BE1004645A3 - Nouvelle utilisation therapeutique de peptides derives de la somatostatine. - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation thérapeutique des peptides de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopoly-carboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide, notamment pour le traitement des troubles ayant une étiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de l'hormone de croissance, pour le traitement des troubles gastro-intestinaux, pour inhiber la prolifération et/ou la kératinisation des cellules épidermiques, pour le traitement de la démence sénile dégénérative, ou pour le traitement des tumeurs cancéreuses.
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Nouvelle utilisation thérapeutique de peptides dérivés de la
EMI1.1
somatostatine
La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation thérapeutique de peptides dérivés de la somatostatine.
En particulier, l'invention concerne une nouvelle utilisation thérapeutique de peptides de la somatostatine modifiés par des groupes polyaminopolycarboxyliques, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, lesdits composés étant désignés ci-après les composés de l'invention.
Les composés de l'invention sont donc des peptides de la somatostatine comprenant sur le groupe amino terminal un groupe polyaminopolycarboxylique fixé audit groupe amino par une liaison amide. Ainsi, les composés de l'invention comprennent au moins un groupe polyaminopolycarboxylique et d'autres groupes fonctionnels permettant la liaison sur les récepteurs SRIF.
EMI1.2
Par l'expression"peptides de la somatostatine", on entend la somatostatine d'origine naturelle (tétradécapeptide) et ses analogues ou dérivés.
Par l'expression "analogues ou dérivés", on entend l'un quelconque des polypeptides cycliques ou à chaîne linéaire, dérivés de la somatostatine tétradécapeptidique d'origine naturelle dans laquelle un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été supprimés et/ou substitués par un ou plusieurs autres restes d'aminoacides et/ou dans laquelle un ou plusieurs groupes fonctionnels ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes fonctionnels et/ou dans laquelle un ou plusieurs groupes ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes isostères.
En général, l'expression englobe tous les dérivés modifiés d'un peptide biologiquement actif qui exercent un effet qualitativement similaire à celui de la somatostatine non modifiée, par exemple qui se lient sur les récepteurs de la somatostatine et inhibent la-sécrétion de l'hormone hypophysaire.
<Desc/Clms Page number 2>
Les analogues ou dérivés cycliques, pontés et linéaires de la somatostatine sont des composés connus. De tels composés et leur préparation sont décrits dans les demandes de brevet européen EP-A-1295, 29 579,215 171,203 031, 214 872,298 732 et 277 419.
Les composés de l'invention préférés sont ceux dérivés des analogues de la somatostatine suivants : A. analogues de formule I
EMI2.1
dans laquelle A signifie un groupe alkyle en C1-C12, phényl-
EMI2.2
alkyle en C-C10 ou un groupe de formule RCO-, où i) R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-CI,, phényle ou phénylalkyle en Cp-Ciot ou bien ii) RCO-signifie a) un reste (L)-ou (D)-phénylalanine éventuel- lement substitué dans le cycle par F, Cl, Br ou par des groupes N02, NH2, OH, alkyle en
C1-C3 et/ou alcoxy en Cl-C3, b) le reste d'un a-amino-acide naturel ou synthétique autre que celui défini sous a) ci-dessus, ou le reste du D-amino-acide correspondant, ou c)
un reste dipeptidique dans lequel les restes d'amino-acides individuels sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux dé- finis sous a) et/ou b) ci-dessus, A'signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en
C1-C12 ou phénylalkyle en C7-C10,
<Desc/Clms Page number 3>
Yi et Yz signifient ensemble une liaison directe ou bien chaque symbole Yi et Y2 signifie indépendamment l'hydrogène ou un groupe de formule (1) à (5)
EMI3.1
dans lesquelles Ra signifie un groupe méthyle ou éthyle, Rb signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, m signifie un nombre entier de 1 à 4, n signifie un nombre entier de 1 à 5, Re signifie un groupe alkyle en Ci-Ce, Rd représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel ou synthé-
EMI3.2
tique (y compris l'hydrogène), R.
signifie un groupe alkyle en Cl-C5, Ra'et Rb'signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, Rg et Rg signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Cl-C3 ou alcoxy en Cl-C3, P signifie 0 ou 1,
<Desc/Clms Page number 4>
q signifie 0 ou 1 et r signifie 0,1 ou 2, B signifie-Phe-éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène ou par des groupes N02,
NH2, OH, alkyle en Cl-C3 et/ou alcoxy en Cl-C3 (y compris la pentafluoroalanine), ou un reste P-naphtyl-Ala-, C signifie (L)-Trp-ou (D)-Trp-éventuellement α
-N-méthylés et éventuellement substitués dans le cycle benzénique par de l'halogène ou par des groupes N02, NH2, OH, alkyle en Ci-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, D signifie-Lys-,-Lys-dans lequel la chaîne latérale contient 0 ou S en position ss, yF-Lys- ou SF-Lys-, éventuellement a-N-méthylés, ou un reste 4-aminocyclohexyl-Ala-ou 4-aminocyclo- hexyl-Gly-, E signifie Thr, Ser, Val, Phe, Ile ou un reste d'acide amino-isobutyrique ou aminobutyrique, G signifie un groupe de formule
EMI4.1
dans lesquelles R, signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C3, Rio signifie l'hydrogène ou le reste d'un ester physiologiquement hydrolysable et physiolo- giquement acceptable,
Rii signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Ca, phényle ou phénylalkyle en C7-C10, R12 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C3 ou un reste de formule -CH (R13) -X1, R13 signifie -CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH ou
<Desc/Clms Page number 5>
- CH (CH3) OH ou représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un m-amino-acide naturel
EMI5.1
ou synthétique (y compris l'hydrogène) et Xi signifie un groupe de formule-COOR7,-CH20Rio ou-CONR14R15 dans lesquelles R7 et Rio ont les significations données précédemment, R14 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3, et Rig signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C3, phényle ou phénylalkyle en C-C10,
et Rie signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy, Rii devant signifier l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R12 représente un reste-CH (Ri3)-Xi, et A et A' devant être choisis de telle sorte que le composé contienne un-NH-terminal capable d'être fixé à un groupe polyaminopolycarboxylique, les restes B, D et E ont la configuration L, et les restes en position 2 et 7 et les restes Yi 4) et Y2 4) ont chacun, indépendamment, la configuration (L) ou (D).
B. Les analogues de formule II et III
EMI5.2
[voir Vale et coll., Metabolism, 27, Supp. 1,139, (1978)]
EMI5.3
[Voir la demande de brevet européen nO 200 188]
Le contenu de toutes les publications cidessus, y compris les composés spécifiques, est incorporé dans la présente demande à titre de référence.
Dans les composés de formule 1, les significations suivantes sont préférées, soit individuellement, soit en combinaison ou en sous-combi-
<Desc/Clms Page number 6>
naison : 1. A signifie un groupe phénylalkyle en C-Cior spécialement phénéthyle, ou un groupe de formule RCO. A signifie de préférence un groupe de formule RCO.
1.1 R signifie de préférence un groupe alkyle en Cl-Cll ou phénylalkyle en C7-C1O, spécialement un groupe phénylalkyle en C7-C1O, en particulier un groupe phénéthyle, ou bien RCO a les significations a), b) ou c).
1.2 Lorsque RCO a la signification a), il signifie de préférence a') un reste (L)-ou (D)-phénylalanine ou (L) ou (D)-tyrosine. a') signifie plus préférablement un reste (L)-ou (D)-phénylalanine.
1.3 Lorsque RCO a la signification b) ou c), le reste défini est de préférence lipophile. Les restes b) préférés sont donc b') les restes d'a-amino-acides ayant une chaîne latérale hydrocarbonée, par exemple un groupe alkyle ayant 3, de préférence 4 atomes de carbone ou plus, par exemple jusqu'à 7 atomes de carbone, un groupe naphtylméthyle ou hétéroary1e, par exemple un reste 3- (2ou 1-naphtyl) -alanine, pyridyl-méthyle ou tryptophane, lesdits restes ayant la configuration L ou D, et les restes c) préférés sont des restes dipeptidiques dans lesquels les restes d'aminoacides individuels sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis sous a') et b') cidessus.
Comme exemples de restes c), on peut citer le reste 3- (2-naphtyl)-alanine.
1.4 RCO a tout spécialement la signification de a), en particulier celle de a').
2. B signifie B', B'signifiant Phe ou Tyr.
3. C signifie C', C'signifiant (D) Trp.
4. D signifie D', D'signifiant Lys, MeLys ou
<Desc/Clms Page number 7>
Lys (e-Me), spécialement Lys.
5. E signifie E', E'signifiant Val ou Thr, spécialement Thr.
6. F signifie F', F'signifiant un groupe de formule
EMI7.1
Ru 1 - CO-N, \ R12 Ru / spécialement un groupe de formule-CO-N \ CH (Rl3)-Xi
EMI7.2
(dans ce cas Ru = H ou CH3). Dans le dernier cas, le reste -CH (R13) -X1 a de préférence la configuration L.
6.1 Rll signifie de préférence l'hydrogène.
6.2 Comme substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un amino-acide naturel (c'est-à-dire de formule H2N-CH (R13) -COOH), R13 signifie de préfé-
EMI7.3
rence-CHzOH,-CH (CH3)-OH,- (CH2) 2-OH,- (CH2) 3-OH, isobutyle, butyle, benzyle ou 3-indolyl-méthyle. Il signifie spécialement -CH2OH ou -CH (CH3) OH.
6. 3 Xi signifie de préférence un groupe de formule
EMI7.4
ou -CH2-OR10, spécialement de formule -CH20Rl0 et Rio signifie de préférence l'hydrogène.
Les composés individuels suivants illustrent les composés de formule 1 :
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EMI8.1
l H- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (également connu comme octréotide) l (D) Phe-Cys-Thr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-ThrNE2 1 (D) Phe-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH2 1 1 (D) Trp-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 l (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 1 1 3- (2-Naphty- (D) Ala-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 I (D) Phe-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-ss-Nal-NH2 1 ss-Nal-Ala-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-ss-Nal-NH2 l 1 (D) Phe-Cys-ssNal- (D) Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2
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Les groupes polyaminopolycarboxyliques appropriés comprennent par exemple ceux dérivés de ligands non cycliques, par exemple l'acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA) et l'acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA),
ainsi que les ligands macrocycliques, par exemple l'acide 1,4, 7, 10-tétra- azacyclododécane-N, N', N", N"'-tétraacétique (DOTA) et l'acide 1, 4,8, 11-tétraazacyclotétradécaneN, N', N", N"'-tétraacêtique (TETA). Le groupe polyaminopolycarboxylique est de préférence celui dérivé du DTPA.
Les composés de l'invention peuvent se présenter par exemple sous forme libre ou sous forme de sels. Les sels comprennent les sels d'addition
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d'acides, par exemple avec des acides organiques, des acides polymères ou des acides minéraux, tels que les chlorhydrates et les acétates, et les sels formés par les groupes carboxy présents dans la molécule, par exemple les sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium ou de potassium, ou les sels d'ammonium substitué ou non substitué.
Les composés préférés pour une utilisation selon l'invention sont par exemple les composés de formule Ia
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dans laquelle B, C, D, E, G, Yi et Y2 sont tels que définis plus haut, Al signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C3, RI signifie un reste d'acide diéthylènetri- aminepentaacétique (DTPA), et > N-CH (Zi)-CO- signifie un reste d'amino-acide tel que défini plus haut sous a) ou b), Zi étant le reste fixé sur l'atome de carbone a d'un tel reste d'amino-acide, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
Le groupe polyaminopolycarboxylique peut être fixé directement ou indirectement, par exemple au moyen d'un groupe espaceur, sur un groupe amino du peptide de la somatostatine. Comme groupe espaceur approprié on peut citer par exemple le groupe - NH-Rx-CO- où Rx signifie le reste en a du groupe carboxy d'un a-amino-acide.
Les composés de l'invention sont connus. Ils sont décrits par exemple dans la demande de brevet britannique nO 2 225 579 A.
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On préfère en particulier le composé suivant
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Comme décrit dans la demande de brevet britannique nO 2 225 579 A, les composés de l'invention sous forme marquée sont utiles comme agents d'imagerie médicale des tumeurs ou comme agents thérapeutiques pour le traitement des tumeurs, en particulier des tumeurs contenant des récepteurs de la somatostatine.
La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante que les composés de l'invention sont utiles en thérapeutique pour le traitement des troubles ayant une étiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de l'hormone de croissance, pour le traitement des troubles gastro-intestinaux, pour inhiber la prolifération et/ou la kératinisation des cellules épidermiques, pour le traitement de la démence sénile dégénérative, et pour le traitement des tumeurs cancéreuses.
Selon un premier aspect, l'invention a donc pour objet : 1. Un composé de l'invention pour l'utilisation comme médicament destiné au traitement des troubles ayant une étiologie comprenant ou associée à une sécré- tion excessive de l'hormone de croissance.
Selon un aspect spécifique, l'invention concerne : 1.1 Un composé de l'invention pour l'utilisation comme médicament destiné au traitement du diabète sucré et de ses complications ou de l'acromégalie.
Les complications du diabète sucré sont par exemple la néphropathie, l'angiopathie, la rétino- pathie prolifère et le phénomène de l'aube. Les
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composés de l'invention sont appropriés pour la prévention ou le traitement de la néphropathie, de l'angiopathie et de la rétinopathie prolifère.
Selon d'autres aspects, l'invention concerne : 2. Un composé de l'invention pour l'utilisation comme médicament destiné au traitement des troubles gastro-intestinaux.
Des exemples de tels troubles comprennent par exemple l'ulcère peptique, la fistule entérocutanée et pancréaticocutanée, le syndrome du côlon irritable, le syndrome de dumping, les diarrhées aqueuses, les hémorragies gastro-intestinales, la pancréatite aiguë et les tumeurs gastro-intes- tinales productrices d'hormones, par exemple le vipome, le glucagonome, l'insulinome, les tumeurs carcinoïdes etc...
3. Un composé de l'invention pour l'utilisation comme médicament destiné à inhiber la prolifération et/ou la kératinisation des cellules épidermiques.
4. Un composé de l'invention pour l'utilisation comme médicament destiné au traitement de la démence sénile dégénérative.
5. Un composé de l'invention pour l'utilisation comme médicament destiné au traitement des tumeurs cancé- reuses.
Les composés de l'invention sont particulièrement indiqués pour le traitement des tumeurs contenant des récepteurs de la somatos- tatine, par exemple pour le traitement du cancer du sein, de la prostate, du colon, du pancréas, du cerveau, des poumons et des ganglions lymphatiques.
L'invention concerne également : A. Un composé de l'invention pour l'utilisation dans la préparation d'un médicament destiné au traite- ment des maladies indiquées sous 1 à 5 ci-dessus,
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et B. Une composition pharmaceutique pour une utilisation dans le traitement des maladies indiquées sous 1 à
5 ci-dessus, ladite composition comprenant un composé de l'invention en association avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables.
L'utilité des composés de l'invention dans le traitement des maladies indiquées plus haut peut être mise en évidence dans les essais classiques suivants : 1. Inhibition de l'hormone de croissance
Les composés de l'invention exercent une activité inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone de croissance (GH), comme il ressort de la baisse des taux plasmatiques de GH chez le rat.
L'essai est effectué avec des rats mâles. La substance à essayer est administrée à diverses doses croissant de façon logarithmique, en utili-. sant au moins 5 rats par doses. Une heure après l'administration par voie sous-cutanée de la substance à essayer, on prélève du sang. On dé- termine les taux de GH dans le sang à l'aide de la méthode de dosage radio-immunologique. Dans cet essai, les composés de l'invention sont actifs après administration par voie sous-cutanée à des doses comprises entre 0,02 et 100 gg/kg.
En outre, l'activité inhibitrice des compo- sés de l'invention sur la sécrétion de la GH a été également examinée après administration par voie orale à des rats mâles ayant des implants d'oestradiol. L'essai est effectué de la manière suivante :
Un tube de silastic (longueur 50 mm, diamètre 3 mm) à 50 mg d'oestradiol est implanté sous la peau dorsale d'un rat mâle de souche OFA
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d'un poids d'environ 300 g, maintenu sous anes- thésie. A divers intervalles de temps (1 à 6 mois plus tard), les animaux à jeun sont utilisés à plusieurs reprises pour les essais.
Dans cet essai, les composés de l'invention sont actifs après administration par voie orale à des doses comprises entre 10 et 5000 pg/kg (le taux de GH dans le sérum est déterminé selon la méthode de dosage radio- immunologique 1 heure et 2 heures après l'administration par voie orale).
2. Inhibition de la sécrétion gastrique et de la sécrétion pancréatique exocrine et endocrine et de la libération de différents peptides du tractus gastro-intestinal
Ces inhibitions peuvent être mises en évidence par des essais classiques effectués par exemple sur des rats ayant une fistule gastrique ou pancréatique. On administre le composé à essayer a des rats à jeun ayant une fistule implantée dans leur estomac par une sonde stomacale. Au bout d'une heure, on ouvre la fistule. On recueille le suc gastrique toutes les 30 minutes, on note les volumes recueillis et on détermine la concentration en acide. Dans ces essais, les composés de l'inven- tion sont actifs après administration par voie orale à une dose comprise entre 0,01 et 10 mg/kg.
3. Activité anti-cancéreuse
Les composés de l'invention sont efficaces dans le traitement de divers types de tumeurs, en particulier des tumeurs contenant des récepteurs de la somatostatine, comme il ressort des essais de prolifération avec différentes lignées cellulaires cancéreuses et dans les essais de croissance de tumeurs chez des souris nudes ayant des tumeurs dépendant des hormones (par exemple le cancer du colon ou du pancréas dépendant des hormones
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gastriques).
Les composés de l'invention possèdent une affinité pour les récepteurs de la somatostatine exprimés ou surexprimés par les tumeurs et les métastases, comme visualisé par autoradiographie sur des tissus de biopsie dans des essais classiques de liaison in vitro.
On prélève sur un patient une tumeur contenant des récepteurs de la somatostatine et provenant du tractus gastro-intestinal, on la place immédiatement sur de la glace et on la congèle à - 800C en l'espace de 30 minutes. Pour une analyse autoradiographique ultérieure, on découpe cette matière congelée sur un cryostat (Leitz 1720) en
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sections de 10 pm, on les monte sur des lames de microscope pré-lavées et on les stocke à -200C pendant au moins 3 jours pour améliorer l'adhérence du tissu à la lame. Pendant 10 minutes à la température ambiante, on pré-incube les sections dans un tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), contenant CaClz (2 mM) et KCl (5 mM) et on les lave deux fois pendant 2 minutes dans le même tampon sans addition de sels supplémentaires.
On incube ensuite les sections avec du
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des concentrations croissantes en composé de l'invention pendant 2 heures à la température ambiante
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dans du tampon Tris-HCl (170 mM, pH 7, 4), contenant de la séroalbumine bovine (10 g/l), de la bacitracine (40 mg/l) et MgCl2 (5 mM) pour inhiber les protéases endogènes. On lave les sections incubées 2 fois pendant 5 minutes dans un tampon d'incubation froid contenant 0,25 g/l de BSA. Après un bref trempage dans de l'eau distillée pour éliminer l'excès de sels, on sèche rapidement les sections et on les place sur des films [3H]-LKB. On
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observe que les composés de l'invention ont une affinité de liaison pour les récepteurs de la somatostatine.
L'utilité des composés de l'invention est également confirmée par des essais cliniques.
Pour toutes les indications ci-dessus, la dose appropriée dépend bien entendu du composé de l'invention utilisé, de l'hôte, du mode d'administration et de la nature et de la gravité de la maladie à traiter. Toutefois, on obtient en général des résultats satisfaisants en administrant les composés de l'invention à une dose quotidienne comprise entre environ 2 pg et environ 20 mg, administrée avantageusement en doses unitaires ou sous une forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées contiennent par exemple entre environ 0,5 pg et environ 10 mg de composé de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent par exemple être administrés par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de suspensions ou de solutions injectables.
Les composés de l'invention sont bien tolérés aux doses requises pour une utilisation selon l'invention.
Les sels pharmaceutiquement acceptables ont des niveaux de tolérance/activité identiques ou similaires à ceux des composés sous forme libre.
Selon un autre aspect, on a également trouvé que les composés de l'invention marqués avec un radionucléide à émission y ou à émission de positrons sont utiles comme agents d'imagerie médicale pour la détection de maladies telles que la tuberculose, la sarcoïdose, le lymphome malin, par exemple la maladie de Hodgkin et la maladie non hodgkinienne, la tumeur
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cutanée de Merkel, l'ostéosarcome, le chondrosarcome, la réaction lymphocytaire focale, les maladies autoimmunes localisées et les rejets de greffes (réaction du greffon contre l'hôte).
L'invention concerne donc également 6. Un composé de l'invention marqué avec un radio- nucléide à émission y ou à émission de positrons, pour l'utilisation comme agent d'imagerie médicale pour la détection des maladies mentionnées ci- dessus.
Les radionucléides à émission y appropriés comprennent ceux qui sont utiles dans les techniques de diagnostic. Les radionucléides à émission y ont avantageusement une demi-vie de 1 heure à 40 jours, de préférence de 5 heures à 4 jours, plus préférablement de 12 heures à 3 jours. Des exemples de radionucléides, sont ceux dérivés du gallium, de l'indium, du technétium, de l'ytterbium, du rhénium et du thallium,
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par exemple Ga, -In, ss. Tc, "Yb et 186Re. Le radionucléide à émission y est de préférence choisi en fonction du métabolisme du composé de l'invention choisi ou du peptide de la somatostatine utilisé. Plus préférablement, le composé de l'invention est marqué avec un radionucléide à émission y ayant une demi-vie plus longue que la demi-vie du peptide de la somatostatine correspondant.
D'autres radionucléides appropriés pour une utilisation en imagerie médicale, sont les radionucléides à émission de positrons, par exemple Ga.
La biodistribution des composés de l'invention marqués à émission y, par exemple chez les rats, peut être mise en évidence dans l'essai suivant :
Des rats porteurs de tumeurs transplantables contenant des récepteurs de la somatostatine pancréatique exocrine sont traités par une injection intraveineuse d'un composé de l'invention marqué avec un
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radionucléide à émission y, par exemple DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol marqué par In. Le site d'injection est la veine du pénis.
Immédiatement après l'administration, on place les animaux sur le collimateur d'une caméra gamma et on contrôle la distribution de la radioactivité à intervalles réguliers.
On peut également déterminer la biodistribution de la radioactivité par le sacrifice en série d'un certain nombre de rats traités et la détermination de la radioactivité de l'organe.
Après administration d'un composé de l'invention marqué avec un radionucléide à émission y, à une dose comprise entre 1 et 5 pg/kg de composé marqué avec 0,1 à 2 mCi de radionucléide, il est possible de détecter le site de la tumeur ainsi que les organes où a lieu essentiellement l'excrétion.
Les composés de l'invention marqués destinés à une utilisation comme agents d'imagerie médicale, peuvent être administrés par voie parentérale, de préférence par voie intra-veineuse, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de préférence en une seule injection. La dose appropriée dépend bien sûr du composé et du type d'élément détectable utilisé, par exemple du radionucléide. La dose appropriée à injecter est celle permettant une imagerie à l'aide des techniques de photobalayage connues. On administre avantageusement une dose ayant une radioactivité comprise entre 0,1 et 50 mCi, de préférence entre 0,1 et 30 mCi.
La dose indiquée peut être comprise entre 1 et 200 ug de composé marqué avec 0,1 à 50 mCi, de préférence 0,1 à 30 mCi de radionucléide à émission y, en fonction du radionucléide à émission y utilisé. Par exemple, avec In on préfère utiliser une radioactivité située vers la limite inférieure, alors qu'avec Tc on préfère utiliser une
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radioactivité située vers la limite supérieure.
L'enrichissement des sites ciblés avec les composés de l'invention marqués peut être suivi par les techniques d'imagerie correspondantes, par exemple au moyen d'un appareil d'imagerie médicale nucléaire, comme un scanner, une caméra y, une caméra y rotative, chacun étant de préférence assisté par ordinateur, un scanner tomométrique par émission de positrons (PET = positron émission tomography), un appareillage MRI ou un appareillage de tomodensitométrie (CAT).
En outre, les composés de l'invention marqués avec un radionucléide à émission a ou ss se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et sont donc indiqués pour une utilisation en thérapeutique.
Les radionucléides à émission j3 appropriés comprennent par exemple ceux qui sont utiles en thérapeutique, par exemple 90y, 67CU, 186Re, 188Re, 169Er, 121Sn, 127Te, 143pr, 198Au, l09pd, 165Dy, 32p, 142pr.
Les radionucléides à émission p ont avantageusement une demi-vie de 2,3 heures à 14,3 jours, de préférence de 2,3 à 100 heures. Le radionucléide à émission ss est choisi de préférence de sorte qu'il ait une demi-vie supérieure à celle du composé utilisé.
Les radionucléides à émission a appropriés sont ceux qui sont utilisés en thérapeutique, par exemple 2"At, 212bai.
L'invention concerne donc également 7. Un composé de l'invention marqué avec un radio- nucléide a ou (3 pour l'utilisation comme médicament destiné au traitement du lymphome malin, de la tumeur cutanée de Merkel, de l'ostéosarcome ou du chondrosarcome.
Les doses utilisées dépendent bien entendu par exemple des maladies particulières à traiter, par exemple du type de tumeur, du composé particulier
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utilisé, par exemple de la demi-vie dans la tumeur du composé marqué et du traitement désiré. En général, la dose est calculée sur la base de la distribution de la radioactivité dans chaque organe et la fixation cible observée. Par exemple, le composé de l'invention marqué peut être administré à une dose quotidienne ayant une radioactivité comprise entre 0,1 et 3mCi/kg de poids corporel.
Une dose quotidienne indiquée est comprise entre 1 et 200 gg de composé de l'invention marqué avec 0,1 à 3 mCi/kg de poids corporel, par exemple de 0,1 à 1,5 mCi/kg de poids corporel de radionucléide à émision a ou P, avantageusement administrée en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour.
Les composés de l'invention marqués à émission a ou ss peuvent être administrés selon les modes habituels, en particulier par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables. Ils peuvent également être avantageusement administrés par perfusion, par exemple par perfusion de 30 à 60 minutes. En fonction du site de la tumeur, ils peuvent être administrés aussi près que possible de ce site, par exemple à l'aide d'un cathéter. Le mode d'administration choisi dépend de la vitesse de dissociation du composé utilisé et de la vitesse d'excrétion.
Les composés de l'invention marqués peuvent être administrés sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de l'invention marqués peuvent être préparés de préférence peu de temps avant de les administrer à un patient, c'est-à-dire réaliser le radiomarquage avec l'ion métallique détectable souhaité, en particulier le radionucléide a, ss ou y, peu de temps avant l'administration.
L'invention concerne donc également une composition pharmaceutique pour une utilisation telle
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que spécifiée sous 6 et 7, comprenant un composé de l'invention marqué, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec des véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables.
De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles.
La composition de l'invention peut également être présentée en emballage séparé contenant les instructions pour mélanger le composé avec l'ion métallique et pour l'administration du composé marqué résultant, par exemple sous forme d'un nécessaire.
Claims (22)
- REVENDICATIONS 1. Un peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament pour le traitement des troubles ayant une étiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de l'hormone de croissance, pour le traitement des troubles gastro-intestinaux, pour inhiber la prolifération et/ou la kératinisation des cellules épidermiques, pour le traitement de la démence sénile dégénérative, ou pour le traitement des tumeurs cancéreuses.
- 2. Un peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide et ledit peptide étant marqué avec un radionucléide à émission y ou à émission de positrons, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme agent d'imagerie médicale pour la détection de la tuberculose, de la sarcoïdose, du lymphome malin, de la tumeur cutanée de Merkel, de l'ostéosarcome, du chondrosarcome, de la réaction lymphocytaire focale, des maladies autoimmunes localisées et des rejets de greffes.
- 3. Un peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide et ledit peptide étant marqué avec un radionucléide à émission a ou ss, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament pour le traitement du lymphome malin, de la tumeur cutanée de Merkel, de l'ostéosarcome ou du chondrosarcome.
- 4. Un peptide selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le peptide de la somatostatine est un composé de formule I <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 dans laquelle A signifie un groupe alkyle en C1-C12, phényl- alkyle en C7-C10 ou un groupe de formule RCO-, où i) R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C11, phényle ou phénylalkyle en Cp-Cio, ou bien ii) RCO-signifie a) un reste (L)-ou (D)-phénylalanine éventuel- lement substitué dans le cycle par F, Cl, Br ou par des groupes N02, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en Cl-C3, b) le reste d'un a-amino-acide naturel ou synthétique autre que celui défini sous a) ci-dessus, ou le reste du D-amino-acide correspondant, ou c)un reste dipeptidique dans lequel les restes d'amino-acides individuels sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux dé- finis sous a) et/ou b) ci-dessus, A'signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Ci : ou phénylalkyle en C7-C1O, Yi et Y2 signifient ensemble une liaison directe ou bien chaque symbole Yi et Y2 signifie indépendamment l'hydrogène ou un groupe de formule (1) à (5) <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1 dans lesquelles Ra signifie un groupe méthyle ou éthyle, Rb signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, m signifie un nombre entier de 1 à 4, n signifie un nombre entier de 1 à
- 5, Rc signifie un groupe alkyle en Cl-C6,Rd représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un -amino-acide naturel ou synthé- tique (y compris l'hydrogène), R. signifie un groupe alkyle en Cl-C5, R,'et Rb'signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, Rg et Rg signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Cl-C3 ou alcoxy en Cl-C3, P signifie 0 ou 1, q signifie 0 ou 1 et r signifie 0, 1 ou 2, B signifie-Phe-éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène ou par des groupes N02, <Desc/Clms Page number 24> NH2, OH, alkyle en Ci-Ca et/ou alcoxy en C1-C3 (y compris la pentafluoroalanine), ou un reste jS-naphtyl-Ala-, C signifie (L)-Trp-ou (D)-Trp-éventuellement a-N-méthylés et éventuellement substitués dans le cycle benzénique par de l'halogène ou par des groupes NOz, NH :, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, D signifie-Lys-,-Lys-dans lequel la chaîne latérale contient 0 ou S en position p, yF-Lys- ou SF-Lys-, éventuellement a-N-méthylés, ou un reste 4-aminocyclohexyl-Ala-ou 4-aminocyclo- hexyl-Gly-, E signifie Thr, Ser, Val, Phe, Ile ou un reste d'acide amino-isobutyrique ou aminobutyrique, G signifie un groupe de formule EMI24.1 Ri 6 Ri 1 - COOR ?,-CHORio,-CON pu-CO-N---L-Xi \ R12 dans lesquelles R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3, Rio signifie l'hydrogène ou le reste d'un ester physiologiquement hydrolysable et physiolo- giquement acceptable,Rii signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3, phényle ou phénylalkyle. en C7-C1O, R12 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3 EMI24.2 ou un reste de formule-CH (R13)-Xl, R13 signifie-CH2OH,- (CH2) 2-OH,- (CH2) 3-OH ou - CH (CH3) OH ou représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel ou synthétique (y compris l'hydrogène) et Xi signifie un groupe de formule -COOR7, -CH2OR10 <Desc/Clms Page number 25> ou-CONR14R1s dans lesquelles R7 et R10 ont les significations données précédemment, R14 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-Cet R15 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-C1O, et R16 signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy,Rll devant signifier l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R12 représente un reste -CH (R13) -X1, et A et A' devant être choisis de telle sorte que le composé contienne un-NH-terminal capable d'être fixé à un groupe polyaminopolycarboxylique, les restes B, D et E ont la configuration L, et les restes en position 2 et 7 et les restes Y1 4) et Y2 4) ont chacun, indépendamment, la configuration (L) ou (D), EMI25.1 ou un composé de formule II ou III EMI25.2 1 1 H-Cys-Phe-Phe- (D)-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-ol II 1 H-Cys-His-His-Phe-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH III EMI25.3 5.Un peptide selon la revendication 4, caractérisé en ce que dans la formule I A signifie RCO-, RCO-signifiant a) un reste (L)-ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué dans le cycle par F, Cl, Br ou par des groupes N02, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en CI-C3, b) le reste d'un o-amino-acide naturel ou synthétique autre que celui défini sous a) ci-dessus, ou le reste du D-amino-acide correspondant, ou c) un reste dipeptidique dans lequel les restes d'amino-acides individuels sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis sous <Desc/Clms Page number 26> a) et/ou b) ci-dessus, B signifie Phe ou Tyr, C signifie (D) Trp, D signifie Lys, E signifie Val ou Thr,et G signifie un groupe de formule-CONRllRu où Ru et R12 sont tels que définis à la revendication 4.
- 6. Un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le groupe polyaminopolycarboxylique est dérivé de l'acide éthylènediaminetétraacétique, de l'acide diéthylènetri- aminepentaacétique, de l'acide 1,4, 7,10-tétra-azacyclododécane-N, N', N", N"'-tétraacétique ou de l'acide 1, 4,8, 11-tétraazacyclotétradécane-N, N', N", N"'-tétraacétique.
- 7. Un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique est un composé de formule Ia EMI26.1 dans laquelle B, C, D, E, G, > N-CH (Zi)-CO-, Yi et Y2 sont tels que définis à la revendication 4, Ai signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3, et Ri signifie un reste d'acide diéthylènetri- aminepentaacétique, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
- 8. Un peptide selon la revendication 1, caractérisé en ce que le peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique répond à la formule <Desc/Clms Page number 27> EMI27.1 dans laquelle DTPA signifie un reste d'acide di- éthylènetriaminepentaacétique.
- 9. Un peptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que le peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique est un composé de formule EMI27.2 dans laquelle DTPA signifie un reste d'acide di- éthylènetriaminepentaacétique, ledit peptide étant marqué avec un radionucléide à émission y ou à émission de positrons.
- 10. Un peptide selon la revendication 3, caractérisé en ce que le peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique est un composé de formule EMI27.3 dans laquelle DTPA signifie un reste d'acide di- éthylènetriaminepentaacétique, ledit peptide étant marqué avec un radionucléide à émission a ou ss.
- 11. L'utilisation d'un peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des troubles ayant une étiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de l'hormone de croissance, pour le traitement des troubles gastro-intestinaux, pour inhiber la <Desc/Clms Page number 28> prolifération et/ou la kératinisation des cellules épidermiques, pour le traitement de la démence sénile dégénérative, ou pour le traitement des tumeurs cancéreuses.
- 12. L'utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que le peptide de la somatostatine est un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 4 à 8.
- 13. L'utilisation d'un peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide et ledit peptide étant marqué avec un radionucléide à émission y ou à émision de positrons, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un agent d'imagerie médicale pour la détection de la tuberculose, de la sarcoïdose, du lymphome malin, de la tumeur cutanée de Merkel, de l'ostéosarcome, du chondrosarcome, de la réaction lymphocytaire focale, des maladies autoimmunes localisées et des rejets de greffes.
- 14. L'utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que le peptide de la somatostatine est un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 4 à 7 et 9, marqué avec un radionucléide à émission y ou à émission de positrons.
- 15. L'utilisation d'un peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide et ledit peptide étant marqué. avec un radionucléide à émission a ou (3, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament pour le traitement du lymphome malin, de la tumeur cutanée de Merkel, de l'ostéosarcome ou du chondrosarcome.
- 16. L'utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce que le peptide de la somatostatine <Desc/Clms Page number 29> est un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 4 à 7 et 10, marqué avec un radio- EMI29.1 nucléide à émission a ou P.
- 17. Une composition pharmaceutique pour le traitement des troubles ayant une étiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de l'hormone de croissance, pour le traitement des troubles gastrointestinaux, pour inhiber la prolifération et/ou la kératinisation des cellules épidermiques, pour le traitement de la démence sénile dégénérative, ou pour le traitement des tumeurs cancéreuses, caractérisée en ce qu'elle comprend un peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables.
- 18. Une composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce que le peptide de la somatostatine est un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 4 à 8.
- 19. Un agent d'imagerie médicale pour la détection de la tuberculose, de la sarcoïdose, du lymphome malin, de la tumeur cutanée de Merkel, de l'ostéosarcome, du chondrosarcome, de la réaction lymphocytaire focale, des maladies autoimmunes localisées et des rejets de greffes, caractérisé en ce qu'il comprend un peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide et ledit peptide étant marqué avec un radionucléide à émission y ou à émission de positrons, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
- 20. Un agent d'imagerie médicale selon la revendication 19, caractérisé en ce que le peptide de la somatostatine est un composé tel que spécifié à <Desc/Clms Page number 30> l'une quelconque des revendications 4 à 7 et 9, marqué avec un radionucléide à émission y ou à émission de positrons.
- 21. Une composition pharmaceutique pour le traitement du lymphome malin, de la tumeur cutanée de Merkel, de l'ostéosarcome ou du chondrosarcome, caractérisée en ce qu'elle comprend un peptide de la somatostatine comprenant un groupe polyaminopolycarboxylique fixé sur le groupe amino terminal dudit peptide et ledit peptide étant marqué avec un radionucléide à émission a ou ss, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables.
- 22. Une composition pharmaceutique selon la revendication 21, caractérisée en ce que le peptide de la somatostatine est un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 4 à 7 et 10, marqué avec un radionucléide à émission a ou
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