JPH05139976A - １−（５−オキソヘキシル）−３−メチル−７−ｎ−プロピルキサンチンの血管外科手術における使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 １−（５−オキソヘキシル）−３−メチル−
７−ｎ−プロピルキサンチンまたはその生理学的に許容
される塩の、血液循環中断後神経損傷の予防および治療
用医薬調製のための使用。 【効果】 血液循環が完全にまたは部分的に中断される
すべての手術に用いられ、そして動脈または静脈閉塞後
に生じる神経損傷の予防および減少に適している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】ドイツ特許２ ３３０ １４２は１−（５−
オキソヘキシル）−３−メチル−７−ｎ−プロピルキサ
ンチン（化合物１）が低毒性の血管拡張作用を有するた
めに動脈血流障害患者の治療に適していることを開示し
ている。この化合物の製造方法も同じくそこに記載され
ている。

【０００２】米国特許４,７１９,２１２は１−（５−オ
キソヘキシル）−３−メチル−７−ｎ−プロピルキサン
チンの記憶障害の治療に用いることを記載している。

【０００３】さらに１−（５−オキソヘキシル）−３−
メチル−７−ｎ−プロピルキサンチンがラット脳血管に
おけるアデノシン取り込みを阻害し、血管における微循
環を改善しそして脳浮腫の発生を防止することは知られ
ている（Cerebral VascularDisease 5; Ed. J.S. Meyer
et al., Excerpta Medica, 1985,pages 327-341）。

【０００４】血管外科手術は、特に冠、末梢または脳血
流障害の外科療法において行われる血管障害または損傷
の外科治療より成る。血流障害の主因は機能上の血管運
動性血管障害、例えば血管収縮性障害、例えば原発性お
よび二次的血管痙攣症候群または血管拡張性障害、例え
ば肢端紅痛症、さらに動脈循環の閉塞性血管障害、例え
ば動脈硬化症、糖尿病性脈管病、炎症性血管障害、例え
ば動脈炎または血管内膜炎、血栓症または塞栓症などで
ある。動脈血管障害は四肢の場合の末梢動脈閉塞症また
は内臓にあっては例えば頸動脈閉塞、冠状動脈性心臓
病、腎動脈狭窄または比較的大きい大動脈分岐の閉塞と
して生じる。静脈循環においては、閉塞性血管障害は深
部静脈血栓症（deep rein thrombosis）、血栓性静脈炎
または静脈炎とも呼ばれる。その他の血流障害は血管関
連微循環障害、血管奇形、血管への圧迫または外傷性傷
害である。

【０００５】血管外科療法の欠点は手術部位における手
術に関連して部分的または完全な血液循環の短期的中断
であり、それによって程度の差はあれ著しい機能障害を
招く。

【０００６】血液循環の無症候中断時間の延長を可能に
する、または血液循環中断により生じる神経損傷を著し
く低下させる医薬は今日まで全く開示されていない。血
液循環中断の主な結果は酸素供給欠乏であり、それによ
って影響された領域に代謝障害を招く。

【０００７】今般、化合物１が血液循環の無症候中断時
間を延長するのに適していて、血液循環中断後に生じる
神経損傷を低下させ、そして脳内酸素分圧を高めること
を見出した。

【０００８】血管外科手術例えば血栓の除去、腎臓また
は心臓の移植または動脈または静脈中閉塞部の除去にお
いては血液循環を部分的または完全に中断するか、また
は大幅に低下させねばならない。血管への手術時間に依
存して、その際に中枢神経系における機能障害が程度の
差はあれ著しく生じる可能性があり、それは軽度の脳機
能障害から、運動欠乏症例えば麻痺にわたる可能性があ
る。血液循環の部分的または短期中断は通常、中断開始
時には可逆性損傷だけを招くに過ぎない。組織および神
経は完全な状態のままであり、エネルギー代謝は依然維
持され、細胞外カリウム含量は低くそして完全な再生の
可能性がある。驚くべきことに腹部大動脈を短期血管閉
塞した実験動物は、１−（５−オキソヘキシル）−３−
メチル−７−ｎ−プロピルキサンチン治療後、速やかな
エネルギー代謝回復およびニューロン欠陥再生を示す。

【０００９】従って、本発明は１−（５−オキソヘキシ
ル）−３−メチル−７−ｎ−プロピルキサンチンおよび
／またはその生理学的に許容される塩の、血液循環中断
後神経損傷の予防および治療用医薬調製のための使用に
関する。

【００１０】１−（５−オキソヘキシル）−３−メチル
−７−ｎ−プロピルキサンチンの適当な生理学的に許容
される塩の例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属また
はアンモニウム塩であり、生理学的に許容される有機ア
ンモニウム塩基も包含される。

【００１１】血液循環は例えば手術のために無血液域を
得るために止血帯またはクランプにより中断でき、また
動脈または静脈閉塞または血管の塞栓または血栓性閉塞
による閉塞により中断できる。血液循環の中断は例えば
血管外科手術例えば血栓除去の際に、臓器例えば心臓ま
たは腎臓などの移植の際に、また例えばストローク、卒
中また心筋梗塞後に生じるような動脈または静脈閉塞の
際に行われる。血液循環中断時間にもよるが、神経損傷
は程度の差はあれ著しくそして軽度の神経機能障害から
完全な神経欠損例えば麻痺に至るまで様々であり得る。
この神経損傷症状例としては、例えば次のものを挙げる
ことができる：神経膜電位障害、患者の精神錯乱、見当
識損失、患者の反応性欠如、記憶障害、集中度欠如、運
動障害または麻痺。血液循環は完全にまたは部分的に中
断され得るので、このために程度の差はあれ著しい神経
損傷が認められることになる。

【００１２】１−(５−オキソヘキシル)−３−メチル−
７−ｎ−プロピルキサンチンの製造は既知の方法により
（ＤＥ ２３ ３０ ７４２）行われる。化合物１−（５
−オキソヘキシル）−３−メチル−７−ｎ−プロピルキ
サンチンは、例えば、式Ｉ

【化１】 （Ｒ¹は水素であり、そしてＲ²はｎ−プロピル基であ
る）で示される化合物のアルカリ金属塩を式II ＣＨ₃−ＣＯ−(ＣＨ₂)₄−Ｘ (II) （式中Ｘはハロゲン原子例えば弗素、塩素、臭素または
沃素である）で示されるオキソアルキルハライドと反応
させることにより製造できる。

【００１３】さらに本発明は、薬学的に適切で生理学的
に許容される賦形剤、希釈剤および／または他の活性物
質または助剤のほかに１−（５−オキソヘキシル）−３
−メチル−７−ｎ−プロピルキサンチンおよび／または
少なくとも一つのその生理学的に許容される塩を含む医
薬に関する。

【００１４】本発明による医薬は、経口、局所、直腸、
静脈内、または適切な場合には非経口的に投与すること
ができる。投与は血液循環中断の前、後および中に行う
ことができる。

【００１５】化合物１の薬理学的特性の故に、該化合物
は組織、臓器または四肢の血液循環が完全にまたは部分
的に中断される病院または外来患者処置におけるすべて
の手術に用いることができる。さらにこの化合物は、患
部組織の血液循環が完全または部分的に中断される診断
インターベンション（diagnostic intervention）また
は半月（meniscus）除去に用いることができる。特に化
合物１は血管の動脈または静脈閉塞後に生じる神経損傷
の予防および減少に適している。

【００１６】さらに本発明は、化合物１を薬学的に適切
で生理学的に許容されるビヒクルおよび適切な場合には
他の適当な活性物質、添加剤または助剤と共に適切な投
与剤型に転化することより成る本発明医薬の調製方法に
関する。

【００１７】適切な固体または液体剤形の例は、顆粒、
粉末、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、
シロップ、溶液、懸濁液、乳濁液、滴剤または、注射溶
液および活性物質持続放出生成物であり、それら調製物
には慣用補助剤例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆
剤、膨潤剤、滑沢剤または潤滑剤、香味剤、甘味剤、ま
たは可溶化剤が用いられる。汎用される助剤の例として
は炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マン
ニトールおよびその他の糖、タルク、ラクトアルブミ
ン、ゼラチン、スターチ、セルロースおよびその誘導
体、動植物油、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例
えば滅菌水および一価または多価アルコール例えばグリ
セロールなどを挙げることができる。

【００１８】血液循環の中断時間は、２４０分よりあま
り長くならない方がよく、好ましくは５〜１２０分、特
に１０〜３０分である。血液循環中断時間は部分的また
は完全中断、および血液循環の断たれる組織および臓器
に本質的に依存する。中断時間の限界時間は当業者によ
り容易に確立することができる。

【００１９】薬学的生成物は好ましくは用量単位に調製
され投与されるが、その場合、各単位は活性成分として
特定用量の化合物１および／または化合物１の少なくと
も一つの生理学的に許容される適切な塩を含有する。固
体用量単位例えば錠剤、カプセル、被覆錠剤または坐剤
の場合、この用量は３００mgまでとすることができる
が、好ましくは約１０〜１００mgである。

【００２０】血管外科処置を受けなければならない患者
（７０kg）の治療に示される用量は、人の場合、手術の
前、中および後において４００〜１２００mg／日／人の
化合物１および／または化合物１の適切な塩である。

【００２１】しかしながら事情によっては、それより高
いまたは低い用量も適切であり得る。前記用量は単一投
与剤形または複数のより小さな投与剤形として１回投与
することにより、また特定の時間間隔をおいて分割用量
を多回投与することにより投与できる。

【００２２】最後に、化合物１および／または化合物１
の適切な塩を、前述の薬学的剤形の調製のために他の適
切な活性物質、例えば遊離酸素ラジカルを捕捉する活性
物質、例えば１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロロ〔３,
４−ｄ〕ピリミジン−４−オンまたは、酵素スーパーオ
キサイドディスムターゼと共に組成することができる。

【００２３】本発明医薬の活性を腹部大動脈を短時間締
めたウサギで調べた。これは血管手術時に等しい状態の
モデル、すなわちアレチネズミ（gerbil）での両側頸動
脈閉塞またはラットでの４血管閉塞とは対照的に、より
緩やかなニューロン欠陥を生じる外科モデルである。本
発明医薬のエネルギー代謝の回復およびニューロン欠陥
の再生に対する効果を観察した。

【００２４】〔実施例１〕 Ａ） 外科的インターベンション ５４匹の成体ウサギ（体重２.５〜３kg）をペントバル
ビタール（５−エチル−５−フェニル−２,４,６−トリ
オキソヘキサヒドロピリミジン、Sigma社）（３０mg／k
g）を静脈注射することにより麻酔した。腎臓に至る左
動脈のレベルにおいて腹部大動脈を２０〜３０分間締め
ることによって虚血状態を誘導した。

【００２５】２０分間の虚血後に各群６匹よりなる実験
動物群に１mg／kgの化合物１、５mg／kgの化合物１、１
０mg／kgの化合物１および２０mg／kgの化合物１を静脈
内注射により投与した。３０分間の虚血後に各群６匹よ
りなる実験動物群に１０mg／kgおよび２０mg／kgの化合
物１を静脈内注射により投与した。化合物１は大動脈ク
ランプを緩めた直後に投与した。

【００２６】Ｂ） 動脈血分析 前記インターベンションの間（Ａ；２０分間の血流中
断）、左大腿動脈のpHおよび酸素および二酸化炭素の分
圧を測定した。表１はそれらの結果を示す。対照動物に
おいては大動脈を同じく締めて止めたが本発明医薬は投
与しなかった。

【００２７】

【表１】

【００２８】Ｃ） 生化学分析 脊髄を標準的方法（Anderson et al., 1980, J. Neuros
urg., 52, pp. 387−391）により液体窒素で凍結した。
第５脊椎下で脊髄片（２００mg）を離断して、脊髄組織
だけを液体窒素中で粉末化し、そしてアデニン、ヌクレ
オチド、グルコースおよびラクテートをメタノール／Ｈ
ＣｌおよびＨＣｌＯ₄で抽出し（Folbergrova et al., 1
974, Brain Res., 80, pp. 265−279）、そして蛍光計
により測定した（Lowry および Passonneau, 1972, Aca
demic Press, New York, pp. 291et seq.）。記載の濃
度は組織湿重量１kgあたりのmmol数単位である。表２お
よび３はそれらの結果をまとめたものである。

【００２９】

【表２】

【００３０】

【表３】

【００３１】Ｄ） 神経学的所見 神経学的機能を術後回復後に評価した。神経学的欠陥の
評価は３群について行われる： 第０群：神経学的欠陥なし；動物は正常に跳びはね、そ
して視覚的脅威から後ずさりする。

【００３２】第１群：動物は後肢をあとに引きずりそし
て視覚的脅威に異常に反応する；軽度〜重度の腸および
膀胱の機能障害が含まれる。

【００３３】第２群：後肢の完全な麻痺および疼痛刺激
に対して無反応；腸および膀胱機能に対する重度の障
害。

【００３４】２０分間虚血し４日間回復させた実験動物
の神経学的所見の結果を表４にまとめ、また３０分間虚
血し４日間回復させたものの結果を表５に示す。

【００３５】

【表４】

【００３６】

【表５】

【００３７】〔実施例２〕１−（５−オキソヘキシル）
−３−メチル−７−ｎ−プロピルキサンチン（化合物
１） ４３７.２ｇの３−メチル−７−プロピルキサンチンを
２４０ｇのメタノールおよび３２１ｇの水の混合物に懸
濁し、そして高められた温度で１６０ｇの５０％強度水
酸化ナトリウム溶液を用いて溶解するように導き、次い
で沸騰点で３５８ｇの１−ブロモ−５−ヘキサノンを添
加しそしてその混合物を４¹/₂時間加熱還流する。冷却
後、未反応３−メチル−７−プロピルキサンチンを分離
しそしてアルコールを留去する。その水性溶液を水酸化
ナトリウム溶液でpH１１に調節しそして塩化メチレンで
抽出する。塩化メチレン溶液残留物からは、５.２リッ
トルのジイソプロピルエーテルから再結晶後に６９〜７
０℃の融点の１−（５−オキソヘキシル）−３−メチル
−７−プロピルキサンチンが約９０％収率（反応した３
−メチル−７−プロピルキサンチンに基づく）で得られ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス−ペーター・シユーベルト ドイツ連邦共和国デー−8031ヴエルトゼー −シユタイネバハ．レーシユタイク１ (72)発明者 ジヨン・グローメ ドイツ連邦共和国デー−6200ヴイースバー デン．フリツツ−ロイター−シユトラーセ １ (72)発明者 エルンスト・ユルゲン・シユナイダー ドイツ連邦共和国デー−6277バートカムベ ルク．ハインリヒ−ヘルト−シユトラーセ 22

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １−（５−オキソヘキシル）−３−メチ
   ル−７−ｎ−プロピルキサンチンまたは少なくとも一つ
   のその生理学的に許容される塩の、血液循環中断後の神
   経損傷の予防および治療用の医薬調製のための使用。
2. 【請求項２】 血液循環中断後の手術時間を延長するた
   めの請求項１記載の使用。
3. 【請求項３】 動脈または静脈の血管閉塞後に生じる神
   経損傷の予防または低減のための請求項１または２記載
   の使用。
4. 【請求項４】 血管外科手術後に生じる障害の予防また
   は治療のための請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
5. 【請求項５】 脳内酸素分圧を高めるための請求項１〜
   ４のいずれかに記載の使用。
6. 【請求項６】 血液循環が中断される手術前、後または
   中に投与するための請求項１〜５のいずれかに記載の使
   用。
7. 【請求項７】 薬学的に適切で生理学的に許容される賦
   形剤および適切な場合にはその他の希釈剤および／また
   はその他の活性物質または助剤のほかに有効含量の１−
   （５−オキソヘキシル）−３−メチル−７−ｎ−プロピ
   ルキサンチンまたは少なくとも一つのその生理学的に許
   容される塩を有する、血液循環中断後神経損傷の予防お
   よび治療用医薬。
8. 【請求項８】 １−（５−オキソヘキシル）−３−メチ
   ル−７−ｎ−プロピルキサンチンまたは少なくとも一つ
   のその生理学的に許容される塩を生理学的に許容される
   ビヒクルおよび適切な場合にはその他の適切な活性物
   質、添加剤または助剤と共に適切な投与剤型に転化する
   ことより成る請求項７記載の医薬の調製方法。