JPH051274B2 - - Google Patents

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JPH051274B2
JPH051274B2 JP58010668A JP1066883A JPH051274B2 JP H051274 B2 JPH051274 B2 JP H051274B2 JP 58010668 A JP58010668 A JP 58010668A JP 1066883 A JP1066883 A JP 1066883A JP H051274 B2 JPH051274 B2 JP H051274B2
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hydroxy
pyrazolyl
chlorophenyl
acid
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Biire Herumuuto
Ruufuaa Kuremensu
Betsutohyaa Irumugaruto
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式： 〔式中 Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
類金属原子又は炭素原子１〜４個を含有するアル
キル基を表わし、 Ａは芳香族又はヘテロ芳香族の基を含有する、
式： Ａ−COOH （） の消炎作用を有するカルボン酸の残基を表わす〕
のジスルホン酸誘導体のうちの一般式ｄ： ［式中 ｎは数値１、２又は３を表わし、 Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
類金属原子または炭素原子１〜４個を含有するア
ルキル基を表わし、Ｗ及びW′は同じか又は異な
つていて、水素原子、弗素原子又は塩素原子を表
わしかつＶ又はV′の一方は窒素原子を表わしか
つ他方はフエニル基により置換されていてよいメ
チン基を表わす］のジホスホン酸誘導体、その製
法並びに該化合物を作用物質として含有する製薬
的調剤に関する。一般式には特に優れた次の化
合物が包含される。 まず、一般式ａ： 〔式中 Ｒは前記のものを表わし、 Ｘは水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
し、 Ｂはパラ位でイソブチル基、シクロヘキシル
基、アルキルオキシ基又は１−ピロリニル基によ
り置換されておりかつ付加的にメタ位で弗素又は
塩素により置換されていてよいフエニル基、メタ
位でベンゾイル基又はフエノキシ基により置換さ
れているフエニル基もしくはオルト位で２，４−
ジクロルフエノキシ基又は２，６−ジクロルフエ
ニルアミノ基により置換されているフエニル基を
表わす〕のジホスホン酸誘導体である。このジホ
スホン酸誘導体は、例えばイブプロフエン
（Ibuprofen）、ブチブフエン（Butibufen）、
MK830、フルオロビプロフエン
（Fluorbiprnfen）、アルクロフエナツク
（Alclofenac）、ピルプロフエン（Pirprofen）、ケ
トプロフエン（Ketoprofen）、フエノプロフエン
（Fenoprofen）、フエンクロフエナツク
（Fenclofenac）又はジクロルフエナツク
（Diclofenac）のようにその炎症阻止作用により
知られている消炎作用を有する式のカルボン酸
から誘導される。一般式のジホスホン酸誘導体
の製造に同様に好適である、構造的に類縁の良好
な消炎作用を有するカルボン酸は例えばクリプロ
フエン（Cliprofen）、スプロフエン（Suprofen）
又はインドプロフエン（Indoprofen）である。 また、一般式ｂ： 〔式中 Ｒは前記のものを表わし、 R1はシクロヘキシル基又はシクロペンチルメ
チル基を表わし、 Ｙは水素原子又は塩素原子を表わす〕のジホス
ホン酸誘導体であり、本化合物もまた良好な消炎
作用により優れているカルボン酸、例えばBL
2365、クリダナツク（Clidanac）又は６−クロ
ル−５−シクロペンチルメチル−１−インダンカ
ルボン酸から誘導される。 次に、本発明は一般式ｃ： 〔式中 Ｒは前記のものを表わし、 Ｘは前記のものを表わし、
【式】は
【式】
【式】
【式】又は
【式】を表 わす〕のジホスホン酸誘導体であり、例えばベノ
キサプロフエン（Benoxaprofen）、シクロプロ
フエン（Cicloprofen）、ナプロキセン
（Naproxen）又はイソキセパツク（Isoxepac）
のようなそのベースとなるカルボン酸も同様に周
知のように良好に有効である。一般式のジホス
ホン酸誘導体の製造に同様に好適である有効作用
性の類縁のカルボン酸はカルプロフエン
（Carprofen）及びメチアジン酸である。 更に、本発明の目的である一般式ｄのジホス
ホン酸誘導体であり、この誘導体を製造するため
の好適な出発物質は、例えばトリフエゾラツク
（Trifezolac）、ピラゾラツク（Pirazolac）又は
ロナゾラツク（Lonazolac）である。一般式の
消炎作用を有するカルボン酸、例えばブフエゾラ
ツク（Bufezolac）又はイソフエゾラツク
（Isofezolac）を反応させる際に、構造的に類縁
の一般式のホスホン酸誘導体を生成することが
できる。 最後に、一般式ｅ： ［式中 Ｒは前記のものを表わし、 R2はｐ−クロルベンゾイル基又はシンナモイ
ル基を表わす〕のジホスホン酸誘導体に関し、こ
れは例えばインドメタシン（Indometacin）又は
シンメタシン（Cinmetacin）のような良好な作
用性のカルボン酸から誘導される。 一般式のホスホン酸誘導体を製造するのに同
様に好適である一般式を有する良好な作用性の
他のカルボン酸は、例えばチアプロフエン酸、ゾ
メピラツク（Zomepirac）、トルメチン
（Tolmetin）、クロピラツク（Clopirac）、フエン
クロチン（（Fenclozinsaure）、フエンチアザツク
（Fentiazac）又はサリンダツク（Sulindac）で
ある。 本発明による化合物は式： Ａ−COOH （） のカルボン酸と同様に優れた消炎作用及び抗関節
炎作用を有する。しかしこれらの物質に比べて、
殊に本発明による化合物は骨細胞の新性能及び破
壊能（骨芽細胞／破骨細胞）に対して作用するこ
とができ、関節炎の誘発されたラツトで治療効果
が明らかに実証される点で優れている。 本発明による化合物のこの抗関節炎作用により
リウマトイド関節炎、骨関節炎、強直性脊椎炎及
び他の類縁疾患、特にコラーゲン及び骨格系の疾
患（骨多孔症、ページエツト病）を治療するため
のベースが形成される。更に、ホスホネートはカ
ルシウムの良好な錯体ビルダーとして、阻害され
ているCa物質代謝が疾患の原因と認められるす
べての場合、例えば心臓血管の疾患、逸所性石灰
化で治療に有効に使用することができる。
【表】
【表】 ZK 90 695（＝２−［４−（４−クロロフエニル）
−１−（４−フルオロフエニル）−３−ピラゾリ
ル］−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホ
ン酸＝“ピラゾラツクジホスホネート：
Pirazolacdiphosphonate”＝PIR−DP；分子量
467.7）はジホスホネート系からの新規化合物で
ある。 公知のジホスホネートに比べて、ピラゾ
ラツク（Pirazolac：PIR）という古典的な非ス
テロイド系消炎剤のカルボキシル官能基がジホス
ホネート基により置換されている。この薬剤は出
発物質としてPIRを使つて合成した。同様に14C
−PIR−DRは14C−PIRから生成した。 PIR−DPを種々の動物中で効能、毒性及び薬
理特性について試験した。長期関節炎ラツトで
PIR−DPは静脈内注射後に効果的であることが
認められた。 投与量１mg／Kg又は５mg／Kgを治療期間４週間
にわたつて静脈内に２〜４回投与した。足容積の
低下及びＸ線スコア単位（骨格パラメータとし
て）と投与量の対数との直線関係が認められた。
全投与量20mg／Kgの長期効能（70〜116日間）は
PIR230mg／Kgの経口投与量と同じであつた。 他の試験で足の不自由な６頭のウマ（飛節内
腫、慢性手根骨滑液膜炎及び慢性骨膜炎それぞれ
１例並びに馬足舟状骨炎３例）を耐性及び効能の
試験に使つた。動物を１週間毎に静脈内注射で治
療した。0.01、0.05、0.1、0.5及び1.0mg／Kgの投
与量が１月毎に高められた。すべての投与量レベ
ルに対して血液化学、血液学又は尿分析において
薬剤に関連して変化することなく十分に耐性であ
つた。遅くとも13週間の試験期間で全動物の足の
不自由さが消失した。この不自由さの消失までに
平均して0.42mg／Kgの全投与量を投与した。 PIR−DPの薬理をラツト、イヌ及びサルで試
験した。薬剤は腸内吸収されない。静脈内投与し
たPIR−DPの組織分布は、骨組織の鉱質部中へ
の吸収が高い低分子ジホスホネートと同様であ
る。種による差は存在するものの、骨組織への吸
収に関しては投与量に対する依存性が認められ
た。低い投与量レベルではPIR−DPはほとんど
骨組織中にだけ局在し、かつ関節炎の結果として
誘発された高い骨組織のターンオーバーの部位で
濃度が高まりすらした（ラツト）。PIR−DPは生
体内ではPIRに代謝されないので、古典的な
NSAIAのプロドラツグ（Prodrug）としては作
用しない。 PIR−DPの変異誘発作用は３つの独立した試
験系で認められなかつた。静脈内投与したPIR−
DPの急性全身系耐性は５mg／Kgより高く（マウ
ス、イヌ）及び50mg／Kgより高かつた（ラツト）。
くり返し静脈内注射することによる全身系耐性を
マウス、ラツト、イヌ、サル及びウマで試験し
た。ウマ、イヌ及びマウスでは１mg／Kg・週を上
廻り、ラツトでは５mg／Kg・週を上廻りかつサル
では５mg／Kg・日より著しく低くかつた。 有効な情報に基づけばPIR−DPは標的（骨）
組織薬剤である。この薬剤は高まつている骨のタ
ーンオーバー、即ち活性化された変性及び炎症プ
ロセスの領域に特異的に沈積する。PIR−DPは
毎週または隔週（恐らく毎月）の治療期間で腸管
外に投与すべきである。ヒトに対する治療投与量
は５〜10週間にわたつて0.05mg／Kg・週の範囲で
ある。薬剤の全身系の負担が低くて短いので全身
系の副作用は認められない。ヒトに対する治療投
与量は動物の耐性投与量レベルの閾値の約1/100
で作用する。 本化合物はそのエステル、半エステルの形で、
しかし有利には遊離ホスホン酸の形でもしくは水
酸化アルカリ、水酸化アルカリ土類又は認容性の
有機塩基との生理学的に認用な塩の形で使用する
ことができる。ガーレン式調剤としてはカプセル
剤、錠剤、糖衣剤、坐剤、しかしまた注射溶液及
び皮膚用調剤が好適である。皮膚又は全身系の疾
患を治療するための局所投与もまた可能である。 ホスホネートの製造は当業者に周知であるよう
な方法〔Houben−Weyl、“Methoden
derorganischen Chemie”、第４版、XII巻、1453
頁以下、Georg Thieme Verlag（Stuttgart在）、
1963年〕で次の図式に示したように行なう。 図 式 例えば、本発明方法を実施するのに好適である
塩基としては、第二アミン、例えばジエチルアミ
ン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、
モルホリン又はピペリジンが挙げられる。反応は
不活性有機溶剤、例えばエーテル（例えばジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン）又は塩素化炭化水素
（例えばジクロルメタン、テトラクロルエタン、
クロロホルム又は四塩化炭素）中で実施する。 次いで、場合によりエステルのけん化を鉱酸
（例えば倍希釈した塩酸又は硫酸）を用いて実施
することができる。脱離を不活性溶剤（例えば前
記の塩素化炭化水素）中でトリメチルシリルヨジ
ドを用いて特に注意深く行なう。造塩には遊離酸
を定法で相応する塩基と反応させる。 本発明方法に必要な一般式の出発物質は相応
する酸塩化物を亜リン酸トルアルキルと反応させ
ることにより生成することができる。 前記の図式に記載した合成法を代表的なものを
例として次の実施例で詳説する。 例 １（参考例） テトラヒドロフラン20ml中の２−〔１−（４−ク
ロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−
３−インドリル〕−１−ヒドロキシ−エテン−ホ
スホス酸ジメチルエステル（米国特許第4014997
号明細書）3.70ｇの懸濁液を亜リン酸ジメチル
1.08ｇ及びジエチルアミン0.63ｇの溶液に−７℃
で加えかつ−７℃で３時間、次に−15℃で16時間
放置する。析出した沈澱を吸引濾取すると、融点
163℃の２−〔１−（４−クロルベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−３−インドリル〕−１−
ヒドロキシ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸
ジメチルエステル）3.2ｇが得られる。 例 ２（参考例） ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオ
ン酸16.6ｇをジエチルエーテル200ml中で五塩化
リン16.2ｇと共に60分間20℃で撹拌する。その
後、混合物を濃縮し、残渣をベンジンで擦ると融
点95℃の２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオニルクロリド18ｇが得られる。 この酸塩化物6.66ｇにジエチルエーテル100ml
中で亜リン酸トリメチル3.99ｇを20℃で加えかつ
16時間貯蔵する。その後、混合物を濃縮し、残渣
をジイソプロピルエーテルから結晶させると融点
59℃の２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロ
ピオニル−ホスホン酸−ジメチルエステル3.63ｇ
が得られる。 ジエチルエーテル70ml中のこのホスホン酸エス
テル5.0ｇの懸濁液に亜リン酸ジメチル1.42ｇ及
び−10℃でジエチルエーテル10ml中のジブチルア
ミン0.26ｇを加える。−５℃で２時間冷却し、結
晶を吸引濾取すると融点140℃の２−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）−１−ヒドロキシ−プロパン
−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）
4.46ｇが得られる。 例 ３（参考例） ２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオン酸
4.66ｇをジエチルエーテル150ml中で五塩化リン
5.04ｇと１時間20℃で撹拌する。その後、真空中
で濃縮すると２−（４−イソブチルフエニル）−プ
ロピオニルクロリド5.02ｇが得られる。これを例
２に記載したように亜リン酸トリメチルと反応さ
せると２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオ
ニルホスホン酸ジメチルエステルが得られる。こ
のジメチルエステルを例２に記載した条件におい
て亜リン酸ジメチルと反応させると２−（４−イ
ソブチルフエニル）−１−ヒドロキシ−プロパン
−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）
が得られる。 例 ４（参考例） （11−オキソ−２−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセ
ピニル）−酢酸2.68ｇを塩化チオニル9.15ml中に
溶解しかつ還流下に３時間加熱する。その後真空
中で濃縮すると（11−オキソ−２−ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピニル）−アセチルクロリド3.04
ｇが得られる。この酸塩化物を例２の条件下に亜
リン酸トリメチルと反応させると融点118℃の２
−（11−オキソ−２−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセ
ピニル）−１−ヒドロキシ−エテン−ホスホン酸
ジメチルエステル1.34ｇが得られる。得られた生
成物を例１に記載したように亜リン酸ジメチルと
反応させると融点133℃の２−（11−オキソ−２−
ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピニル）−ヒドロキシ
−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエ
ステル）が得られる。 例 ５（参考例） ６−クロル−５−シクロペンチルメチル−１−
インダンカルボン酸3.22ｇを塩化チオニル10.5ml
と還流下に１時間加熱し、濃縮すると６−クロム
−５−シクロペンチルメチル−１−インダンカル
ボン酸クロリド3.45ｇ油状物として得られる。こ
の酸塩化物を例２に記載したように亜リン酸トリ
エチルと反応させると融点126℃の（６−クロル
−５−シクロペンチルメチル−１−インダニリデ
ン）−ヒドロキシ−メタン−ホスホン酸ジエチル
エステル３ｇが得られる。得られた化合物を例２
に挙げた条件下に亜リン酸ジエチルと反応させる
と（６−クロル−５−シクロペンチルメチル−１
−インダニル）−ヒドロキシメタン−ビス（ホス
ホン酸ジエエチルエステル）が得られる。 例 ６（参考例） ２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（２，６−ジクロルフ
エニル）−アミノ〕−フエニル酢酸を五塩化リンと
ジエチルエーテル中で反応させて２−〔Ｎ−アセ
チル−Ｎ−（２，６−ジクロルフエニル）−アミ
ノ〕−フエニル酢酸クロリドに変換させる。この
酸塩化物を例２に記載の条件下に亜リン酸トリメ
チルと反応させて２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（２，
６−ジクロルフエニル）−アミノ〕−フエニル−１
−ヒドロキシ−エテン−１−ホスホン酸ジメチル
エステルに変換し、これを例１の条件下に亜リン
酸ジメチルにより２−〔２−（２，６−ジクロルフ
エニルアミノ）−フエニル〕−１−ヒドロキシ−エ
タン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステ
ル）に変換する。 例 ７（参考例） ２−〔２−（２，６−ジクロルフエニルアミノ）
−フエニル〕−１−ヒドロキシ−エタン−１，１
−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）を蒸気浴
上で濃塩酸と共に４時間加熱し、混合物を水で希
釈し、それを冷却させかつ析出した生成物を吸引
濾取する。このようにして、２−〔２−（２，６−
ジクロルフエニルアミノ）−フエニル〕−１−ヒド
ロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸が得られ
る。 例 ８（参考例） ２−〔１−（４−クロルベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドリル〕−１−ヒド
ロキシ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメ
チルエステル）2.18ｇにテトラクロルメタン15ml
中−５℃でヨードトリメチルシラン2.29mlを加え
かつ４時間０℃で貯蔵する。その後、混合物を真
空中で濃縮しかつ氷水を加える。析出した沈澱を
アセトニトリルで擦り、吸引濾取すると融点202
℃の２−〔１−（４−クロルベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチル−３−インドリル〕−１−ヒ
ドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸1.92ｇ
が得られる。 例 ９（参考例） 例７の条件下に２−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ビ
ス（ホスホン酸ジメチルエステル）を加水分解す
ると、融点205℃の２−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジ
ホスホン酸が得られる。 例 10（参考例） 例７の条件下に２−（４−イソブチルフエニル）
−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ビス（ホ
スホン酸ジメチルエステル）を加水分解すると２
−（４−イソブチルフエニル）−１−ヒドロキシ−
プロパン−１，１−ジホスホン酸が得られる。 例 11（参考例） 例７の条件下に２−（11−オキソ−２−ジベン
ズ〔ｂ，ｆ〕オキセピニル）−１−ヒドロキシ−
エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエス
テル）を反応させると融点228℃の２−（11−オキ
ソ−２−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピニル）−１
−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸が
得られる。 例 12（参考例） 例７の条件下に（６−クロル−５−シクロペン
チルメチル−１−インダニル）−ヒドロキシメタ
ン−ビス（ホスホン酸ジエチルエステル）を反応
させると、（６−クロル−５−シクロペンチルメ
チル−１−インダニル）−ヒドロキシメタン−ジ
ホスホン酸が得られる。 例 13 ４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオ
ルフエニル）−３−ピラゾール酢酸16.5ｇをジエ
チルエーテル400ml中で−15℃に冷却しかつ五塩
化リン14.6ｇを少量ずつ加える。混合物を−15℃
で2.5時間、更に０℃で2.5時間撹拌する。澄明な
溶液を殆んど真空中で濃縮し、油状残渣をベンジ
ン（沸騰範囲40〜60℃）と共に撹拌すると、融点
93〜95℃の４−（４−クロルフエニル）−１−（４
−フルオルフエニル）−３−ピラゾール酢酸クロ
リド16ｇが得られる。 テトラヒドロフラン100ml中の４−（４−クロル
フエニル）−１−（４−フルオルフエニル）−３−
ピラゾール酢酸クロリド17.5ｇの溶液を10℃に冷
却しかつ亜リン酸トリエチル9.8mlを加える。更
に３時間10〜15℃で撹拌し、溶液を真空中で濃縮
しかつ油状残渣をジイソプロピルエーテルから結
晶させる。融点96〜98℃の２−〔４−（４−クロル
フエニル）−１−（４−フルオルフエニル）−３−
ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エテン−ホスホ
ン酸ジエチルエステル18.8ｇ（83.4％）が得られ
る。 例 14 テトラヒドロフラン30ml中の亜リン酸ジエチル
5.7ｇ及びジエチルアミン4.6mlの溶液にテトラヒ
ドロフラン40ml中の２−〔４−（４−クロルフエニ
ル）−１−（４−フルオルフエニル）−３−ピラゾ
リル〕−１−ヒドロキシ−エテン−ホスホン酸ジ
エチルエステル18ｇの溶液を０℃で滴加し、かつ
混合物を０〜５℃で５時間撹拌する。混合物を真
空中で濃縮し、ジエチルエーテルから結晶させか
つ四塩化炭素から再結晶させると、融点141〜142
℃の２−〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−
フルオルフエニル）−３−ピラゾリル〕−１−ヒド
ロキシ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジエ
チルエステル）15.2ｇ（64.4％）が得られる。 例 15 ２−〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フ
ルオルフエニル）−３−ピラゾリル〕−１−ヒドロ
キシ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジエチ
ルエステル）11.8ｇを四塩化炭素50ml中のヨード
トリメチルシラン５当量と共に窒素下に１時間室
温で撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、残渣に
水及びアセトンを加え、30分間撹拌しかつ析出し
た生成物をエタノールから再結晶させる。このよ
うにして、融点202〜204℃の２−〔４−（４−クロ
ルフエニル）−１−（４−フルオルフエニル）−３
−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エタン−１，
１−ジホスホン酸が得られる。 例 16 ２−〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フ
ルオルフエニル）−３−ピラゾリル〕−１−ヒドロ
キシエタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジエチル
エステル）0.59ｇに63％−臭化水素酸４mlを加え
かつ100℃に２時間加熱する。その後、混合物を
水で希釈し、それを冷却させる。得られた粗製生
成物を粉砕し、エタノールから再結晶させると融
点201〜203℃の２−〔４−（４−クロルフエニル）
−１−（４−フルオルフエニル）−３−ピラゾリ
ル〕−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホス
ホン酸0.37ｇ（77％）が得られる。 例 17 ジメチルホルムアミド５ml中の２−〔４−（４−
クロルフエニル）−１−（４−フルオルフエニル）
−３−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エタン−
１，１−ジホスホン酸1.9ｇの溶液に水10ml中の
炭酸水素ナトリウム0.8ｇの溶液を加えかつ室温
で２時間撹拌する。析出した生成物を吸引濾取
し、それを少量の水で洗い、110℃で乾燥させる
と300℃を上回る融点を有する２−〔４−（４−ク
ロルフエニル）−１−（４−フルオルフエニル）−
３−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシエタン−ジホ
スホン酸ジナトリウム塩1.6ｇ（76％）が得られ
る。 例 18 〔３−（４−クロルフエニル）−１−フエニル−
４−ピラゾリル〕−アセチルクロリドを例13に記
載したように亜リン酸トリメチルと反応させ、調
製すると収率80％で融点174℃の２−〔３−（４−
クロルフエニル）−１−フエニル−３−ピラゾリ
ル〕−１−ヒドロキシ−エテン−ホスホン酸−ジ
メチルエステルが得られる。 例 19 ２−〔３−（４−クロルフエニル）−１−フエニ
ル−４−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エテン
−ホスホン酸−ジメチルエステルを例14に記載し
たように亜リン酸ジメチルと反応させかつ調製す
ると、融点130℃の２−〔３−（４−クロルフエニ
ル）−１−フエニル−３−ピラゾリル〕−１−ヒド
ロキシ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメ
チルエステル）が収率69％で得られる。 例 20 ２−〔３−（４−クロルフエニル）−１−フエニ
ル−４−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エタン
−１，１−ビス（ホスホン酸−ジメチルエステ
ル）を例15に記載したように反応させかつ調製す
ると、融点199℃の２−〔３−（４−クロルフエニ
ル）−１−フエニル−３−ピラゾリル〕−１−ヒド
ロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸が収率79
％で得られる。 例 21 (a) １、２−ジメトキシエタン40ml中の80％−水
素化ナトリウム0.7ｇの懸濁液にマロン酸ジメ
チルエステル2.8ｇを20℃で加えかつ混合物を
30分間撹拌する。その後、ジメトキシエタン30
ml中の３−ブロムメチル−４−（４−クロルフ
エニル）−１−（４−フルオルフエニル）−ピラ
ゾール7.3ｇの溶液を添加しかつ更に12時間撹
拌する。反応混合物を常法で後処理し、残渣を
シクロヘキサンから再結晶させると融点123℃
の〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フ
ルオルフエニル）−３−ピラゾリルメチル〕−マ
ロン酸ジメチルエステル4.2ｇが得られる。 (b) エタノール2.5ml中の〔４−（４−クロルフエ
ニル）−１−（４−フルオルフエニル）−３−ピ
ラゾリルメチル〕−マロン酸ジメチルエステル
0.9ｇの溶液に2N−水性カセイソーダ12mlを加
えかつ３時間還流加熱する。混合物を冷却さ
せ、それを2N−塩酸で酸性にし、沈澱をアセ
トニトリルから再結晶させると融点188℃の
〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオ
ルフエニル）−３−ピラゾリルメチル〕−マロン
酸0.8ｇが得られる。 (c) クロルベンゼン50ml中の〔４−（４−クロル
フエニル）−１−（４−フルオルフエニル）−３
−ピラゾリルメチル〕−マロン酸の溶液をガス
発生の終結まで還流下に加熱する（約2.5時
間）。混合物を真空中で濃縮し、残渣を四塩化
炭素から再結晶させると融点131℃の３−〔４−
（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオルフ
エニル）−３−ピラゾリル〕−プロピオン酸2.2
ｇが得られる。 (d) ジエチルエーテル60ml中の３−〔４−（４−ク
ロルフエニル）−１−（４−フルオルフエニル）
−３−ピラゾリル〕−プロピオン酸1.9ｇから成
る混合物に五塩化リン1.3ｇを少量ずつ０℃で
加えかつ混合物を３時間撹拌する。その後、濃
縮し、残渣をベンゼンから再結晶させると融点
111℃の３−〔４−（４−クロルフエニル）−１−
（４−フルオルフエニル）−３−ピラゾリル〕−
プロピオン酸クロリド1.85ｇが得られる。 (e) ジエチルエーテル10ml中の３−〔４−（４−ク
ロルフエニル）−１−（４−フルオルフエニル）
−３−ピラゾリル〕−プロピオン酸クロリド
1.85ｇの溶液にジエチルエーテル２ml中の亜リ
ン酸トリメチル0.7ｇの溶液を０℃で滴加する。
混合物を３日間放置し、真空中で濃縮すると３
−〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フル
オルフエニル）−３−ピラゾリル〕−１−オキソ
プロパン−１−ホスホン酸−ジメチルエステル
1.98ｇが油状物として得られる。 (f) ジエチルエーテル10ml中の亜リン酸ジメチル
0.55ｇ及びジエチルアミン50mgの溶液にジエチ
ルエーテル15ml及びジクロルメタン10ml中の３
−〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フル
オルフエニル）−３−ピラゾリル〕−１−オキソ
プロパン−１−ホスホン酸−ジメチルエステル
1.98ｇの溶液を０℃で滴加する。その後３日間
０℃で撹拌し、反応混合物を常法で後処理し、
残渣をエタノールから再結晶させると融点131
℃の３−〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４
−フルオルフエニル）−３−ピラゾリル〕−１−
ヒドロキシ−プロパン−１，１−ビスホスホン
酸−ジメチルエステル）１ｇが得られる。 22 テトラクロルメタン４ml中の３−〔４−（４−ク
ロルフエニル）−１−（４−フルオルフエニル）−
３−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシプロパン−１，
１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）0.22ｇ
の懸濁液にヨードトリメチルシラン0.34ｇを０℃
で加えかつ混合物を０℃で１時間撹拌し、更に２
時間室温で撹拌する。その後、反応混合物を濃縮
し、残渣をエタノールから再結晶させると融点
223℃の３−〔４−（４−クロルフエニル）−１−
（４−フルオルフエニル）−３−ピラゾリル〕−１
−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸
130mgが得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式Id： ［式中 ｎは数値１、２又は３を表わし、 Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
    類金属原子または炭素原子１〜４個を含有するア
    ルキル基を表わし、Ｗ及びW′は同じか又は異な
    つていて、水素原子、弗素原子又は塩素原子を表
    わしかつＶ又はV′の一方は窒素原子を表わしか
    つ他方はフエニル基により置換されていてよいメ
    チン基を表わす］のジホスホン酸誘導体。 ２ ２−［４−（４−クロルフエニル）−１−（４−
    フルオルフエニル）−３−ピラゾリル］−１−ヒド
    ロキシ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジエ
    チルエステル）、２−［４−（４−クロルフエニル）
    −１−（４−フルオルフエニル）−３−ピラゾリ
    ル］−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホス
    ホン酸及びそのナトリウム塩である特許請求の範
    囲第１項記載の誘導体。 ３ ２−［３−（４−クロルフエニル）−１−フエ
    ニル−３−ピラゾリル］−１−ヒドロキシ−エタ
    ン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステ
    ル）及び２−［３−（４−クロルフエニル）−１−
    フエニル−３−ピラゾリル］−１−ピドロキシ−
    エタン−１，１−ジホスホン酸である特許請求の
    範囲第１項記載の誘導体。 ４ ３−［４−（４−クロルフエニル）−１−（４−
    フルオルフエニル）−３−ピラゾリル］−１−ヒド
    ロキシ−プロパン−１，１−ビス（ホスホン酸ジ
    メチルエステル）及び３−［４−（４クロルフエニ
    ル）−１−（４−フルオルフエニル）−３−ピラゾ
    リル］−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジ
    ホスホン酸である特許請求の範囲第１項記載の誘
    導体。 ５ 一般式ｄ： ［式中 ｎは数値１、２又は３を表わし、 Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
    類金属原子または炭素原子１〜４個を含有するア
    ルキル基を表わし、Ｗ及びW′は同じか又は異な
    つていて、水素原子、弗素原子又は塩素原子を表
    わしかつＶ又はV′の一方は窒素原子を表わしか
    つ他方はフエニル基により置換されていてよいメ
    チン基を表わす］のジホスホン酸誘導体を製造す
    る方法において、一般式： ［式中ｎ、Ｒ、Ｗ、W′、Ｖ及びV′は前記のもの
    を表わす］のアシルホスホネートを塩基の存在に
    おいて一般式： HPO（OR）2 （） ［式中Ｒは前記のものを表わす］の亜リン酸ジア
    ルキルと反応させ、所望の場合には形成したエス
    テルをけん化しかつ所望の場合には酸をその塩に
    変換することを特徴とするジホスホン酸誘導体の
    製法。 ６ 一般式ｄ： ［式中 ｎは数値１、２又は３を表わし、 Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
    類金属原子または炭素原子１〜４個を含有するア
    ルキル基を表わし、Ｗ及びW′は同じか又は異な
    つていて、水素原子、弗素原子又は塩素原子を表
    わしかつＶ又はV′の一方は窒素原子を表わしか
    つ他方はフエニル基により置換されていてよいメ
    チン基を表わす］のジホスホン酸誘導体を含有す
    る消炎用及び抗関節炎用の製薬的調剤。
JP58010668A 1982-01-27 1983-01-27 ジホスホン酸誘導体、その製法及び該誘導体を含有する消炎用及び抗関節炎用の製薬的調剤 Granted JPS58174393A (ja)

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