JPH051260B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−ヒドロキシイソオキサゾール誘
導体は高収率で製造する改良製法に関する。 ３−ヒドロキシイソオキサゾール誘導体、とく
に３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール
は、農業用殺菌剤として有効である外、医薬、農
薬の合成中間体として有用な化合物であることは
知られている。さらに、３−ヒドロキシ−５−フ
エニルイソオキサゾールは農業用殺虫剤として有
用なリン酸誘導体の合成中間体として知られてい
る。 ブレタン・デ・ラ・ソサエイ・ケミーク・デ・
フランス、2685頁、1970年（Bull.Soc.Chim.Fr.，
1970，2685）には、次の反応式 （式中、Ｒは低級アルキル基又はシクロアルキル
基を示し、R′は水素原子、低級アルキル基又は
シクロアルキル基を示す。） に示されるように、β−ケトエステル誘導体(1)を
１当量の水酸化ナトリウムの存在下、０℃で１当
量のヒドロキシルアミンと反応させ、この反応混
合物を常温下塩酸と処理することにより、５−ヒ
ドロキシイソオキサゾール誘導体(5)と共に３−ヒ
ドロキシイソオキサゾール誘導体(3)が生成するこ
とが報告されている。しかしこの方法では、５−
ヒドロキシ異性体(5)が主生成物であり、置換基に
よつては目的の３−ヒドロキシイソオキサゾール
誘導体(3)は全く得られないか極めて低収率で製造
されるに過ぎなかつた。 本発明者らは、β−ケトエステル誘導体とヒド
ロキシルアミンとの反応を−78〜−10℃で行い、
その反応混合物を酸と加熱処理して閉環させるこ
とにより、５−ヒドロキシ異性体の生成を全く無
視しうる程度に抑え、目的の３−ヒドロキシイソ
オキサゾール誘導体を極めて高収率で製造するこ
とができた。又、本発明の方法によつて従来製造
が困難であつた新規な３−ヒドロキシイソオキサ
ゾール誘導体も合成することができた。 本発明の方法は、次の反応式に示すように、 （式中、R¹は低級アルキル基、シクロアルキル
基、置換基を有するか有しないフエニル基、２−
チエニル基又は２−フリル基を示し、R²は水素
原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキ
ル基又は置換基を有するか有しないアラルキル基
を示し、R³は低級アルキル基を示す。） β−ケトエステル誘導体（）とヒドロキシル
アミンとを、塩基の存在下、−78〜−10℃で反応
させ、次いでこの反応混合物を酸と加熱処理する
ことを特徴とする３−ヒドロキシイソオキサゾー
ル誘導体（）の製造法である。 R¹及びR³の低級アルキル基としては、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブ
チルのような炭素数１〜４個のアルキル基をあげ
ることができ、好ましくはメチル、エチル、イソ
プロピルまたはｔ−ブチルである。 R¹及びR²のシクロアルキル基としては、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルのような炭素数３〜６個のシ
クロアルキル基をあげることができ、好ましくは
シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルである。 R²のアルキル基としては、例えば上述の低級
アルキル基として例示したものの他に、ペンチ
ル、ヘプチル又はオクチルのような炭素数１〜８
個のアルキル基をあげることができ、好ましくは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル又はヘキシルである。 R²のアルケニル基としては、例えばアリル、
メタリル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−
ペンテニル、２−ヘキセニルのような炭素数３〜
６個のアルケニル基をあげることができ、好まし
くはアリルである。 R²のアラルキル基としては、例えばベンジル、
フエニルエチル、フエニルプロピルのような炭素
数７〜９個のアラルキル基をあげることができ、
好適にはベンジルである。 R¹のフエニル基及びR²のアラルキル基におけ
るフエニル環上の置換基としては、例えば前述に
例示の低級アルキル基；弗素、塩素、臭素、沃素
のようなハロゲン原子；メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシの
ような低級アルコキシ基；メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−ピロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−
ブチルチオのような低級アルキルチオ基；ニトロ
基又はシアノ基をあげることができ、好ましくは
塩素原子、臭素原子、メトキシ、メチル、イソプ
ロピル、ｔ−ブチル又はメチルチオである。 本発明の方法の第１工程を実施するにあたつて
は、β−ケトエステル誘導体（）を不活性溶剤
中、塩基の存在下、−78〜−10℃で、ヒドロキシ
ルアミンと反応させる。 使用される不活性溶剤としては、例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、ｔ−ブタノールのようなアルコール類；
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタンのようなエーテル類；アセトニト
リルのようなニトリル類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホ
リルトリアミドのようなアミド類若しくはジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれ
らの有機溶剤と水の混合溶剤をあげることがで
き、好ましくはアルコール類と水との混合溶剤で
ある。 使用される塩基としては、例えばナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−
ブトキシド、ナトリウム２−メチル−２−ブトキ
シドのようなアルカリ金属アルコキシド類；水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム、水酸化バリウムのようなアルカリ金属若しく
はアルカリ土類金属水酸化物類；炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類
又は酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアル
カリ金属酢酸塩をあげることができるが、好まし
くはアルカリ金属水酸化物である。上述の塩基
は、β−ケトエステル誘導体（）に対して約１
当量使用することが好ましい。又、ヒドロキシル
アミンは１当量乃至２当量使用することが好まし
い。 反応温度は−78℃〜−10℃、好ましくは−50℃
〜−10℃であり、反応に要する時間は反応温度
は、溶剤等により異なるが、通常10分間乃至５時
間である。 反応終了時には、ヒドロキサム酸誘導体（）
を単離することなく、反応混合物は同一反応容器
内でそのまま第２工程の反応に付される。 分子内脱水閉環反応である第２工程は、前記反
応混合物に、酸を一挙に加え、すみやかに加熱す
ることにより行われる。 使用される酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸のような無機酸又は酢酸、ジクロロ酢酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸のような有機酸をあげることができるが、好
ましくは塩酸、硫酸、硝酸である。又、上述の酸
は１当量以上使用され、好ましくは５〜15当量使
用される。 反応温度は30℃〜200℃であるが、好ましくは
50℃〜150℃であり、反応に要する時間は反応基
質、反応温度等により異なるが通常30分間乃至４
時間である。 反応終了後、目的化合物（）は常法に従つ
て、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を濃縮するか、あるいは多量の水中に投入す
ることにより析出する目的化合物（）を取す
ることにより、あるいは析出しない時は水と混和
しない溶剤で抽出し、溶剤を留去することによ
り、目的化合物を得ることができる。さらに、必
要ならば常法、例えば再結晶法、カラムクロマト
グラフイー等により精製することができる。 以下に実施例を示し、本発明を具体的に述べ
る。 実施例 １ ３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール 水酸化ナトリウム0.81ｇを水８mlに溶解後、こ
れにメタノール12mlを加えて−40℃に冷却した。
これにアセト酢酸エチルエステル2.6ｇを加え、
30分後、さらに別途に、ヒドロキシルアミン塩酸
塩1.67ｇを当量の水酸化ナトリウムで中和した遊
離ヒドロキシルアミンの水溶液４mlをゆつくり滴
下した。同温度で２時間反応後、濃塩酸８mlを一
度に加え、直ちに60〜70℃で１時間加熱した。反
応液を減圧下、約半量まで濃縮後、水で希釈しエ
ーテルで抽出した。抽出液を芒硝で乾燥、濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマト〔ｎ−ヘキ
サン：アセトン（１／１）展開〕で精製すること
により、融点85−87℃を有する目的物を1.43ｇ
（収率72％）得た。 実施例 ２ ３−ヒドロキシ−５−フエニルイソオキサゾー
ル ベンゾイル酢酸エチルエステル19.2ｇをメタノ
ール100mlに溶解後、これに−40〜−20℃に冷却
しつつ水酸化ナトリウム４ｇを含む水溶液50ml
を、次いで、別途にヒドロキシアミン塩酸塩7.65
ｇを当量の水酸化ナトリウムで中和し得られた遊
離のヒドロキシアミンを含む水溶液50mlを滴加し
た。同温度で１時間、撹拌後、濃塩酸30mlを一度
に加え、３時間加熱還流した。反応液を約半量ま
で減圧濃縮し析出した結晶を取後、水、次いで
ｎ−ヘキサンで洗浄し、融点165−167℃を有する
目的物を12.9ｇ（収率80％）得た。 実施例 ３ ３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フエニルイ
ソオキサゾール ２−ベンゾイルプロピオン酸エチルエステル
20.6ｇをメタノール100mlに溶解後、−20〜−40℃
に冷却しつつ、水酸化ナトリウム４ｇの水溶液50
ml、次いで、別途にヒドロキシルアミン・塩酸塩
7.65ｇを当量の水酸化ナトリウムで中和して得ら
れた遊離ヒドロキシルアミンの水溶液50mlを滴加
した。同温度で１時間、撹拌後、濃塩酸30mlを一
度に加え、３時間加熱還流した。反応液を約半量
となるまで減圧濃縮し、析出した結晶を取後、
水、次いでｎ−ヘキサンで洗浄し、融点187℃を
有する目的物を15.4ｇ（収率88％）得た。 上記の実施例１〜３の方法に準じて実施した場
合の目的物の収率及び前記従来法を実施した場合
の収率（参考例において示す。）を比較すると第
１表の通りである。 【表】 実施例 ９〜43 実施例１の方法に準じて、第２表に示すよう
に、イソオキサゾールの４位及び５位に種々の置
換基を有する３−ヒドロキシ体が得られた。 【表】 【表】 【表】 又、第１及び２において、Me、Et、Pr、Bu及
びPhはそれぞれ、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基及びフエニル基を示す。 本発明で得られた化合物のうち、実施例13〜
16、20〜37、40〜43の化合物は新規化合物であ
る。 さらに、本発明で得られた化合物は植物病害に
対し殺菌作用を有するが、特に、実施例19の化合
物は稲いもち病防除試験においてすぐれた効力を
示した。さらに実施例13及び15の化合物は土壌菌
ピシウムに卓効な抗菌活性を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は低級アルキル基、シクロアルキル
   基、置換基を有するか有しないフエニル基、２−
   チエニル基又は２−フリル基を示し、R²は水素
   原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキ
   ル基又は置換基を有するか有しないアラルキル基
   を示し、R³は低級アルキル基を示す。） で表わされるβ−ケトエステル誘導体とヒドロキ
   シルアミンとを、塩基の存在下、−78〜−10℃で
   反応させ、次いでこの反応混合物を酸で加熱処理
   することを特徴とする一般式 （式中、R¹及びR²は前述したものと同意義を示
   す。） で表される３−ヒドロキシイソオキサゾール誘導
   体の製造法。