JPH0513149B2

JPH0513149B2 -

Info

Publication number: JPH0513149B2
Application number: JP61064410A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiro Uda; Tadashi Eguchi; Yukinari Kumazawa; Joji Nakagami; Takehiro Amano; Kaoru Soda; Nisaku Sakakibara
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-03-29
Filing date: 1986-03-20
Publication date: 1993-02-19
Also published as: EP0196910A3; CA1248106A; EP0196910A2; EP0196910B1; ES8706650A1; ATE59642T1; US4686292A; JPS6272A; DE3676333D1; KR930002279B1; KR860007222A; ES553500A0; ZA862183B

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、抗腫瘍活性を有する新規ベンゾ
［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド誘導体に
関し、癌の治療に有用な化合物を提供するもので
ある。従来の技術従来、ベンゾ［ａ］フエナジン誘導体で抗腫瘍
作用が知られているものは、Science Reports
of the Research Institute of Tohoku
University−Ｃ 16巻１−２号 18〜26頁
1969年に記載されている化合物があるにすぎな
い。発明が解決しようとする問題点しかしながら、上記およびその他の既存の制癌
剤は、有効性および安全性の点で未だ十分とは言
い難い。問題点を解決するための手段本発明者らはベンゾ［ａ］フエナジン誘導体の
有効性向上を目的に鋭意検討した結果、優れた抗
腫瘍活性を示すベンゾ［ａ］フエナジン−６−カ
ルボキサミド誘導体を見い出し本発明を完成し
た。本発明は一般式、［式中、R¹は水素原子、ハロゲン原子、メチ
ル基、水酸基またはアルコキシ基を示し、 R²は式、 −COOR⁵ （式中、R⁵は水素原子、直鎖もしくは分枝鎖
のアルキル基、シクロアルキル基、ベンジル基ま
たはフエニル基を示す。）または式、

【式】（式中、R⁶およびR⁷は同一もしくは異なつて
水素原子、低級アルキル基または互いに結合して
隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を示
す。）で表わされる基を示し、R³およびR⁴は同一
もしくは異なつて水素原子または低級アルキル基
を示し、ｎは２または３を示す。］で表わされる
新規ベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミ
ド誘導体およびその塩（以下、化合物と称す
る）である。本発明におけるハロゲン原子とは、フツ素、塩
素、臭素またはヨウ素であり、アルコキシ基と
は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブ
トキシ基などの低級アルコキシ基などである。直
鎖もしくは分枝鎖のアルキル基とは、炭素原子数
１〜20個のアルキル基であり、たとえばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ペンチル基、ネオペンチ
ル基、ヘキシル基、デシル基、エイコシル基など
である。シクロアルキル基とは、炭素原子数３〜
６個のシクロアルキル基であり、たとえばシクロ
プロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基などである。低級アルキル基とは、メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基などのアルキル
基である。本発明において塩とは、化合物と無
機酸（たとえば、塩酸、硫酸など）または有機酸
（たとえば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シユウ
酸、マロン酸、リンゴ酸、フマル酸、安息香酸、
トルイル酸など）との製薬上許容されうる塩であ
る。また、R²がCOOHの化合物の場合、塩と
は、上記の無機酸または有機酸との塩およびナト
リウム、カリウム、カルシウムなどとの塩であ
る。一般式で示されるベンゾ［ａ］フエナジン−
６−カルボキサミド誘導体は新規な化合物であ
り、公知のエチル３−ヒドロキシ−１，４−ジ
ヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフトエートか
ら下記反応式に従い製造することができる（式
中、R¹，R²，R³，R⁴およびｎは前記の通りであ
る）。すなわち、公知のエチル３−ヒドロキシ−
１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフ
トエートを無水テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジオキサンなどの有機溶媒
中、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾールまたは
塩化アセチル、塩化ピバロイルなどの塩化アシル
またはクロルギ酸エチル、クロルギ酸ベンジルな
どのクロルギ酸エステルで処理したのち、式で
示されるフエニレンジアミン類を縮合させること
により、式で示される複素環化合物を得ること
ができる。塩化アシルまたはクロルギ酸エステルで処理す
るときには、トリエチルアミンまたはピリジンな
どの塩基触媒を用いるのがよい。式で示されるフエニレンジアミン類はそれ自
体公知であるか、または公知の化合物から公知の
方法により得ることができる。後者の場合、たと
えば５−アセチルアミノサリチル酸をエステル化
し、ニトロ化し、次いで脱アセチル化したのちニ
トロ基を還元するなどの方法によりフエニレンジ
アミン類を得ることができる。ここで得られるフ
エニレンジアミン類は、場合により単離せずに上
記縮合反応に用いるのが好適である。化合物は式で示される中間体を式で示さ
れる公知のアルキルアミン類と縮合することによ
り得られる。この縮合反応は、たとえばベンゼ
ン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
エタノール、ジクロルメタン、テトラヒドロフラ
ンなどの有機溶媒中、または無溶媒で行なわれ
る。反応温度は10〜120℃、好ましくは15〜30℃
である。反応に長時間を要する場合は温度を高く
するか、またはナトリウムアルコキシドのような
アルカリ触媒を加えることにより反応時間を短縮
することができる。このようにして製造された化合物は、以下の
方法によつてR⁵を変換することができる。すなわち、R²がカルボキシル基である化合物
を、たとえばジアゾメタン、ジアゾエタンなど
を用いてエステル化することにより対応するエス
テルを得ることができる。 R²がアルコキシカルボニル基である化合物
を、アルコール中、硫酸、パラトルエンスルホン
酸などの酸触媒下でエステル交換することによ
り、溶媒のアルコキシ基が導入された対応するエ
ステルを得ることができる。またR²がアルコキシカルボニル基である化合
物を、水、アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、
またはこれらの混合溶媒中アルカリ加水分解する
ことにより対応するカルボン酸を得ることができ
る。更にR²がアルコキシカルボニル基である化合
物を、ジオキサン、クロロホルムなどの有機溶
媒中または無溶媒で、常圧または加圧下にアンモ
ニア、１級アミンを用いてアミノリシスすること
により対応するカルボキサミドを得ることができ
る。塩は常法により製造することができる。表−１に本発明によつて得られる代表的な化合
物を示した。

【表】

【表】発明の効果本発明に係る一般式で示される新規ベンゾ
［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド誘導体は、
各種担癌マウスに対し強い延命効果を示した。ま
た、従来の制癌剤で十分な効果の認められない癌
の治療および薬剤耐性の問題の解決を可能とする
ものである。実施例次に、参考例、実施例および試験例を示し、本
発明を更に詳細に説明する。参考例１エチル５−アセチルアミノ−２−エトキシベ
ンゾエートの製造５−アセチルアミノサリチル酸20g、ヨウ化エ
チル41ml、無水炭酸カリウム50.5gをアセトン300
mlに加え、24時間還流した。冷後不溶物を濾別、
濾液を減圧下に乾固し、残渣をエーテルより再結
晶して表題の化合物を得た。 m.p.78〜79℃ 収量 13.68g 参考例２エチル５−アセチルアミノ−２−エトキシ−
４−ニトロベンゾエートの製造エチル５−アセチルアミノ−２−エトキシベ
ンゾエート13.06gを無水酢酸50mlに懸濁し、発煙
硝酸３mlを氷冷下に滴下した。滴下終了後、氷冷
下で30分、室温で４時間攪拌した。反応液を氷水
中に注ぎ析出した結晶を濾取し、エタノールより
再結晶して表題の化合物を得た。 m.p.118〜120℃ 収量 6.35g 参考例３メチル５−アミノ−２−エトキシ−４−ニト
ロベンゾエートの製造エチル５−アセチルアミノ−２−エトキシ−
４−ニトロベンゾエート1.5gを５％硫酸−メタノ
ール（Ｖ／Ｖ）50mlに懸濁し、４時間還流した。
冷後、反応液を氷水に注ぎ析出した結晶を濾取
し、メタノールより再結晶して表題の化合物を得
た。 m.p.156〜157℃ 収量 1.01g 参考例４エチル 10−エトキシ−５−ヒドロキシ−９−
メトキシカルボニルベンゾ［ａ］フエナジン−６
−カルボキシレートの製造 (1) メチル５−アミノ−２−エトキシ−４−ニ
トロベンゾエート873mgおよび10％パラジウム
−炭素50mgをセタノール50mlに懸濁し、室温
下、常圧で水素添加した。触媒を濾別し、濾液
を減圧下に乾固して粗メチル４，５−ジアミ
ノ−２−エトキシベンゾエートを得た。 (2) エチル３−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ
−１，４−ジオキソ−２−ナフトエート895mg
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾール620mg
を加え、室温下に２時間攪拌した。これに上記
(1)で得た粗メチル４，５−ジアミノ−２−エ
トキシベンゾエートの10mlＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド溶液を氷冷下に加え、室温で一夜攪
拌した。反応液にエタノール200mlを加え、析
出した結晶を濾取し、クロロホルム−エタノー
ルより再結晶して表題の化合物を得た。 m.p.270〜273℃ 収量531mg 対応するヨウ化アルキルを用い、参考例１と同
様に処理して以下の化合物を得た。参考例５プロピル５−アセチルアミノ−２−プロポキ
シベンゾエート油状物質参考例６ブチル５−アセチルアミノ−２−ブトキシベ
ンゾエート油状物質対応するアセチルアミノベンゾエートを用い、
参考例２と同様に処理して、以下の化合物を得
た。参考例７プロピル５−アセチルアミノ−４−ニトロ−
２−プロポキシベンゾエート m.p.89〜91℃ 参考例８ブチル５−アセチルアミノ−２−ブトキシ−
４−ニトロベンゾエート m.p.82〜83℃ 参考例９メチル４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ
−５−ニトロベンゾエート m.p.171〜174℃ 参考例 10 メチル４−アセチルアミノ−２−クロロ−５
−ニトロベンゾエート m.p.132.5.〜134.0℃ 参考例２、参考例７、参考例８、参考例９また
は参考例10で得たアセチルアミノニトロベンゾエ
ートのそれぞれについて、種々のアルコールを用
い、参考例３と同様に処理し、以下の化合物を得
た。参考例 11 エチル５−アミノ−２−エトキシ−４−ニト
ロベンゾエート m.p.140〜141℃ 参考例 12 ブチル５−アミノ−２−エトキシ−４−ニト
ロベンゾエート m.p.90〜92℃ 参考例 13 メチル５−アミノ−４−ニトロ−２−プロポ
キシベンゾエート m.p.132〜134℃ 参考例 14 エチル５−アミノ−４−ニトロ−２−プロポ
キシベンゾエート m.p.101〜102℃ 参考例 15 プロピル５−アミノ−４−ニトロ−２−プロ
ポキシベンゾエート m.p.105〜106℃ 参考例 16 ブチル５−アミノ−４−ニトロ−２−プロポ
キシベンゾエート m.p.72〜75℃ 参考例 17 メチル５−アミノ−２−ブトキシ−４−ニト
ロベンゾエート m.p.121〜122℃ 参考例 18 ブチル５−アミノ−２−ブトキシ−４−ニト
ロベンゾエート m.p.67〜68℃ 参考例 19 メチル４−アミノ−２−ヒドロキシ−５−ニ
トロベンゾエート m.p.197〜199℃ 参考例 20 メチル５−アミノ−２−クロロ−４−ニトロ
ベンゾエート m.p.225〜226℃ 参考例 21 ５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロ安息香
酸の製造メチル５−アミノ−２−メトキシ−４−ニト
ロベンゾエート13.57gをジオキサン250mlに懸濁
し、水酸化カリウム4.36gと水25mlの溶液を加え
て４時間還流した。次いで反応液に濃塩酸７mlを
加え、減圧下に溶媒を留去し、残渣にジオキサン
を加え１時間還流した。不溶物を濾別し、濾液か
ら析出した表題化合物の結晶を得た。 m.p.252〜255℃ 収量 10.99g 参考例 22 １−（５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロ
ベンゾイル）ピロリジンの製造５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロ安息香
酸4.24gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに
溶解し、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾール
3.24gを室温下に加えた。30分後にピロリジン５
mlを加え、２時間攪拌を続けた。減圧下に溶媒を
留去し、残渣を酢酸エチルより再結晶して表題の
化合物を得た。 m.p.159〜162℃ 収量 4.16g ピロリジンに代えてジメチルアミンまたはネオ
ペンチルアルコールを用い、参考例22と同様に処
理して以下の化合物を得た。参考例 23 Ｎ，Ｎ−ジメチル５−アミノ−２−メトキシ
−４−ニトロベンズアミド m.p.209〜211℃ 参考例 24 ネオペンチル５−アミノ−２−メトキシ−４
−ニトロベンゾエート m.p.173〜177℃ 参考例 25 ５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロベンズ
アミドの製造メチル５−アミノ−２−メトキシ−４−ニト
ロベンゾエート5.66gをジオキサン200mlに溶解
し、28％アンモニア水50mlを加えて室温下に40時
間放置した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をジオ
キサンより再結晶して表題の化合物を得た。 m.p.250〜257℃ 収量 4.30g 参考例 26 Ｎ−エチル５−アミノ−２−メトキシ−４−
ニトロベンズアミドの製造 70％エチルアミン水溶液を用い、参考例25と同
様に処理して得た。 m.p. 235〜239℃ 参考例 27 フエニル５−アミノ−２−メトキシ−４−ニ
トロベンゾエートの製造５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロ安息香
酸5.55gをベンゼン40mlに懸濁し、塩化チオニル
40mlを加えて４時間還流した。次いで過剰の塩化
チオニルおよび溶媒を留去し、残渣をベンゼン40
mlに溶解してフエノール12.3gおよびトリエチル
アミン15.3mlを氷冷下に加え、氷冷下30分、室温
で一夜攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを
加え、有機層を10％水酸化ナトリウム水、次いで
水で洗つた後、減圧下に溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベ
ンゼン溶出画分を集め、メタノールより再結晶し
て表題の化合物を得た。 m.p.130〜132℃ 収量 2.55g 参考例４と同様に、メチル５−アミノ−２−
エトキシ−４−ニトロベンゾエートに代えて対応
する５−アミノ−４−ニトロ安息香酸エステルを
用い、それぞれ以下の式で示される中間体を得
た。参考例 28 エチル 10−エトキシ−９−エトキシカルボニ
ル−５−ヒドロキシベンゾ［ａ］フエナジン−６
−カルボキシレート m.p.160〜162℃ 参考例 29 エチル９−ブトキシカルボニル−10−エトキ
シ−５−ヒドロキシベンゾ［ａ］フエナジン−６
−カルボキシレート m.p.122.5〜123.5℃ 参考例 30 エチル５−ヒドロキシ−９−メトキシカルボ
ニル−10−プロポキシベンゾ［ａ］フエナジン−
６−カルボキシレート m.p.143〜145℃ 参考例 31 エチル９−エトキシカルボニル−５−ヒドロ
キシ−10−プロポキシベンゾ［ａ］フエナジン−
６−カルボキシレート m.p.117〜119℃ 参考例 32 エチル５−ヒドロキシ−10−プロポキシ−９
−プロポキシカルボニルベンゾ［ａ］フエナジン
−６−カルボキシレート m.p.153〜155℃ 参考例 33 エチル９−ブトキシカルボニル−５−ヒドロ
キシ−10−プロポキシベンゾ［ａ］フエナジン−
６−カルボキシレート m.p.119〜120℃ 参考例 34 エチル 10−ブトキシ−５−ヒドロキシ−９−
メトキシカルボニル−ベンゾ［ａ］フエナジン−
６−カルボキシレート m.p.143〜144℃ 参考例 35 エチル 10−ブトキシ−９−ブトキシカルボニ
ル−５−ヒドロキシベンゾ［ａ］フエナジン−６
−カルボキシレート m.p.122〜124℃ 参考例 36 エチル５−ヒドロキシ−９−メトキシカルボ
ニル−10−メチルベンゾ［ａ］フエナジン−６−
カルボキシレート m.p.295〜299℃ 参考例 37 エチル５，10−ジヒドロキシ−９−メトキシ
カルボニルベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボ
キシレートの製造メチル５−アミノ−２−エトキシ−４−ニト
ロベンゾエートに代えてメチル４−アミノ−２
−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエートを用い、
参考例４と同様に処理して得た。 m.p.300℃以上参考例 38 エチル９−エトキシカルボニル−５−ヒドロ
キシベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキシレ
ートの製造メチル５−アミノ−２−エトキシ−４−ニト
ロベンゾエートに代えてエチル４−アミノ−３
ニトロベンゾエートを用い、参考例４と同様に処
理して得た。m.p.210〜213℃ 参考例 39 エチル５−ヒドロキシ−10−メトキシ−９−
フエノキシカルボニルベンゾ［ａ］フエナジン−
６−カルボキシレートの製造メチル５−アミノ−２−エトキシ−４−ニト
ロベンゾエートに代えてフエニル５−アミノ−
２−メトキシ−４−ニトロベンゾエートを用い、
参考例４と同様に処理して得た。 m.p.171〜173℃ 参考例 40 エチル 10−クロロ−５−ヒドロキシ−９−メ
トキシカルボニルベンゾ［ａ］フエナジン−６−
カルボキシレートの製造メチル５−アミノ−２−クロロ−４−ニトロ
ベンゾエートをエタノール中、鉄−塩酸で還元し
て粗メチル４，５−ジアミノ−２−クロロベン
ゾエートを得、以下参考例４(2)と同様に処理して
得た。 m.p.225〜225℃ 参考例 41 エチル９−カルボキシ−５−ヒドロキシベン
ゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキシレートの製
造メチル４，５−ジアミノ−２−エトキシベン
ゾエートに代えて３，４−ジアミノ安息香酸を用
い、参考例４(2)と同様に処理して得た。 m.p.300℃以上参考例 42 ４，５−ジアミノ−２−メトキシベンズアミド
の製造５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロベンズ
アミド3.04gおよび10％パラジウム−炭素110mgを
メタノール300mlに懸濁し、常圧、60℃で水素添
加した。触媒を濾別、濾液を濃縮し、表題化合物
の結晶を得た。 m.p.181〜183℃ 収量 2.18g 参考例 43 Ｎ−エチル４，５−ジアミノ−２−メトキシ
ベンズアミドの製造Ｎ−エチル５−アミノ−２−メトキシ−４−
ニトロベンズアミドを参考例42と同様に処理して
得た。 m.p.65〜67℃ 参考例 44 エチル５−ヒドロキシ−10−メトキシ−９−
メトキシカルボニルベンゾ［ａ］フエナジン−６
−カルボキシレートの製造 (1) エチル３−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ
−１，４−ジオキソ−２−ナフトエート2.48g
およびトリエチルアミン1.5mlを無水テトラヒ
ドロフラン10mlに溶解し、クロルギ酸エチル１
mlを５℃以下で滴下し、室温で２時間攪拌し
た。生成した固形物を濾別し、濾液を減圧下に
乾固し、粗エチル３−エトキシカルボニルオ
キシ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−
２−ナフトエートを得た。 (2) メチル４，５−ジアミノ−２−メトキシベ
ンゾエート2.16gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド７mlに溶解し、上記(1)で得た粗エチル３
−エトキシカルボニルオキシ−１，４−ジヒド
ロ−１，４−ジオキソ−２−ナフトエートの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ml溶液を氷冷
下に加え、２時間攪拌した。次いでエタノール
100mlを加えて析出した結晶を濾取し、クロロ
ホルム−エタノールより再結晶して表題の化合
物を得た。 m.p.202.5〜207℃ 収量3.66g メチル４，５−ジアミノ−２−メトキシベン
ゾエートに代えて参考例42または参考例43で得た
オルトフエニレンジアミンを用い、参考例44と同
様に処理して、それぞれ以下の式で示される中
間体を得た。参考例 45 エチル９−カルバモイル−５−ヒドロキシ−
10−メトキシベンゾ［ａ］フエナジン−６−カル
ボキシレート m.p.300℃以上参考例 46 エチル９−エチルカルバモイル−５−ヒドロ
キシ−10−メトキシベンゾ［ａ］フエナジン−６
−カルボキシレート m.p.190〜193℃ 参考例 47 エチル５−ヒドロキシ−10−メトキシ−９−
ジメチルカルバモイルベンゾ［ａ］フエナジン−
６−カルボキシレートの製造Ｎ，Ｎ−ジメチル５−アミノ−２−メトキシ
−４−ニトロベンズアミド3.62gおよび10％パラ
ジウム−炭素150mgをエタノール140mlに懸濁し、
常圧、70〜80℃で水素添加した。触媒を濾別し、
濾液を減圧下に乾固して粗Ｎ，Ｎ−ジメチル
４，５−ジアミノ−２−メトキシベンズアミドを
得、テトラヒドロフラン30mlに溶解した。別にエチル３−ヒドロキシ−１，４−ジヒド
ロ−１，４−ジオキソ−２−ナフトエート3.41g
を参考例44(1)と同様に処理してエチル３−エト
キシカルボニルオキシ−１，４−ジヒドロ−１，
４−ジオキソ−２−ナフトエートを得、テトラヒ
ドロフラン10mlに溶解し、水冷下に先に製造した
Ｎ，Ｎ−ジメチル４，５−ジアミノ−２−メト
キシベンズアミドのテトラヒドロフラン溶液に加
え、室温で２時間攪拌した。反応液にエタノール
100mlを加え、析出した結晶を濾取し、クロロホ
ルム−エタノールより再結晶し表題の化合物を得
た。 m.p.224〜227℃ 収量3.70g Ｎ，Ｎ−ジメチル５−アミノ−２−メトキシ
−４−ニトロベンズアミドに代えて対応するオル
トニトロアニリンを用い、参考例47と同様に処理
して、それぞれ以下の式で示される中間体を得
た。参考例 48 エチル５−ヒドロキシ−10−メトキシ−９−
（１−ピロリジノカルボニル）ベンゾ［ａ］フエ
ナジン−６−カルボキシレート m.p.221〜224℃ 参考例 49 エチル５−ヒドロキシ−10−メトキシ−９−
ネオペンチルオキシカルボニルベンゾ［ａ］フエ
ナジン−６−カルボキシレート m.p.153〜157℃ 実施例１Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−10−メトキシ−９−メトキシカルボニルベン
ゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミドの製造エチル５−ヒドロキシ−10−メトキシ−９−
メトキシカルボニルベンゾ［ａ］フエナジン−６
−カルボキシレート20.32gをベンゼン500mlに溶
解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン11mlを
加えて２時間還流した。溶媒を減圧下に留去し、
残渣をクロロホルム−エタノールより再結晶して
表題の化合物を得た。 m.p.195〜196℃ 収量 22.17g 対応する式で示される中間体を用い、実施例
１と同様に処理して以下の化合物を得た。実施例２Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−９−カルボキシベンゾ［ａ］フエナジン−６
−カルボキサミド m.p.245〜246℃ 実施例３Ｎ−β−ジメチルアミノエチル９−エトキシ
カルボニル−５−ヒドロキシベンゾ［ａ］フエナ
ジン−６−カルボキサミド m.p.200〜204℃ 実施例４Ｎ−β−ジメチルアミノエチル 10−クロロ−
５−ヒドロキシ−９−メトキシカルボニルベンゾ
［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.217〜221℃ 実施例５Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−９−メトキシカルボニル−10−メチルベンゾ
［ａ］フエナジン−６−アルボキサミド m.p.219〜220℃ 実施例６Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−10−メトキシ−９−フエノキシカルボニルベ
ンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.189〜190℃ 実施例７Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−10−メトキシ−９−ネオペンチルオキシカル
ボニルベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサ
ミド m.p.186〜188℃ 実施例８Ｎ−β−ジメチルアミノエチル９−カルバモ
イル−５−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ
［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.234〜237℃ 実施例９Ｎ−β−ジメチルアミノエチル９−エチルカ
ルバモイル−５−ヒドロキシ−10−メトキシベン
ゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.230〜233℃ 実施例 10 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−10−メトキシ−９−ジメチルカルバモイルベ
ンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.202〜204℃ 実施例 11 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−10−メトキシ−９−（１−ピロリジノカルボ
ニル）ベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサ
ミド m.p.228〜230℃ 実施例 12 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル 10−エトキシ
−５−ヒドロキシ−９−メトキシカルボニルベン
ゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.170〜172℃ 実施例 13 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル 10−エトキシ
−９−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシベン
ゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.158〜160℃ 実施例 14 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル９−ブトキシ
カルボニル−10−エトキシ−５−ヒドロキシベン
ゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.138〜140℃ 実施例 15 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−９−メトキシカルボニル−10−プロポキシベ
ンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.187〜188℃ 実施例 16 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル９−エトキシ
カルボニル−５−ヒドロキシ−10−プロポキシベ
ンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.154〜155℃ 実施例 17 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−10−プロポキシ−９−プロポキシカルボニル
ベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.114〜115℃ 実施例 18 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル９−ブトキシ
カルボニル５−ヒドロキシ−10−プロポキシベン
ゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.65〜66℃ 実施例 19 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル 10−ブトキシ
−５−ヒドロキシ−９−メトキシカルボニルベン
ゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.171〜172℃ 実施例 20 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル 10−ブトキシ
−９−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシベン
ゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.102〜104℃ 実施例 21 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５，10−ジヒ
ドロキシ−９−メトキシカルボニルベンゾ［ａ］
フエナジン−６−カルボキサミド m.p.250℃（分解）実施例 22 Ｎ−β−エチルアミノエチル５−ヒドロキシ
−10−メトキシ−９−メトキシカルボニルベンゾ
［ａ］フエナジン−６−カルボキサミドの製造Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンに代えてＮ
−エチルエチレンジアミンを用い、実施例１と同
様に処理して得た。 m.p.140〜142℃ 実施例 23 Ｎ−β−ジエチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−10−メトキシ−９−メトキシカルボニルベン
ゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミドの製造Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンに代えて
Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを用い、実施
例１と同様に処理して得た。 m.p.164〜165℃ 実施例 24 Ｎ−γ−ジメチルアミノプロピル−５−ヒドロ
キシ−10−メトキシ−９−メトキシカルボニルベ
ンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミドの製
造Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンに代えて
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを
用い、実施例１と同様に処理して得た。 m.p.143〜145℃ 実施例 25 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル９−ブトキシ
カルボニル−５−ヒドロキシ−10−メトキシベン
ゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミドの製造実施例１で得たＮ−β−ジメチルアミノエチル
５−ヒドロキシ−10−メトキシ−９−メトキシ
カルボニルベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボ
キサミド21.52gを、濃硫酸８mlを加えたｎ−ブタ
ノール400mlに懸濁し、５時間還流した。ｎ−ブ
タノールを減圧下に留去し、残留物を重曹水に加
え、得られた固形物を濾取し、クロロホルム−エ
タノールより再結晶して表題の化合物を得た。 m.p.116〜117℃ 収量 21.41g ｎ−ブタノールに代えて他のアルコールを用
い、実施例25と同様に処理して以下の対応する化
合物を得た。実施例 26 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル９−エトキシ
カルボニル−５−ヒドロキシ−10−メトキシベン
ゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.171〜174℃ 実施例 27 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−10−メトキシ−９−プロポキシカルボニルベ
ンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.164〜166℃ 実施例 28 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−10−メトキシ−９−イソプロポキシカルボニ
ルベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.162〜163℃ 実施例 29 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル９−イソブト
キシカルボニル−５−ヒドロキシ−10−メトキシ
ベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.149〜151℃ 実施例 30 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−10−メトキシ−９−ペンチルオキシカルボニ
ルベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.119〜120℃ 実施例 31 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−10−メトキシ−９−イソペンチルオキシカル
ボニルベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサ
ミド m.p.140〜143℃ 実施例 32 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル９−シクロペ
ンチルオキシカルボニル５−ヒドロキシ−10−
メトキシ−ベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボ
キサミド m.p.155〜158℃ 実施例 33 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル９−ヘキシル
オキシカルボニル−５−ヒドロキシ−10−メトキ
シベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.95〜96℃ 実施例 34 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル９−シクロヘ
キシルオキシカルボニル−５−ヒドロキシ−10−
メトキシベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキ
サミド m.p.155〜158℃ 実施例 35 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル９−ヘプチル
オキシカルボニル−５−ヒドロキシ−10−メトキ
シベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.88〜89℃ 実施例 36 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−10−メトキシ−９−オクチルオキシカルボニ
ルベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.98〜103℃ 実施例 37 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル９−デシルオ
キシカルボニル−５−ヒドロキシ−10−メトキシ
ベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.97〜100℃ 実施例 38 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−10−メトキシ−９−ペンタデシルオキシカル
ボニルベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサ
ミド m.p.96〜98.5℃ 実施例 39 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル９−ベンジル
オキシカルボニル−５−ヒドロキシ−10−メトキ
シベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.125〜127℃ 実施例 40 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−10−メトキシ−９−メチルカルバモイルベン
ゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミドの製造実施例１で得たＮ−β−ジメチルアミノエチル
５−ヒドロキシ−10−メトキシ−９−メトキシ
カルボニルベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボ
キサミド2.24gをジオキサン900mlに溶解し、40％
メチルアミン水溶液100mlを加えて６日間室温下
に放置した。反応液を減圧下に乾固し、残渣をク
ロロホルム−エタノールより再結晶して表題の化
合物を得た。 m.p.245〜248℃ 収量 2.00g メチルアミンに代えて他のアミンを用い、実施
例40と同様に処理して以下の対応する化合物を得
た。実施例 41 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−10−メトキシ−９−プロピルカルバモイルベ
ンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.224〜226.5℃ 実施例 42 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル９−ブチルカ
ルバモイル−５−ヒドロキシ−10−メトキシベン
ゾ［ａ］フエナジン−６−カルボキサミド m.p.221〜224℃ 実施例 43 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキ
シ−９−メトキシカルボニルベンゾ［ａ］フエナ
ジン−６−カルボキサミドの製造実施例２で得たＮ−β−ジメチルアミノエチル
９−カルボキシ−５−ヒドロキシベンゾ［ａ］
フエナジン−６−カルボキサミド1.45gをメタノ
ール100mlに懸濁し、過剰のジアゾメタン−エー
テル溶液を加えた。反応液を減圧下に乾固し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム−メタノール（10：１）で溶出
した画分を集め、メタノールより再結晶して表題
の化合物を得た。 m.p.200〜203℃ 収量 0.71g 実施例 44 Ｎ−β−ジメチルアミノエチル９−カルボキ
シ−５−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ［ａ］
フエナジン−６−カルボキサミドの製造実施例１で得たＮ−β−ジメチルアミノエチル
５−ヒドロキシ−10−メトキシ−９−メトキシ
カルボニルベンゾ［ａ］フエナジン−６−カルボ
キサミド4.48gをメタノール80mlに懸濁し、水酸
化カリウム1.18gと水80mlの溶液を加えて５時間
還流した。水350mlおよびドライアイスを加えて
析出した結晶を濾取し、乾燥後、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド−エタノールより再結晶して表題
の化合物を得た。 m.p.232〜237℃ 収量 3.90g 試験例［リンパ細胞性白血病P388による試験］ (1) 実験動物 DBA／２雌性マウスで継代したP388白血病細
胞を各１×10⁶個腹腔内に移植したCDF₁雌性マウ
ス（５〜６週令、体重：17〜20g）を使用した。
移植日を第０日とした。 (2) 投与方法化合物を0.5％アラビアゴム／生理食塩水に
懸濁し、１日１回、第１日から第５日まで計５回
腹腔内投与した。比較薬物には５−フルオロウラ
シルを用い、生理食塩水に溶解し、同様に投与し
た。対照群には0.5％アラビアゴム／生理食塩水
のみを同様に投与した。化合物または比較薬物を投与した処置群は１
群８匹、対照群は16匹であつた。 (3) 評価方法効果判定は米国国立癌研究所（NCI）の効果判
定基準により行つた。各群の生存動物を30日間記録し、処置群の生存
日数中央値(T)および対照群の生存日数中央値(C)か
らＴ／Ｃ×100（％）を計算した。Ｔ／Ｃ×100値が125以上のとき有効とされてい
る。 (4) 試験結果試験結果は、表−２に示した。本発明の化合物は大きいＴ／Ｃ×100値と幅
広い用量での有効性を示した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R¹は水素原子、ハロゲン原子、メチ
ル基、水酸基またはアルコキシ基を示し、 R²は式、 −COOR⁵ （式中、R⁵は水素原子、直鎖もしくは分枝鎖
のアルキル基、シクロアルキル基、ベンジル基ま
たはフエニル基を示す。）または式、
【式】（式中、R⁶およびR⁷は、同一もしくは異なつ
て水素原子、低級アルキル基または互いに結合し
て隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を
示す。）で表わされる基を示し、R³およびR⁴は同
一もしくは異なつて水素原子または低級アルキル
基を示し、ｎは２または３を示す。］で表わされ
るベンゾ［ａ］フエナジン誘導体およびその塩。