JPH05140199A - ポリペプチドの製造法 - Google Patents

ポリペプチドの製造法

Info

Publication number
JPH05140199A
JPH05140199A JP3325035A JP32503591A JPH05140199A JP H05140199 A JPH05140199 A JP H05140199A JP 3325035 A JP3325035 A JP 3325035A JP 32503591 A JP32503591 A JP 32503591A JP H05140199 A JPH05140199 A JP H05140199A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
bzl
formula
added
boc
reduced pressure
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP3325035A
Other languages
English (en)
Inventor
Sanji Sato
三治 佐藤
Yoshitaka Sako
▲吉▼隆 佐古
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BIO CHIBA KK
Original Assignee
BIO CHIBA KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BIO CHIBA KK filed Critical BIO CHIBA KK
Priority to JP3325035A priority Critical patent/JPH05140199A/ja
Publication of JPH05140199A publication Critical patent/JPH05140199A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 高純度、高収率で下記式（化１）のポリペプ
チドを製造する方法を提供する。 【構成】 下記式（化２）のポリペプチドを３番目のロ
イシン及び４番目のセリンの保護基を同時に脱離して環
化し、次いで残部の保護基を一挙に脱離して下記式（化
１）のポリペプチドを製造する方法。 【化１】 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式（化１）
【化１】 で表わされるポリペプチドの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、哺乳動物の血清カルシウム低下作
用を有するポリペプチドとしてはカルシトニンが広く知
られており、その構成は３２個のアミノ酸からなるポリ
ペプチドであって、その１番目と７番目のアミノ酸がＬ
−システインであり、両者のメルカプト基がジスルフィ
ド橋を形成しているものである。
【０００３】ところで、前記式（化１）で表わされるポ
リペプチド（一般名エルカトニン）は３１個のアミノ酸
からなり、７番目のＬ−システインの代りにα−Ｌ−ア
ミノスベリン酸が置き代り、そのω位のカルボキシル基
がＮ−末端アミノ酸のアミノ基と縮合して環状構造を形
成したポリペプチドである。かゝるポリペプチドの製造
法は既に特公昭５３−４１６７７号公報に記載されてお
り、反応の任意の過程で生成した式（化５）
【０００４】
【化５】 で表わされる基を含む構成単位を環化反応に付する工程
を含む方法である。そして具体的には配列順序１〜９の
部分で前記式（化５）の構成単位を有する低級ペプチド
を製造し、これを環化した後に、残部の１０〜３１のペ
プチドと縮合することにより式（化１）のポリペプチド
を生成させる方法である。
【０００５】この環化反応はオキシトシン（Ａ．Kobaya
shi ら、Bull. Chem. Soc. Jap. ４２, ３４９１（１９
６９））及びバゾプレッシン（Ｓ．Sakakibaraら、Bul
l. Chem. Soc. Jap. ４１，２８１６（１９６８））の
合成において採用された方法をエルカトニン合成に応用
したものである。
【０００６】この方法によれば環化反応において重合、
その他の副反応を抑える目的で高希釈法による反応が行
なわれるため、ピリジン等の溶剤の回収及びｐ−ニトロ
フェニルトリフルオロ酢酸エステルを多量に使用するこ
と等の欠点がある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前記
従来法における式（化５）で表わされる構成単位を有す
る低級ペプチドを残部のペプチドと縮合する前に環化反
応に付することに伴う前記問題点を解決し、高収率で式
（化１）のポリペプチドを取得し得るその製造法を提供
するにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成する本発
明は式（化１）
【化１】 で表わされるポリペプチドを製造するに当り、式（化
２）
【化２】 で表わされるポリペプチドをアミノ酸配列順序３番目の
ロイシンの保護基ｔ−ブチルエステル基と４番目のセリ
ンの保護基ｔ−ブトキシカルボニル基を同時に脱離する
ことにより環化し、次いで残部の保護基を一挙に脱離す
ることを特徴とするポリペプチドの製造法に関する。
【０００９】又前記目的を達成する本発明は式（化１）
【化１】 で表わされるポリペプチドを製造するに当り、式（化
３）
【化３】 で表わされる化合物を式（化４）
【化４】 で表わされる保護ペプチドと反応させて、式（化２）
【化２】 で表わされるポリペプチドを生成せしめ、次いでアミノ
酸配列順序３番目のロイシンの保護基ｔ−ブチルエステ
ル基と４番目のセリンの保護基ｔ−ブトキシカルボニル
基を同時に脱離することにより環化し、次いで残部の保
護基を一挙に脱離することを特徴とするポリペプチドの
製造法に関する。
【００１０】なお本明細書において、ポリペプチドを構
成するアミノ酸及び保護基を表示する略記号は次の意味
を有する。
【００１１】アミノ酸 Ｓｅｒ ：Ｌ−セリン Ａｓｎ ：Ｌ−アスパラギン Ｌｅｕ ：Ｌ−ロイシン Ｔｈｒ ：Ｌ−スレオニン Ｖａｌ ：Ｌ−バリン Ｇｌｙ ：グリシン Ｌｙｓ ：Ｌ−リジン Ｇｌｎ ：Ｌ−グルタミン Ｇｌｕ ：Ｌ−グルタミン酸 Ｈｉｓ ：Ｌ−ヒスチジン Ｔｙｒ ：Ｌ−チロシン Ａｌａ ：Ｌ−アラニン Ｐｒｏ ：Ｌ−プロリン Ａｒｇ ：Ｌ−アルギニン Ａｓｐ ：Ｌ−アスパラギン酸 保護基 ＢＯＣ ：ｔ−ブトキシカルボニル ＡＯＣ ：ｔ−アミロキシカルボニル Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃｌ）：Ｏ−クロロベンジルオキシカルボ
ニル Ｂｚｌ ：ベンジル Ｃｌ2 −Ｂｚｌ：２，６−ジクロルベンジル Ｃｂｚ ：ベンジルオキシカルボニル Ｔｏｓ ：トシル ＯＢｕt ：ｔ−ブチルエステル ＯＥｔ ：エチルエステル ＯＢｚｌ：ベンジルエステル ＯＮＰ ：ｐ−ニトロフェニルエステル ＯＳＵ ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル ＯＭｅ ：メチルエステル ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホリックトリアミド
【００１２】次に本発明について概説する。式（化３）
で表わされる化合物である未結合の開裂したヘキサペプ
チド１−６の合成に関して説明する。このヘキサペプチ
ドの縮合順序はＣ末端アミノ酸のα位のカルボキシル基
をメチルエステル基で保護したα−Ｌ−アミノスベリン
酸から、式（化３）のアミノ酸配列順序に従って個々の
アミノ酸、もしくは２個のアミノ酸からなる低級ペプチ
ドを順次縮合せしめて行なわれ、保護トリペプチド４−
６を得る。一方、ロイシンのカルボキシル基をｔ−ブチ
ルエステル基で保護したアミノ酸からそのアミノ酸配列
順序に従って、前述の如く個々のアミノ酸、もしくは２
個のアミノ酸からなる低級ペプチドを順次縮合させて行
なわれ、保護トリペプチド１−３を得る。次にこのトリ
ペプチド１−３のＮ末端アミノ基と前記で得たトリペプ
チド４−６のアミノスベリン酸のω位のカルボキシル基
とを縮合せしめて、式（化３）で表わされる化合物のＣ
末端（アミノスベリン酸）カルボキシル基をメチルエス
テル基で保護された化合物を得る。本発明方法におい
て、個々のアミノ酸もしくは２個のアミノ酸からなる低
級ペプチドの縮合は、例えばα−アミノ基を保護された
アミノ酸及びα−アミノ基を保護されかつ活性化末端カ
ルボキシル基をもつアミノ酸と保護された末端カルボキ
シル基を有するアミノ酸及びペプチドとを反応させるこ
とにより、実施することが可能である。
【００１３】活性化末端カルギボキシル基は活性エステ
ル例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルに変換
することにより活性化することが可能である。α−Ｌ−
アミノスベリン酸のα位のカルボキシル基は例えばメチ
ルエステル基、エチルエステル基、ベンジルエステル基
等で保護されるが、メチルエステル基で保護されるのが
好ましい。ロイシンのカルボキシル基はｔ−ブチルエス
テル基によって保護されるのが好ましい。又セリン、ス
レオニンの水酸基はベンジルエーテル基で保護されるの
が好ましい。
【００１４】本発明において、α位のアミノ基は通常ｔ
−ブトキシカルボニル基を用いるが、未閉環Ｎ末端保護
ペプチド１−６の１番目のセリンのアミノ基はベンジル
オキシカルボニル基で保護されることが好ましい。本発
明において好ましい縮合方法は、カルボジイミド法、活
性エステル法である。縮合の各段階でラセミ化の起こり
にくい方法を用いることが望ましく、ＨＯＳＵ−ＤＣＣ
（又はＷＳＣ）、又はＨＯＢＴ−ＤＣＣ（又はＷＳＣ）
法等を用いる。次に前述の如くして得られた式（化３）
で表わされる化合物のＣ末端カルボキシル基をメチル基
で保護した化合物をアルカリを用いて加水分解せしめ、
式（化３）で表わされる化合物を得る。加水分解におい
て用いられる極性溶媒、例えばメタノール、エタノール
を用いることが可能であるが通常はメタノールが好まし
い。アルカリは水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム
を用いることができるが、水酸化ナトリウムを用いるの
が好ましい。
【００１５】次に前記の未閉環Ｎ末端保護ペプチド１−
６と縮合する保護ペプチド７−３１の合成に関して説明
する。Ｃ末端アミノ酸アミド（プロリンアミド）から通
常、ペプチド合成において用いられる例えばＨＯＢＴ−
ＤＣＣ（又はＷＳＣ）、活性エステル法等を使用して、
個々の保護されたアミノ酸もしくは２〜３個の低級ペプ
チドを縮合せしめて、順次Ｎ末端の方向へペプチド鎖を
延長し、式（化４）で表わされる化合物を得る。ここ
で、各アミノ酸のα位のアミノ基及び官能基についての
保護基は前述の通りである。又リジンのε−アミノ基は
Ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル基、アルギニンの
グアジニノ基中のアミノ基はトシル基、グルタミン酸及
びアスパラギン酸の側鎖のカルボキシル基はベンジルエ
ステル基、チロシンの水酸基は２，６−ジクロロベンジ
ル基によって保護することが好ましい。
【００１６】次に前記の如く得られた２個の保護ペプチ
ド即ち未閉環Ｎ末端保護ペプチド１−６とＣ末端保護ペ
プチド７−３１を前述の如く、ペプチド合成の方法によ
り縮合せしめ、式（化２）で表わされる化合物を得る。
次いでかくして得られた式（化２）で表わされる化合物
を環化に付するものである。本発明における環化反応
は、第３番のロイシンのカルボニル基の保護基であるｔ
−ブチルエステル基 及び第４番のセリンのアミノ基の
保護基であるｔ−ブトキシカルボニル基を酸分解、例え
ば、ＴＦＡ又は４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン等による方法
によって同時に両方の保護基を脱離せしめて、Ｃ末端の
ロイシンのカルボニル基とＮ末端セリンの遊離アミノ基
とペプチド結合せしめ、環化を完成するものである。
【００１７】この環化反応に際し、ロイシンのカルボキ
シル基の保護は、ｔ−ブチルエステル基で保護されるこ
とが好ましく、又セリンのアミノ基の保護は例えばｔ−
ブトキシカルボニル基、アミルオキシカルボニル基等に
よって保護することが可能であり、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基による保護が好ましい。縮合方法としては前述の
如く、例えばＨＯＢＴ−ＤＣＣ（又はＷＳＣ）法、ＨＯ
ＳＵ−ＤＣＣ（又はＷＳＣ）法、活性エステル法等が用
いられる。又、環化の反応温度に関しては−５℃〜３５
℃が好ましく、通常は室温で行なわれる。反応溶媒は極
性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等を用いる
が、通常、ＤＭＦを用いて行なわれる。反応時間は１〜
５日間が適当であるが、通常１〜２日間で実施される。
又、使用する溶媒量については、式（化２）で表わされ
る化合物に対して、３〜１０００倍量を使用することが
できるが、３〜１０倍量で充分である。
【００１８】このようにして得られた式（化６）
【化６】 で表わされる保護環化ポリペプチドの全保護基は、好ま
しくは、酸分解、例えば、無水フッ化水素による方法に
よって全部の保護基が一挙に分解され、目的とする式
（化１）で表わされる化合物が高純度、高収率で得られ
る。
【００１９】
【実施例】次に実施例を示して、本発明を説明するが本
発明はこれにより限定されるものではない。 実施例中、縮合剤及び溶媒について記載した略記号は次
のとおりである。 ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸 ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル ＴｏｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸 ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド ＤＣＣ ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＷＳＣ ：Ｎ−エチル−Ｎ′−ジメチルアミノプロピ
ル−カルボジイミド ＨＯＳＵ ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド ＨＯＢＴ ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＭｅＯＨ ：メタノール ＥｔＯＨ ：エタノール ＡｃＯＨ ：酢酸
【００２０】 実施例における薄層クロマトグラフィー展開溶媒系 １ ＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ ９：１ ２ ＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ １０：１ ３ ＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ ９５：５：３ ４ ＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ ８５：１５：５ ５ ＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ ８５：１０：５ ６ ＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ ８０：２５：２ ７ ＣＨＣｌ3 −ＥｔＯＨ−ＡｃＯＥｔ ５： ２：５ ８ ＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ2 Ｏ １０：１０：１：１０の下層
【００２１】アミノ酸分析 被検体を６Ｎ−塩酸で１１０℃、２２時間加水分解し、
これを減圧乾固してアミノ酸分析に供した。
【００２２】生物活性測定法 被検体を１％酢酸ナトリウム（ｐＨ４．０：０．１％牛
血清アルブミン含有）溶液を用いて適当に希釈後、更に
希釈した液数種を雄幼若ラット（１００ｇ前後）１匹当
り０．１mlを尾静脈に注射し、注射１時間後に心臓より
血液を採取し、遠心分離して血清を採取し、血清中のカ
ルシウム濃度を分光学的方法（試薬：ワコーカルシウム
測定用キット）にて測定し、Ｃａ2+濃度を１０％低下さ
せるのに必要な量を１０ｍＭＲＣ（ Medical Research
Council ）Ｕと定義する。
【００２３】実施例１ 式（化２）
【化２】
【化４】 の化合物８００mg（０．２ミリモル）を冷却下ＴＦＡ４
mlに加え、室温で２時間攪拌後、減圧下濃縮してＴＦＡ
を留去し得られる残渣にジエチルエーテルを加え、生成
する沈殿をろ取する。この後、水酸化ナトリウム上デシ
ケーター中にて一夜乾燥せしめる。次いでこのものをＤ
ＭＦ２mlに溶解せしめ、冷却、攪拌下、トリエチルアミ
ンでｐＨ約５に調節した後、これに式（化３）
【化３】 の化合物３３０mg（０．３２ミリモル）ＨＯＢＴ５４mg
を加え、−５℃に冷却した後、ＷＳＣ３６μｌを加え
る。１時間攪拌後、室温で２日間攪拌する。反応後、反
応液に酢酸エチルを加えて生じる沈殿をろ取する。これ
をメタノール−ジエチルエーテル（３回）、ＤＭＦ−ジ
エチルエーテル（２回）で再結晶し、融点２４３〜２５
０℃（分解）の上記目的物８９０mg（９０．８％）を得
る。
【００２４】 Ｒｆ6 ＝０．６７ 〔α〕D 24 −２９．４１°（Ｃ＝０．１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ243 Ｈ330 Ｎ42Ｏ56Ｃｌ4 Ｓ・５Ｈ2 Ｏとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５８．６７ ６．７１ １１．８０ 計算値 ５８．３８ ６．８６ １１．７７
【００２５】実施例２ 式（化６）
【化６】 の化合物の製造 実施例１で製造した式（化２）
【化２】 の化合物８９０mg（０．１８ミリモル）を冷却下、ＴＦ
Ａ４mlを加えて、室温で３時間攪拌した後、減圧下濃縮
してＴＦＡを留去せしめる。得られる残渣にジエチルエ
ーテルを加えて生じた沈殿をろ取し、水酸化ナトリウム
上、デシケーター中にて一夜乾燥する。次いで、このも
のをＤＭＦ２mlに溶解し、冷却下、攪拌しながらトリエ
チルアミンでｐＨ約５に調節した後、ＨＯＢＴ５０mgを
加え、−５℃に冷却し、ＷＳＣ３５μｌを滴下する。１
時間攪拌した後、室温で２日間攪拌する。反応後、反応
液を冷却下、攪拌しながら１Ｎ−塩酸を多量に加え、生
じた沈殿をろ取する。これを水で洗浄後乾燥し、メタノ
ール−ジエチルエーテル（２回）、ＤＭＦ−メタノール
−ジエチルエーテル（３回）より再結晶して融点２５０
℃（分解）以上、上記目的物０．８２ｇ（９５．３％）
を得る。
【００２６】 Ｒｆ6 ＝０．７５ 〔α〕D 24 −９．８０°（Ｃ＝０．１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ234 Ｈ312 Ｎ42Ｏ53Ｃｌ4 Ｓ・４Ｈ2 Ｏとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５８．３２ ６．２６ １２．６３ 計算値 ５８．４７ ６．７１ １２．２４ アミノ酸分析 ： Ａｓｐ １．９８（２）、 Ｔｈｒ ３．６５（４）、 Ｓｅｒ ２．７４（３）、 Ｇｌｕ ２．７７（３）、 Ｇｌｙ ３．１０（３）、 Ａｌａ １．００（１）、 Ｖａｌ ２．０１（２）、 Ａｓｕ １．０６（１）、 Ｌｅｕ ５．６２（５）、 Ｔｙｒ ０．９３（１）、 Ｌｙｓ １．９５（２）、 Ｈｉｓ ０．９０（１）、 Ａｒｇ ０．９８（１）、 Ｐｒｏ ２．１６（２）．
【００２７】実施例３ 式（化１）
【化１】 のポリペプチドの製造 実施例２で製造した式（化６）
【化６】 の化合物８２０mgをフッ化水素１０ml中、アニソール３
ml存在下、０℃で６０分間反応させる。反応終了後、フ
ッ化水素を減圧留去した後、残渣をジエチルエーテルで
洗浄後風乾して１Ｍ−酢酸に溶解し、この溶液をイオン
交換樹脂カラム（ダウエックス１×２、酢酸形）に通
し、０．２Ｍ−酢酸で溶出する。溶出液を集め、凍結乾
燥して６０９mgの粉末を得る。次いでこのものを下記の
分析条件で高速液体クロマトグラフィーにより、大量に
分取精製して、凍結乾燥後、目的化合物１５０mg（６０
００ＭＲＣＵ／mg）を得る。融点２４０℃（分解）
【００２８】 ＴＬＣ：１スポット 〔α〕D 24 −９０°（Ｃ＝０．２５、０．１Ｍ ＡｃＯＨ） Ｒｆ＝０．７0 （担体：メルク社セルロース、展開溶媒、ｎ−ＢｕＯＨ： ピリジン：ＡｃＯＨ：Ｈ2 Ｏ（＝１５：１０：３：１２） アミノ酸分析 ： Ａｓｐ １．９７（２）、 Ｔｈｒ ３．７８（４）、 Ｓｅｒ ２．７８（３）、 Ｇｌｕ ２．８８（３）、 Ｇｌｙ ３．０９（３）、 Ａｌａ １．００（１）、 Ｖａｌ ２．０９（２）、 Ａｓｕ １．０２（１）、 Ｌｅｕ ５．３９（５）、 Ｔｙｒ ０．８９（１）、 Ｌｙｓ １．９６（２）、 Ｈｉｓ ０．９２（１）、 Ａｒｇ ０．９６（１）、 Ｐｒｏ ２．０２（２）．
【００２９】分析条件： カラム：ＯＤＳ（２１．５×３００mm） 溶離液：３４％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ 流 量：９０ml／min 温 度：室温 検 出：２２０nm
【００３０】次に前記の実施例において使用した原料化
合物を製造した実施例について説明する。
【００３１】実施例４ 式（化３）
【化３】 の製造
【００３２】（１）Ｃｂｚ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−ＯＢｕt
の製造 Ｃｂｚ−Ａｓｎ−ＯＨ １．１８ｇ、Ｈ−Ｌｅｕ−ＯＢ
ｕt ・ＨＣｌ ０．９８ｇ及びＨＯＢＴ０．６０ｇをＤ
ＭＦ６mlに溶解し、−５℃に冷却、攪拌下ＷＳＣ０．６
６mlを滴下する。１時間後室温に戻し一夜攪拌する。反
応後、反応液を減圧下留去して得られる油状残渣に酢酸
エチル５０mlを加えて溶解する。酢酸エチル層を飽和食
塩水で１回、１％クエン酸で３回、飽和食塩水で１回、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回、飽和食塩水で３
回、順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。酢酸エチルを減圧下濃縮して得られた油状残渣を酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して、融点１３３〜１
３４℃の上記目的物１．７１ｇ（８８．６％）を得る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ1 ＝０．５１ 〔α〕D 24 −２０．９６°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ22Ｈ33Ｎ3 Ｏ6 として〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ６１．０５ ７．６６ ９．４６ 計算値 ６０．６７ ７．６４ ９．６５
【００３３】（２）Ｃｂｚ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｎ
−Ｌｅｕ−ＯＢｕt の製造 Ｃｂｚ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−ＯＢｕt １．１０ｇ（２．５
ミリモル）をメタノール８mlに溶解し、５％パラジウム
−炭素を加え約３．５時間水素添加を行う。触媒ろ別
後、ろ液を減圧下留去して得られる残渣をＤＭＦ４mlに
溶解する。これにＣｂｚ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ
０．８２ｇ、ＨＯＢＴ ０．３４ｇを加えて溶解し−５
℃に冷却攪拌下、ＷＳＣ０．４６mlを滴下する。１時間
後、室温に戻し一夜攪拌する。反応後、ＤＭＦを減圧下
留去せしめ得られる油状残渣に酢酸エチル５０mlを溶解
する。この酢酸エチル層を飽和食塩水で１回、１％クエ
ン酸で３回、飽和食塩水で１回、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で３回、飽和食塩水で３回、順次洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧下濃縮
後、得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶
して、融点１５５〜１５６℃の上記目的物１．３１ｇ
（８４．５％）を得る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ＝０．４９ 〔α〕D 24 −１３．９７°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ32Ｈ44Ｎ4 Ｏ8 として〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ６２．７９ ７．２７ ８．９３ 計算値 ６２．７３ ７．２４ ９．１４
【００３４】 アルデヒド０．６９ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸０．１
５ｇ、ベンゼン６５mlの混合物を５時間加熱還流を行
う。反応後、反応液を室温に戻し飽和食塩水で３回洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ベンゼンを減
圧下留去して油状残渣約５．２４ｇを得る。この油状物
をメタノール３０mlに溶解し、冷却、攪拌しながら、金
属ナトリウム０．３６ｇをメタノール３０mlに溶解して
得られる冷ナトリウムメチラートを加えて一夜室温に放
置する。反応後、１Ｎ−塩酸にてｐＨ５に調整した後、
メタノールを減圧下留去して、得られる油状残渣を酢酸
エチルに溶解する。これを、１Ｎ−塩酸、飽和食塩水で
４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後酢酸エチルを
減圧下留去して得られる上記目的物より成る油状物約
５．０２ｇを得る。
【００３５】 ０ml、水１５mlに溶解し、５％パラジウム−炭素を加え
て３時間水素添加を行う。触媒をろ別後、ろ液を約１０
ml迄減圧下濃縮する。これにジオキサン２０mlを加え、
冷却下攪拌しながらトリエチルアミン２．１６mlを滴下
し、次いで、ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＳｕ ８．
１３ｇを加えて室温で３日間攪拌する。反応後、反応液
を１０ml迄減圧下濃縮する。これを酢酸エチルで抽出
し、１Ｎ−塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した後、酢酸エ
チルを減圧下濃縮し得られた油状物をエーテル３０mlに
溶解せしめ、５％炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。
これを、少量のエーテルで洗浄した後、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層を飽和食塩水、１Ｎ−塩酸、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。酢酸エチルを減圧下留去して上記目的物より成る油
状物約５．１４ｇを得る。
【００３６】（５）式（化７）
【化７】 の製造 ４ｇに冷却下、ＴＦＡ２０mlを加えて溶解し、室温で３
０分間攪拌した後、ＴＦＡを減圧下留去して得られる油
状残渣をＮａＯＨ上、デシケーター中で一夜乾燥する。
この油状物をＤＭＦ９mlに溶解し、冷却下攪拌しながら
トリエチルアミンを加えてｐＨ約７とし、ＢＯＣ−Ｓｅ
ｒ（Ｂｚｌ）−ＯＳｕ ４．７１ｇを加え、室温で２日
間攪拌する。反応後、ＤＭＦを減圧下留去して得られる
油状残渣に酢酸エチルを加えて溶解する。これを１Ｎ−
塩酸、飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリウム溶液、飽和
食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。次いで、酢酸エチルを減圧下留去して残渣をエーテ
ル５０mlに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム溶液で抽出
する。これを塩酸々性とし、酢酸エチルで抽出する。こ
の酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。酢
酸エチルを減圧下留去し、得られる油状物をエーテル−
ｎ−ヘキサンで再沈殿を行い、融点１０８〜１０９℃の
上記目的物４．３４ｇ（６２．２％）を得る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ3 ＝０．６７ 〔α〕D 24 ＋６．９９°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ35Ｈ49Ｎ3 Ｏ10として〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ６２．７７ ７．４１ ５．９４ 計算値 ６２．５８ ７．３５ ６．２５
【００３７】（６）式（化８）
【化８】 の化合物の製造 Ｃｂｚ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−ＯＢｕt
１．９１ｇ（３．１ミリモル）をメタノール３０mlに溶
解し、５％パラジウム−炭素を加えて、約５時間水素添
加を行った後、触媒をろ別した後、ろ液を減圧下留去し
て残渣を五酸化りん上一夜、デシケーター中にて乾燥す
る。これをＤＭＦ１０mlに溶解し、ＢＯＣ−Ｓｅｒ（Ｂ
ｚｌ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ） に冷却下攪拌しながら、ＷＳＣ０．５７ml滴下する。１
時間攪拌後、室温で２日間攪拌する。反応後、ＤＭＦを
減圧下留去して得られる残渣を酢酸エチルに溶解する。
これを飽和食塩水で１回、１％クエン酸で３回、飽和食
塩水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回、飽和
食塩水で３回の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。酢酸エチルを減圧下留去して得られる残渣
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して、融点１７４
〜１７９℃の上記目的物２．４９ｇ（７６．６％）を得
る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ1 ＝０．５９ 〔α〕D 24 −５．９８°（Ｃ＝０．５、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ52Ｈ79Ｎ7 Ｏ15として〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ６０．０４ ７．７０ ８．９１ 計算値 ５９．９３ ７．６４ ９．４１ アミノ酸分析 ： Ａｓｐ １．０２（１）、 Ｔｈｒ ０．８９（１）、 Ｓｅｒ １．７３（２）、 Ｌｅｕ １．００（１）、 α−アミノスベリン酸 １．０２（１）．
【００３８】（７）式（化３）
【化３】 の化合物の製造 式（化８）
【化８】 の化合物２．４７ｇ（２．４ミリモル）をメタノール３
０ml、ＴＨＦ１０mlの混合溶媒に溶解して、１Ｎ−水酸
化ナトリウム３．１mlを加え室温で７時間攪拌する。反
応後、反応液を減圧下濃縮して、得られる油状物に水を
加え冷却攪拌し、１Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ８に調
整後、このアルカリ層を少量のジエチルエーテルで洗浄
する。次いで１Ｎ−塩酸でｐＨ３にし、酢酸エチルで抽
出する。この酢酸エチル層を飽和食塩水で３回洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧
下留去して得られる残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで
再結晶して、融点１８５〜１９１℃の上記目的物１．９
８ｇ（８１．１％）を得る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ1 ＝０．２４ Ｒｆ5 ＝０．６６ 〔α〕D 24 ＋８．９８°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ51Ｈ77Ｎ7 Ｏ15として〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５９．６３ ７．７８ ９．２６ 計算値 ５９．５８ ７．５５ ９．５４ アミノ酸分析 ： Ａｓｐ １．０４（１）、 Ｔｈｒ ０．８６（１）、 Ｓｅｒ １．７４（２）、 Ｌｅｕ １．００（１）、 α−アミノスベリン酸 １．０１（１）．
【００３９】実施例５ 式（化４）
【化４】 の化合物の製造
【００４０】（１）ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ
−ＮＨ2 の製造 ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）ＯＨ ５．６ｇ、Ｈ−Ｐｒｏ
−ＮＨ2 ・ＨＣｌ ２．５ｇをＴＨＦ２４mlに溶解し、
これにＨＯＢＴ２．５ｇを加えて−５℃に冷却し、ＷＳ
Ｃ２．８５mlを滴下する。このまま１時間攪拌後、室温
で一夜攪拌する。反応後、反応液を減圧下留去せしめ、
得られる残渣に酢酸エチル３０mlを加えて溶解し、１Ｎ
塩酸で３回、飽和食塩水で１回、５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液で３回、飽和食塩水で３回、順次洗浄する。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧下濃縮
し、得られる油状残渣をシリカゲル７０ｇを用いてクロ
マトグラフィーを行う。ベンゼン−酢酸エチル（１：
１）、酢酸エチル、酢酸エチル−メタノール（３：１）
の順で溶出する。目的物質を集めて、減圧下濃縮し、油
状残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化せしめて、上記目
的物の白色粉末５．５ｇ（７４．９％）を得る。 Ｒｆ3 ＝０．６４ 〔α〕D 25 −１５．１°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ21Ｈ31Ｎ3 Ｏ5 として〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ６２．１０ ８．０５ １０．０１ 計算値 ６２．２０ ７．７１ １０．３６
【００４１】（２）ＢＯＣ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ
の製造 ＢＯＣ−Ａｌａ−ＯＨ ２．８４ｇ、Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＢ
ｚｌ・Ｔｏｓ−ＯＨ５．００ｇをＴＨＦ１５mlに溶解
し、これにＨＯＢＴ２．００ｇを加え、−５℃に冷却す
る。ＷＳＣ２．８mlを滴下した後、１時間攪拌する。次
いで、室温で一夜攪拌する。反応後、ＴＨＦを減圧下留
去せしめ、得られる油状残渣に酢酸エチル４０mlを加
え、１Ｎ塩酸で３回、飽和食塩水で１回、５％炭酸水素
ナトリウム溶液で３回、飽和食塩水で３回、順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを減
圧下留去し、得られる残渣をｎ−ヘキサンで処理して粗
生成物を得、次いで、これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
で２回再結晶を行い、融点８５〜８７℃の上記目的物
１．４４ｇ（９８．０％）を得る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ3 ＝０．５４
【００４２】（３）ＢＯＣ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯＨの製
造 ＢＯＣ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ ８．００ｇをＴＨ
Ｆ６０mlに溶解し、５％パラジウム−炭素４００mgの存
在下、約６時間水素添加を行った後、触媒をろ去し、ろ
液を減圧下濃縮して得られる残渣をｎ−ヘキサンで処理
して固化し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶を行
い、融点１２０〜１２２℃の上記目的物１．４４ｇ（９
８．６％）を得る ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ5 ＝０．２４ 〔α〕D 28 −８．８０°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ10Ｈ18Ｎ2 Ｏ5 として〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ４８．７０ ７．１５ １１．３２ 計算値 ４８．７７ ７．３７ １１．３８
【００４３】（４）ＢＯＣ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ
（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 の製造 ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 ２．３７ｇ
（５．８ミリモル）に氷冷下、ＴＦＡ７mlを加えて、室
温で４０分間攪拌後、ＴＦＡを減圧下留去せしめ、得ら
れる油状残渣にジエチルエーテルを加えて、析出した生
成物をろ取し、水酸化ナトリウム上で、一夜真空乾燥し
て、Ｈ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 −ＴＦＡ塩
を得る。上記の生成物、ＢＯＣ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯＨ
１．４４ｇ及びＨＯＢＴ ０．８ｇをＴＨＦ２５mlに
加え溶解して、−５℃に冷却する。ＷＳＣ１．２５mlを
滴下後、１時間攪拌した後、室温で一夜攪拌する。反応
後、反応液を減圧下留去して得られる油状残渣を、酢酸
エチルに溶解する。１Ｎ塩酸で３回、飽和食塩水で１
回、５％炭酸水素ナトリウム溶液で３回、飽和食塩水で
３回の順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下濃縮して得られる残渣を、シリカゲル７０ｇを用
いてカラムクロマトグラフィーを行う。酢酸エチル、酢
酸エチル−メタノールの順で展開し、目的物を集めて、
減圧下濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化さ
せ、融点１１０〜１２０℃の上記目的物２．５３ｇ（８
１．１％）を得る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ7 ＝０．２７ Ｒｆ8 ＝０．４９ 〔α〕D 24 −１４．９７°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ26Ｈ39Ｎ5 Ｏ7 ・１／４Ｈ2 Ｏとして〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５８．１７ ７．２６ １２．７６ 計算値 ５８．０３ ７．４０ １３．０１
【００４４】（５）ＢＯＣ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＥｔの
製造 ＢＯＣ−Ｖａｌ−ＯＨ １０．００ｇ、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｏ
Ｅｔ・ＨＣｌ ６．４２ｇ及びＨＯＢＴ６．２２ｇをＤ
ＭＦ５０mlに加え、−５℃に冷却し、攪拌下、ＷＳＣ
８．４ml滴下後、このまま１時間攪拌する。次いで室温
で一夜攪拌する。反応後、反応液を減圧下留去して、残
渣を酢酸エチルに溶解する。１Ｎ塩酸で３回、飽和食塩
水で１回、５％炭酸水素ナトリウム溶液で３回、飽和食
塩水で３回の順で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、酢酸エチルを減圧下留去せしめ得られる残渣
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して、融点９６．
５〜９８℃の上記目的物１１．３ｇ（８１．３％）を得
る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ3 ＝０．６１
【００４５】（６）ＢＯＣ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨの製
造 ＢＯＣ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ １１．３ｇをメタノ
ール２０mlに溶解し、冷却下、攪拌しながら１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液４５mlを加えて、室温で３時間攪拌した
後、１Ｎ塩酸でｐＨ８に調節する。反応液を減圧下濃縮
してメタノールを留去した後、水層をジエチルエーテル
で洗浄する。次いで水層を１Ｎ塩酸でｐＨ２に調節後、
酢酸エチル３０mlで４回抽出する。この抽出液を飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。酢
酸エチルを減圧下濃縮し、得られる残渣を酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンで２回再結晶して、融点１１０〜１１５℃
（分解）の上記目的物９．６ｇ（９４．１％）を得る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ3 ＝０．２９ 〔α〕D 24 −１５．０°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ12Ｈ12Ｎ2 Ｏ5 として〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５２．２４ ７．９４ １０．０５
【００４６】（７）ＢＯＣ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−
Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 の製造 ＢＯＣ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−
ＮＨ2 ３．０ｇ（５．６ミリモル）を冷却下、ＴＦＡ１
０mlを加えて溶解し、室温で３０分間攪拌後、減圧下で
ＴＦＡを留去せしめ、残渣にジエチルエーテルを加えて
生じた結晶をろ取し、水酸化ナトリウム上デシケーター
中にて一夜乾燥して、Ｈ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂ
ｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 ・ＴＦＡ塩を得る。これをＴＨ
Ｆ４０mlに溶解し、−５℃に冷却する。トリエチルアミ
ンでｐＨ約５に調製した後、ＢＯＣ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−
ＯＨ １．５ｇ及びＨＯＢＴ７．６ｇを加え、この混合
物中に−５℃でＷＳＣ１．１mlを滴下する。この温度で
１時間、室温で一夜攪拌して反応を完結し、反応液を減
圧下留去して得られる油状残渣をクロロホルム４０mlに
溶解する。この溶液を１Ｎ塩酸で２回、飽和食塩水で１
回、５％炭酸水素ナトリウム溶液で３回、飽和食塩水で
３回、順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
クロロホルムを減圧下濃縮し、残渣をメタノール−ジエ
チルエーテルで再結晶を行い、融点１１７〜１３４℃の
上記目的物３．２ｇ（８２．１％）を得る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ8 ＝０．５２ 〔α〕D 24 −１３．９７°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ33Ｈ51Ｎ7 Ｏ9 ・１／２Ｈ2 Ｏとして〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５６．５９ ７．３３ １３．８４ 計算値 ５６．７２ ７．５０ １４．０３
【００４７】（８）ＢＯＣ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａ
ｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒ
ｏ−ＮＨ2 の製造 ＢＯＣ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂ
ｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ 2 ２．３ｇ（２．６ミリモル）に
氷冷下ＴＦＡ８mlを加えて攪拌し溶解させる。室温で３
０分間反応後、減圧下ＴＦＡを留去せしめ、得られる残
渣をジエチルエーテルで処理し、結晶化後これをろ取
し、水酸化ナトリウム上で減圧下乾燥する。次に、この
ものをＤＭＦ６mlに溶解し、冷却下、トリエチルアミン
でｐＨ７．５に調節後、ＢＯＣ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−
ＯＳｕ ２．２ｇ及びＨＯＢＴ７０mgを加え、１時間攪
拌後室温で２日間攪拌する。その間トリエチルアミンで
ｐＨ７．５に調節する。反応後、反応液を冷却下、攪拌
しながら多量の水を加えて生じた沈殿をろ取し乾燥した
後、メタノール−ジエチルエーテルで２回再結晶して、
融点１８７〜１９１℃の上記目的物２．７ｇ（９０．０
％）を得る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ8 ＝０．４１ 〔α〕D 24 −２２．９５°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ44Ｈ62Ｎ8 Ｏ12・１／２Ｈ2 Ｏとして〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５８．４８ ６．９５ １２．３３ 計算値 ５８．４６ ７．０２ １２．４０ アミノ酸分析 ： Ａｓｐ １．０２（１）、 Ｔｈｒ ０．９０（１）、 Ｇｌｙ １．９６（２）、 Ａｌａ ０．９２（１）、 Ｖａｌ １．００（１）、 Ｐｒｏ ０．９９（１）．
【００４８】（９）ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ
（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈ
ｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 の製造 ＢＯＣ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ
−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 ２．７ｇ
（２．５ミリモル）に冷却下、ＴＦＡ１０mlを加えて溶
解し室温で３０分間攪拌後、減圧下ＴＦＡを留去せしめ
残渣をジエチルエーテルで処理し、結晶化後ろ取し、水
酸化ナトリウム上で真空乾燥する。これをＤＭＦ１０ml
に溶解させて冷却下、トリエチルアミンでｐＨ７．５に
調節する。これにＨＯＢＴ４０mg及びＢＯＣ−Ｔｈｒ
（Ｂｚｌ）−ＯＳｕ １．９ｇを加えて、このまま１時
間攪拌する。次いで室温で２日間攪拌する。その間、ト
リエチルアミンで反応液をｐＨ７．５に調節する。反応
後、多量の水を反応液に加え、析出した沈殿をろ取し、
乾燥してメタノール−ジエチルエーテルで２回再結晶し
て、融点１７９〜１８５℃の上記目的物２．７ｇ（８
１．８％）を得る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ5 ＝０．５７ Ｒｆ8 ＝０．５５ 〔α〕D 24 −１７．９３°（Ｃ＝０．５、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ55Ｈ75Ｎ9 Ｏ14・１／２Ｈ2 Ｏとして〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ６０．２０ ６．８８ １１．５４ 計算値 ６０．３１ ６．９９ １１．５１ アミノ酸分析 ： Ａｓｐ １．０１（１）、 Ｔｈｒ １．６９（２）、 Ｇｌｙ ２．００（２）、 Ａｌａ １．０１（１）、 Ｖａｌ １．００（１）、 Ｐｒｏ １．０８（１）
【００４９】（10）ＢＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ
（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａ
ｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 の製
造 ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａ
ｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒ
ｏ−ＮＨ2 １．４ｇ（１．０ミリモル）を冷却下ＴＦＡ
５mlを加えて溶解し、室温で４０分間攪拌した後減圧
下、ＴＦＡを留去せしめ、得られる残渣にジエチルエー
テルを加えて結晶化し、これをろ取して、水酸化ナトリ
ウム上にて真空乾燥する。このものをＤＭＦ７mlに溶解
し、−５℃に冷却してトリエチルアミンでｐＨ約５に調
整した後、ＨＯＢＴ０．２２ｇ、ＢＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）−ＯＨ １．０２ｇを加え溶解し、ＷＳＣ０．２９
mlを滴下する。１時間攪拌した後、室温で一夜攪拌す
る。反応終了後、反応液に酢酸エチル４０ml加えて結晶
化し、ろ取して、メタノール−ジエチルエーテルで再結
晶を２回行い、融点２０５〜２０８℃の上記目的物１．
５ｇ（８３．３％）を得る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ5 ＝０．４９ 〔α〕D 24 −５．９８°（Ｃ＝０．５、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ68Ｈ93Ｎ13Ｏ17Ｓ・Ｈ2 Ｏとして〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５８．０３ ６．６９ １２．７９ 計算値 ５７．７４ ６．７７ １２．８７ アミノ酸分析 ： Ａｓｐ １．００（１）、 Ｔｈｒ １．８５（２）、 Ｇｌｙ １．９６（２）、 Ａｌａ ０．９１（１）、 Ｖａｌ １．００（１）、 Ａｒｇ １．０１（１）、 Ｐｒｏ ０．９６（１）．
【００５０】（11）ＢＯＣ−Ｔｙｒ（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）
−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌの製造 ＢＯＣ−Ｔｙｒ（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）−ＯＨ ３．０ｇ、
Ｈ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌ １．６ｇをジクロロメ
タン１２mlに溶解し−５℃に冷却してＷＳＣ１．４２ml
を滴下した後、１時間攪拌する。次いで室温で一夜攪拌
する。反応後、反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル６０mlに溶解し、酢酸エチル層を１Ｎ塩酸で３回、飽
和食塩水で１回、５％炭酸水素ナトリウム溶液で３回、
飽和食塩水で３回の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。酢酸エチルを減圧下濃縮して得られる油
状残渣の粗生成物をシリカゲル５０ｇを用いてカラムク
ロマトグラフィーを行う。クロロホルム−酢酸エチル
（４：１）の混合溶媒で溶出を行い目的物を集め、減圧
下濃縮して得られる油状の上記目的物４．４ｇを得る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ3 ＝０．７１
【００５１】（12）ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ
（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌの製造 ＢＯＣ−Ｔｙｒ（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ
４．４ｇ（７．０ミリモル）を冷却下、ＴＦＡ１０ml
を加えて溶解し、室温で３０分間攪拌した後、減圧下Ｔ
ＦＡを留去し得られる油状残渣を水酸化ナトリウム上で
一夜真空乾燥する。次に、このものをＤＭＦ８mlに溶解
し−５℃に冷却下トリエチルアミンでｐＨ約７に調節し
た後、この溶液にＨＯＢＴ０．１１ｇ、ＢＯＣ−Ｔｈｒ
（Ｂｚｌ）−ＯＳｕ ３．１ｇを加え１時間攪拌後、室
温で一夜攪拌する。反応後、反応液を減圧下濃縮し得ら
れる油状残渣に水５０mlを加えて、酢酸エチル３０mlで
３回抽出する。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸で３回、飽和食
塩水で１回、５％炭酸水素ナトリウム溶液で３回、飽和
食塩水で３回の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。酢酸エチルを減圧下濃縮し、残渣をジエチルエ
ーテル−ｎ−ヘキサンで２回再結晶して、融点１１６〜
１１８℃の上記目的物４．７ｇ（８２．５％）を得る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ3 ＝０．６８ Ｒｆ7 ＝０．８１ 〔α〕D 24 −２７．０°（Ｃ＝１、ＤＭＦ）
【００５２】（13）ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ
（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＯＨの製造 ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）
−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ９．０ｇ（０．０１モル）をＴＨＦ
３０mlに溶解し、冷却し攪拌下１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液１４．４mlを滴下した後、室温で４時間攪拌する。反
応終了後、１Ｎ塩酸でｐＨ７に調節し減圧下濃縮してＴ
ＨＦを留去せしめる。次に、水溶液に水を加えてジエチ
ルエーテルで洗浄後、水層を１Ｎ塩酸でｐＨ２とし、酢
酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを
減圧下留去せしめ得られる残渣にｎ−ヘキサンを加えて
結晶化し、融点１０１〜１０６℃の上記目的物７．８ｇ
（９７．５％）を得る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ3 ＝０．５９ 元素分析〔Ｃ37Ｈ43Ｎ3 Ｏ8 Ｃｌ2 として〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ６０．２７ ６．０９ ５．８７ 計算値 ６０．３４ ６．０５ ５．８６
【００５３】（14）ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ
（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈ
ｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−
Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 の
製造 ＢＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ
（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈ
ｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 ２．００ｇ（１．４ミリ
モル）を冷却下、ＴＦＡ８mlを加えて溶解し室温で１時
間攪拌後、減圧下ＴＦＡを留去せしめ残渣をジエチルエ
ーテルで処理した後、水酸化ナトリウム上で真空乾燥す
る。次いで、このものをＤＭＦ７mlに溶解し−５℃に冷
却下トリエチルアミンでｐＨ５に調節した後、これにＨ
ＯＢＴ０．２６ｇ、ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ
（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）─Ｐｒｏ−ＯＨ １．３８ｇを加え
て１時間攪拌する。その後、室温で一夜攪拌する。反応
後、反応液にメタノール１００mlとジエチルエーテル３
０mlを加え、析出した生成物をろ取し、これをメタノー
ル−ジエチルエーテルで３回、ＤＭＦ−ジエチルエーテ
ル、メタノール−ジエチルエーテルの順で再結晶して、
融点１８９〜１９３℃の上記目的物２．４２ｇ（８４．
３％）を得る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ5 ＝０．５４ Ｒｆ8 ＝０．４９ 〔α〕D 24 −２０．９６°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ100 Ｈ126 Ｎ16Ｏ22Ｃｌ2 Ｓとして〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５９．７８ ６．２９ １１．１５ 計算値 ５９．８４ ６．３３ １１．１７ アミノ酸分析 ： Ａｓｐ １．０１（１）、 Ｔｈｒ ２．６０（３）、 Ｇｌｙ １．９１（２）、 Ａｌａ ０．８９（１）、 Ｖａｌ １．００（１）、 Ｔｙｒ ０．９６（１）、 Ａｒｇ １．０３（１）、 Ｐｒｏ ２．０６（２）．
【００５４】（15）ＢＯＣ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）
─Ｔｙｒ（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ
−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ
−ＮＨ2 の製造 ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）─Ｔｙｒ（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓ
ｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 ２．０４ｇ（１．０ミ
リモル）に冷却下、ＴＦＡを８ml加えて攪拌し、室温で
４０分間攪拌後、減圧下ＴＦＡを留去して得られる残渣
にジエチルエーテルを加えて結晶化を行い、これをろ取
して水酸化ナトリウム上で真空乾燥する。次に、このも
のをＤＭＦ８．５mlに溶解し−５℃に冷却する。トリエ
チルアミンでｐＨ７．５に調節した後、ＨＯＢＴ４０m
g、ＢＯＣ−Ｇｌｎ−ＯＮＰ ０．６０ｇを加えて１時
間攪拌した後、室温で２日間攪拌する。反応終了後、反
応液を冷却し攪拌下、多量の水を投入して生じた沈殿を
ろ取し風乾した後、ＤＭＦ−メタノール−ジエチルエー
テルで再結晶して、融点１８１〜１８４℃の上記目的物
１．７４ｇ（８０．２％）を得る。 Ｒｆ5 ＝０．２９ 〔α〕D 24 −１７．９６°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ105 Ｈ134 Ｎ18Ｏ24Ｃｌ2 Ｓとして〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５８．９９ ６．３２ １１．７４ 計算値 ５９．０６ ６．３３ １１．８１ アミノ酸分析 ： Ａｓｐ １．０２（１）、 Ｔｈｒ ２．６８（３）、 Ｇｌｕ １．０２（１）、 Ｇｌｙ １．９７（２）、 Ａｌａ ０．９１（１）、 Ｖａｌ １．００（１）、 Ｔｙｒ ０．９７（１）、 Ａｒｇ １．００（１）、 Ｐｒｏ ２．１０（２）．
【００５５】（16）ＢＯＣ−Ｌｙｓ〔Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃ
ｌ）〕−Ｌｅｕ−ＯＥｔの製造 ＢＯＣ−Ｌｙｓ〔Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃｌ）〕−ＯＨ １５．
０ｇ、Ｈ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ・ＨＣｌ ７．０ｇ及びＨＯ
ＢＴ５．３ｇをジクロロメタン１５０mlに加えて攪拌し
溶解する。−５℃に冷却しＷＳＣ８ml滴下後、１時間攪
拌する。次いで室温で一夜攪拌する。反応後、ジクロロ
メタンを減圧下留去して、残渣を酢酸エチル１５０mlに
溶解し、１Ｎ塩酸、飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧下留去して得られる
残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、融点７
７〜８０℃の上記目的物１５．９ｇ（７９．１％）を得
る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ3 ＝０．６８
【００５６】（17）ＢＯＣ−Ｌｙｓ〔Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃ
ｌ）〕−Ｌｅｕ−ＯＨの製造 ＢＯＣ−Ｌｙｓ〔Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃｌ）〕−Ｌｅｕ−ＯＥ
ｔ ３．７０ｇをエタノール２０mlに溶解し、０℃で１
Ｎ水酸化ナトリウム７．９８mlを加え室温で３時間攪拌
した後、１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整して減圧下濃縮し、残
渣をジエチルエーテルで洗浄して水層をｐＨ３に調整し
た後、酢酸エチルで３回抽出し酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
濃縮し残渣にジエチルエーテルを加え次いで、これを減
圧下留去し乾燥して、融点５２〜６５℃の上記目的物
３．５０ｇ（９９．７％）を得る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ3 ＝０．４５ 〔α〕D 24 −１５．９７°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ25Ｈ38Ｏ7 Ｎ3 Ｃｌとして〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５６．２８ ７．３５ ８．００ 計算値 ５６．８７ ７．３１ ７．９６
【００５７】（18）ＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−ＯＨの製
造 Ｈ−Ｈｉｓ−ＯＨ・ＨＣｌ ３．００ｇ（１４．３ミリ
モル）を水３０mlに溶解し、冷却下トリエチルアミン２
mlを加えて、ｐＨ７に調整した後、ＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｓｕ ６．５７ｇを加えて、反応液が均一透明になるよ
うにＴＨＦ及び水を加える。室温で２日間攪拌後、反応
液を減圧下濃縮し水層中に析出した結晶をろ別し、ろ液
を減圧下留去して得られる残渣を水飽和のｎ−ブタノー
ル溶液に溶解し、このものをｎ−ブタノール飽和の水溶
液で洗浄した後、減圧下濃縮する。残渣にジエチルエー
テルを加えて結晶化せしめ、ろ取し乾燥した後、メタノ
ール−ジエチルエーテルで再結晶して、融点１７３〜１
７４．５℃の上記目的物４．４６ｇ（８５．８％）を得
る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ6 ＝０．２４ 〔α〕D 19 −０．１９°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ17Ｈ28Ｏ5 Ｎ4 として〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５３．３９ ７．６５ １４．７１ 計算値 ５５．４２ ７．６６ １５．２１
【００５８】（19）ＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）
−ＯＨの製造 炭酸水素ナトリウム６．１ｇを水３０mlに溶解し、Ｈ−
Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ ７ｇ（０．０３６モル）、ジ
オキサン６mlを加える。この溶液にＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｓｕ １０ｇをＤＭＦ９mlに溶解した溶液を加えた後、
更にＤＭＦを３ml加えて、室温で一夜攪拌する。反応
後、反応液をｐＨ７に調整し、有機溶媒を減圧下留去せ
しめ、水層を酢酸エチルで抽出する。１Ｎ塩酸で２回、
飽和食塩水で３回、洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。酢酸エチルを減圧下濃縮し、残渣を酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンより２回再結晶を行い、融点７８〜
８２℃の上記目的物１１．０ｇ（８８．７％）を得る。
ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ3 ＝０．５５
【００５９】（20）ＢＯＣ−Ｌｙｓ〔（Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃ
ｌ）〕−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨの製造 ＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ １０ｇ
（０．０２４モル）を冷却下、ＴＦＡ５０mlに溶解し、
室温で４０分間攪拌した後、減圧下ＴＦＡを留去し、残
渣を水酸化ナトリウム上で一夜真空乾燥する。次いで、
これをＤＭＦ４０mlに溶解し、−５℃に冷却下、Ｎ−メ
チルモルホリンでｐＨ７に調整した後、ＢＯＣ−Ｌｙｓ
〔Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃｌ）〕−ＯＮＰ １６ｇ、ＨＯＢＴ
０．７ｇを加え、２日間室温で攪拌する。反応終了後、
１Ｎ塩酸を加えて生ずる沈殿をろ取し、これをクロロホ
ルムに溶解した後１Ｎ塩酸で３回、飽和食塩水で１回、
５％炭酸水素ナトリウム溶液で３回、飽和食塩水で３回
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロ
ホルムを減圧下濃縮し得られる油状残渣３５ｇを得、こ
の物をシリカゲル５００ｇを用いてカラムクロマトグラ
フィーを行う。ベンゼン：酢酸エチル（＝１：１）の混
合溶媒で溶出を行い、目的物を集めて減圧下濃縮し、残
渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、融点１
０５〜１４５℃の上記目的物１２．２ｇ（７４．４％）
を得る。 ＴＬＣ：１スポット Ｒｆ7 ＝０．２７ 〔α〕D 24 −４．９９°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） アミノ酸分析 ： Ｌｙｓ ０．９５（１）、 Ｌｅｕ １．００（１）、 Ｓｅｒ ０．７９（１）．
【００６０】（21）ＢＯＣ−Ｌｙｓ〔Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃ
ｌ）〕−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ
（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈ
ｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−
Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 の
製造 ＢＯＣ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ（Ｃｌ2 −
Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚ
ｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−
Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 １８．０ｇ
（８．４ミリモル）に冷却下、ＴＦＡ９０mlを加えて溶
解し４０分間攪拌後、ＴＦＡを減圧下留去し残渣をジエ
チルエーテルで処理し得られた結晶をろ取する。次い
で、真空乾燥した後、これをＤＭＦ１００mlに溶解す
る。−５℃に冷却し、トリエチルアミンによりｐＨ５に
調整した後、ＨＯＢＴ１．５３ｇ ＢＯＣ−Ｌｙｓ〔Ｃ
ｂｚ（Ｏ−Ｃｌ）〕−Ｌｅｕ−ＯＨ ５．９ｇ及びＷＳ
Ｃ２．１６mlを加え、そのまま１時間攪拌し、次いで室
温で２日間攪拌する。反応後、反応液に１Ｎ塩酸を加え
生ずる沈殿をろ取し、風乾後メタノール−ジエチルエー
テルより再沈殿を２回繰り返し乾燥して、融点（分解
点）１７３℃以上の上記目的物１９．６ｇ（９１．２
％）を得る。 Ｒｆ5 ＝０．５９ 〔α〕D 24 −３３．８６°（Ｃ＝０．５、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ125 Ｈ162 Ｎ21Ｏ28ＳＣｌ3 ・ＨＣｌとして〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５８．２８ ６．４１ １１．４５ 計算値 ５８．１６ ６．３６ １１．３９ アミノ酸分析 ： Ａｓｐ １．０２（１）、 Ｔｈｒ ２．７３（３）、 Ｇｌｕ １．０４（１）、 Ｇｌｙ １．９５（２）、 Ａｌａ ０．８９（１）、 Ｖａｌ １．００（１）、 Ｌｅｕ ０．９１（１）、 Ｔｙｒ ０．８７（１）、 Ｌｙｓ ０．９４（１）、 Ａｒｇ １．００（１）、 Ｐｒｏ ２．０７（２）．
【００６１】（22）ＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ
〔Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃｌ）〕−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ（Ｂ
ｚｌ）−Ｔｙｒ（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−
Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−
Ｐｒｏ−ＮＨ2 の製造 ＢＯＣ−Ｌｙｓ〔Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃｌ）〕−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｎ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ
（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈ
ｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 １６．８ｇ（６．６ミリ
モル）に冷却下、ＴＦＡ７０mlを加えて溶解し、室温で
３０分間攪拌後、減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチ
ルエーテルで処理して、析出した生成物をろ取し、水酸
化ナトリウム上で減圧下乾燥する。次にこれをＤＭＦ５
５mlに溶解し、−５℃に冷却下、トリエチルアミンでｐ
Ｈ５に調整した後、ＨＯＳＵ０．９８ｇ ＢＯＣ−Ｌｅ
ｕ−Ｈｉｓ−ＯＨ ３．１ｇ及びＷＳＣ１．４mlを加
え、−５℃で１時間攪拌後、室温で一夜攪拌する。反応
後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、生ずる沈殿をろ取し風乾
後、メタノール−ジエチルエーテルで再沈殿を繰り返し
て、融点１６５〜１７３℃の上記目的物１７．７ｇ（９
５．７％）を得る。 Ｒｆ4＝０．５９ 〔α〕D 24 −２８．０°（Ｃ＝０．５、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ137 Ｈ180 Ｎ25Ｏ30ＳＣｌ3 ・２Ｈ2 Ｏとして〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５８．１９ ６．５３ １１．９５ 計算値 ５８．１１ ６．５５ １２．３７ アミノ酸分析 ： Ａｓｐ １．０１（１）、 Ｔｈｒ ２．６０（３）、 Ｇｌｕ ０．９８（１）、 Ｇｌｙ １．９２（２）、 Ａｌａ ０．８９（１）、 Ｖａｌ １．００（１）、 Ｌｅｕ １．７５（２）、 Ｔｙｒ ０．８４（１）、 Ｌｙｓ ０．９５（１）、 Ｈｉｓ ０．８７（１）、 Ａｒｇ １．０１（１）、 Ｐｒｏ ２．１０（２）．
【００６２】（23) ＢＯＣ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｌｅ
ｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ〔Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃｌ）〕−Ｌｅｕ−
Ｇｌｎ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓ
ｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 の製造 ＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ〔Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃ
ｌ）〕−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ
（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈ
ｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−
Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 １
７．０ｇ（５．６ミリモル）に冷却下、ＴＦＡ７０mlを
加えて溶解し室温で４０分間攪拌後、ＴＦＡを減圧下留
去する。残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化してろ
取した後、水酸化ナトリウム上で真空乾燥する。次い
で、これをＤＭＦ７０mlを加えて溶解後、冷却下、トリ
エチルアミンでｐＨ７に調整した後、ＨＯＢＴ１６０m
g、ＢＯＣ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＳｕ ４．５ｇを
加え、このまま１時間攪拌する。次いで、室温で２日間
攪拌する。反応後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、生ずる沈
殿をろ取し水洗した後、風乾する。これをメタノール−
ジエチルエーテルより再沈殿を３回繰り返し乾燥して、
融点１６６〜１７２℃の上記目的物１７．２ｇ（９４．
０％）を得る。 Ｒｆ6 ＝０．６７ 〔α〕D 24 −４４．５５°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ149 Ｈ193 Ｎ26Ｏ33ＳＣｌ3 ・ＨＣｌ・１／２Ｈ2 Ｏとして〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５８．２５ ６．３５ １１．７７ 計算値 ５７．９８ ６．５６ １１．８０ アミノ酸分析 ： Ａｓｐ １．０３（１）、 Ｔｈｒ ２．９０（３）、 Ｇｌｕ ２．０２（２）、 Ｇｌｙ ２．００（２）、 Ａｌａ ０．９０（１）、 Ｖａｌ １．００（１）、 Ｌｅｕ １．８６（２）、 Ｔｙｒ ０．８９（１）、 Ｌｙｓ ０．９７（１）、 Ｈｉｓ ０．８８（１）、 Ａｒｇ １．０３（１）、 Ｐｒｏ ２．０４（２）．
【００６３】（24）ＢＯＣ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ（ＯＢｚ
ｌ）−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ〔Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃｌ）〕
−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ（Ｃｌ2
−Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚ
ｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−
Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 の製造 ＢＯＣ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ
〔Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃｌ）〕−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ（Ｂ
ｚｌ）−Ｔｙｒ（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−
Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−
Ｐｒｏ−ＮＨ2 １７．２ｇ（５．７１ミリモル）に冷却
下、ＴＦＡ８０mlを加えて溶解し室温で３０分間攪拌し
た後、減圧下ＴＦＡを留去する。残渣にジエチルエーテ
ルを加えて結晶化してろ取し、水酸化ナトリウム上にて
減圧下乾燥する。次いで、これをＤＭＦ６５mlに溶解し
冷却下、トリエチルアミンでｐＨ７に調整した後、ＨＯ
ＢＴ２７０mg、ＢＯＣ−Ｇｌｎ−ＯＮＰ ４ｇを加え、
このまま１時間攪拌する。次いで、室温で一夜攪拌す
る。反応後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、生ずる沈殿をろ
取し水洗後、風乾する。これをメタノール−ジエチルエ
ーテルより３回再沈殿を行い、融点２０８〜２１２℃の
上記目的物１６．２ｇ（９０．５％）を得る。 Ｒｆ6 ＝０．４６ 〔α〕D 24 −２１．９１°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ154 Ｈ201 Ｎ28Ｏ35ＳＣｌ3 ・４Ｈ2 Ｏとして〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５７．３６ ６．２８ １２．０３ 計算値 ５７．５３ ６．５５ １２．２０ アミノ酸分析 ： Ａｓｐ １．０２（１）、 Ｔｈｒ ２．８３（３）、 Ｇｌｕ ２．９５（３）、 Ｇｌｙ １．９６（２）、 Ａｌａ ０．９２（１）、 Ｖａｌ １．００（１）、 Ｌｅｕ １．８０（２）、 Ｔｙｒ ０．７７（１）、 Ｌｙｓ ０．９３（１）、 Ｈｉｓ ０．８８（１）、 Ａｒｇ １．００（１）、 Ｐｒｏ ２．１５（２）．
【００６４】（25）ＢＯＣ−Ｌｙｓ〔Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃ
ｌ）〕−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ
（ＯＢｚｌ）−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ〔Ｃｂｚ（Ｏ−
Ｃｌ）〕−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ
（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈ
ｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−
Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 の
製造 ＢＯＣ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ
−Ｌｙｓ〔Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃｌ）〕−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔ
ｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂｚ
ｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 １２．４ｇ（３．９５ミリモル）
に冷却下、ＴＦＡ６５mlを加えて溶解し室温で１時間攪
拌後、ＴＦＡを減圧下留去し、残渣にジエチルエーテル
で処理して生ずる生成物をろ取し、水酸化ナトリウム上
にて減圧下乾燥する。次にこのものをＤＭＦ７５mlに溶
解し、−５℃に冷却下、Ｎ−メチルモルホリンでｐＨ５
〜６に調整した後、ＨＯＢＴ７５０mg、ＢＯＣ−Ｌｙｓ
〔Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃｌ）〕−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−
ＯＨ ３．６ｇを加えて、−５℃でＤＣＣ１．２ｇ−Ｄ
ＭＦ１２mlの溶液を加え、このまま１時間攪拌後、室温
に戻して２日間攪拌した。反応後、反応液に１Ｎ塩酸を
加えて生ずる沈殿をろ取し風乾する。これをメタノール
−ジエチルエーテルより再沈殿を繰り返し、融点２００
〜２０５℃の上記目的物１３．１ｇ（８９．１％）を得
る。 Ｒｆ6 ＝０．６６ 〔α〕D 24 −５８．８２°（Ｃ＝０．１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ184 Ｈ240 Ｎ32Ｏ41ＳＣｌ4 ・ＨＣｌ・５Ｈ2 Ｏとして〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５７．１７ ６．３２ １１．９０ 計算値 ５７．３１ ６．５６ １１．６２ アミノ酸分析 ： Ａｓｐ １．０１（１）、 Ｔｈｒ ２．６９（３）、 Ｓｅｒ ０．８８（１）、 Ｇｌｕ ２．７７（３）、 Ｇｌｙ ２．００（２）、 Ａｌａ ０．９１（１）、 Ｖａｌ １．００（１）、 Ｌｅｕ ２．９５（３）、 Ｔｙｒ ０．８５（１）、 Ｌｙｓ １．９２（２）、 Ｈｉｓ ０．９０（１）、 Ａｒｇ １．００（１）、 Ｐｒｏ ２．１６（２）．
【００６５】（26）ＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ
の製造 ＢＯＣ−Ｌｅｕ−ＯＨ ５．０ｇ、Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＢｚ
ｌ・ＴｏｓＯＨ ８．９ｇ及びＨＯＢＴ ３．０ｇをＤ
ＭＦ２０mlに加え、−５℃に冷却攪拌下、ＷＳＣ４．３
mlを滴下し、１時間後室温に戻し一夜攪拌する。反応
後、反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチ
ル１００mlで１回、５０mlで２回抽出する。酢酸エチル
層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリウム溶
液、飽和食塩水の順で洗浄する。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下濃縮して油状の上記目的物８．３ｇを
得る。 Ｒｆ3 ＝０．５９
【００６６】（27) ＢＯＣ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−
ＯＢｚｌの製造 ＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ ８．３ｇ（２３ミ
リモル）に冷却下、ＴＦＡ８mlを加えて溶解し室温で４
０分間攪拌後、減圧下濃縮する。得られる油状残渣を水
酸化ナトリウム上で真空乾燥する。次にこのものをＤＭ
Ｆ２０mlを加えて溶解し、−５℃に冷却攪拌下、トリエ
チルアミンでｐＨ７に調整した後、これにＢＯＣ−Ｖａ
ｌ−ＯＨ ５．０ｇ、ＨＯＢＴ３．１ｇを加えて溶解
し、−５℃に冷却してＷＳＣ４．２mlを滴下する。１時
間攪拌後、室温に戻し一夜攪拌する。反応終了後、反応
液に多量の水を加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧下濃縮し、残渣を酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して融点１２５〜１
２９℃の上記目的物９．０ｇ（８２．４％）を得る。
Ｒｆ3 ＝０．５１ 元素分析〔Ｃ25Ｈ39Ｎ3 Ｏ6 として〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ６２．８７ ８．２１ ８．７９ 計算値 ６２．８７ ８．２３ ８．８０
【００６７】（28）ＢＯＣ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−
ＯＨの製造 ＢＯＣ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ ５．０ｇ
（０．０１モル）をメタノール３０mlに溶解し、冷却下
２Ｎ−水酸化ナトリウム６mlを加え、室温で２時間攪拌
後、反応液を１Ｎ塩酸でｐＨ７とし酢酸エチル５０mlで
抽出する。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを
減圧下留去し、残渣をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン
より再結晶して、融点１０６〜１１５℃の上記目的物
３．６ｇ（８９．１％）を得る。 Ｒｆ5 ＝０．４４ 〔α〕D 24 −２９．９４°（Ｃ＝１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ18Ｈ33Ｎ3 Ｏ6 ・１／４Ｈ2 Ｏとして〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５４．９６ ８．４８ １０．５６ 計算値 ５５．１６ ８．６１ １０．７２
【００６８】（29）式（化４）
【化４】 の化合物の製造 ＢＯＣ−Ｌｙｓ〔Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃｌ）〕−Ｌｅｕ−Ｓｅ
ｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｌｅｕ−
Ｈｉｓ−Ｌｙｓ〔Ｃｂｚ（Ｏ−Ｃｌ）〕−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｎ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ（Ｃｌ2 −Ｂｚｌ）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ
（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈ
ｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2 ３．００ｇ（０．７５ミ
リモル）に冷却下ＴＦＡ１５mlを加えて溶解し、１時間
攪拌後、ＴＦＡを減圧下留去し、残渣にジエチルエーテ
ルを加えて結晶化せしめ、ろ取し、水酸化ナトリウム上
で真空乾燥する。次いでこれをＤＭＦ５mlに溶解し、−
５℃に冷却下トリエチルアミンでｐＨ５に調整した後、
ＨＯＢＴ０．１５ｇ、ＢＯＣ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ
−ＯＨ ０．４４ｇを加えて溶解する。次いで−５℃で
ＷＳＣ０．１４mlを滴下後、１時間攪拌した後、室温で
２日間攪拌する。反応後、反応液に１Ｎ塩酸を加えて生
ずる沈殿をろ取し、水洗後風乾する。次にこのものをメ
タノール−ジエチルエーテルで２回、ＤＭＦ−メタノー
ル−ジエチルエーテルで３回再結晶を行い、融点２１４
〜２２０℃（分解）の上記目的物２．９６ｇ（９１．９
％）を得る。 Ｒｆ6 ＝０．７７ 〔α〕D 24 −９．８°（Ｃ＝０．１、ＤＭＦ） 元素分析〔Ｃ197 Ｈ263 Ｎ35Ｏ44ＳＣｌ4 ・ＨＣｌ・３Ｈ2 Ｏとして〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 測定値 ５７．５５ ６．４３ １２．３５ 計算値 ５７．８５ ６．６５ １１．９９ アミノ酸分析 ： Ａｓｐ １．０４（１）、 Ｔｈｒ ２．６８（３）、 Ｓｅｒ ０．８９（１）、 Ｇｌｕ ２．７８（３）、 Ｇｌｙ ３．００（３）、 Ａｌａ ０．９３（１）、 Ｖａｌ ２．０３（２）、 Ｌｅｕ ３．８９（４）、 Ｔｙｒ ０．８６（１）、 Ｌｙｓ １．９５（２）、 Ｈｉｓ ０．８９（１）、 Ａｒｇ １．０３（１）、 Ｐｒｏ ２．１３（２）．
【００６９】
【発明の効果】本発明は式（化３）
【化３】 の化合物を７番目から３１番目の保護ペプチド部分と縮
合させた後に環化を行うことにより高純度、高収率でエ
ルカトニンを製造できるという効果を達成したものであ
る。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（化１） 【化１】 で表わされるポリペプチドを製造するに当り、式（化
    ２） 【化２】 で表わされるポリペプチドをアミノ酸配列順序３番目の
    ロイシンの保護基ｔ−ブチルエステル基と４番目のセリ
    ンの保護基ｔ−ブトキシカルボニル基を同時に脱離する
    ことにより環化し、次いで残部の保護基を一挙に脱離す
    ることを特徴とするポリペプチドの製造法。
  2. 【請求項２】 式（化１） 【化１】 で表わされるポリペプチドを製造するに当り、式（化
    ３） 【化３】 で表わされる化合物を式（化４） 【化４】 で表わされる保護ペプチドと反応させて、式（化２） 【化２】 で表わされるポリペプチドを生成せしめ、次いでアミノ
    酸配列順序３番目のロイシンの保護基ｔ−ブチルエステ
    ル基と４番目のセリンの保護基ｔ−ブトキシカルボニル
    基を同時に脱離することにより環化し、次いで残部の保
    護基を一挙に脱離することを特徴とするポリペプチドの
    製造法。
JP3325035A 1991-11-14 1991-11-14 ポリペプチドの製造法 Pending JPH05140199A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3325035A JPH05140199A (ja) 1991-11-14 1991-11-14 ポリペプチドの製造法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3325035A JPH05140199A (ja) 1991-11-14 1991-11-14 ポリペプチドの製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05140199A true JPH05140199A (ja) 1993-06-08

Family

ID=18172425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3325035A Pending JPH05140199A (ja) 1991-11-14 1991-11-14 ポリペプチドの製造法

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH05140199A (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962270A (en) * 1996-02-06 1999-10-05 Bionebraska, Inc. Recombinant preparation of calcitonin fragments and use thereof in the preparation of calcitonin and related analogs
JPWO2021002408A1 (ja) * 2019-07-02 2021-01-07

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962270A (en) * 1996-02-06 1999-10-05 Bionebraska, Inc. Recombinant preparation of calcitonin fragments and use thereof in the preparation of calcitonin and related analogs
US6251635B1 (en) 1996-02-06 2001-06-26 Bionebraska, Inc. Recombinant preparation of calcitonin fragments and use thereof in the preparation of calcitonin and related analogs
US6410707B2 (en) 1996-02-06 2002-06-25 Bionebraska, Inc. Recombinant preparation of calcitonin fragments and use thereof in the preparation of calcitonin and related analogs
JPWO2021002408A1 (ja) * 2019-07-02 2021-01-07
JP2024138489A (ja) * 2019-07-02 2024-10-08 Ａｇｃ株式会社 ペプチド及びその製造方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1065856A (en) Derivatives of salmon calcitonin
US4743677A (en) Calcitonin gene related peptide derivatives
Andreu et al. Solid‐phase synthesis of PYLa and isolation of its natural counterpart, PGLa [PYLa‐(4–24)] from skin secretion of Xenopus laevis
US4649131A (en) Growth hormone releasing factor analogs
HU185263B (en) Process for producing peptides effective on the immuncontroll analogous with the tp5
US5049654A (en) Calcitonin gene related peptide derivatives
US4237046A (en) Polypeptides and methods of preparation
US4594409A (en) Producing sequential polyamino acid resin
US5159061A (en) Atrial natriuretic peptide derivative
EP0173557A2 (en) Peptides
CA1253299A (en) Polypeptide and process for producing the same
CA1094051A (en) Polypeptide having serum calcuim reducing activity
US3988309A (en) EEL calcitonin
JPH05140199A (ja) ポリペプチドの製造法
FR2557114A1 (fr) Nouveaux derives de la gonadoliberine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
SU993816A3 (ru) Способ получени октапептидов
EP0478775B1 (en) Peptide derivatives
CA1041088A (en) Val27, ala29-salmon calcitonin
Fujii et al. Total synthesis of bovine pancreatic ribonuclease A. Part 1. Synthesis of the protected pentadecapeptide ester (positions 110–124)
RU2340626C1 (ru) Способ получения додекапептида и трипептид для его осуществления
JPH0676436B2 (ja) 新規な生理活性ペプチド
Channabasavaiah et al. Fibrinopeptides. IV. Synthesis of human fibrinopeptide A
HATANO et al. Studies on Peptides. CLXIII. Synthesis of Guinea Pig Vasoactive Intestinal Polypeptide (gVIP)
Boon et al. Semisynthesis of the native sequence of horse heart cytochrome c‐(66–104)‐nonatriacontapeptide
JPH0678356B2 (ja) カルシトニン遺伝子関連ペプチド誘導体