JPH05132497A - アジスロマイシンａのｏ−メチル誘導体、その製造法、その製造中間体及びその医薬としての用途 - Google Patents

アジスロマイシンａのｏ−メチル誘導体、その製造法、その製造中間体及びその医薬としての用途

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JPH05132497A
JPH05132497A JP3178514A JP17851491A JPH05132497A JP H05132497 A JPH05132497 A JP H05132497A JP 3178514 A JP3178514 A JP 3178514A JP 17851491 A JP17851491 A JP 17851491A JP H05132497 A JPH05132497 A JP H05132497A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】アザリド系の新規な合成マクロライド抗生物質
を提供する。 【構成】下記式(I): で示されるアジスロマイシンＡのO-メチル誘導体，その
薬学的許容の塩、製造法、中間体，医薬の用途。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アザリド(azalide) 系
の新規な合成マクロライド抗生物質、特にアジスロマイ
シン(azithromycin)ＡのO-メチル誘導体及びその薬学的
に許容される付加塩、その製造法、その製造中間体、及
びその医薬（該医薬は特に抗菌剤を示す）としての用途
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】エリス
ロマイシンＡはマクロライド抗生物質であり、その構造
の特徴はＣ-9位にケト基をもつ14員アグリコン環にある
（Bunch R.L.らの米国特許第2,653,899号明細書；1953
年９月）。従来、エリスロマイシンＡは人間の感染症の
治療における先導的マクロライド抗生物質である。しか
しながら、エリスロマイシンＡは酸性媒体中では、スピ
ロケタール構造をもつ不活性なＣ-6／Ｃ-12 代謝生成物
であるアンヒドロエリスロマイシンに容易に転化する(K
urath P.らの論文：Experientia,1971,27 362)。エリス
ロマイシンＡのスピロ環化は、Ｃ-9オキシム類の合成(D
jokic S.らの論文: TetrahedronLett.,1967,1945)又は
Ｃ-9(R) アミン類の合成〔 Egan R.S.らの論文: J. Or
g. Chem.,39,2492(1974) 〕の際にはＣ-9(S)ケトン及び
Ｃ-9(R) ケトンの化学転位により幸運にも阻止され、ま
たそのアグリコン環を拡張させる(Kobrehel G.らの米国
特許第4,328,334号明細書；1982年５月）際にはＣ-9ケ
トンが脱離することによって幸運にも阻止される。従っ
て、エリスロマイシンＡオキシムのベックマン転位、次
いで得られたイミノエーテルの還元(Djokic S.らの論
文: J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1986,1881）によっ
てアザリド系の最初の 15-員マクロライド抗生物質であ
る11- アザ-10-デオキソ−10- ジヒドロエリスロマイシ
ンＡ（すなわち9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマ
イシンＡ）が得られた。このアグリコン環に新たに導入
された第二級アミノ基を、エシュワイラー・クラーク法
の変法によりギ酸の存在下でホルムアルデヒドを用いて
メチル化する(Kobrehel G.とDjokic S. のベルギー特許
第892,357 号明細書；1982年７月）ことにより、あるい
は該アミノ基を対応するN-オキシド類に転化させること
によって予備的に保護し次いで得られたN-オキシド類を
アルキル化及び還元する(Bright G.の米国特許第4,474,
768 号明細書；1984年10月）ことにより、N-メチル-11-
アザ-10-デオキソ−10- ジヒドロエリスロマイシンＡ
（すなわち9-デオキソ-9a-アザ-9a-メチル-9a-ホモエリ
スロマイシンＡ）(IUPAC有機化学命名法、1979,68-70.4
59,500-503）が得られた。この化合物は、アジスロマイ
シン(azithromycin)という所有権が存在しない(non-pro
prietary) 名前で現在臨床試験が行われている。親抗生
物質と比較して、アジスロマイシンは酸性媒体中におけ
る安定性が高いという外に、グラム陰性微生物類にして
高い生体外(in vitro)活性を示し、しかも極めて高い組
織内濃度も示し、現在でも一日当たり投与量(one-day d
ose)の実用性(possibility) が試験されている〔Ratshe
ma J．らの論文：Antimicrob. Agents Chemother.,31,1
939(1987) 〕。
【０００３】また、エリスロマイシンＡのＣ-6／Ｃ-12
スピロ環化は、アグリコン環のＣ-6位の水酸基のO-メチ
ル化によって首尾よく阻止されることも知られている(W
atanabe Y.らの米国特許第4,331,803 号明細書；1981年
５月) 。エリスロマイシンＡをクロロギ酸ベンジルと反
応させ、次いで得られた2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオキ
シカルボニル)-誘導体をメチル化し、さらに２'-位及び
３'-位の保護基を脱離させ、次いで還元条件下で３'-メ
チルアミノ基をN-メチル化することにより、6-O-メチル
- エリスロマイシンＡの他に有意量の6,11- ジ-O- メチ
ル- エリスロマイシンＡが得られる〔Morimoto S. らの
論文：J. Antibiotics.,37,187(1984)〕。Ｃ-9ケトンの
予備的オキシム化及び対応する置換又は非置換ベンジル
オキシイミノ誘導体のO-メチル化によって、さらに高い
選択性が得られる(Morimoto S.らの米国特許第4,680,36
8 号明細書；1981年５月）。6-O-メチル- エリスロマイ
シンＡはクラリスロマイシン(clarithromycin)という所
有権が存在しない名前で現在臨床試験が行われている。
エリスロマイシンＡと比較して、クラリスロマイシンは
グラム陰性微生物に対して高い生体外活性を示す（Kris
t H.A.らの論文：Antimicrobial Agents and Chemothe
r.,1989,1419)。
【０００４】
【課題を解決するための手段、作用及び効果】本発明者
らの当該技術分野の先行技術文献調査によれば、アジス
ロマイシンＡのO-メチル誘導体は先行技術文献に記載が
ない新規化合物であることが明らかになった。
【０００５】従って、本発明の要旨によれば、次の式
(I):
【０００６】
【０００７】〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５
は次の組み合わせ(Ia)〜(Il):
【０００８】
【０００９】に示される意義を有する）で表わされるア
ジスロマイシンＡの新規なO-メチル誘導体及びその薬学
的に許容される酸付加塩が提供される。
【００１０】本発明の別の要旨によれば、前記の式(I)
で表わされるアジスロマイシンＡのO-メチル誘導体及び
その薬学的に許容される酸付加塩の製造法であって、次
の式(II):
【００１１】
【００１２】〔式中、Ｒ１及びＲ２は次の組み合わせ(I
Ia): (IIa) Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝CH３ に示される意義を有する〕で表わされるアジスロマイシ
ン又はその二水和物〔Djokic S. らの論文：J. Chem. R
esearch(S),1988,152-153;(M)1988 1239-12621〕をクロ
ロギ酸ベンジルと、過剰量の適当な塩基例えば炭酸水素
ナトリウムの存在下に、反応不活性溶媒例えばベンゼン
中で、25℃〜60℃の温度で反応温度に応じて３〜24時間
反応させ、次いで得られた新規且つ文献未載の中間体、
すなわち前記の式(II)で表わされ該式中のＲ１及びＲ２
が次の組み合わせ(IIb):
【００１３】
【００１４】に示される意義を有する物質である2'-0,
3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N- デメチル-
アジスロマイシンＡのＣ-6位、Ｃ-11 位及びＣ-4″位
の水酸基を、１〜18モル過剰量の適当なメチル化剤例え
ば例えば沃化メチル、硫酸ジメチル、メタンスルホン酸
メチル又はp-トルエンスルホン酸メチルを用いて、適当
な塩基例えば水素化ナトリウム、水性水酸化カリウム又
は水酸化ナトリウムの存在下に、適当な溶媒例えばジメ
チルスルホキシド又はN,N-ジメチルホルムアミド中で、
あるいはそれらと反応不活性溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、酢酸エチル、1,2-ジメトキシエ
タンとの混合物中で、０℃〜室温の温度で３〜30時間O-
メチル化して、前記の式(I) で表わされ該式中のＲ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が次の組み合わせ(Ia)〜(I
d):
【００１５】
【００１６】に示される意義を有する物質であるO-メチ
ル-2'-0,3'-N- ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-
デメチル- アジスロマイシンＡの混合物を得、さらに必
要に応じて (A) 該混合物をシリカゲルカラム〔シリカゲル60（商品
名）、Merck Co. 社製、粒度70〜230 メッシュ〕上をジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア（NH４OH）（9
0:9:0.5）からなる混合溶媒で分離して、Ｒｆ0.660 の
クロマトグラフィ−で均質な化合物(Ia)〔すなわち、前
記の式(I) で表わされ、該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４及びＲ５が前記の組み合わせ(Ia)に示される意義を有
する化合物〕、Ｒｆ0.811 のクロマトグラフィ−で均質
な化合物(Ib)〔すなわち前記の式(I) で表わされ、該式
中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の組み合わ
せ(Ib)に示される意義を有する化合物〕、Ｒｆ0.843 の
クロマトグラフィ−で均質な化合物(Ic)〔すなわち前記
の式(I) で表わされ、該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
及びＲ５が前記の組み合わせ(Ic)に示される意義を有す
る化合物〕及びＲｆ0.881 のクロマトグラフィ−で均質
な化合物(Id)〔すなわち、前記の式(I) で表わされ、該
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の組み合
わせ（Id) に示される意義を有する化合物〕を得て、次
いで該化合物を低級アルコール例えばメタノール又はエ
タノール溶液中で、触媒例えばパラジウム黒又は炭素に
担持させたパラジウムの存在下に、水素雰囲気中１〜20
バールの圧力で反応化合物を攪拌して室温で２〜10時間
水添分解するこにより該化合物の２'-位及び３'-位の保
護基を脱離させ、次いで触媒を濾過し、その後に慣用の
pH勾配抽出法（pH5.0 〜pH9.0)により適当な疎水性溶媒
例えばクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル等を
用いて水から単離することによって、前記の式(I) で表
わされ該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が次の
組み合わせ(Ie)〜（Ih): (Ie) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３＝CH３ (If) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝CH３ (Ig) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝CH３ (Ih) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝CH３ に示される意義を有する物質であるO-メチル-N- デメチ
ル- アジスロマイシンＡ誘導体を得、次いで該誘導体の
３'-メチルアミノ基を、ホルムアルデヒド(37%)を用い
て等量又は２倍量のギ酸（98〜100%) あるいは別の水素
源の存在下に、ハロゲン化炭化水素例えばクロロホル
ム、低級アルコール例えばメタノールもしくはエタノー
ル又は低級ケトン例えばアセトンから選ばれる反応不活
性溶媒中で、反応混合物の還流温度で２〜８時間還元N-
メチル化し、次いで慣用のpH勾配抽出法（pH5.0 〜pH9.
0)により生成物を単離して、前記の式(I) で表わされ該
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が次の組み合わ
せ(Ii)〜（Il): (Ii) Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝CH３ (Ij) Ｒ１＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝CH３ (Ik) Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ４＝CH３ (Il) Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝CH３ に示される意義を有する物質であるO-メチル- アジスロ
マイシンＡ誘導体を得るか、あるいは (B) 前記O-メチル-2'-0,3'-N- ビス（ベンジルオキシカ
ルボニル）-N- デメチル- アジスロマイシンＡの混合物
の２'-位及び３'-位の保護ベンジルオキシカルボニル基
を前記(A) に記載のようにして脱離させて、6-O-メチル
-N- デメチル-アジスロマイシンＡ(Ie)〔すなわち、前
記の式(I) で表わされ，該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４及びＲ５が前記の組み合わせ(Ie)に示される意義を有
する化合物〕、 6,11-ジ-O- メチル-N- デメチル- アジ
スロマイシンＡ(If)〔すなわち、前記の式(I) で表わさ
れ，該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の
組み合わせ(If)に示される意義を有する化合物〕、 11-
O-メチル-N- デメチル- アジスロマイシンＡ(Ig)〔すな
わち前記の式(I) で表わされ，該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４及びＲ５が前記の組み合わせ(Ig)に示される意
義を有する化合物〕及び6,11,4″- トリ-O- メチル-N-
デメチル- アジスロマイシンＡ(Ih)〔すなわち、前記の
式(I) で表わされ，該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及
びＲ５が前記の組み合わせ(Ih)に示される意義を有する
化合物〕の混合物を得、これをホルムアルデヒド(37%)
を用いてギ酸（98〜100%) 又は別の水素源の存在下で前
記(A)に記載のようにして還元N-メチル化して、6-O-メ
チル- アジスロマイシンＡ(Ii)〔すなわち、前記の式
(I) で表わされ，該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び
Ｒ５が前記の組み合わせ(Ii)に示される意義を有する化
合物〕、 6,11-ジ-O- メチル- アジスロマイシンＡ(Ij)
〔すなわち、前記の式(I) で表わされ，該式中のＲ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の組み合わせ(Ij)に示
される意義を有する化合物〕、 11-O-メチル- アジスロ
マイシンＡ(Ik)〔すなわち、前記の式(I) で表わされ，
該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の組み
合わせ(Ik)に示される意義を有する化合物〕及び6,11,
4″- トリ-O- メチル- アジスロマイシンＡ(Il)〔すな
わち、前記の式(I) で表わされ，該式中のＲ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の組み合わせ(Il)に示される
意義を有する化合物〕の混合物を得、次いでこれをシリ
カゲルカラム上で、ジクロロメタン／メタノール／アン
モニア（NH４OH）（90:9:0.5）からなる混合溶媒を用い
て分離して、Ｒｆ0.346 のクロマトグラフィ−で均質な
（TLC 、前記と同一の混合溶媒系）アジスロマイシンＡ
のO-メチル誘導体(Ii)〔すなわち、前記の式(I) で表わ
され、該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記
の組み合わせ(Ii)に示される意義を有する化合物〕、Ｒ
ｆ0.393 のクロマトグラフィ−で均質なアジスロマイシ
ンＡのO-メチル誘導体(Ij)〔すなわち，前記の式(I) で
表わされ、該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が
前記の組み合わせ(Ij)に示される意義を有する化合
物〕、Ｒｆ0.428 のクロマトグラフィ−で均質なアジス
ロマイシンＡのO-メチル誘導体(Ik)〔すなわち前記の式
(I) で表わされ、該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び
Ｒ５が前記の組み合わせ(Ik)に示される意義を有する化
合物〕及びＲｆ0.456 のクロマトグラフィ−で均質なア
ジスロマイシンＡのO-メチル誘導体(Il)〔すなわち、前
記の式(I) で表わされ、該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４及びＲ５が前記の組み合わせ（Il) に示される意義を
有する化合物〕を得ることを特徴とする、アジスロマイ
シンＡのO-メチル誘導体及びその薬学的に許容される酸
付加塩の製造法が提供される。
【００１７】前記の式(I) で表わされる化合物の薬学的
に許容される酸付加塩は、前記の式(I) で表わされるア
ジスロマイシンＡのO-メチル誘導体と、少なくとも当モ
ル量の対応する有機酸又は無機酸、例えば塩化水素、沃
化水素、硫酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオ
ロ酢酸、マレイン酸、クエン酸、エチルコハク酸、コハ
ク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トル
エンスルホン酸、ラウリルスルホン酸等から選ばれる有
機酸又は無機酸とを反応不活性溶媒中で反応させること
によって製造できる。得られた上記付加塩は、使用した
反応不活性溶媒に不溶性である場合には濾過することに
よって単離され、あるいは非溶剤を用いて、ほとんどの
場合は凍結乾燥法によって単離される。
【００１８】前記の式(Ii)〜(Il)で表わされるアジスロ
マイシンＡのO-メチル誘導体及びそれらの薬学的に許容
される酸付加塩は、効果的な抗菌活性を有する。6-O-メ
チル- アジスロマイシンＡ(Ii)の予備的な生体外(in vi
tro)抗菌活性は、一連のグラム陰性及びグラム陽性試験
細菌並びに臨床分離菌についてエリスロマイシンＡと比
較して定量した。この活性評価は、“試験管希釈”法で
実施した。この試験は標準菌株と臨床試料からの新鮮な
分離菌株との“ブレイン・ハース・ブイヨン”中で24時
間培養した培養物を使用した。得られた結果は、最小阻
止濃度（μg/ml；MIC と略記する）又は最小殺菌濃度
（μg/ml；MBCと略記する）として表わし、表１及び表
２に示した。得られた結果によれば、6-O-メチル- アジ
スロマイシンＡは供試菌株に対してエリスロマイシンＡ
と比較して幾分高い活性をもつことが示される。
【００１９】表３には、アジスロマイシンと比較した
6,11-ジ-O- メチル- アジスロマイシンＡ(Ij)、 11-O-
メチル- アジスロマイシンＡ(Ik)及び6,11,4″- トリ-O
- メチル- アジスロマイシンＡ(Il)の生体外抗菌試験結
果を示す。一連の標準菌株について調べた最小阻止濃度
(MIC；μg/ml）は、6-O-メチル- アジスロマイシンＡ(I
i)がバシラス・サチリス(Bacillus subtilis) NCTC 824
1 とサルシナ・ルテア(S arcina lutea) ATCC 9341 に対
してはアジスロマイシンの２倍の活性があり、ミクロコ
ッカス・フラブス(Micricoccus flavus) ATCC 6538P に
対してはアジスロマイシンの４倍の活性があることを示
す。 11-O-メチル- アジスロマイシンＡ(Ik)も極めて高
い活性を示した。すなわち、供試菌株の大部分に対して
親抗生物質と比較して２〜４倍の活性があった。
【００２０】
【００２１】
【００２２】
【００２３】本発明のさらに別の要旨によれば、本発明
の新規化合物の医薬有効量でしかも生理学的に許容され
る量を含有してなる医薬組成物が提供される。化合物(I
i)〜(Il)及びこれらの薬学的に許容される塩は、化合物
(Ii)〜(Il)に対して感受性のグラム陽性菌、マイコプラ
ズマ又は病原菌によって引き起こされる人又は動物の感
染症の処置(treatment) における治療剤として使用し得
る。従って化合物(Ii)〜(Il)及びこれらの薬学的に許容
される塩は、慣用の製剤方法に従って製剤した例えば皮
下(s.c) 又は筋内(i.m) 注射剤、錠剤、カプセル剤、散
剤等の形態で経口的に又は非経口的に投与し得る。
【００２４】
【実施例】本発明を以下の実施例により説明する。
【００２５】実施例１ 2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチ
ル- アジスロマイシンＡ(IIB) の製造 方法Ａ アジスロマイシン二水和物(30g;0.038モル）を無水ベン
ゼン140ml に溶解した溶液に NaHCO３(48g）を加え、反
応混合物を撹拌下で55〜60℃に加熱し、次いでクロロギ
酸ベンジル75ml(89.63g;0.53モル）を１時間にわたって
徐々に滴下した。反応混合物を撹拌しながら前記温度で
３時間保持し、次いで室温で１夜放置しておいた。得ら
れたベンゼン懸濁物を0.25N 塩酸150ml で３回抽出し、
得られたベンゼン溶液を塩化カルシウムで乾燥し、濾過
し、次いで粘稠油状物に減圧濃縮した。得られた残留物
を、撹拌しながら冷却した石油エーテル500ml に滴下
し、反応懸濁物を冷却しながら４時間攪拌し、生成した
沈殿物を濾過し、石油(petroleum) で洗浄し、次いで乾
燥して標題の化合物27.5g(収率71.6％）を得、これをエ
ーテル／石油エーテルの混合溶媒から再結晶して融点14
8 〜154℃の化合物を得た。
【００２６】
【００２７】方法Ｂ クロロギ酸ベンジル(30ml;0.21モル）を無水ベンゼン50
mlに溶解した溶液に、攪拌下で NaHCO３(22g）を加え、
次いでアジスロマイシン15g(0.019 モル）を徐々に加え
た。アジスロマイシンの全量のうちの約3/4 を添加した
時点で別量のクロロギ酸ベンジル15ml(0.106モル）を加
えた。得られた反応混合物を攪拌下に室温で24時間保持
し、濾過し、得られた濾液を0.25N 塩酸150ml で３回抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮し
た。得られた残留物に石油エーテルを加えて粗製2'-0,
3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチル-
アジスロマイシンＡを沈殿させ、生成した沈殿物を濾過
し、すぐに冷エーテル50mlに攪拌しながら懸濁させた。
この反応懸濁物を室温で１時間攪拌し、生成した沈殿物
を濾過し、次いで乾燥して方法Ａに記載の物理化学的特
性と同一の特性をもつ均質な化合物(TLCで) 8.67g(収率
43.09 ％）を得た。
【００２８】実施例２ 2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチ
ル- アジスロマイシンＡのO-メチル化物(Ia)、(Ib)、(I
c)及び(Id)の製造 方法Ａ 実施例１で製造した化合物（6g;0.006モル）をジメチル
スルホキシドとテトラヒドロフランの混合物(1:1) 64ml
に溶解した溶液に沃化メチル(6ml;0.106モル）を加え、
沃化メチル(6.6ml;0.106モル）を加え、次いで NaH油中
分散物（55〜60％）2.4g（約0.06モル）を室温で４時間
にわたって徐々に加えた。この反応懸濁物をさらに５時
間攪拌し、１夜放置し、次いで飽和食塩水(100ml）に注
加し、酢酸エチル 100mlで２回抽出した。有機抽出液を
一緒にして飽和食塩水100ml で３回洗浄し、炭酸カリウ
ムで乾燥し、次いで溶媒を蒸発させ粗生成物 6.35gを
得、これを後記の実施例９に記載の方法に従って水添分
解し、所望の場合にはシリカゲルカラム〔シリカゲル60
（商品名）、Merck Co. 社製、粒度70〜230 メッシュ〕
上をジクロロメタン／メタノール／アンモニア（NH４O
H）（90:9:0.5）からなる混合溶媒を用いてクロマトグ
ラフィーで精製した。前記粗生成物1.5gから、Ｒｆ0.88
1(TLC;上記と同一の混合溶媒系）の画分を濃縮し溶媒を
蒸発させて、クロマトグラフィーで純粋な2'-0,3'-N-ビ
ス（ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチル- 6,11,4″
- トリ-O- メチル- アジスロマイシンＡ(Id)0.12g を得
た。
【００２９】
【００３０】Ｒｆ0.843 の画分を一緒にし、溶媒を蒸発
させてクロマトグラフィーで純粋な2'-0,3'-N-ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル)-N-デメチル-11-O-メチル- ア
ジスロマイシンＡ(Ic)0.32g を得た。
【００３１】
【００３２】Ｒｆ0.811 の画分から、溶媒を蒸発させて
2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチ
ル-6,11-ジ-O- メチル- アジスロマイシンＡ(Ib)0.316g
を得た。
【００３３】
【００３４】Ｒｆ0.661 の画分を濃縮し、蒸発乾燥して
2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチ
ル-6-O- メチル- アジスロマイシンＡ(Ia)0.384gを得
た。
【００３５】
【００３６】方法Ｂ 実施例１で製造した化合物(6g)をジメチルスルホキシド
とテトラヒドロフランの混合物(1:1) 60mlに溶解した溶
液に、攪拌下に０〜５℃の温度で沃化メチル（３ml）と
NaH(55 〜60％）2.1gとを２時間にわたって徐々に加え
た。反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、得られた懸
濁物を飽和食塩水に注加し、次いで酢酸エチル抽出し
た。有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥し、次いで減圧乾燥した。得られた生成物(2g)をシ
リカゲルカラムでジクロロメタン／メタノール／アンモ
ニア（NH４OH）（90:9:1.5）からなる混合溶媒を用いて
クロマトグラフィーで精製し、2'-0,3'-N-ビス（ベンジ
ルオキシカルボニル)-N-デメチル- アジスロマイシンＡ
の6-O-メチル- 誘導体(Ia)0.89g 、2'-0,3'-N-ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル)-N-デメチル- アジスロマイシ
ンＡの6,11- ジ-O- メチル- 誘導体(Ib)0.11g 及び2'-
0,3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチル-
アジスロマイシンＡの11- O-メチル- 誘導体(Ic)0.48g
を得た。
【００３７】方法Ｃ 実施例１で製造した化合物(6g)をN,N-ジメチルホルムア
ミド60mlに溶解した溶液に沃化メチル（６ml）を加え、
次いで攪拌下に室温で NaH(55 〜60％）2.4gを２時間に
わたって徐々に加えた。反応混合物を室温でさらに２時
間攪拌し、次いで１夜放置した。方法Ａに記載の方法に
従って生成物を単離して2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオキ
シカルボニル)-N-デメチル- アジスロマイシンＡの6,11
- ジ-O-メチル- 誘導体(Ib)と6,11,4″- トリ-O- メチ
ル- 誘導体(Id)との混合物4.54gを得た。この混合物を
後記の実施例３に記載の方法に従って、酢酸ナトリウム
／酢酸緩衝液(pH5）と触媒として炭素担持パラジウム(2
g; 5％）との存在下でメタノール(60ml)中で水添分解し
た。得られた生成物を単離しpH９で溶媒を蒸発させてＲ
ｆ0.220 の6,11- ジ-O- メチル- N-デメチル- アジスロ
マイシンＡ(If)とＲｆ0.263 の6,11,4″- トリ-O-メチ
ル- N-デメチル- アジスロマイシンＡ(Ih)との混合物を
単離し、これをジクロロメタン／メタノール／アンモニ
ア（NH４OH）（90:9:1）からなる混合溶媒を用いてシリ
カゲルカラムで分離してクロマトグラフィーで純粋な上
記生成物(If)と上記生成物(Ih)とを得た。
【００３８】実施例３ 6-O-メチル-N- デメチル- アジスロマイシンＡ(Ie)の製
造 2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチ
ル- 6-O-メチル- アジスロマイシンＡ(Ia) 2.0g(0.002
モル）をエタノール30mlに溶解した。この溶液に、酢酸
0.185ml と酢酸ナトリウム0.3g(pH5）と炭素担持パラジ
ウム（10％）0.7gとを含む水10mlを加えた。反応混合物
を水素圧力（10バール）下で10時間攪拌し、次いで触媒
を濾過し、その後蒸発乾固した。得られた残留物をクロ
ロホルム(30ml)に溶解し、水(30ml)を加え、次いで 1N
塩酸で反応混合物のpHを5.0 に調整し、これを分液し、
得られた水層をクロロホルムで２回（それぞれ15mlで)
抽出した。この反応混合物にクロロホルム(30ml)を加
え、攪拌下で 2N NaOHでpHを9.0 に調整し、分液し、次
いで得られた水層をクロロホルムで２回（それぞれ15ml
で) 抽出した。有機抽出液(pH9.0）を一緒にして炭酸カ
リウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させて標題
化合物1.03g(収率70％）を得た。
【００３９】
【００４０】実施例４ 6,11- ジ-O- メチル-N- デメチル- アジスロマイシンＡ
(If)の製造 実施例３の方法に従って、2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオ
キシカルボニル)-N-デメチル- 6,11- ジ-O- メチル- ア
ジスロマイシンＡ(Ib) 0.165g(0.16モル) を、酢酸ナト
リウム／酢酸緩衝液(pH5）の存在下でエタノール中で炭
素担持パラジウム（10％）を用いて水添分解することに
よってクロマトグラフィーで純粋な標題化合物0.093g
（収率76.2％）を得た。融点95〜98℃。
【００４１】
【００４２】実施例５ 11-O- メチル-N- デメチル- アジスロマイシンＡ(Ig)の
製造 実施例３の方法に従って、2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオ
キシカルボニル)-N-デメチル- 11-O- メチル- アジスロ
マイシンＡ(Ic) 0.250g(0.246 モル) を、酢酸ナトリウ
ム／酢酸緩衝液(pH5）の存在下でメタノール中で炭素担
持パラジウム（10％）を用いて水添分解することによっ
て11-O- メチル-N- デメチル- アジスロマイシンＡ(Ig)
0.168g(収率89.5％）を得た。
【００４３】
【００４４】実施例６ 6-O-メチル- アジスロマイシンＡ(Ii)の製造 方法Ａ 6-O-メチル-N- デメチル- アジスロマイシンＡ(Ie) 0.7
8g(0.00104モル) をクロロホルム(50ml)に溶解した溶液
に、ホルムアルデヒド（37％）0.085ml(0.00113 モル）
とギ酸（98〜100 ％）0.078ml(0.00203 モル）とを加え
た。反応混合物を還流下で８時間攪拌し、次いで室温に
冷却して水50mlに注加した。この混合物のpHを 1N 塩酸
でpH5.0 に調整し、分液し、得られた水層をクロロホル
ムで２回（それぞれ25ml) 抽出した。水性部分にクロロ
ホルム(20ml)を加え、攪拌下で 2N NaOHでpHを9.0に調
整し、分液し、次いで得られた水層を再度クロロホルム
で２回（それぞれ20ml) 抽出した。クロロホルム抽出液
(pH9.0）を一緒にして炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、
次いで溶媒を蒸発させて標題化合物 0.495g(収率62.74
％）を得た。必要に応じて、この化合物をシリカゲルカ
ラム上でジクロロメタン／メタノール／アンモニア（NH
４OH）（90:9:0.5）からなる混合溶媒を用いてクロマト
グラフィーで精製し、クロマトグラフィーで均質な化合
物(Ii)を得た。融点103 〜109 ℃。
【００４５】
【００４６】生理活性：１mgはアジスロマイシン 754μ
g を含有する。方法Ｂ 6-O-メチル-N- デメチル- アジスロマイシンＡ 0.5g(0.
668 ミリモル) をアセトン(30ml)に溶解した溶液に、ホ
ルムアルデヒド（37％）0.128ml(1.71ミリモル）とギ酸
（98〜100 ％）0.118ml(3.06ミリモル）とを加え、この
混合物を還流下で２時間攪拌した。反応混合物を室温に
冷却し、次いでアセトンを蒸発させて粘稠シロップを
得、これに水20mlを加えて方法Ａに記載のようにして塩
化メチレンでpH勾配抽出法により生成物を単離した。収
量：0.46g(収率90.3％）。
【００４７】実施例７ 6,11- ジ-O- メチル- アジスロマイシンＡ(Ij)の製造 実施例６の方法に従って、6,11- ジ-O- メチル-N- デメ
チル- アジスロマイシンＡ(If) 0.49g(6.43 ミリモル)
を、ギ酸（98〜100 ％）の存在下でホルムアルデヒド
（37％;0.083ml）を用いて還元N-メチル化することによ
り、標題の化合物0.46g(収率92.3％）を得た。
【００４８】
【００４９】実施例８ 11-O- メチル- アジスロマイシンＡ(Ik)の製造 実施例６の方法に従って、11-O- メチル-N- デメチル-
アジスロマイシンＡ(Ig) 0.32g(0.43 ミリモル)を、ギ
酸（98〜100 ％）の存在下でホルムアルデヒド（37％）
を用いて還元N-メチル化することにより標題の11-O- メ
チル誘導体(Ik)0.238g（収率72.44 ％）を得た。
【００５０】
【００５１】実施例９ 6-O-メチル- アジスロマイシンＡ(Ii)、6,11-ジ-O- メ
チル- アジスロマイシンＡ(Ij)、11-O- メチル- アジス
ロマイシンＡ(Ik)及び6,11,4″- トリ-O- メチル- アジ
スロマイシンＡ(Il)の製造 (1) 実施例２で製造した粗生成物 2.16gをエタノール
30mlに溶解した溶液に、酢酸0.185ml と酢酸ナトリウム
0.3gと炭素担持パラジウム（10％）0.7gとを含む水10ml
を加え、この反応混合物を実施例３に記載のようにして
加水分解した。pH9.0 で6-O-メチル- N-デメチル- アジ
スロマイシンＡ(Ie)、6,11- ジ-O- メチル- N-デメチル
- アジスロマイシンＡ(If)、11-O- メチル- N-デメチル
- アジスロマイシンＡ(Ig)及び6,11,4″- トリ-O- メチ
ル- N-デメチル- アジスロマイシンＡ(Ih)の混合物 0.9
8gを得た。 (2) (1) に記載のようにして得られた混合物 0.98gを
クロロホルム(50ml)に溶解し、ホルムアルデヒド（37
％）0.106ml とギ酸（98〜100 ％）0.096ml とを加え、
これを実施例６に記載のようにしてN-メチル化した。pH
9.0 で混合物 0.537g を単離し、次いでこの混合物をシ
リカゲルカラム〔シリカゲル 60(商品名）、、Merck C
o. 社製、粒度70〜230 メッシュ〕上でジクロロメタン
／メタノール／アンモニア（NH４OH）（90:9:1.5）から
なる混合溶媒を用いてクロマトグラフィー分離し、Ｒｆ
0.346 のクロマトグラフィーで均質な化合物(Ii) 0.238
g 、Ｒｆ0.391 のクロマトグラフィーで均質な化合物(I
j) 0.065g Ｒｆ0.428 のクロマトグラフィーで均質な化
合物(Ik) 0.105g 及びＲｆ0.456 のクロマトグラフィー
で均質な化合物(Ii) 0.094g を得た。
【００５２】実施例10 6,11,4″- トリ-O- メチル- N-デメチル- アジスロマイ
シンＡ(Ih)の製造 実施例３の方法に従って、2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオ
キシカルボニル)-N-デメチル- 6,11,4″- トリ-O- メチ
ル- アジスロマイシンＡ(Id) 3.35g(3.21 ミリモル)
を、酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液(pH5.0）の存在下でエ
タノール(50ml)中で炭素担持パラジウム（10％;1g)を用
いて水添分解することによって標題の化合物 1.41g（収
率56.7％）を得、これを必要に応じてシリカゲルカラム
上でジクロロメタン／メタノール／アンモニア（NH４O
H）（90:9:0.5）からなる混合溶媒を用いてクロマトグ
ラフィー精製し TLCで均質な化合物(Ih)を得た。
【００５３】
【００５４】実施例11 6,11,4″- トリ-O- メチル- アジスロマイシンＡ(Il)の
製造 実施例６の方法に従って、6,11,4″- トリ-O- メチル-N
- デメチル- アジスロマイシンＡ(Ih) 1.2g(1.55ミリモ
ル) とホルムアルデヒド 0.131ml（37％;1.71ミリモ
ル）とギ酸（98〜100 ％） 0.121ml(3.15 ミリモル）と
から、標題の化合物0.75g(収率64.43 ％）を得た。
【００５５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スロボダン・デイオキツク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ユ ー−41000・ザグレブ．パントヴアツク． 59 (72)発明者 ゴルヤナ・ラザレヴスキー ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ユ ー−41000・ザグレブ．バルタンスキー・ ヤラク．18

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式(I): 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は次の組み合
    わせ(Ia)〜(Il): に示される意義を有する〕で表わされるアジスロマイシ
    ンＡのO-メチル誘導体及びその薬学的に許容される無機
    酸又は有機酸との付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１及びＲ２が同一であり且つベンジル
    オキシカルボニル基であり、Ｒ３がCH３基であり、Ｒ４
    及びＲ５が水素原子である請求項１に記載の物質。
  3. 【請求項３】 Ｒ１及びＲ２が同一であり且つベンジル
    オキシカルボニル基であり、Ｒ３及びＲ４がCH３基であ
    り、Ｒ５が水素原子である請求項１に記載の物質。
  4. 【請求項４】 Ｒ１及びＲ２が同一であり且つベンジル
    オキシカルボニル基であり、Ｒ３及びＲ５が水素原子で
    あり、Ｒ４がCH３基である請求項１に記載の物質。
  5. 【請求項５】 Ｒ１及びＲ２が同一であり且つベンジル
    オキシカルボニル基であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素
    原子である請求項１に記載の物質。
  6. 【請求項６】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が同一であり
    且つ水素原子であり、Ｒ３がCH３基である請求項１に記
    載の物質。
  7. 【請求項７】 Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が同一であり且つ水
    素原子であり、Ｒ３及びＲ４がCH３基である請求項１に
    記載の物質。
  8. 【請求項８】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５が同一であり
    且つ水素原子であり、Ｒ４がCH３基である請求項１に記
    載の物質。
  9. 【請求項９】 Ｒ１及びＲ２が同一であり且つ水素原子
    であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がCH３基である請求項１に
    記載の物質。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１、Ｒ４及びＲ５が同一であり且つ
    水素原子であり、Ｒ２及びＲ３がCH３基である請求項１
    に記載の物質。
  11. 【請求項１１】 Ｒ１及びＲ５が同一であり且つ水素原
    子であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がCH３基である請求項１
    に記載の物質。
  12. 【請求項１２】 Ｒ１、Ｒ３及びＲ５が同一であり且つ
    水素原子であり、Ｒ２及びＲ４がCH３基である請求項１
    に記載の物質。
  13. 【請求項１３】 Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３、
    Ｒ４及びＲ５が同一であり且つCH３基である請求項１に
    記載の物質。
  14. 【請求項１４】 次の式(II): 〔式中、Ｒ１及びＲ２は次の組み合わせ(IIb): に示される意義を有する〕で表わされる物質。
  15. 【請求項１５】 次の式(I): 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は次の組み合
    わせ(Ia)〜(Il): に示される意義を有する〕で表わされるアジスロマイシ
    ンＡのO-メチル誘導体及びその薬学的に許容される酸付
    加塩の製造法であって、次の式(II): 〔式中、Ｒ１及びＲ２は次の組み合わせ(IIa): (IIa) Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝CH３ に示される意義を有する〕で表わされるアジスロマイシ
    ン又はその二水和物と、クロロギ酸ベンジルとを過剰量
    の塩基の存在下に反応不活性溶媒中で反応させ、次いで
    得られた中間体すなわち前記の式(II)で表わされ該式中
    のＲ１及びＲ２が次の組み合わせ(IIb): に示される意義を有する物質である2'-0,3'-N-ビス（ベ
    ンジルオキシカルボニル）-N- デメチル- アジスロマイ
    シンＡのＣ-6位、Ｃ-11 位及びＣ-4″位の水酸基を、１
    〜18モル過剰量のメチル化剤を用いて塩基の存在下に塩
    基を溶解する溶媒又はそれと反応不活性溶媒との混合物
    中でO-メチル化して、前記の式(I) で表わされ該式中の
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が次の組み合わせ(Ia)
    〜(Id): に示される意義を有する物質であるO-メチル-2'-0,3'-N
    - ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N- デメチル- ア
    ジスロマイシンＡの混合物を得、さらに必要に応じて (A) 該混合物をシリカゲルカラムで分離してクロマトグ
    ラフィ−で均質な化合物(Ia)〜(Id)すなわち前記の式
    (I) で表わされ該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ
    ５が前記の組み合わせ（Ia) 〜（Id) に示される意義を
    有するそれぞれの化合物を得て、次いで該化合物を低級
    アルコール溶液中で触媒の存在下に水素雰囲気中で１〜
    20バールの圧力で水添分解して該化合物の２'-位及び
    ３'-位の保護基を脱離させて、前記の式(I) で表わされ
    該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が次の組み合
    わせ(Ie)〜（Ih): (Ie) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３＝CH３ (If) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝CH３ (Ig) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝CH３ (Ih) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝CH３ に示される意義を有する物質であるO-メチル-N- デメチ
    ル- アジスロマイシンＡ誘導体を得、次いで該誘導体の
    ３'-メチルアミノ基を、ホルムアルデヒドとギ酸又は別
    の水素源を用いてハロゲン化炭化水素、低級アルコール
    又は低級ケトンから選ばれる反応不活性溶媒中で還元N-
    メチル化して、前記の式(I) で表わされ該式中のＲ１、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が次の組み合わせ(Ii)〜（I
    l): (Ii) Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝CH３ (Ij) Ｒ１＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝CH３ (Ik) Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ４＝CH３ (Il) Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝CH３ に示される意義を有する物質であるO-メチル- アジスロ
    マイシンＡ誘導体を得るかあるいは (B) 前記O-メチル-2'-0,3'-N- ビス（ベンジルオキシカ
    ルボニル）-N- デメチル- アジスロマイシンＡの混合物
    の２'-位及び３'-位の保護ベンジルオキシカルボニル基
    を前記(A) に記載のようにして脱離させて、前記の式
    (I) で表わされ該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ
    ５が次の組み合わせ(Ii)〜（Il): (Ii) Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝CH３ (Ij) Ｒ１＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝CH３ (Ik) Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ４＝CH３ (Il) Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝CH３ に示される意義を有する物質であるO-メチル- アジスロ
    マイシンＡ誘導体の混合物を得て、これをシリカゲルカ
    ラムで分離してクロマトグラフィ−で均質なアジスロマ
    イシンＡのO-メチル誘導体(Ii)〜(Il)すなわち前記の式
    (I) で表わされ該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ
    ５が前記の組み合わせ(Ii)〜(Il)に示される意義を有す
    るアジスロマイシンＡのO-メチル誘導体を得て、さらに
    必要に応じて、該誘導体を少なくとも当量の無機又は有
    機酸と反応させて薬学的に許容される付加塩を得ること
    を特徴とする、アジスロマイシンＡのO-メチル誘導体及
    びその薬学的に許容される酸付加塩の製造法。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の式(I) で表わされるア
    ジスロマイシンＡのO-メチル誘導体の用途であって、該
    式(I) の化合物の抗菌有効量でしかも生理学的に許容さ
    れる量と薬学的に許容される担体とを含有してなる抗菌
    剤医薬組成物の製造における用途。
JP3178514A 1990-07-18 1991-07-18 アジスロマイシンａのｏ−メチル誘導体、その製造法、その製造中間体及びそれを含有する抗菌剤組成物 Expired - Fee Related JP2657132B2 (ja)

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