JPS6272A - ベンゾ〔ａ〕フエナジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の 本発明は、抗腫瘍活性を有する新規ベンゾ［α］フェナ
ジンー６−カルポキサミド誘導体に関し、癌の治療に有
用な化合物を提供するものである。

良未ム韮遣 従来、ベンゾ［（Ｚ］フェナジン誘導体で抗腫瘍作用が
知られているものは、５ｃｉｅｎｃｅ　Ｒｅｐｏｒｔｓ
　ｏｆｔｈｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ
　ｏｆ　Ｉｏｈｏｋｕ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ−Ｃ１６
巻　１−２号　１８〜２６頁１９６９年に記載きれてい
る化合物があるにすぎない。

明が　決しようとする間　。

しかしながら、上記およびその他の既存の制癌剤は、有
効性および安全性の点で未だ十分とは言い難い。

ｒａ題、１．を　　するための手段 本発明者らはベンゾ［ａ］フェナジン誘導体の有効性向
上を目的に鋭意検討した結果、優れた抗腫瘍活性を示す
ベンゾ［ａコフェナジンー６−カルボキサミド誘導体を
見い出し本発明を完成した。

本発明は一般式１１ ［式中、Ｒ’は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、水
酸基またはアルコキシ基を示し、Ｒ１は式、 −ＣＯＯＲ’ （式中、ＲＭは水素原子、直鎖もしくは分枝鎖のアルキ
ル基、シクロアルキル基、ベンジル基またはフェニル基
を示す。）または式、 （式中、Ｒ″およびＲ７は同一もしくは異なって水素原
子、低級アルキル基または互いに結合して隣接する窒素
原子と共に複素環を形成する基を示す、）で表わされる
基を示し、Ｒ”およびＲ４は同一もしくは異なって水素
原子または低級アルキル基を示し、ｎは２または３を示
す。コで表わされる新規ベンゾ［α］フェナジンー６−
カルポキサミド誘導体（以下、化合物Ｉと称する）に関
する。

本発明におけるハロゲン原子とは、フッ素、塩　′素、
臭素またはヨウ素であり、アルコキシ基とは、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの低級
アルコキシ基などである。直鎖もしくは分枝鎖のアルキ
ル基とは、炭素原子数１〜２０個のアルキル基であり、
たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ネオペン
チル基、ヘキシル基、デシル基、エイフシル基などであ
る。シクロアルキル基とは、炭素原子数３〜６個のシク
ロアルキル基であり、たとえばシクロプロピル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基などである。低級アル
キル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基などのアルキル基である。

一般式Ｉで示されるベンゾ［ａコフェナジン−６−カル
ボキサミド誘導体は新規な化合物であり、公知のエチル
　３−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−１゜４−ジオキ
ソ−２−ナフトニートから下記反応式に従い製造するこ
とができる（式中、Ｒ’＃　Ｒ”ｔＲ’、Ｒ’およびｎ
は前記の通りである）。

■ すなわち、公知のエチル３−ヒドロキシ−１，４−シヒ
ドロー１．４−ジオキソ−２−ナフトニートを無水テト
ラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオ
キサンなどの有機溶媒中、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾールまたは塩化アセチル、塩化ピバロイルなどの塩
化アシルまたはクロルギ酸エチル、クロルギ酸ベンジル
などのクロルギ酸エステルで処理したのち、式■で示さ
れるフェニレンジアミン類を縮合きせることにより、式
■で示される複素環化合物を得ることができる。

塩化アシルまたはクロルギ酸エステルで処理するときに
は、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基触媒を
用いるのがよい。

式Ｉで示されるフェニレンジアミン類はそれ自体公知で
あるか、または公知の化合物から公知の方法により得る
ことができる。後者の場合、たとえば５−アセチルアミ
ノサリチル酸をエステル化し、ニトロ化し、次いで脱ア
セチル化したのちニトロ基を還元するなどの方法により
フェニレンジアミン類を得ることができる。ここで得ら
れるフェニレンジアミン類は、場合により単離せずに゛
上記縮合反応に用いるのが好適である。

化合物■は式■で示される中間体を弐■で示される公知
のアルキルアミン類と縮合することにより得られる。こ
の縮合反応は、たとえばベンゼン、トルエン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、エタノール、ジクロルメタン、
テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、または無溶媒で
行なわれる。反応温度は１０〜１２０°Ｃ１好、ましく
は１５〜３０°Ｃである６反応に長時間を要する場合は
温度を高くするか、またはナトリウムアルフキシトのよ
うなアルカリ触媒を加えることにより反応時間を短縮す
ることができる。

このようにして製造きれた化合物■は、以下の方法によ
ってＲ８を変換することができる。

すなわち、Ｒ８がカルボキシル基である化合物■を、た
とえばジアゾメタン、ジアゾエタンなどを用いてエステ
ル化することにより対応するエステルを得ることができ
る。

Ｒ１がアルフキジカルボニル基である化合物■を、アル
コール中、硫酸、パラトルエンスルホン酸などの酸触媒
下でエステル交換することにより、溶媒のアルコキシ基
が導入された対応するエステルを得ることができる。

またＲ１がプルフキジカルボニル基である化合物Ｉを、
水、アルコール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどの溶媒中、またはこれらの混合溶
媒中アルカリ加水分解することにより対応するカルボン
酸を得ることができる。

更にＲ８がアルフキジカルボニル基である化合物■を、
ジオキサン、クロロホルムなどの有機溶媒中または無溶
媒で、常圧または加圧下にアンモニア、１級アミンを用
いてアミツリシスすることにより対応するカルボキサミ
ドを得ることができる。

表−１に本発明によって得られる代表的な化合物Ｉを示
した。

見ｍ米 本発明に係る一般式！で示される新規ベンゾ［αコフェ
ナジンー６−カルボキサミド誘導体は、各種担癌マウス
に対し強い延命効果を示した。また、従来の制癌剤で十
分な効果の認められない癌の治療および薬剤耐性の問題
の解決を可能とするものである。

火夏忽 次に、参考例、実施例および試験例を示し、本発明を更
に詳細に説明する。

参考例１ エチル　５−アセチルアミノ−２−エトキシベンゾエー
トの製造 ５−アセチルアミノサリチル酸２０ｇ５　ヨウ化エチル
４１ｍ１１．無水炭酸カリウム５０．５ｇをアセトン３
００ｍ１ｌに加え、２４時間還流した。冷後不溶物を濾
別、濾液を減圧下に乾固し、残渣をエーテルより再結晶
して表題の化合物を得た。

ｍ、ｐ、　７８〜７９℃　収量１３．６８ｇ参考例２ エチル　５−アセチルアミノ−２−エトキシ−４−ニト
ロベンゾエートの製造 エチル　５−アセチルアミノ−２−エトキシベンジェ−
ト１３．０６ｇを無水酢酸５０憾に懸濁し、発煙硝酸３
ｍｌを水冷下に滴下した０滴下終了後、水冷下で３０分
、室温で４時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ析出し
た結晶を濾取し、エタノールより再結晶して表題の化合
物を得た。

叱ｐ、　１１８〜１２０℃　収量６．３５ｇ参考例３ メチル　５−アミノ−２−エトキシ−４−ニトロベンゾ
エートの製造 エチル　５−アセチルアミノ−２−エトキシ−４−ニト
ロベンゾエート１．５ｇを５％硫酸−メタノール（Ｖ／
Ｖ）５０ｙｎｌｌに懸濁し、４時間還流した。冷後、反
応液を氷水に注ぎ析出した結晶を濾取し、メタノールよ
り再結晶して表題の化合物を得た。

ｆｆ１．Ｉ）、　１５６〜１５７℃　収量１．０１ｇ参
考例４ エチル　１０−エトキシ−５−ヒドロキシ−９−メトキ
シカルボニルベンゾ キシレートの製造 （１）メチル　５−アミノ−２−エトキシ−４−ニトロ
ベンゾエート８７３ｍｇおよび１０％パラジウム−次素
５０ｍｇをエタノール５０ｍｌに懸濁し、室温下、常圧
で水素添加した。触媒を濾別し、濾液を，減圧下に乾固
して粗メチル　４．５−ジアミノ−２−エトキシベンゾ
エートを得た。

（２）エチル　３−ヒドロキシ−１．４−ジヒドロ−１
。

４−ジオキソ−２−ナフトニート８９５ｍｇをＮ．Ｎ−
ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、Ｎ．Ｎ″−カ
ルボニルジイミダゾール６２０ｍｇを加え、室温下に２
時間攪拌した。これに上記（１）で得た粗メチル　４．
５−ジアミノ−２−エトキシベンゾエートの１０ｔｄＮ
．Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を水冷下に加え、室温
で一夜攪拌した。反応液にエタノール２００ｍＱを加え
、析出した結晶を濾取し、クロロホルム−エタノールよ
り再結晶して表題の化合物を得た。

ｍ．ｐ．　２７０　〜２７３℃　収量５３１ｍｇ対応す
るヨウ化アルキルを用い、参考例１と同様に処理して以
下の化合物を得た。

参考例５ プロピル　５−アセチルアミノ−２−プロポキシベンゾ
エート 油状物質 参考例６ ブチル　５−アセチルアミノ−２−ブトキシベンゾエー
ト 油状物質 対応するアセチルアミノベンジェ−トラ用イ、参考例２
と同様に処理して、以下の化合物を得た。

参考例７ プロピル　５−アセチルアミノ−４−ニトロ−２−プロ
ポキシベンゾエート ｍ．ｐ．　８９〜９１℃ 参考例８ ブチル　５−アセチルアミノ−２−ブトキシ−４−ニト
ロベンゾエート ｍ．ｐ．　８２〜８３℃ 参考例９ メチル　４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−５−ニ
トロベンゾエート ｆｆ１．ｐ．　１７１〜１１℃ 参考例１０ メチル　４−アセチルアミノ−２−クロロ−５−ニトロ
ベンゾエート ｍ．ｐ．　１３２．５．〜１３４．　０℃参考例２．参
考例７，参考例８，参考例９または参考例１０で得たア
セチルアミノニトロベンゾエートのそれぞれについて、
種々のアルコールを用い、参考例３と同様に処理し、以
下の化合物を得た。

参考例１１ エチル　５−アミノ−２−エトキシ−４−ニトロベンシ
ェード ｍ、ｐ、　１４０〜１４１℃ 参考例１２ ブチル　５−アミノ−２−エトキシ−４−ニトロベンゾ
エート ｍ、ｐ、　９０〜９２℃ 参考例１３ メチル　５−アミノ−４−ニトロ−２−プロポキシベン
ゾエート ｍ、ｐ、　１３２〜１３４℃ 参考例１４ エチル　５−アミノ−４−ニトロ−２−プロポキシベン
ゾエート １１１、ｐ、　１０１〜１０２℃ 参考例１５ プロピル　５−アミノ−４−ニトロ−２−プロポキシベ
ンゾエート ｍ、ｐ、　１０５〜１０６℃ 参考例１６ ブチル　５−アミノ−４−ニトロ−２−プロポキシベン
ゾエート ｍ、ｐ、　７２〜７５℃ 参考例１７ メチル　５−アミノ−２−ブトキシ−４−ニトロベンゾ
エート ｍ、ｐ、　１２１〜１２２°Ｃ 参考例１８ ブチル　５−アミノ−２−ブトキシ−４−ニトロベンゾ
エート ｍ、ｐ、　６７〜６８°Ｃ 参考例１９ メチル　４−アミノ−２−ヒドロキシ−５−ニトロベン
ゾエート ｔｌｌ、ｐ、　１９７〜１９９℃ 参考例２０ メチル　５−アミノ−２−クロロ−４−エトロペンゾ工
−ト ｍ、ｐ、　　２２５〜２２６°Ｃ 参考例２１ ５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸の製造 メチル　５−アミノ−２−メトキシ−４−二トロペンゾ
エート１３．５７ｇをジオキサン２５０ｍ１に懸濁し、
水酸化カリウム４．３６　ｇと水２５ｍ１の溶液を加え
て４時間還流した０次いで反応液に濃塩酸７ｍ１ｌを加
え、減圧下に溶媒を留去し、残渣にジオキサンを加え１
時間還流した。不溶物を濾別し、濾液から析出した表題
化合物の結晶を得た。

ｍ、　ｐ、　２５２〜２５５℃　収量１０．９９ｇ参考
例２２ １−（５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロベンゾイ
ル）ピロリジンの製造 ５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸４．２
４ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍ１ｌに溶解
し、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３．２４ｇを
室温下に加えた。３０分後にピロリジン５ｍ１ｌを加え
、２時間攪拌を続けた。減圧下に溶媒を留去し、残渣を
酢酸エチルより再結晶して表題の化合物を得た。

ｍ、ｐ、　１５９〜１６２℃　収量４．１６ｇピロリジ
ンに代えてジメチルアミンまたはネオペンチルアルコー
ルを用い、参考例２２と同様に処理して以下の化合物を
得た。

参考例２３ Ｎ、Ｎ−ジメチル　５−アミノ−２−メトキシ−４−ニ
トロベンズアミド ｍ、ｐ、　２０９〜２１１℃ 参考例２４ ネオペンチル　５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロ
ベンゾエート ｍ、ｐ、　１７３〜１７７℃ 参考例２５ ５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロベンズアミドの
製造 メチル　５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロベンゾ
エート５．６６ｇをジオキサン２００ｍ１に溶解し、２
８％アンモニア水５０ｍ１を加えて室温下に４０時間放
置した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をジオキサンより
再結晶して表題の化合物を得た。

ｍ、ｐ、　２５０〜２５７℃　収量４．３０ｇ参考例２
６ Ｎ−エチル　５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロベ
ンズアミドの製造 ７０％エチルアミン水溶液を用い、参考例２５と同様に
処理して得た。

ｍ、ｐ、　２３５〜２３９℃ 参考例２７ フェニル　５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロベン
ゾエートの製造 ５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸５．５
５ｇをベンゼン４０ｍ１に懸濁し、塩化チオニル４０ｍ
１を加えて４時間還流した。次いで過剰の塩化チオニル
および溶媒を留去し、残渣をベンゼン４０ｍＱに溶解し
てフェノール１２．３ｇおよびトリエチルアミン１５、
３ｍＱを水冷下に加え、水冷下３０分、室温で一夜攪拌
した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を１
０％水酸化ナトリウム水、次いで水で洗った後、減圧下
に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにイオし、ベンゼン溶出画分を集め、メタノー
ルより再結晶して表題の化合物を得た。

ｍ、ｐ、　１３０〜１３２℃　収量２．５５ｇ参考例４
と同様に、メチル　５−アミノ−２−エトキシ−４−ニ
トロベンゾエートに代えて対応する５−アミノ−４−ニ
トロ安息香酸エステルを用い、それぞれ以下の式■で示
きれる中間体を得た。

参考例２８ 工ｆ）し　１０−エトキシ−９−エトキシカルボニル−
５−ヒドロキシベンゾ［（Ｚ］フェナジン−６−カルボ
キシレート ｍ、ｐ、１６０〜１６２℃ 参考例２９ エチル　９−ブトキシカルボニル−１０−エトキシ−５
−ヒドロキシベンゾ［α］フェナジンー６−カルボキシ
レート ｍ、ｐ、　１２２．５〜１２３．５℃ 参考例３０ エチル　５−ヒドロキシ−９−メトキシカルボニル−１
０−プロポキシベンゾ［（２１フェナジン−６−カルボ
キシレート ｍ、ｐ、　１４３〜１４５℃ 参考例３１ エチル　９−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１
０−プロポキシベンゾ［αコフエナジンー６−カルボキ
シレート ｆｆ１．り、　１１７〜１１９℃ 参考例３２ エチル　５−ヒドロキシ−１０−プロポキシ−９−プロ
ポキシカＪレボニルベンゾ［α］フェナジン−６−カル
ボキシレート ｍ、ｐ、　１５３〜１５５℃ 参考例３３ エチル　９−ブトキシカルボニル− −１０−プロポキシベンゾ［ａ］フェナジン−６−カル
ボキシレート ｍ．ｐ．　１１９〜１２０℃ 参考例３４ エチル　１０−ブトキシ−５−ヒドロキシ−９−メトキ
シカルボニル−ベンゾ ボキシレート ｍ．ｐ．　１４３〜１４４℃ 参考例３５ エチル　１０−ブトキシ−９−ブトキシカルボニル−５
−ヒドロキシベンゾ［αコフェナジン−６−カルボキシ
レート ｍ．ｐ．　１２２〜１２４℃ 参考例３６ エチル　５−ヒドロキシ−９−メトキシカルボニル−１
０−メチルベンゾ［αコフェナジンー６ーカルボキシレ
ート ｆｆｉ．ｐ．　２９５〜２９９℃ 参考例３７ エチル　５．１０−ジヒドロキシ−９−メトキシカルボ
ニルベンゾ［（Ｚコフエナジン−６−カルボキシレート
の製造 メチル　５−アミノ−２−エトキシ−４−ニトロベンゾ
エートに代えてメチル　４−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−ニトロベンゾエートを用い、参考例４と同様に処理
して得た。

ｍ、ｐ、　３００℃以上 参考例３Ｂ エチル　９−エトキシカルボニル− ベンゾ［αコフェナジンー６ーカルボキシレートの製造 メチル　５−アミノ−２−エトキシ−４−ニトロベンゾ
エートに代えてエチル　４−アミノ−３ニトロベンゾエ
ートを用い、参考例４と同様に処理して得た。　ｍ．ｐ
．　２１０〜２１３℃ 参考例３９ エチル　５−ヒドロキシ−１０−メトキシ−９−フェノ
キシカルボニルベンゾ［ミコフェナジン−６−カルボキ
シレートの製造 メチル　５−アミノ−２−エトキシ−４−ニトロベンゾ
エートに代えてフェニル　５−アミノ−２−メトキシ−
４−ニトロベンゾエートを用い、参考例４と同様に処理
して得た。

ｍ．２．　１７１〜１７３℃ 参考例４０ エチル　１０−クロロ−５−ヒドロキシ−９−メトキシ
カルボニルベンゾ シレートの製造 メチル　５−アミノ−２−クロロ−４−エトロペンゾ工
−トをエタノール中、鉄−塩酸で還元して粗メチル　４
　、　５−ジアミノ−２−クロロペンゾエートヲ得、以
下参考例４（２）と同様に処理して得た。

ｍ．ｐ．　２２５〜２２６℃ 参考例４１ エチル　９−カッしホキシー５−ヒドロキシベンゾ［α
］フェナジン−６−カルボキシレートの製造メチル　４
．５−ジアミノ−２−エトキシベンゾエートに代えて３
．４−ジアミノ安息香酸を用い、参考例４（２）と同様
に処理して得た。

ｍ．ｐ．　３００℃以上 参考例４２ ４、５−ジアミノ−２−メトキシベンズアミドの製造 ５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロベンズアミド３
．　０４ｇおよび１０％パラジウム−炭素１１０ｍｇを
メタノール３００ｍｌに懸濁し、常圧、６０℃で水素添
加した。触媒を濾別、濾液を濃縮し、表題化合物の結晶
を得た。

ｍ．ｐ．　１８１〜１８３℃　収量２．１８ｇ参考例４
３ Ｎ−エチル　４．５−ジアミノ−２−メトキシベンズア
ミドの製造 Ｎ−エチル　５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロベ
ンズアミドを参考例４２と同様に処理して得た。

ｍ．ｐ．　　６５〜６７℃ 参考例４４ エチル　５−ヒドロキシ−１０−メトキシ−９−メトキ
シカルボニルベンゾ［αコフエナジン−６−カルポキシ
レートの製造 （１）エチル　３−ヒドロキシ−１．４−ジヒドロ−１
、４−ジオキソ−２−ナフトニート２．　４８ｇおよび
トリエチルアミン１．５ｍｌを無水テトラヒドロフラン
１０ｍｌに溶解し、クロルギ酸エチル１賊を５℃以下で
滴下し、室温で２時間攪拌した。生成した固形物を濾別
し、濾液を減圧下に乾固し、粗エチル３ーエトキシカル
ボニルオキシ−１．４−ジヒドロ−１、４−ジオキソ−
２−ナフトニートを得た。

（２）メチル　４．５−ジアミノ−２−メトキシベンゾ
エート２．１６ｇをＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍ
ｌに溶解し、上記（１）で得た粗エチル３ーエトキシカ
ルボニルオキシ−１．４−ジヒドロ−１．４−ジオキソ
−２−ナフトニートのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７
ｙｎｌｌ溶液を水冷下に加え、２時間攪拌した．次いで
エタノール１００ｍｌを加えて析出した結晶を濾取し、
クロロホルム−エタノールより再結晶して表題の化合物
を得た。

ｍ．ｐ．　２０２．５〜２０７℃　収量３．６６ｇメチ
ル　４．５−ジアミノ−２−メトキシベンゾエートに代
えて参考例４２または参考例４３で得たオルトフェニレ
ンジアミンを用い、参考例４４と同様に処理して、それ
ぞれ以下の弐■で示きれる中間体を得た。

参考例４５ エチル　９−カルバモイル−５−ヒドロキシ−１０＝メ
トキシベンゾ［ａ］フェナジン−６−カルボキシレート ｍ、ｐ、　３００℃以上 参考例４６ エチル　９−エチルカルバモイル− −１０−メトキシベンゾ［（Ｚ］フェナジン−６−カル
ボキシレート ｍ．ｐ．１９０〜１９３℃ 参考例４７ エチル　５−ヒドロキシ−１０−メトキシ−９−ジメチ
ルカルバモイルベンゾ ボキシレートの製造 Ｎ．Ｎ−ジメチル　５−アミノ−２−メトキシ−４−二
トロペンズアミド３．６２ｇおよび１０％パラジウム−
炭素１５０ｍｇをエタノール１　４０ｍｌｌに懸濁し、
常圧、７０〜８０°Ｃで水素添加した。触媒を濾別し、
濾液を減圧下に乾固して粗Ｎ．Ｎージメチル　４．５−
ジアミノ−２−メトキシベンズアミドを得、テトラヒド
ロフラン３０ｒｄに溶解した。

別にエチル　３−ヒドロキシ−１．４−ジヒドロ−１、
４−ジオキソ−２−ナフトニート３．４１ｇを参考例４
４（１）と同様に処理してエチル　３−エトキシカルボ
ニルオキシ−１．４−ジヒドロ−１．４−ジオキソ−２
−ナフトニートを得、テトラヒドロフラン１０ｍｌｌに
溶解し、水冷下に先に製造したＮ，Ｎ−ジメチル４、５
−ジアミノ−２−メトキシベンズアミドのテトラヒドロ
フラン溶液に加え、室温で２時間攪拌した。反応液にエ
タノール１００ｍＱを加支、析出した結晶を濾取し、ク
ロロホルム−エタノールより再結晶し表題の化合物を得
た。

ｍ．ｐ．　２２４〜２２７℃　収量３．７０ｇＮ，Ｎ−
ジメチル　５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロベン
ズアミドに代えて対応するオルトニトロアニリンを用い
、参考例４７と同様に処理して、それぞれ以下の式■で
示される中間体を得た。

参考例４Ｂ エチル　５−ヒドロキシ−１０−メトキシ−９　−（　
１　−ピロリジノカルボニル）ベンゾ［（Ｚｌフェナジ
ン−６−カルボキシレート ｍ．ｐ．　　２２１〜２２４℃ 参考例４９ エチル　５−ヒドロキシ−１０−メトキシ−９−ネオペ
ンチルオキシカルボニルベンゾ［（２１フェナジン−６
−カルボキシレート ｍ．ｐ．　１５３〜１５７℃ 実施例Ｉ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　５−ヒドロキシ−１０
−メトキシ−９−メトキシカルボニルベンゾ［αコフェ
ナジン−６−カルボキサミドの製造エチル　５−ヒドロ
キシ−１０−メトキシ−９−メトキシカルボニルベンゾ
［＋２］フェナジン−６−カルボキシレート２０．３２
ｇをヘンゼン５００ｍｌｌに溶解し、Ｎ．Ｎ−ジメチル
エチレンジアミン１１＋ｎＱを加えて２時間還流した。

溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルム−エタノー
ルより再結晶して表題の化合物を得た。

ｍ．ｐ．　１９５〜１９６℃　収量２２．　１７ｇ対応
する式■で示される中間体を用い、実施例１と同様に処
理して以下の化合物Ｉを得た。

実施例２ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　５−ヒドロキシ−９−
カルボキシベンゾ［αコフエナジンー６ーカルポキサミ
ド ｍ．ｐ．　２４５〜２４６℃ 実施例３ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　９−エトキシカルボニ
ル−５−ヒドロキシベンゾ［α］フェナジンー６ーカル
ポキサミド ｆｆｉ．１）、　２００〜２０４℃ 実施例４ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　１０−クロロ−５−ヒ
ドロキシ−９−メトキシカルボニルベンゾ［（Ｚ］フェ
ナジン−６−カルボキサミド ｆｆ１．ｐ．　２１７〜２２１℃ 実施例５ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　５−ヒドロキシ−９−
メトキシカルボニル− フェナジン−６−カルボキサミド ｍ、ｐ、　２１９〜２２０℃ 実施例６ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　５−ヒドロキシ−１０
−メトキシ−９−フェノキシカルボニルベンゾ［ａコフ
エナジン−６−カルボキサミドｍ、ｐ、　１８９〜１９
０℃ 実施例７ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　５−ヒドロキシ−１０
−メトキシ−９−ネオペンチルオキシカルボニルベンゾ
［ミコフェナジン−６−カルトポキサミドｍ、ｐ、　１
８６〜１８８℃ 実施例８ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　９−カルバモイル−５
−ヒドロキシ−１０−メトキシベンゾ［ａコフェナジン
−６−カルボキサミド ｍ、ｐ、　２３４〜２３７℃ 実施例９ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　９−エチルカルバモイ
ル−５−ヒドロキシ−１０−メトキシベンゾ［ミコフェ
ナジン−６−カルボキサミド ｆｆ１４）、　２３０〜２３３℃ 実施例１Ｏ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　５−ヒドロキシ−１０
−メトキシ−９−ジメチルカルバモイルベンゾ［ミコフ
ェナジン−６−カルボキサミド”、ｐ．　２０２〜２０
４℃ 実施例１１ Ｎ−β−ジメチルアミンエチル　５−ヒドロキシ−１０
−メトキシ−９　−（　１−ピロリジノカルボニルンゾ
［α］フェナジンー６ーカルポキサミドｍ．ｐ．　２２
８〜２３０℃ 実施例１２ Ｎ−β−ジメチルアミンエチル　１０−エトキシ−５−
ヒドロキシ−９−メトキシカルボニルベンゾ［α］フェ
ナジンー６ーカルポキサミド１１１、１）、　１７０〜
１７２℃ 実施例１３ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　１０−エトキシ−９−
エトキシカルボニル− ［α］フェナジンー６ーカルポキサミドｍ．ｐ．　１５
８〜１６０℃ 実施例１４ Ｎ−β−ジメチルアミンエチル　９−ブトキシカルボニ
ル−１０−エトキシ−５−ヒドロキシベンゾ［（Ｚ］フ
ェナジン−６−カルボキサミド ｍ．ｐ．　１３８　〜１４０℃ 実施例１５ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　５−ヒドロキシ−９−
メトキシカルボニル− ［α］フェナジンー６ーカルポキサミドｍ．ｐ．　１８
７〜１８８℃ 実施例１６ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　９−エトキシカルボニ
ル−５−ヒドロキシ−１０−プロポキシベンゾ［（Ｚ］
フェナジン−６−カルボキサミドｍ．ｐ．　１５４〜１
５５℃ 実施例１７ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　５−ヒドロキシ−１０
−プロポキシ−９−プロポキシカルボニルベンゾ［αコ
フェナジンー６ーカルポキサミドｆｆ１１．　１１４〜
１１５℃ 実施例１Ｂ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル ボニル５−ヒドロキシ−１０−プロポキシベンゾ［（Ｚ
］フェナジン−６−カルボキサミドｍ．ｐ．　６５〜６
６℃ 実施例１９ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　１０−ブトキシ−５−
ヒドロキシ−９−メトキシカルボニルベンゾ［ａコフエ
ナジン−６一カルボキサミドｍ．ｐ．　　１７１〜１７
２℃ 実施例２Ｏ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　１０−ブトキシ−９−
ブトキシカルボニル− ［ａコフェナジン−６一カルボキサミドｆｆ１１．　　
１０２〜１０４℃ 実施例２１ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　５，１０−ジヒドロキ
シ−９−メトキシカルボニルベンゾジン−６−カルトポ
キサミド ｍ、ｐ、　２５０℃（分解） 実施例２２ Ｎ−β−エチルアミノエチル　５−ヒドロキシ−１０−
メトキシ−９−メトキシカルボニルベンゾ［α］フェナ
ジン−６−カルポキサミドの製造 Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミンに代えてＮ−エチル
エチレンジアミンを用い、実施例１と同様に処理して得
た。

ｍ、９．１４０〜１４２℃ 実施例２３ Ｎ−β−ジエチルアミンエチル　５−ヒドロキシ−１０
−メトキシ−９−メトキシカルボニルベンゾ［α］フェ
ナジン−６−カルポキサミドの製造Ｎ．Ｎージメチルエ
チレンジアミンに代えてＮ．Ｎ−ジエチルエチレンジア
ミンを用い、実施例１と同様に処理して得た。

ｍ．ｐ．　１６４〜１６５℃ 実施例２４ Ｎ−７−シメチルアミノブロピルー５−ヒドロキシ−１
０−メトキシ−９−メトキシカルボニルベンゾ［α］フ
ェナジン−６−カルポキサミドの製造Ｎ．Ｎージメチル
エチレンジアミンに代えてＮ．Ｎ−ジメチル−１．３−
プロパンジアミンを用い、実施例１と同様に処理して得
た。

１１１、２．　１４３〜１４５℃ 実施例ｚ５ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル ボニル−５−ヒドロキシ−１０−メトキシベンゾ［α］
フェナジン−６−カルポキサミドの製造実施例１で得た
Ｎ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキシ−１０−
メトキシ−９−メトキシカルボニルベンゾ ２１、５２ｇを、濃硫酸８ｍｌを加えたｎ−ブタノール
４００ｍｌに懸濁し、５時間還流した．ｎ−ブタノール
を減圧下に留去し、残留物を重盲水に加え、得られた固
形物を濾取し、クロロホルム−エタノールより再結晶し
て表題の化合物を得た。

ｍ．ｐ．　１１６〜１１７℃　収量２１．４１ｇｎ−ブ
タノールに代えて他のアルコールを用い、実施例２５と
同様に処理して以下の対応する化合物Ｉを得た。

実施例２６ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　９−エトキシカルボニ
ル−５−ヒドロキシ−１０−メトキシベンゾ［α］フェ
ナジンー６ーカルポキサミド ｍ，ｐ．　１７１〜１７４℃ 実施例２７ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　５−ヒドロキシ−１０
−メトキシ−９−プロポキシカルボニルベンゾ［αコフ
エナジンー６ーカルポキサミドｍ．ｐ．　　１６４〜１
６６℃ 実施例２Ｂ Ｎ−β−ジメチルアミンエチル　５−ヒドロキシ−１０
−メトキシ−９−インプロポキシカルボニルベンゾ［α
］フェナジンー６ーカルポキサミドｍ．ｐ．　１６２〜
１６３℃ 実施例２９ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　９−イソブトキシカル
ボニル−５−ヒドロキシ−１０−メトキシベンゾ［（Ｚ
ｌフェナジン−６−カルボキサミドｍ．ｐ．　１４９〜
１５１℃ 実施例３Ｏ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　５−ヒドロキシ−１０
−メトキシ−９−ペンチルオキシカルボニルベンゾ ”、ｐ．　１１９〜１２０℃ 実施例３１ Ｎ−β−ジメチルアミノエテル　５−ヒドロキシ−１０
−メトキシ−９−イソペンチルオキシカルボニルベンゾ
［αコフエナジンー６ーカルボキサミドｍ．９．　１４
０〜１４３℃ 実施例３２ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　９−シクロペンチルオ
キシカルボニル　５−ヒドロキシ−１０−メトキシ−ベ
ンゾ［α］フェナジンー６ーカルポキサミドｍ．ｐ．　
１５５〜１５８℃ 実施例３３ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　９−へキシル才キジカ
ルボニル−５−ヒドロキシ−１０−メトキシベンゾ［α
コフエナジンー６−カルボキサミドｍ、ｐ、　９５〜９
６℃ 実施例３４ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　９−シクロへキシルオ
キシカルボニル−５−ヒドロキシ−１０−メトキシベン
ゾ［α］フェナジンー６−カルポキサミドｆｆ１．Ｉ）
、　１５５〜１５８℃ 実施例３５ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　９−ヘプチルオキシカ
ルボニル− ゾ［（２］フェナジン−６−カルポキサミド＋１１．ｐ
．　　８８〜８９℃ 実施例３６ Ｎ−β−ジメチルアミンエチル　５−ヒドロキシ−１０
−メトキシ−９−オクチルオキシカルボニルベンゾ［（
２］フェナジン−６−カルボキサミドｍ．ｐ．　９８　
〜１０３℃ 実施例３７ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　９−デシルオキシカル
ボニル−５−ヒドロキシ−１０−メトキシベンゾ［αコ
フエナジンー６ーカルポキサミドｍ．ｐ．　　９７〜１
００℃ 実施例３８ Ｎ−β−ジメチルアミンエチル　５−ヒドロキシ−１０
−メトキシ−９−ペンタデシルオキシ力ルポニルベンゾ
［α］フェナジンー６ーカルポキサミドｍ．ｐ．　９６
〜９８．５℃ 実施例３９ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　９−ベンジルオキシカ
ルボニル−５−ヒドロキシ−１０−メトキシベンゾ［（
２］フェナジン−６−カルボキサミドｍ．ｐ．　１２５
〜１２７℃ 実施例４Ｏ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　５−ヒドロキシ−１０
−メトキシ−９−メチルカルバモイルベンゾ［α］フェ
ナジン−６−カルポキサミドの製造実施例１で得たＮ−
β−ジメチルアミノエチル５−ヒドロキシ−１０−メト
キシ−９−メトキシカルボニルベンゾ［ａ］フェナジン
−６−カルボキサミド２、　２４ｇをジオキサン９００
ｍｌｌに溶解し、４０％メチルアミン水溶液１００ｍｌ
を加えて６日間室温下に放置した。反応液を減圧下に乾
固し、残渣をクロロホルム−エタノールより再結晶して
表題の化合物を得た。

ｍ．ｐ．　２４５〜２４８℃　収量２．ＯＯｇメチルア
ミ゛ンに代えて他のアミンを用い、実施例４０と同様に
処理して以下の対応する化合物を得た。

実施例４１ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　５−ヒドロキシ−１０
−メトキシ−９−プロピルカルバモイルベンゾ［αコフ
エナジンー６ーカルボキサミドｍ．ｐ．　　２２４〜２
２６．５℃ 実施例４２ Ｎ−β−ジメチルアミンエチル　９−ブチルカルバモイ
ル−５−ヒドロキシ−１０−メトキシベンゾ［α］フェ
ナジンー６ーカルポキサミド ｍ．ｐ、２２１〜２２４℃ 実施例４３ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　５−ヒドロキシ−９−
メトキシカルボニルベンゾ［α］フェナジン−６−カル
ポキサミドの製造 実施例２で得たＮ−β−ジメチルアミノエチル９−カル
ボキシ−５−ヒドロキシベンゾ［（２］フェナジン−６
−カルポキサミド１．４５ｇをメタノール１００ｍｌに
懸濁し、過剰のジアゾメタン−エーテル溶液を加えた。

反応液を減圧下に乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにイ寸し、クロロホルム−メタノール（
１０：１）で溶出した画分を集め、メタノールより再結
晶して表題の化合物を得た。

ｍ．ｐ．　２００〜２０３℃　収量０．　７１ｇ実施例
４４ Ｎ−β−ジメチルアミノエチル ５−ヒドロキシ−１０−メトキシベンゾ［αコフェナジ
ン−６−カルポキサミドの製造 実施例１で得たＮ−β−ジメチルアミノエチル５−ヒド
ロキシ−１０−メトキシ−９−メトキシカルボニルベン
ゾ［（Ｚ］フェナジン−６−カルポキサミド４．４８ｇ
をメタノール８０ｍ１に懸濁し、水酸化カリ゛ウム１．
１８ｇと水８０ｔｄの溶液を加えて５時間還流した。水
３５０ｍ１およびドライアイスを加えて析出した結晶を
濾取し、乾燥後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド−エタ
ノールより再結晶して表題の化合物を得た。

ｍ、ｐ、　２３２〜２３７℃ 収量３．９０ｇ 試験例 ［リンパ細胞性白血病Ｐ３８Ｂによる試験コ（１〉実験
動物 ＤＢＡ／２雌性マウスで継代したＰ３８８白血病細胞を
各１×１０′個腹腔内に移植したＣＤＦ、雌性マウス（
５〜６週令１体重：１７〜２０ｇ）を使用した。移植日
を第０日とした。

（２）投与方法 化合物Ｉを０，５％アラビアゴム／生理食塩水に懸濁し
、１日１回、第１日から第５日まで計５回腹腔内投与し
た。比較薬物には５−フルオロウラシルを用い、生理食
塩水に溶解し、同様に投与した。対照群には０．５％ア
ラビアゴム／生理食塩水のみを同様に投与した。

化合物Ｉまたは比較薬物を投与した処置群は１群８匹、
対照群は１６匹であった。

（３）評価方法 効果判定は米国国立癌研究所（ＭＣＩ）の効果判定基準
により行った。

各群の生存動物を３０日間記録し、処置群の生存日数中
央値（Ｔ）および対照群の生存日数中央値（Ｃ）から Ｔ／ＣＸ１００（％） を計算した。

Ｔ／ＣＸ１００値が１２５以上のとき有効ときれている
。

（４）試験結果 試験結果は、表−２に示した。

本発明の化合物Ｉは大きいＴ／ＣＸ１００値と幅広い用
量での有効性を示した。

表−２７ウスＰ３８８に対する効果 （註）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、
   水酸基またはアルコキシ基を示し、 Ｒ＾２は式、 −ＣＯＯＲ＾５ （式中、Ｒ＾５は水素原子、直鎖もしくは分枝鎖のアル
   キル基、シクロアルキル基、ベンジル基またはフェニル
   基を示す。）または式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６およびＲ＾７は、同一もしくは異なって
   水素原子、低級アルキル基または互いに結合して隣接す
   る窒素原子と共に複素環を形成する基を示す。）で表わ
   される基を示し、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一もしくは異
   なって水素原子または低級アルキル基を示し、ｎは２ま
   たは３を示す。］で表わされるベンゾ［ａ］フェナジン
   誘導体。