JPH0377894A - メチレンジホスホン酸化合物 - Google Patents
メチレンジホスホン酸化合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は抗炎症薬、抗リウマチ薬等の医薬として有用な
、メチレンジホスホン酸化合物に関する。
、メチレンジホスホン酸化合物に関する。
［従来の技術］
特開昭５９−４２３９５号公報には、本発明の式（１）
の化合物に類似であるＸがＳ、Ｒが非置換または１個以
上のハロゲン、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、トリフルオロメチル、アミノ基、カルボキシル
基またはアルコキシカルボニル基を有するフェニル基の
化合物が記載されている。しかし、これらの化合物は炎
症抑制効果の点でまだ不十分であるとされている。また
、他のジホスホン酸構造の化合物は、例えば、特開昭５
８−１７４３９５号公報、特開昭５８−１７４３９４号
公報により、消炎、抗関節炎用として知られている。さ
らに特開昭６０−１７４７９２号公報には１−置換アミ
ノ−１−置換チオアルキルメチレンジホスホン酸が抗リ
ウマチ用薬剤として有効である旨の記載がある。また骨
粗鬆症治療剤として（１−ヒドロキシエチリデン）ビス
ホスホン酸二ナト・リウムを用い臨床治験が行われてい
る。その他、メチレンジホスホン酸構造の化合物は抗炎
症あるいはカルシウム代謝障害治療薬として種々検討さ
れているが、−屑の改善が望ま９れている。
の化合物に類似であるＸがＳ、Ｒが非置換または１個以
上のハロゲン、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、トリフルオロメチル、アミノ基、カルボキシル
基またはアルコキシカルボニル基を有するフェニル基の
化合物が記載されている。しかし、これらの化合物は炎
症抑制効果の点でまだ不十分であるとされている。また
、他のジホスホン酸構造の化合物は、例えば、特開昭５
８−１７４３９５号公報、特開昭５８−１７４３９４号
公報により、消炎、抗関節炎用として知られている。さ
らに特開昭６０−１７４７９２号公報には１−置換アミ
ノ−１−置換チオアルキルメチレンジホスホン酸が抗リ
ウマチ用薬剤として有効である旨の記載がある。また骨
粗鬆症治療剤として（１−ヒドロキシエチリデン）ビス
ホスホン酸二ナト・リウムを用い臨床治験が行われてい
る。その他、メチレンジホスホン酸構造の化合物は抗炎
症あるいはカルシウム代謝障害治療薬として種々検討さ
れているが、−屑の改善が望ま９れている。
一方、新しい非ステロイド性抗炎症薬としてシクロオキ
シゲナーゼおよび／またはりボキシゲナーゼの阻害剤に
ついて盛んに研究が行われている。
シゲナーゼおよび／またはりボキシゲナーゼの阻害剤に
ついて盛んに研究が行われている。
特にデュアルインヒビターまたは５−リポキシゲナーゼ
阻害剤として２．６−シーＬｅｒｔ−ブチルフェノール
構造に特別に注意が払われている。
阻害剤として２．６−シーＬｅｒｔ−ブチルフェノール
構造に特別に注意が払われている。
例えば、特開昭６１−２５７９６７号公報、特開昭６３
１１５８５９号公報、特開昭６３−１１５８６０号公
報には３−［３，５−ジー（ｔｅｒｌ、−ブチル）−４
−ヒドロキシベンジリデン］−１−メトキシピロリジン
−２−オンなどが、特開昭６３−１３０５７０号公報に
は３，５−ジー第三級ブチル−４−しドロキシ桂皮酸ア
ミド類が、特開昭６３−６００１５号公報、特開昭６３
−２４４９８号公報には３．５−ジー１−１ｃｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロＡ−シスチレン誘導体が、また特開昭
６３−３１０８２１号公報には置換フェノール性千オニ
ーチル類として、３．５−ジーｔ ｅ ｒ ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシフェニルチオエーテルが、特開昭６３
−３１０８２０号公報などには３−［３，５−−ビス（
ｔｅｒｔ−ブチル）−４−しドロキシフェニルチオ］プ
ロパノイルピロリジンなどが示さ、ｆ１４ているが、い
すね、も抗炎症効果が弱かったり、ｉｎ ｖｉｖｏで
効果がみらり、ないなど、まだ実用的な）／ベルとはい
いがたい。
１１５８５９号公報、特開昭６３−１１５８６０号公
報には３−［３，５−ジー（ｔｅｒｌ、−ブチル）−４
−ヒドロキシベンジリデン］−１−メトキシピロリジン
−２−オンなどが、特開昭６３−１３０５７０号公報に
は３，５−ジー第三級ブチル−４−しドロキシ桂皮酸ア
ミド類が、特開昭６３−６００１５号公報、特開昭６３
−２４４９８号公報には３．５−ジー１−１ｃｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロＡ−シスチレン誘導体が、また特開昭
６３−３１０８２１号公報には置換フェノール性千オニ
ーチル類として、３．５−ジーｔ ｅ ｒ ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシフェニルチオエーテルが、特開昭６３
−３１０８２０号公報などには３−［３，５−−ビス（
ｔｅｒｔ−ブチル）−４−しドロキシフェニルチオ］プ
ロパノイルピロリジンなどが示さ、ｆ１４ているが、い
すね、も抗炎症効果が弱かったり、ｉｎ ｖｉｖｏで
効果がみらり、ないなど、まだ実用的な）／ベルとはい
いがたい。
［発明が解決しようとする課題］
本発明者らは非ステロイド性抗炎症薬を開発するために
アラキドン酸カスクードにおける５−リポキシゲナーゼ
の阻害剤について注目すると同時に骨代謝障害治療剤ど
してのジホスホン酸について研究を重ねてきた。そこで
、ジホスホン酸に対して抗酸化構造を付与すれば骨代謝
障害に係わる炎症に対して既存薬にはない効果が生じる
ことを見出した。
アラキドン酸カスクードにおける５−リポキシゲナーゼ
の阻害剤について注目すると同時に骨代謝障害治療剤ど
してのジホスホン酸について研究を重ねてきた。そこで
、ジホスホン酸に対して抗酸化構造を付与すれば骨代謝
障害に係わる炎症に対して既存薬にはない効果が生じる
ことを見出した。
本発明の目的は優ｆ＊−１ニー抗炎症効果を有する医薬
品として有用な新規化合物を提供するものである。
品として有用な新規化合物を提供するものである。
［課題を解決するための手段］
本発明は上記目的を達成しようとするものであり、以下
の構成を有する。すなわち本発明は、−厄式（１）に示
されるメチＩ／ンジホスポン酸化合物 ［式中、Ｒ工は薬理学的に許容できる陽イオン、水素ま
たは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基を、Ｘ
はメチレンまたは硫黄を、Ｒはアミン陽イオン」。たｔ
Ｊ−第４級アンモニウム陽イオンがあり、特に好ま、し
い金属陽イオンは、゛アルカリ金属類、例えばリチウム
、ナトリウム、カリウムおよびアルカリ土類金属類、例
えばマグネシウム、カルシウムから誘導されるものであ
る。勿論、その他の金属、例えばアルミニウム、亜鉛お
よび鉄の陽イオン型も本発明に包含される。中でもナト
リウム、カリウム、アンモニウムの陽イオンが好ましい
。またＲ１に８いて、陽イオンは同一でも異なっていて
もよいし、陽イオンと水素が混合したもの、倒えば一陽
イオン塩、三階イオン塩、三階イオン塩も本発明に含ま
れる。
の構成を有する。すなわち本発明は、−厄式（１）に示
されるメチＩ／ンジホスポン酸化合物 ［式中、Ｒ工は薬理学的に許容できる陽イオン、水素ま
たは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基を、Ｘ
はメチレンまたは硫黄を、Ｒはアミン陽イオン」。たｔ
Ｊ−第４級アンモニウム陽イオンがあり、特に好ま、し
い金属陽イオンは、゛アルカリ金属類、例えばリチウム
、ナトリウム、カリウムおよびアルカリ土類金属類、例
えばマグネシウム、カルシウムから誘導されるものであ
る。勿論、その他の金属、例えばアルミニウム、亜鉛お
よび鉄の陽イオン型も本発明に包含される。中でもナト
リウム、カリウム、アンモニウムの陽イオンが好ましい
。またＲ１に８いて、陽イオンは同一でも異なっていて
もよいし、陽イオンと水素が混合したもの、倒えば一陽
イオン塩、三階イオン塩、三階イオン塩も本発明に含ま
れる。
本発明の化合物は、次の反応式で示さｈ４る方法−Ｂｕ
を示ず］および該化合物を有効成分としてなる抗炎症剤
である。
である。
Ｒｏが薬理学的に受は入れられる陽イオンの場合の陽イ
オンには金属陽イオン、アンモニウム、（２） （３） （１°） （ここで Ｒ“１：低級アルキル、Ｍ：Ｎａ。
オンには金属陽イオン、アンモニウム、（２） （３） （１°） （ここで Ｒ“１：低級アルキル、Ｍ：Ｎａ。
ＫまたはＬｉである。）
使用される出発物質はメチレンジホスホン酸の低級アル
キルエステル（２）であり、相応するアルカリ金属誘導
体（３）はＴＨＦなどの適当な溶媒中、ナトリウムヒド
リドなどのアルカリ金属導入剤との反応によって調整さ
れる。反応は一７０〜５００間の温度で行う。未単離の
、かくの如く得られた金属誘導体（３）において金属原
子Ｍを−Ｘ−Ｒ基で置換する。
キルエステル（２）であり、相応するアルカリ金属誘導
体（３）はＴＨＦなどの適当な溶媒中、ナトリウムヒド
リドなどのアルカリ金属導入剤との反応によって調整さ
れる。反応は一７０〜５００間の温度で行う。未単離の
、かくの如く得られた金属誘導体（３）において金属原
子Ｍを−Ｘ−Ｒ基で置換する。
ＸがＣＨ２の場合、上述のアルカリ金属誘導体を調整す
るために使用された溶媒中でアルカリ金属誘導体（３）
をハロゲン−ＣＨ２Ｒと反応させる。
るために使用された溶媒中でアルカリ金属誘導体（３）
をハロゲン−ＣＨ２Ｒと反応させる。
ＸがＳの場合、同様にしてアルカリ金属誘導体（３）を
ジスルフィドＲ−８−３−Ｒと反応させる。
ジスルフィドＲ−８−３−Ｒと反応させる。
反応温度および反応時間は使用される試薬によって著し
く変わる。反応温度は−７０から５０”Ｃの間である一
方、反応時間は２．３時間から数日まで及ぶ。
く変わる。反応温度は−７０から５０”Ｃの間である一
方、反応時間は２．３時間から数日まで及ぶ。
導入されたＲ基が反応性置換基であるフェノール性水酸
基を有するので、これらの置換基は容易に除去すること
ができる試薬、例えばシリル化剤、アシル化剤、エーテ
ル化剤などによって予めブロックしておいてもよい。も
しブッロクしなければアルカリ金属導入剤をフェノール
性水酸基相当分だけ余分に加えておけばよい。
基を有するので、これらの置換基は容易に除去すること
ができる試薬、例えばシリル化剤、アシル化剤、エーテ
ル化剤などによって予めブロックしておいてもよい。も
しブッロクしなければアルカリ金属導入剤をフェノール
性水酸基相当分だけ余分に加えておけばよい。
Ｒ′１がアルキルである化合物（１）から、Ｒ工が水素
である化合物（１）が加水分解によって得られる。これ
はエステルを希塩酸中、化合物により異なるが、２．３
時間から２４時間におよぶ時間反応させることによって
行う。あるいは、エステルをトリメチルシリルブロマイ
ドで通常は常温で処理することによって加水分解を行う
ことができる。単離後、かくして得られた酸は、その塩
の一種に、公知の方法で転化させることができる。
である化合物（１）が加水分解によって得られる。これ
はエステルを希塩酸中、化合物により異なるが、２．３
時間から２４時間におよぶ時間反応させることによって
行う。あるいは、エステルをトリメチルシリルブロマイ
ドで通常は常温で処理することによって加水分解を行う
ことができる。単離後、かくして得られた酸は、その塩
の一種に、公知の方法で転化させることができる。
本発明の化合物は、優れた抗炎症作用、解熱鎮痛作用あ
るいはりウマチ、関節炎、骨粗髭症等による骨の異常を
改善する作用を有するので、抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤
、抗リウマチ剤、抗関節炎剤、抗骨粗鬆剤として有用で
ある。
るいはりウマチ、関節炎、骨粗髭症等による骨の異常を
改善する作用を有するので、抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤
、抗リウマチ剤、抗関節炎剤、抗骨粗鬆剤として有用で
ある。
上記用途に用いる場合、そのままもしくは自体公知の薬
学的に許容されうる担体、賦形剤などと混合した医薬組
成物として使用に供される。投与は錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、丸剤等の経口投与、注射剤、シッロプ剤
、軟膏剤、全網等の非経口投与のいずれであってもよい
、投与量は投与対象、投与ルート、症状等によって異な
るが通常成人１日当たり約１００ｍｇ〜５ｇ程度、好ま
しくは約１００ｍｇ〜２ｇ程度であり、これを１日２〜
４回に分けて経口または非経口投与する。
学的に許容されうる担体、賦形剤などと混合した医薬組
成物として使用に供される。投与は錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、丸剤等の経口投与、注射剤、シッロプ剤
、軟膏剤、全網等の非経口投与のいずれであってもよい
、投与量は投与対象、投与ルート、症状等によって異な
るが通常成人１日当たり約１００ｍｇ〜５ｇ程度、好ま
しくは約１００ｍｇ〜２ｇ程度であり、これを１日２〜
４回に分けて経口または非経口投与する。
［実施例］
次の実施例は本発明を説明するために挙げるものであっ
て、本発明を制限するものではない。
て、本発明を制限するものではない。
実施例１
テトラエチル（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニルチオ）メチレンジホスホネートアルゴン気流
下、ナトリウムヒドリド（６０％ミネラルオイルディス
バージョン＞０．７５２ｇヲ乾燥ヘキサン５ｍｌで２回
洗う、乾燥テトラヒドロフラン２５ｍ１を加えて懸濁さ
せ、氷冷しながらテトラエチル メチレンジホスボネー
ト２６３４ｍ１を加える。発泡が終了したら室温で３０
分攪拌する。その後、再び水冷し、３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−トリメチルシロキシフエニルジスルフィド５
．８１ｇのテトラヒドロフラン１５ｍ１溶液を加える。
シフェニルチオ）メチレンジホスホネートアルゴン気流
下、ナトリウムヒドリド（６０％ミネラルオイルディス
バージョン＞０．７５２ｇヲ乾燥ヘキサン５ｍｌで２回
洗う、乾燥テトラヒドロフラン２５ｍ１を加えて懸濁さ
せ、氷冷しながらテトラエチル メチレンジホスボネー
ト２６３４ｍ１を加える。発泡が終了したら室温で３０
分攪拌する。その後、再び水冷し、３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−トリメチルシロキシフエニルジスルフィド５
．８１ｇのテトラヒドロフラン１５ｍ１溶液を加える。
室温で３時間攪拌後、３時間還流する。１規定塩酸２０
ｍ１を加え、３０分激しく攪拌した後、有機層と水層を
分離し、水層を酢酸エチル４０ｍ１で３回抽出する。有
機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下に留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル１６０ｇ、展開溶媒４％
イソプロパツール／９６％酢酸エチル）で精製すると油
状の目的とする化合物が３．８８ｇ（７９％）得られた
。
ｍ１を加え、３０分激しく攪拌した後、有機層と水層を
分離し、水層を酢酸エチル４０ｍ１で３回抽出する。有
機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下に留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル１６０ｇ、展開溶媒４％
イソプロパツール／９６％酢酸エチル）で精製すると油
状の目的とする化合物が３．８８ｇ（７９％）得られた
。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３゜ｐｐｍ＞
δ：１．．３３ （１２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
１．４０ （１８Ｈ，Ｓ）、３．３０ （１Ｎ−１，１
；。
；。
Ｊ＝２２Ｈｚ）、４゜２’３ （８Ｈ，ｍ）。
７．５２ （２Ｈ，５）
ＩＲ，（ｎｅａｔ、ｃｍ’ ）
３４５０．２９ｉ４゜１５７６．１４１２．１３６７．
１．２４５．ＬＯ２１，６９０元素分析：Ｃ２３Ｈ４□
０７ＳＰ２として計算値：Ｃ５２，６６Ｎ−（８，０７
％実測値：Ｃ５２゜４８Ｈ８，２３％ 実施例２ （３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフエ実施例
１で得らり、たテトラエ、チル（３，５−ジー１−一ブ
チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メチレンジホスホ
ネー）−２，７８ｇをアルゴン気流下に乾燥四塩化炭素
２５ ｍ ｌに溶かし、室温下トリメチルシリルプロミ
ド５□５ｍｌを加える。
１．２４５．ＬＯ２１，６９０元素分析：Ｃ２３Ｈ４□
０７ＳＰ２として計算値：Ｃ５２，６６Ｎ−（８，０７
％実測値：Ｃ５２゜４８Ｈ８，２３％ 実施例２ （３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフエ実施例
１で得らり、たテトラエ、チル（３，５−ジー１−一ブ
チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メチレンジホスホ
ネー）−２，７８ｇをアルゴン気流下に乾燥四塩化炭素
２５ ｍ ｌに溶かし、室温下トリメチルシリルプロミ
ド５□５ｍｌを加える。
室温で７２時同攪拌後、減圧下に溶媒を留去し、真空下
に３０分間放置する。メタノール：［−５ｍ１を加え、
再び溶媒を留去すると無色のアモルファス状固体として
目的の化合物１３．８０ｇ （ｍｐ２１２〜２１．３℃
）が得られた。
に３０分間放置する。メタノール：［−５ｍ１を加え、
再び溶媒を留去すると無色のアモルファス状固体として
目的の化合物１３．８０ｇ （ｍｐ２１２〜２１．３℃
）が得られた。
ＮＭＲ（Ｄ２０．ｐｐｒｒｉ）
δ１．３８（１８Ｉ−Ｉ、Ｓ）、３．１９（ＩＩ−１゜
ｔ、Ｊ−２０，７５＞ 、７．５９ （２Ｈ，ｓ）ＭＳ
（ＦＡＢ−ＭＳ） ｍ／ｚ＝４１．３（Ｍ十Ｈ） 元素分析：Ｃ工５ Ｈ２６０７Ｓ Ｐ ２として計算値
：Ｃ４３，６９Ｈ６，３６％ 実測値：Ｃ４３，６０Ｈ６，４２％ 実施例３ テトラエチル ２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−し
ドロキシフェニル）エチリデン−１，１−ジホスホネー
ト 実施例１と同様にして、ジ゛トリウムヒドリド（６０％
ミネラルオイルディスバージョン）１゜２ｇを乾燥ヘキ
サン５ｍｌで洗浄し、乾燥テトラヒドロフランを加える
。氷冷下、テトラエチルメチレンジホスホネート３．７
４ｍ１を加え、室温で３０分攪拌後、−７８℃に冷却す
る。これに４−クロロメチル−２，６−ジーｔ−ブチル
フェノール３．９０ｇのテトラヒドロフラン１０！Ｔｌ
ｌ溶液を加えてから攪拌下に３時間で０℃まで昇温する
。１、規定塩酸３５ｍ１を加え、有機層を分離する。水
層を酢酸エチル４０ｍ１で三回抽出し、有機層を合わせ
て硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル２００ｇ、展開溶媒４％イングロバノール／９
６％酢酸エチル）で精製し、目的の油状化合物５．９３
ｇ（収率７８％）が得られた。
ｔ、Ｊ−２０，７５＞ 、７．５９ （２Ｈ，ｓ）ＭＳ
（ＦＡＢ−ＭＳ） ｍ／ｚ＝４１．３（Ｍ十Ｈ） 元素分析：Ｃ工５ Ｈ２６０７Ｓ Ｐ ２として計算値
：Ｃ４３，６９Ｈ６，３６％ 実測値：Ｃ４３，６０Ｈ６，４２％ 実施例３ テトラエチル ２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−し
ドロキシフェニル）エチリデン−１，１−ジホスホネー
ト 実施例１と同様にして、ジ゛トリウムヒドリド（６０％
ミネラルオイルディスバージョン）１゜２ｇを乾燥ヘキ
サン５ｍｌで洗浄し、乾燥テトラヒドロフランを加える
。氷冷下、テトラエチルメチレンジホスホネート３．７
４ｍ１を加え、室温で３０分攪拌後、−７８℃に冷却す
る。これに４−クロロメチル−２，６−ジーｔ−ブチル
フェノール３．９０ｇのテトラヒドロフラン１０！Ｔｌ
ｌ溶液を加えてから攪拌下に３時間で０℃まで昇温する
。１、規定塩酸３５ｍ１を加え、有機層を分離する。水
層を酢酸エチル４０ｍ１で三回抽出し、有機層を合わせ
て硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル２００ｇ、展開溶媒４％イングロバノール／９
６％酢酸エチル）で精製し、目的の油状化合物５．９３
ｇ（収率７８％）が得られた。
）
ＮＭＲ，（ＣＤＣＩ、ＰＰｍ）
δ１．２６（１２Ｈ９ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ＞。
１．４３ （１８Ｈ，Ｓ）、２．６２ （ＬＨ，ｔｔ、
Ｊ＝２３．９Ｉ−（ｚ、Ｊ＝４゜４Ｈｚ）。
Ｊ＝２３．９Ｉ−（ｚ、Ｊ＝４゜４Ｈｚ）。
３．１７ （２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝１７．
６Ｈｚ）、４．１．、Ｏ（８Ｈ，ｒｎ）。
６Ｈｚ）、４．１．、Ｏ（８Ｈ，ｒｎ）。
５．０８（ＩＨ，ｓ＞、７．０８（２Ｈ，５）ＩＲ（ｎ
ｅａｔ、ａｍ”’ ） ３６４６．３３１８，２９６４．１７３８゜】、４７９
，１４３７．１３９４．１３６７゜１２５１．１０２９
．７５４ 元素分析”２４Ｈ４４０７Ｐ２として 計算値：Ｃ５６，９０Ｈ８，７６％ 実測値二〇 ５７．１４Ｈ８，６６％ 実施例４ ２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ実施例３
で得られたテトラエチル ２− （３゜５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル）エチリデン−１，１−
ジホスホネート２．８８ｇを乾燥した四塩化炭素２５ｍ
１に溶解させ、室温でトリメチルシリルブロマイド５．
９ｍｌを加え、そのまま７２時間攪拌した。減圧下、溶
媒を留去し、真空下に３０分放置する。メタノール１５
ｍ１を加え、再び溶媒を留去すると無色の固体が得られ
た。酢酸エチル／ヘキサン（１１５）の混合溶媒で洗浄
して目的の化合物１．６２ｇ （ｍｐ１７７〜１７８℃
）が得られた。
ｅａｔ、ａｍ”’ ） ３６４６．３３１８，２９６４．１７３８゜】、４７９
，１４３７．１３９４．１３６７゜１２５１．１０２９
．７５４ 元素分析”２４Ｈ４４０７Ｐ２として 計算値：Ｃ５６，９０Ｈ８，７６％ 実測値二〇 ５７．１４Ｈ８，６６％ 実施例４ ２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ実施例３
で得られたテトラエチル ２− （３゜５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル）エチリデン−１，１−
ジホスホネート２．８８ｇを乾燥した四塩化炭素２５ｍ
１に溶解させ、室温でトリメチルシリルブロマイド５．
９ｍｌを加え、そのまま７２時間攪拌した。減圧下、溶
媒を留去し、真空下に３０分放置する。メタノール１５
ｍ１を加え、再び溶媒を留去すると無色の固体が得られ
た。酢酸エチル／ヘキサン（１１５）の混合溶媒で洗浄
して目的の化合物１．６２ｇ （ｍｐ１７７〜１７８℃
）が得られた。
ＮＭＲ（アセトン−δ６．ｐｐｍ）
δ１．４０ （１８Ｈ：ｓ）、２．４４（ＬＨ，ｔｔ、
Ｊ＝２３．９３ｈｚ、Ｊ＝４゜３９Ｈｚ＞、３．１５
（２Ｈ，ｔｄ。
Ｊ＝２３．９３ｈｚ、Ｊ＝４゜３９Ｈｚ＞、３．１５
（２Ｈ，ｔｄ。
Ｊ＝１７．５８．Ｊ ＝４．８８Ｈｚ＞。
７．１７ （２Ｈ，５）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ’ ）
３６２４．２９６０．１４３７，１０３６゜１００４．
９２８ ＭＳ（ＦＡＢ−ＭＳ） ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ１６Ｈ２８０７Ｐ２として計算値：Ｃ４８
，７３Ｈ７，４１％ 実測値：Ｃ４８，７９Ｈ７，４８％ 実施例５ テトライソプロピル ２−（３，５−ジーを一ブチルー
４−ヒドロキシフェニル）エチリデン−実施例３におけ
るテトラエチル メチレンジホスホネートの代わりにテ
トライソプロピル メチレンジホスホネートを用いて同
様に行った。即ち、ナトリウムヒドリド（６０％ミネラ
ルオイルディスバージョン＞１．６ｇ、４−クロロメチ
ル−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール５．２０ｇ、テ
トライソプロピル メチレンジホスホネート６．６１ｍ
１を用いて目的の油状化合物８．８ｇ（収率７８．６％
）が得られた。
９２８ ＭＳ（ＦＡＢ−ＭＳ） ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ１６Ｈ２８０７Ｐ２として計算値：Ｃ４８
，７３Ｈ７，４１％ 実測値：Ｃ４８，７９Ｈ７，４８％ 実施例５ テトライソプロピル ２−（３，５−ジーを一ブチルー
４−ヒドロキシフェニル）エチリデン−実施例３におけ
るテトラエチル メチレンジホスホネートの代わりにテ
トライソプロピル メチレンジホスホネートを用いて同
様に行った。即ち、ナトリウムヒドリド（６０％ミネラ
ルオイルディスバージョン＞１．６ｇ、４−クロロメチ
ル−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール５．２０ｇ、テ
トライソプロピル メチレンジホスホネート６．６１ｍ
１を用いて目的の油状化合物８．８ｇ（収率７８．６％
）が得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＰＰｍ）
δ１．４３ （１８Ｈ，ｓ）、１．７５ （２４Ｈ。
ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．５３ （ＬＨ，ｔｔ。
Ｊ＝２３．９Ｈｚ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．１４ （２
Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝１７゜６Ｈｚ＞、４．
７３ （４Ｈ，ｍ）、５．０５（ＬＨ，ｓ）、７．０６
（２Ｈ，ｓ）元素分析： Ｃ２ｓ Ｈ５２０７Ｐ ２
として計算値： Ｃ５９，７７Ｈ９，３３％実測値：
Ｃ５９，７３Ｈ９，３０％比較例 ２−（４−ヒドロキシフェニル）エチリデン−ニル）エ
チリデン−１，１−ジホスホネート８゜８ｇを濃塩酸８
０ｍ１に懸濁させ、６時間還流させる。その後、室温に
冷却し、塩化水素と水を留去し、乾固させる。得られた
固体を粉砕し、酢酸エチルで洗浄して、無色の目的の化
合物３．５７ｇ（収率８１％）が得られた（ｍｐ１９６
〜１９８℃）。
Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝１７゜６Ｈｚ＞、４．
７３ （４Ｈ，ｍ）、５．０５（ＬＨ，ｓ）、７．０６
（２Ｈ，ｓ）元素分析： Ｃ２ｓ Ｈ５２０７Ｐ ２
として計算値： Ｃ５９，７７Ｈ９，３３％実測値：
Ｃ５９，７３Ｈ９，３０％比較例 ２−（４−ヒドロキシフェニル）エチリデン−ニル）エ
チリデン−１，１−ジホスホネート８゜８ｇを濃塩酸８
０ｍ１に懸濁させ、６時間還流させる。その後、室温に
冷却し、塩化水素と水を留去し、乾固させる。得られた
固体を粉砕し、酢酸エチルで洗浄して、無色の目的の化
合物３．５７ｇ（収率８１％）が得られた（ｍｐ１９６
〜１９８℃）。
ＮＭＲ（Ｄ２０．ＰＰｍ＞
δ２．５５ （ＬＨ，ｔｔ、Ｊ＝２２．９５Ｈｚ。
Ｊ＝６．３５Ｈｚ＞、３．０９ （２Ｈ，ｄｔ。
Ｊ＝６．３５Ｈｚ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ＞。
６．８０ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ＞、７゜１９
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ＞ 元素分析： Ｃａ Ｈ□２０７Ｐ２として計算値：Ｃ３
４，０６Ｈ４，２９％ 実測値：Ｃ３４，２９Ｈ４，２５％ 実施例５で得られたテトライソプロピル ２−（３，５
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフエ実施例６ アジュバント関節炎試験 結核菌アジュバントをラットに注射すると、ヒト慢性関
節リウマチに似た多発性関節炎が生ずる。
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ＞ 元素分析： Ｃａ Ｈ□２０７Ｐ２として計算値：Ｃ３
４，０６Ｈ４，２９％ 実測値：Ｃ３４，２９Ｈ４，２５％ 実施例５で得られたテトライソプロピル ２−（３，５
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフエ実施例６ アジュバント関節炎試験 結核菌アジュバントをラットに注射すると、ヒト慢性関
節リウマチに似た多発性関節炎が生ずる。
このアジュバント関節炎モデルを用いて、以下の手順で
、本発明および比較例の化合物の抗炎症・抗リウマチ作
用を調べた。
、本発明および比較例の化合物の抗炎症・抗リウマチ作
用を調べた。
結核菌（）ｌｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｔ
ｃｕｍ）乾燥死菌体０．１ｍｇを流動パラフィンＯ，１
ｍｌに懸濁させ、Ｌｅｗｉｓ系雌性ラット７う齢の左後
肢足踏皮内に注射した。実施例２．４および比較例で得
られた化合物は、滅菌蒸留水に溶解して、体重１ｋｇあ
たり５０ｍｇの割合で、アジュバント注射口から８日目
より２１日目まで２週間連日経口投与した。この間、左
右後肢の足容積の測定を行い、下記式により浮腫率を算
定した。
ｃｕｍ）乾燥死菌体０．１ｍｇを流動パラフィンＯ，１
ｍｌに懸濁させ、Ｌｅｗｉｓ系雌性ラット７う齢の左後
肢足踏皮内に注射した。実施例２．４および比較例で得
られた化合物は、滅菌蒸留水に溶解して、体重１ｋｇあ
たり５０ｍｇの割合で、アジュバント注射口から８日目
より２１日目まで２週間連日経口投与した。この間、左
右後肢の足容積の測定を行い、下記式により浮腫率を算
定した。
浮腫率＝［１４または２１日目の足容積（ｍｌ） ７
日目の足容積（ｍｌ） ］ ／ ［７日目の足容積（ｍ
ｌ）］×１００、さらに下記式にて浮腫抑制率をもとめ
表１に示す。浮腫抑制率＝［対照群の平均浮腫率−化合
物投与群の平均浮腫率コ／［対照群の平均浮腫率］ Ｘ
１００ ２２日目に、ラットを層殺し、左右後肢の軟Ｘ線写真を
撮影した。軟Ｘ線写真を基に、左右後肢５か所における
骨破壊の程度を、それぞれ５段階の点数をつけて評価し
、総数を骨破壊点数とした。
日目の足容積（ｍｌ） ］ ／ ［７日目の足容積（ｍ
ｌ）］×１００、さらに下記式にて浮腫抑制率をもとめ
表１に示す。浮腫抑制率＝［対照群の平均浮腫率−化合
物投与群の平均浮腫率コ／［対照群の平均浮腫率］ Ｘ
１００ ２２日目に、ラットを層殺し、左右後肢の軟Ｘ線写真を
撮影した。軟Ｘ線写真を基に、左右後肢５か所における
骨破壊の程度を、それぞれ５段階の点数をつけて評価し
、総数を骨破壊点数とした。
さらに骨破壊抑制率を下記式にて算出し、表１に示す。
骨破壊抑制率＝［対照群の平均骨破壊点数−化合物投与
群の平均骨破壊点数］／［対照群の平均骨破壊点数］ｘ
ｌＯＯ 得られた結果は、スチューデントのｔ検定およびチュー
キイの多重比較法により、滅菌蒸留水のみを投与した対
照群に対して、危険率ｐ＜０．０２で有意のものには＊
＊印を、ｐ＜０．０５で有意のものには、＊印を付した
。
群の平均骨破壊点数］／［対照群の平均骨破壊点数］ｘ
ｌＯＯ 得られた結果は、スチューデントのｔ検定およびチュー
キイの多重比較法により、滅菌蒸留水のみを投与した対
照群に対して、危険率ｐ＜０．０２で有意のものには＊
＊印を、ｐ＜０．０５で有意のものには、＊印を付した
。
表１より明らかなとおり、本発明による化合物により、
アジュバント関節炎の１次及び２次炎症による足浮腫と
骨破壊は抑制された。
アジュバント関節炎の１次及び２次炎症による足浮腫と
骨破壊は抑制された。
表１
［発明の効果］
本発明の化合物は優れた抗炎症作用、解熱鎮痛作用ある
いはりウマチ、関節炎、骨粗鬆症等番こよる骨の異常を
改善する作用を有するので、抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤
、抗リウマチ剤、抗関節炎ｍｌ、抗骨粗鬆剤として有用
である。
いはりウマチ、関節炎、骨粗鬆症等番こよる骨の異常を
改善する作用を有するので、抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤
、抗リウマチ剤、抗関節炎ｍｌ、抗骨粗鬆剤として有用
である。
Claims (2)
- （１）一般式（１）に示されるメチレンジホスホン酸化
合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は薬理学的に許容できる陽イオン、水素
または炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基を、
Ｘはメチレンまたは硫黄を、Ｒは▲数式、化学式、表等
があります▼ を示す。］ - （２）請求項１記載のメチレンジホスホン酸化合物を有
効成分とする抗炎症剤。
Priority Applications (10)
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|---|---|---|---|
| JP1213284A JPH0377894A (ja) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | メチレンジホスホン酸化合物 |
| AU61681/90A AU6168190A (en) | 1989-08-18 | 1990-08-17 | Methylenediphosphonic acid compound and anti-inflammatory containing the same as active ingredient |
| HU906721A HUT56376A (en) | 1989-08-18 | 1990-08-17 | Process for producing methylenediphosphonic acid derivatives and inflammation inhibitiors comprising same as active ingredient |
| US07/663,958 US5153183A (en) | 1989-08-18 | 1990-08-17 | Methylenediphosphonic acid compounds and methods of use for the treatment of rheumatism and osteophorosis |
| PCT/JP1990/001051 WO1991002737A1 (en) | 1989-08-18 | 1990-08-17 | Methylenediphosphonic acid compound and anti-inflammatory containing the same as active ingredient |
| FI911863A FI911863A0 (fi) | 1989-08-18 | 1990-08-17 | Metylendifosfonsyra och antiinflammatoriskt medel innehaollande denna foerening som aktivkomponent. |
| CA002037932A CA2037932A1 (en) | 1989-08-18 | 1990-08-17 | Methylenediphosphonic acid compound and anti-inflammatory agent containing the compound as effective component |
| EP19900912394 EP0440809A4 (en) | 1989-08-18 | 1990-08-17 | Methylenediphosphonic acid compound and anti-inflammatory containing the same as active ingredient |
| NO911493A NO911493D0 (no) | 1989-08-18 | 1991-04-16 | Metylendifosfonsyreforbindelse og antiinflammatorisk middel inneholdende denne. |
| KR1019910700384A KR920701213A (ko) | 1989-08-18 | 1991-04-18 | 메틸렌디포스폰산 화합물 및 그것을 유효성분으로 하는 항염증제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1213284A JPH0377894A (ja) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | メチレンジホスホン酸化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0377894A true JPH0377894A (ja) | 1991-04-03 |
Family
ID=16636564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1213284A Pending JPH0377894A (ja) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | メチレンジホスホン酸化合物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5153183A (ja) |
| EP (1) | EP0440809A4 (ja) |
| JP (1) | JPH0377894A (ja) |
| KR (1) | KR920701213A (ja) |
| AU (1) | AU6168190A (ja) |
| CA (1) | CA2037932A1 (ja) |
| FI (1) | FI911863A0 (ja) |
| HU (1) | HUT56376A (ja) |
| NO (1) | NO911493D0 (ja) |
| WO (1) | WO1991002737A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994019359A1 (en) * | 1993-02-25 | 1994-09-01 | Toray Industries, Inc. | Process for producing methanediphosphonate compound |
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|---|---|---|---|---|
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| CA2102303A1 (en) * | 1991-06-19 | 1992-12-20 | Roy Allen Johnson | Dialkyl (dialkoxyphosphinyl) methyl phosphates as anti-inflammatory agents |
| ES2114946T3 (es) * | 1991-09-05 | 1998-06-16 | Toray Industries | Derivado de acido metanodifosfonico, su produccion y uso medicinal. |
| FR2683528A1 (fr) * | 1991-11-12 | 1993-05-14 | Bretagne Occidentale Universit | Prodrogues et analogues gem-bisphosphoniques d'antiinflammatoires non-sterouidiens de type arylacetique ou arylpropionique. |
| WO1994001442A1 (fr) * | 1992-07-10 | 1994-01-20 | Toray Industries, Inc. | Derive de methanediphosphonate, sa production, et son usage pharmaceutique |
| JPH06135976A (ja) * | 1992-10-30 | 1994-05-17 | Toray Ind Inc | メタンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途 |
| US5366965A (en) * | 1993-01-29 | 1994-11-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Regimen for treatment or prophylaxis of osteoporosis |
| ZA941088B (en) * | 1993-02-19 | 1995-09-27 | Symphar Sa | Substituted ketophosphonates the processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU699641B2 (en) * | 1994-08-24 | 1998-12-10 | Toray Industries, Inc. | Process for production of methanediphosphonic acid compound |
| CH690163A5 (fr) * | 1995-07-28 | 2000-05-31 | Symphar Sa | Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers. |
| GB9603637D0 (en) * | 1996-02-21 | 1996-04-17 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| US7205404B1 (en) | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| GB0019272D0 (en) * | 2000-08-04 | 2000-09-27 | Symphar Sa | Pharmaceutical compounds |
| JP2005511526A (ja) * | 2001-10-18 | 2005-04-28 | イレックス プロダクツ インコーポレイテッド | ジホスホネート誘導体による皮膚の治療方法 |
| WO2004026315A1 (en) * | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Ilex Oncology Research, Sarl | Substituted ketophosphonate compounds having bone anabolic activity |
| WO2005123130A2 (en) * | 2004-06-17 | 2005-12-29 | Osteologix A/S | Improved treatments of rheumatic and arthritic diseases comprising combinations of a 5-lipoxygenase inhibitor |
| AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| CA3087932A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
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| DE3203308A1 (de) * | 1982-01-27 | 1983-07-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3365492D1 (en) * | 1982-01-27 | 1986-10-02 | Schering Ag | Diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| DE3203309A1 (de) * | 1982-01-27 | 1983-07-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| FR2531088B1 (fr) * | 1982-07-29 | 1987-08-28 | Sanofi Sa | Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation |
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| CH675422A5 (ja) * | 1988-03-31 | 1990-09-28 | Symphar Sa | |
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- 1991-04-16 NO NO911493A patent/NO911493D0/no unknown
- 1991-04-18 KR KR1019910700384A patent/KR920701213A/ko not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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