁-
   ₃アルキルおよび／またはＣ₁-₃アルコキシにより環置換
   されていてもよいＬ−またはＤ−フェニルアラニン残
   基、 b)上記a)項記載のもの以外の天然または合成α−アミノ
   酸または対応するＤ−アミノ酸の残基、または c)個々のアミノ酸残基が同一または異なり、かつ上記a)
   および／またはb)項記載のものから選ばれたものである
   ジペプチド残基であるＲＣＯであり、 ＢがＰheまたはＴyrであり、 Ｃが(Ｄ)Ｔrpであり、 ＤがＬysであり、 ＥがＶalまたはＴhrであり、 Ｇが、式−ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂(ただし、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は
   請求項４記載の意味である)で示される基である、請求
   項４記載の組成物。
6. 【請求項６】 ポリアミノポリカルボキシル基が、エチ
   レンジアミンテトラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ
   酢酸、１,４,７,１０−テトラアザ−シクロドデカン−
   Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ"'−テトラ酢酸または１,４,８,１１−テ
   トラアザシクロテトラデカン−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ"'−テト
   ラ酢酸から誘導される、請求項１〜５のいずれか１項記
   載の組成物。
7. 【請求項７】 ポリアミノポリカルボキシル基を含むソ
   マトスタチンペプチドが、式(Ｉa) 【化５】 [式中、 Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、＞Ｎ−ＣＨ(Ｚ₁)−ＣＯ−、Ｙ₁お
   よびＹ₂は、請求項４記載の意味であり、 Ａ₁は水素またはＣ₁-₃アルキルであり、 Ｒ₁はジエチレントリアミンペンタ酢酸(ＤＴＰＡ)基で
   ある]で示される化合物の遊離形態または医薬的に許容
   し得る塩形態である、請求項１〜６のいずれか１項記載
   の組成物。
8. 【請求項８】 ポリアミノポリカルボキシル基を含むソ
   マトスタチンペプチドが、 【化６】 の遊離形態または医薬的に許容し得る塩形態である、請
   求項１記載の組成物。
9. 【請求項９】 ポリアミノポリカルボキシル基を含むソ
   マトスタチンペプチドが、 【化７】 の遊離形態または医薬的に許容し得る塩形態であり、γ
   線または陽電子放出性放射性核種により標識されてい
   る、請求項１記載の組成物。
10. 【請求項１０】 ポリアミノポリカルボキシル基を含む
    ソマトスタチンペプチドが、 【化８】 の遊離形態または医薬的に許容し得る塩形態であり、α
    線またはβ線放出性放射性核種で標識されている、請求
    項３記載の組成物。