JPH05148205A - 対称構造を有するｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

対称構造を有するｈｉｖプロテアーゼ阻害剤

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JPH05148205A
JPH05148205A JP3327959A JP32795991A JPH05148205A JP H05148205 A JPH05148205 A JP H05148205A JP 3327959 A JP3327959 A JP 3327959A JP 32795991 A JP32795991 A JP 32795991A JP H05148205 A JPH05148205 A JP H05148205A
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Daniel F Veber
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エス．アンダーソン ポール
M Katharine Holloway
ホロウエイ エム．カサリン
Peter D Williams
デー．ウイリアムス ピーター
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式Ｉ Ｊ−Ｂ−Ｂ−Ｇ−Ｂ−Ｂ−Ｊ Ｉ （式中Ｇはジペプチド等量体であり、Ｂはアミノ酸又は
その類縁体であり、Ｊは小さな末端基である）に示す化
合物。具体的一例を示すと、Ｎ，Ｎ′−ビス−（２
（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２，６
（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−
１，７−ヘプタンジアミドになる。 【効果】 これらの化合物は化合物、医薬的に使用し得
る塩、他の抗ウイルス剤、イムノモジュレーター、抗生
物質又はワクチンと併用した又は併用しない医薬組成物
成分としていずれもＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ
による感染の予防又は治療及びＡＩＤＳの治療に有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本出願はメルクケース１７７６３、１７７
６３ＩＡ及び１７７６４、１７７６４ＩＡ、１７７１
８、１７７１８ＩＡ及び１７７１８ＩＢ及び１８０２５
に関する。
【０００２】本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
によってエンコードされたプロテアーゼを阻害する化合
物に関する。これらの化合物又はその医薬的に使用し得
る塩はＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治
療及び結果として発症した後天性免疫不全症候群（ＡＩ
ＤＳ）の治療に有用である。
【０００３】本発明はまた化合物を含有する医薬組成物
及び本化合物とＡＩＤＳ及びＨＩＶによるウイルス感染
の治療用の他の薬剤の使用方法に関する。
【０００４】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれ
るレトロウイルスは免疫系の進行性破壊（後天性免疫不
全症候群 ＡＩＤＳ）及び中枢及び末梢神経系の変性を
含む複合疾患の病因である。このウイルスは以前にはＬ
ＡＶ、ＨＴＬＶ−III 又はＡＲＶとして知られていた。
レトロウイルス複製の共通の特徴はウイルスアッセンブ
リー及び機能に必要とされる成熟ウイルスタンパク質を
生成するウイルスよりエンコードされたプロテアーゼに
よる前駆体ポリタンパク質の広範な翻訳後プロセッシン
グである。このプロセッシングが中断されると正常な感
染性ウイルスの生産が妨げられると思われる。例えばク
ローフォード（Ｃｒａｗｆｏｒｄ）．Ｓ等、Ｊ．Ｖｉｒ
ｏｌ．第５３巻８９９頁１９８５年は前駆体構造タンパ
ク質のプロセッシングを妨害するマウス白血病ウイルス
中のプロテアーゼの遺伝子欠失変異が非感染性ウイルス
粒子を生じることを証明している。またプロセスされな
い構造タンパク質はヒト患者から単離された非感染性Ｈ
ＩＶ菌株のクローンに観察されている。これらの結果は
ＨＩＶプロテアーゼの阻害がＡＩＤＳの治療及びＨＩＶ
による感染の予防又は治療に実行可能な方法を示してい
ることを示唆している。
【０００５】ＨＩＶのヌクレオチド配列は１つの読み取
り枠にポル遺伝子の存在を示している〔ラトナー（Ｒａ
ｔｎｅｒ）．Ｌ．等、ネイチュア、第３１３巻、２７７
頁（１９８５年）〕。アミノ酸配列の相同はポル配列が
逆転写酵素、エンドヌクレアーゼ及びＨＩＶプロテアー
ゼをエンコードすることを証明している〔トー（Ｔｏ
ｈ）．Ｈ．等、ＥＭＢＯ Ｊ．第４巻、１２６７頁（１
９８５年）、パワー（Ｐｏｗｅｒ）．Ｍ．Ｄ．等、サイ
エンス、第２３１巻、１５６７頁（１９８６年）、パー
ル（Ｐｅａｒｌ）．Ｌ．Ｈ．等、ネイチュア、第３２９
巻、３５１頁（１９８７年）〕。出願人は本発明の化合
物がＨＩＶプロテアーゼの阻害剤であることを実証す
る。
【０００６】本発明の化合物の個々の利点はそれらの対
称性である。ＨＩＶプロテアーゼは２重の対称軸、哺乳
類由来のプロテアーゼに比べてレトロウイルスに対して
ユニークな特性をもつ二量体である。従ってこの対称性
が哺乳類に於て望ましくない毒性の原因となる非特異的
阻害を実質的に減少させるのである。また対称化合物は
結合部位により良く適合することができるのでＨＩＶプ
ロテアーゼをより良く阻害することが可能であり、また
活性部位ドメインに沿っていずれの方向にも結合するこ
とが可能である。
【０００７】更に本発明の化合物の対称性はＨＩＶがそ
の不正確な逆転写酵素により変異してもウイルスプロテ
アーゼは２重軸をもつ基質の切断能をなお保持するに違
いないことからＨＩＶウイルスの高変異率を克服する可
能性を与える。
【０００８】式Ｉの化合物は本明細書で定義される通り
開示される。これらの化合物は化合物、医薬的に使用し
得る塩、他の抗ウイルス剤、イムノモジュレーター、抗
生物質又はワクチンと併用した又は併用しない医薬組成
物成分としていずれもＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩ
Ｖによる感染の治療及びＡＩＤＳの治療に有用である。
またＡＩＤＳの治療方法、ＨＩＶによる感染の予防方法
及びＨＩＶによる感染の治療方法も開示される。
【０００９】 略 語 呼称 アミノ酸 Ｉｌｅ Ｄ−又はＬ−イソロイシン Ｖａｌ Ｄ−又はＬ−バリン 活性化剤 ＨＢＴ（ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ） １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＤＥＰＣ ジエチルホスホニルシアニド ＨＯＯＢＴ ３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オ キソ−１，２，３−ベンゾトリアジン 縮合剤 ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プ ロピル）カルボジイミド ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド 脱プロトン化剤 ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム ＬＤＡ ジイソプロピルアミドリチウム ＬＨＭＤＳ ヘキサメチルジシリルアザンリチウム ＳＨＭＤＳ ヘキサメチルジシリルアザンナトリウム 他の試薬 ＢＦ3 ・ＯＥｔ2 三フッ化ホウ素エーテレート ＴＥＡ トリエチルアミン
【００１０】本発明はＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩ
Ｖによる感染の予防又は治療及び結果として発症した後
天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に於ける式Ｉの
化合物、その組合わせ又はその医薬的に使用し得る塩の
用途に関する。式Ｉの化合物は次の通り定義される。 Ｊ−Ｂ−Ｂ−Ｇ−Ｂ−Ｂ−Ｊ Ｉ 〔式中Ｇは
【化１２】 ｛ＺはＯ又はＳである。Ｑは
【化１３】 又は
【化１４】 である。Ｒ9 は独立して １） 水素， ２）
【化１５】 ３） −ＯＲ11， ４） −Ｎ（Ｒ11)2， ５） Ｃ1-4 アルキレン−Ｒ11又は ６） −Ｓ（Ｒ11）である。 ｎは０〜５であり、Ｒ10は独立して ａ） 水素， ｂ） ヒドロキシ又は ｃ） Ｃ1-4 アルキルである。 Ｒ11はａ） 水素， ｂ） 置換されないか又は ｉ） ハロ， ii） ヒドロキシ， iii) −ＮＨ2 ，−ＮＯ2 ，−ＮＨＲ又は−ＮＲ2 （Ｒ
はＨ又はＣ1-4 アルキルである）， iv） Ｃ1-4 アルキル， ｖ） Ｃ1-3 アルコキシ， vi） −ＣＯＯＲ， vii) −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 ， viii） −ＣＨ2 ＮＲ2 ， ix） −ＣＨ2 ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ， ｘ） ＣＮ， xi） ＣＦ3 ， xii) −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ， xiii） アリールＣ1-3 アルコキシ， xiv) アリール， xv） −ＮＲＳＯ2 Ｒ， xvi) −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx )2（Ｒx はＨ又はアリール
である）， xvii） アミン又は第四アミンの１個以上で置換された
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1- 4 アルキル又は xviii) 下で定義される−Ｒ12 の１個以上で置換されたＣ6 〜Ｃ10アリール， ｃ） Ｎ，Ｏ及びＳから選択される３個以下のヘテロ原
子を含む５又は６員環の複素環例えばイミダゾリル，チ
アゾリル，フリル，オキサゾリル，ピペリジル，チアジ
アゾリル，ピペラジニル，ピリジル又はピラジニル（い
ずれの複素環も置換されないか又は ｉ） ハロ， ii） ヒドロキシ， iii) −ＮＨ2 ，−ＮＨＲ，−ＮＲ2 iv） Ｃ1-4 アルキル， ｖ） Ｃ1-3 アルコキシ， vi） −ＣＯＯＲ， vii) −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 ， viii） −ＣＨ2 ＮＲ2 ， ix） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ， ｘ） −ＣＮ， xi） ＣＦ3 ， xii) −ＮＨＳＯ2 Ｒ， xiii） −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx )2（Ｒx はＨ又はアリー
ルである）， xiv) アミン又は第四アミンの１個以上で置換された−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4 アルキル又は xv） −Ｒ12 の１個以上で置換される） ｄ） 置換されないか又は ｉ） ヒドロキシ， ii） Ｃ1-4 アルキル iii) −ＮＨ2 ，−ＮＨＲ，−ＮＲ2 ， iv） −ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ， ｖ） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ， vi） −ＳＲ又はアリールチオ， xi） −ＳＯ2 ＮＨＲ vii) Ｃ1-4 アルキルスルホニルアミノ又はアリールス
ルホニルアミノ， viii） −ＣＯＮＨＲ， ix） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ， ｘ） −ＯＲ， xi） アリールＣ1-3 アルコキシ， xii) アリール又は xiii） Ｒ12で置換されたアリール， の１個以上で置換されたＣ1-6 アルキル又はＣ1-6 アル
ケニル， ｅ） 置換されないか又は ｉ） ヒドロキシ ii） Ｃ1-4 アルキル iii) −ＮＨ2 ，−ＮＨＲ，−ＮＨＲ2 ， iv） −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｈ， ｖ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ， vi） −ＳＲ， vii) −ＳＯ2 ＮＨ2 ， viii） アルキルスルホニルアミノ又はアリールスルホ
ニルアミノ， ix） −ＣＯＮＨＲ， ｘ） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ又は xi） −Ｒ12 の１個以上で置換されたＣ3-7 シクロアルキル， ｆ） 飽和又は不飽和の５〜７員環の炭素環又は７〜１
０員環の二環式炭素環（炭素環は置換されないか又は ｉ） ハロ ii） −ＯＲ（ＲはＨ又はＣ1-4 アルキルである）， iii) −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ， iv） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 ， ｖ） −ＣＨ2 ＮＲ2 ， vi） −ＳＯ2 ＮＲ2 又は−Ｓ（Ｏ) y Ｒ（ｙは０，１
又は２である）， vii) −ＮＲ2 viii） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ， ix） Ｃ1-4 アルキル， ｘ） フェニル， xi） −ＣＦ3 ， xii) −Ｎ（−Ｒ）−ＳＯ2 Ｒ又は xiii） −Ｒ12の１個以上で置換される）である。 Ｒ12はａ） −Ｘ−（ＣＨ2)m −ＸＲ13（Ｘは独立して
−Ｏ−，−Ｓ−又はＮＲであり、ｍは２〜５であり、Ｒ
13は独立して水素又は ｉ） Ｃ1-6 アルキル ii）（ａ） Ｃ1-3 アルコキシ， （ｂ） −ＯＨ，（ｃ） −ＮＲ2 （Ｒは水素又はＣ
1-4 アルキルである）の１個以上で置換されたＣ1-6 ア
ルキル， iii) 置換されないか又は（ａ） Ｃ1-4 アルキル又は
（ｂ） −ＮＲ2 の１個以上で置換された芳香族複素環
である） ｂ） −Ｘ−（ＣＨ2)m −ＮＲ13Ｒ13（Ｒ13は同一か又
は異なり、一緒に結合して （ａ） −ＮＲ，（ｂ） −Ｏ−，（ｃ） −Ｓ−，
（ｄ） −Ｓ（＝Ｏ）−，（ｅ） −ＳＯ2 −から選択
される２個以上の別のヘテロ原子を含有する５〜７員環
の複素環を形成する） ｃ） −（ＣＨ2)q −ＮＲ13Ｒ13（ｑは１〜５であり、
Ｒ13は上で定義される）である。 Ｒ15は−ＯＨ又は−ＮＨＲ16（Ｒ16は−Ｈ，−Ｃ（＝
Ｏ）Ｈ，−Ｃ1-4 −アルキル又は−ＣＯＯＲである）で
ある。｝である。Ｂは独立して存在せずか又は
【化１６】 （Ｒ21は ａ） −ＣＨ（ＣＨ3)2 ， ｂ） −ＣＨ（ＣＨ3)（ＣＨ2 ＣＨ3)， ｃ） −フェニル， ｄ） −ＣＨ2 ＣＯＮＨ2 ，又は ｅ） −ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨである）である。 Ｊは１） ＹＲ17，｛ＹはＯ又はＮＨである。 Ｒ17はａ） Ｈ， ｂ） 置換されないか又は ｉ） −ＮＲ2 ， ii） −ＯＲ， iii) −ＮＨＳＯ2 Ｃ1-4 アルキル， iv） −ＮＨＳＯ2 アリール又は−ＮＨＳＯ2(ジアルキ
ルアミノアリール）， ｖ） −ＣＨ2 ＯＲ， vi） −Ｃ1-4 アルキル， vii) −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ， viii） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 ， ix）
【化１７】 ｘ） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ，
【化１８】 xii) xiii）
【化１９】 xiv) −ＮＲ18Ｒ19（Ｒ18及びＲ19は同一か又は異な
り、Ｃ1-5 アルキルであり、一緒に結合して直接−Ｏ
−，−Ｓ−又は−ＮＲ−から選択される１個以下の別の
ヘテロ原子を含有する５〜７員環の複素環を形成す
る）， xv） アリール， xvi) −ＣＨＯ， xvii） −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx )2（Ｒx はＨ又はアリー
ルである）又は xviii) アミン又は第四アミン又は−Ｏ−〔（ＣＨ2)m
Ｏ〕n −Ｒ又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx )2の１個以上で置
換された−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4 アルキルの１個以上
で置換されたＣ1-6 アルキルである｝， ２） Ｎ（Ｒ17)2， ３） −ＮＲ18Ｒ19（Ｒ18及びＲ19は上で定義される）
又は ４）
【化２０】 ｛Ｙ，Ｒ17及びｎは上で定義される。 Ｒ20はａ） 水素， ｂ） 置換されないか又は ｉ） ハロ， ii） −ＯＲ（ＲはＨ又はＣ1-4 アルキルである）， iii) −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ， iv） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 ， ｖ） −ＣＨ2 ＮＲ2 ， vi） −ＳＯ2 ＮＲ2 ， vii) −ＮＲ2 ， viii） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ， ix） Ｃ1-4 アルキル， ｘ） フェニル， xi） −ＣＦ3 ， xii) −Ｎ（−Ｒ）−ＳＯ2 Ｒ， xiii） −Ｃ1-4 アルキル−ＮＲ2 ， xiv) −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx )2（ＲX はＨ又はアリール
である）又は xv） アミン又は第四アミン又は−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｒx )2の１個以上で置換された−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
1-4 アルキルの１個以上で置換されたアリール， ｃ） 飽和又は不飽和の５〜７員環の複素環又は７〜１
０員環の二環式複素環（環は置換されないか又は ｉ） ハロ， ii） −ＯＲ（ＲはＨ，Ｃ1-4 アルキル又はＣ1-4 アル
ケニルである）， iii) −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ， iv） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 ， ｖ） −ＣＨ2 ＮＲ2 ， vi） −ＳＯ2 ＮＲ2 ， vii) −ＮＲ2 ， viii） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ， xi） Ｃ1-4 アルキル， ｘ） フェニル， xi） −ＣＦ3 ， xii) −Ｎ（−Ｒ）−ＳＯ2 Ｒ， xiii） フェニルＣ1-4 アルキル， xiv) −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx )2（Ｒx はＨ又はアリール
である）， xv） アミン又は第四アミン又は−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｒx )2又は−Ｏ〔（ＣＨ2)m Ｏ〕n −Ｒの１個以上で置
換された−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4 アルキル， xvi) −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−〔（ＣＨ2)m Ｏ〕n −Ｒ の１個以上で置換される） ｄ） 飽和又は不飽和の５〜７員環の炭素環又は７〜１
０員環の二環式炭素環例えばシクロペンタン、シクロヘ
キサン、インダン、ノルボルナン又はナフタレン（炭素
環は置換されないか又は ｉ） ハロ， ii） −ＯＲ（ＲはＨ又はＣ1-4 アルキルである）， iii) −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ， iv） −ＣＮＲ2 ， ｖ） −Ｃ（＝Ｏ）Ｈ2 ＮＲ2 ， vi） −ＳＯ2 ＮＲ2 ， vii) −ＮＲ2 ， viii） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ， ix） Ｃ1-4 アルキル， ｘ） フェニル， xi） −ＣＦ3 ， xii) −Ｎ（−Ｒ）−ＳＯ2 Ｒ， xiii） −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx )2（Ｒx はＨ又はアリー
ルである）， xiv) アミン又は第四アミン，−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx )2
又は−Ｏ−〔（ＣＨ2)m Ｏ〕n −Ｒの１個以上で置換さ
れた−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4 アルキル又は xv） −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−〔（ＣＨ2)m Ｏ〕n−Ｒ
の１個以上で置換される）である。｝である。〕又はそ
の医薬的に使用し得る塩。
【００１１】本発明の第２実施態様としてはＧは
【化２１】 である。
【００１２】第３実施態様は更にＢが存在せずか又は１
個だけ存在し、Ｑが
【化２２】 である化合物に限定される。
【００１３】第４実施態様は更にＢが存在せず、Ｒ20が
飽和又は不飽和の置換された５〜７員環の炭素環又は複
素環又は７〜１０員環の二環式炭素環又は複素環である
化合物に限定される。好ましいＲ20基としてはヒドロキ
シ又はアミンの１個以上で置換されたインダン又はヒド
ロキシで１個以上で置換されたベンゾチオピラニルがあ
る。
【００１４】本発明の新規な化合物には次を包含するが
これらに限定されない。 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメチ
ル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
ベンゾピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメ
チル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
ベンゾチオピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニ
ルメチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミ
ド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−２−ベンゾチオピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ
（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタ
ンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−２（Ｒ）−オキソベンゾチオピラニル）−２，６
（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−
１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２，６
（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−
１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（フ
ェニルメチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジ
アミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメチ
ル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｒ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−
ジ（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプ
タンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｒ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−
メチル−１（Ｒ）−シクロペンチル）−２，６（Ｒ，
Ｒ）−ジ（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−１，７
−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
ベンゾチオピラニル−１（Ｓ）−オキシド）−２，６
（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−
１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−５（Ｒ）−
メチル−１（Ｓ）−シクロペンチル）−２，６（Ｒ，
Ｒ）−ジ（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−１，７
−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｒ）−ベンゾチオピラニル−１
（Ｓ）−オキシド）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニル
メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミ
ド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−１
−ヒドロキシブチル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニ
ルメチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミ
ド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｓ）−アミノ−１−ヒドロキシ
フェネチル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメチ
ル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−（（４−（２−（４
−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４−
ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
ベンゾピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−（（４−（２−
（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−
４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
ベンゾチオピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−（（４−
（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチ
ル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−２−ベンゾチオピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−
（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニ
ル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジア
ミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−２（Ｒ）−オキソベンゾチオピラニル）−２，６
（Ｒ，Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
キシ）フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−
ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２，６
（Ｒ，Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
キシ）フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−
ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル−２，６（Ｒ，Ｒ）−（（４−
（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチ
ル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−（（４−（２−（４
−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４−
ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｒ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−
（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニ
ル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジア
ミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｒ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−
メチル１（Ｒ）−シクロペンチル）−２，６（Ｒ，Ｒ）
−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェ
ニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジ
アミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
ベンゾチオピラニル−１（Ｓ）−オキシド）−２，６
（Ｒ，Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
キシ）フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−
ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−５（Ｒ）−
メチル−１（Ｓ）−シクロペンチル）−２，６（Ｒ，
Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）
フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタ
ンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｒ）−ベンゾチオピラニル−１
（Ｓ）−オキシド）−２，６（Ｒ，Ｒ）−（（４−（２
−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）
−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−（（２−
ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４−ヒド
ロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
ベンゾピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−
（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−
４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
ベンゾチオピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−
（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−
４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−２−ベンゾチオピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ
（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メ
チル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−２（Ｒ）−オキソベンゾチオピラニル）−２，６
（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキ
シ）フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘ
プタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２，６
（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキ
シ）フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘ
プタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ
（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メ
チル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−（（２−
ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４−ヒド
ロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｒ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−
ジ（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）
メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミ
ド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｒ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−
メチル−１（Ｒ）−シクロペンチル）−２，６（Ｒ，
Ｒ）−ジ（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェ
ニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジ
アミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
ベンゾチオピラニル−１（Ｓ）−オキシド）−２，６
（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキ
シ）フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘ
プタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−５（Ｒ）−
メチル−１（Ｓ）−シクロペンチル）−２，６（Ｒ，
Ｒ）−ジ（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェ
ニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジ
アミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｒ）−ベンゾチオピラニル−１
（Ｓ）−オキシド）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−
（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−
４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−１
−ヒドロキシブチル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−
（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−
４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド又は Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｓ）−アミノ−１−ヒドロキシ
フェネチル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−（（２−
ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４−ヒド
ロキシ−１，７−ヘプタンジアミド又はその医薬的に使
用し得る塩。
【００１５】本発明の好ましい実施態様は次の化合物を
包含する。
【化２３】 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメチ
ル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド，
【化２４】 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−２（Ｒ）−オキソベンゾチオピラニル）−２，６
（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−
１，７−ヘプタンジアミド，
【化２５】 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−２−（４
−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４−
ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド又は
【化２６】 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−（（２−
ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４−ヒド
ロキシ−１，７−ヘプタンジアミド又はその医薬的に使
用し得る塩。
【００１６】本発明の化合物に於てＧ，Ｂ及びＪ成分等
は不斉中心を有することができ、ラセミ化合物、ラセミ
混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し全ての
異性体が本発明に包含される。
【００１７】任意の可変部分（例えばアリール，複素
環，Ｒ，Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ15，Ｒ16，Ｒ17，
ｎ，Ｚ等）は任意成分又は式Ｉに於て１回以上出て来る
場合その各々の定義は出て来る度毎にその定義は独立し
ている。また置換基及び／又は可変部分の組合わせはそ
のような組合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容
される。
【００１８】本明細書で使用される場合、特に言及され
る場合を除いて“アルキル”は指定数の炭素原子を有す
る分枝鎖及び直鎖両飽和脂肪族炭化水素基を包含するこ
とを意味し（Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであ
り、Ｐｒはプロピルであり、Ｂｕはブチルである）、
“アルコキシ”は酵素橋により付加した指示数の炭素原
子を有するアルキル基を表わす。“アルケニル”は直鎖
又は分枝鎖配置の炭化水素請求物と鎖に沿った任意の安
定な点で存在することができる１個以上の不飽和炭素−
炭素結合例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペン
テニル等を包含することを意味する。本明細書で使用さ
れる“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを
意味し、“対イオン”は小さな一価の陰電荷イオン例え
ば塩素、臭素、水酸化物、酢酸、トリフルオロ酢酸、過
塩素酸、硝酸、安息香酸、マレイン酸、酒石酸、半酒石
酸、ベンゼンスルホン酸等を表わすために用いられる。
【００１９】本明細書で用いられる場合、特に言及され
る場合を除いて“アリール”はフェニル（Ｐｈ）又はナ
フチルを意味する。“炭素環”は任意の安定な５〜７員
環の炭素環又は７〜１０員環の二環式炭素環を意味し、
これはいずれも飽和又は一部飽和であってよい。
【００２０】特に言及される場合を除いて本明細書で使
用される複素環とは飽和又は不飽和の安定な５〜７員環
の単環又は二環式又は安定な７〜１０員環の二環式複素
環を表わし、炭素原子とＮ，Ｏ及びＳからなる群から選
択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素及びイオ
ウヘテロ原子は任意に酸化されてもよく窒素ヘテロ原子
は任意に四基化されてもよく、上で定義したいずれの複
素環もベンゼン環に縮合された二環基を包含する。安定
な構造の生成をもたらす複素環は任意のヘテロ原子又は
炭素原子に付加されてもよい。このような複素環要素の
具体例としてはピペリジニル、ピペラジニル、２−オキ
ソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソ
ピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピ
ロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリ
ル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、
イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、
イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、
チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌク
リジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニ
ル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾ
リル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフ
リル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニ
ル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシ
ド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルが
ある。モルホリノはモルホリニルと同一基である。
【００２１】式Ｉの化合物の医薬的に使用し得る塩（水
又は油溶性又は分散性生成物として）はこれらの化合物
の通常の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩を包含し、
例えば無機又は有機酸又は塩基から生成される。このよ
うな酸付加塩の具体例としては酢酸塩、アジピン酸塩、
アルギニン酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショ
ウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタン
プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エ
タンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、
グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン
酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニ
コチン酸塩、シュウ酸塩、パム酸塩、ペクチン酸塩、過
硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、
ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、
チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩があ
る。塩基の塩としてはアンモニウム塩、アルカリ金属塩
例えばナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩
例えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩
例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グ
ルカミン及びアミン酸との塩例えばアルギニン、リシン
等がある。また塩基性窒素含有基は低級アルキルハロゲ
ン化物例えば塩化臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロ
ピル及びブチル、硫酸ジアルキル例えば硫酸、ジメチ
ル、ジエチル、ジブチル、長鎖ハロゲン化物例えば塩化
臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステ
アリル、アラルキルハロゲン化物例えば臭化ベンジル及
びフェネチル等の薬剤で四基化することができる。
【００２２】式ＩのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は図式Ｉ
−Ｖに従って製造することができる。一般にＧ成分が生
成すれば残りの合成は液相又は固相ペプチド合成のカッ
プリング方法によってアミド結合生成の原理を続ける。
１個以上の保護基の付加及び除去も典型的な実施であ
る。
【００２３】本発明の化合物を生成するために使用され
るアミドカップリングは典型的にはジシクロヘキシルカ
ルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミドのような試薬を用いるカル
ボジイミド法によって行なわれる。アミド又はペプチド
結合を生成する他の方法は酸塩基物、アジド、混合無水
物又は活性化エステルを経る合成経路を包含するがこれ
に限定されない。典型的には液相アミドカップリングを
行なうが、古典的メリフィールド手法による固相合成を
変わりに使用することができる。
【００２４】式Ｉの化合物を製造するためのいくつかの
図式を以下に示す。実施例１〜１０は次の図式の個々の
化合物への適用を詳細に説明するものである。合成背景
に関する追加の関連情報は欧州特許公報第０３３７７１
４号に含まれ、これらの目的のために本明細書に引用す
る。
【００２５】図式Ｉ
【化２７】
【化２８】 はＲ17の定義に含まれる任意のアミノアルコールとして
定義される。 主要反応物
【化２９】 は典型的カルボジイミドカップリング反応によって製造
される。図式Ｉに於て例えば１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミドと活性化剤ＨＯ
ＢＴを使用して１の下位化合物を得る。
【化３０】 ＤＣＣ及び他の活性化剤例えばＨＯＯＢＴ（３，４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベ
ンゾトリアジン）又はＤＥＰＣは別の実施可能な試薬で
ある。別のカップリング方法は例えば塩化メチレンとト
リエチルアミンを用いて酸塩化物を経るものである。
【００２６】２のケースの場合、置換基Ｊに保護基を必
要とする場合にはこの天で次のアルキル化工程の前に加
えることができる。従って２は例えばジメトキシプロパ
ンの存在下強酸を用いる触媒により環化して保護され
【化３１】 又は更に一般的に
【化３２】 を得る。ｐ−トルエンスルホン酸又はショウノウスルホ
ン酸のような強酸は適当な酸触媒である。
【００２７】反応物１はＪが保護基を必要としない場合
にのみであるが後の反応図式に於ては４が適当な代替物
である。
【００２８】図式Ｉの生成物４の具体例を表１に示す。表Ｉ
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００２９】一般式Ｉの生成物の第１生成方法を図式II
に示す。図式ＩＩ
【化３３】
【００３０】図式ＩＩＡに於て、４のアルキル化はｎ−
ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミド（Ｌ
ＤＡ）を用いる４の脱プロトン化の第１工程次にアルケ
ニルハロゲン化物を添加する第２工程により行ない
【化３４】 を得る。５をオゾン分解し次に得られたオゾニドをジメ
チルスルフィド（ＤＭＳ）を用いて切断して中心カルボ
ニルを生成させる。
【化３５】 例えばＮａＢＨ4 を用いて還元し、次に保護基を除去し
てＱが−ＣＨ2 ＣＨＯＨＣＨ2 −である本発明の化合物
を生成させる。Ａ置換基のケタールの除去はメタノール
の存在下酸で処理するか、水性酸又はＴＨＦ中１ＮＨＣ
ｌにより処理して達成することができる。
【００３１】図式IIＢに於て、Ｑが−ＣＨ2 ＣＨ（ＮＨ
Ｒ16）ＣＨ2 −を有する式Ｉ化合物の合成は６を還元的
アミノ化し次に既に述べた脱プロトン化方法によって達
成するのが便利である。
【００３２】一般式Ｉの第２生成方法は図式III に示さ
れる。図式 ＩＩＩ
【化３６】
【００３３】式Ｉ化合物の第２製造方法は図式ＩＩＩ
によって示される。反応物４はｎ−ブチルリチウムを用
いて脱プロトン化し、次に三フッ化ホウ素エーテレート
の存在下エピハロヒドリンを用いてアルキル化すること
によりルイス酸触媒アルキル化に委ねられる。必要に応
じて脱プロトン化を続ける。
【００３４】一般式Ｉの化合物の第３生成方法は図式IV
に示される。図式ＩＶ
【化３７】 （Ｌｘは不均斉結合を生成させるために用いられる典型
的な不均斉補助基である。最近の用法としてエバンス
（Ｅｖａｎｓ）．Ｄ．Ａ．等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．第１１２巻、５２９０〜５３１３頁（１９９０
年）参照）
【００３５】図式ＩＶによる式Ｉ化合物の第３合成方法
は収率を上げるために保護Ｊ（又はＡ）の代わりに不均
斉補助基Ｌｘを使用する。反応物は
【化３８】 上記図式IIの第１工程と同様の方法によってアルキル化
される。ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ又はＳＨＭＤＳのような緩
和な脱プロトン化剤を７と反応させ、次にアルキレンハ
ロゲン化物を加えてアルキル化して
【化３９】 を得る。不均斉補助基Ｌｘの１具体例は実施例５のオキ
サゾリジノン置換基である。
【００３６】塩基加水分解による補助基の除去はＬｉＯ
Ｈ及びＨ2 Ｏ2 により好ましく達成されＬｉＯＨ又はＮ
ａＯＨは劣る。次にカルボジイミド法、オゾン分解、還
元又は還元的アミノ化によりカップリングすると図式IV
に示される通り式Ｉの化合物を得る。
【００３７】図式Ｉ−IVの生成物の具体例は次の表IIの
化合物を包含する。表ＩＩ
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【００３８】異種Ｒ９ 基を合成する一般図式を以下に
示す。図式Ｖ
【化４０】
【００３９】図式Ｖは異種Ｒ9 基を有する式Ｉ化合物の
合成方法である。これは４の最初のアルキル化をＲ9 a
及びＲ9 b に対応する２つの別の工程に分けることを除
いて図式IIと実質的に同じである。
【００４０】図式Ｉ−Ｖの方法によって生成された化合
物の具体例を表IIIに示す。表 III
【化４１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【００４１】本発明の化合物はＨＩＶプロテアーゼの阻
害ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防又
は治療及び結果として発症するＡＩＤＳのような病変症
状の治療に有用である。ＡＩＤＳの治療、ＨＩＶによる
感染の予防又は治療はＨＩＶ感染の広範囲の症状即ちＡ
ＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ＨＩＶに対す
る症候性及び無症候性両方の実際上又は潜在的感染を含
むものとして定義されるが、これに限定されない。例え
ば本発明の化合物はＨＩＶに例えば輸血、偶発的な注射
針線刺又は手術中患者の血液に触れたことによってさら
されたと感じられた後にＨＩＶによる感染を治療するの
に有用である。
【００４２】本発明では不斉中心を有する化合物はラセ
ミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーと
して存在することができ、化合物の全異性体が本発明に
包含される。
【００４３】これらの目的に対して本発明の化合物は、
通常無毒性の医薬的に使用し得る担体、補助剤及び賦形
剤を含む単位投薬製剤として経口、非経口（皮下注射、
静脈、筋肉、胸骨注射又は注入法を含む）、吸入噴霧又
は直腸投与することができる。
【００４４】従って本発明によれば更にＨＩＶ感染及び
ＡＩＤＳを治療するための治療方法及び医薬組成物が提
供される。この治療方法は医薬担体及び本発明の化合物
又はその医薬的に使用し得る塩の治療上有効な量を包含
している医薬組成物をかかる治療を必要としている患者
に投与することを含む。
【００４５】これらの医薬組成物は経口投与可能な懸濁
液剤又は錠剤、経鼻噴霧剤、滅菌注射用製剤、例えば滅
菌注射用水性又は油性懸濁液剤又は坐薬とすることがで
きる。
【００４６】懸濁液として経口投与される場合、これら
の組成物は医薬製剤の当業界でよく知られた手法に従っ
て調製され、かさを与えるために微晶性セルロース、沈
澱防止剤としてアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、
粘性増強剤としてメチルセルロース及び当業界で既知の
甘味剤／香味剤を含有することができる。直接放出錠剤
として、これらの組成物は微晶性セルロース、リン酸二
カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及び
ラクトース及び／又は当業界で既知の他の賦形剤、結合
剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含むことがで
きる。
【００４７】経鼻エアロゾル又は吸入によって投与され
る場合、これらの組成物は医薬製剤業界でよく知られた
手法に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の適
当な防腐剤、生物有効性を高める吸収促進剤、過フッ化
炭化水素及び／又は当業界で既知の他の可溶化剤又は分
散剤を使用して食塩溶液として調製することができる。
【００４８】注射用液剤又は懸濁液剤は適当な無毒性の
非経口的に使用し得る希釈剤又は溶剤例えばマンニトー
ル、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液又は塩化
ナトリウム等張溶液又は適当な分散剤又は湿潤剤及び沈
澱防止剤例えば合成モノ又はジグリセリド及びオレイン
酸を含む脂肪酸を含む滅菌無刺激不揮発油を用いて既知
の技術に従って処方することができる。
【００４９】坐薬として直腸投与される場合、これらの
組成物は薬剤を適当な無刺激賦形剤例えばココア脂、合
成グリセリドエステル又はポリエチレングリコールと混
合して調製することができ、これらは常温で固体である
が、直腸内で液化及び／又は溶解して薬剤を放出する。
【００５０】１日当たり約０．０２〜５．０又は１０．
０ｇの投薬量レベルが上記で示した症状の治療又は予防
に有用であり、経口投与量は２〜５倍多い。具体的には
ＨＩＶによる感染は体重１ｋｇ当たり化合物１０〜５０
mgを１日１〜３回投与することによって有効に治療され
る。しかしながら個々の患者に対する個々の投与量レベ
ル及び投薬の頻度は異なってよく、使用される個々の化
合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、
患者の年令、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与
方法及び時間、排出速度、薬剤併用、個々の症状の程度
及び治療を受ける宿主を含む種々の要因に依存すること
は理解されるであろう。
【００５１】本発明はまたＨＩＶプロテアーゼ阻害化合
物とＡＩＤＳの治療に有用な１種以上の薬剤との併用に
関する。
【００５２】具体的には本発明の化合物は次の表に列挙
される抗ウイルス剤、イムノモジュレーター、抗生物質
又はワクチン又はその他の誘導体と併用して投与するこ
とができる〔情報源：マーケットレター、１９８７年１
１月３０日、２６〜２７頁、ジネティックエンジニアリ
ングニュース、１９８８年１月、第８巻、２３頁〕。
【００５３】 表1 Ａ．抗ウイルス剤 薬剤名 製造業者 適応症 ＡＬ−７２１ エチゲン ＡＲＣ，ＰＧ （Ethigen) Ｌ ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ トリトンバイオサイエンシーズ ＡＩＤＳ，Ａ （インターフェロンβ） （Triton Biosciences） ＲＣ，ＫＳ ＣＡＲＲＩＳＹＮ カーリングトンラブズ ＡＲＣ （ポリマンノアセテート） （Carrington Labs) ＣＹＴＯＶＥＮＥ シンテックス ＣＭＶ （ガンシクロウイル） （Syntex) ＤＤＣ ホフマン−ラ ロッシュ ＡＩＤＳ，Ａ （ジデオキシシチジン） （Hoffmann-La Roche) ＲＣ ｄｄＩ ブリストル−マイヤーズ ＡＩＤＳ，Ａ （ジデオキシイノシン） （Bristol-Myers) ＲＣ ───────────────────────────────────1 略語 ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、ＡＲＣ
（ＡＩＤＳ関連症候群）、ＣＭＶ（サイトメガウイル
ス、日和見感染を起こしＡＩＤＳ患者の失明又は死に至
る）、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス、以前はＬＡＶ、
ＨＴＬＶ−III 又はＡＲＶとして知られていた）、ＫＳ
（カポジ肉腫）、ＰＣＰ（ニューモノシスチスカリニ肺
炎、日和見感染）、ＰＧＬ（遺存汎発性リンパ腺症）薬剤名 製造業者 適応症 ＦＯＳＣＡＲＮＥＴ アストラ ＡＢ ＨＩＶ感染、 （ホスホノホーメート （Astra AB） ＣＭＶ、網膜 三ナトリウム） 炎 ＨＰＡ−２３ ローヌ−プーランサン ＨＩＶ感染 （Rhone-Poulenc Sante) ＯＲＮＩＤＹＬ メレル ダウ ＰＣＰ （エフロルニチン） （Merrell Dow) ＰＥＰＴＩＤＥ Ｔ ペニンスララブス ＡＩＤＳ （オクタペプチド配列） （Peninsula Labs） ＲＥＴＩＣＵＬＯＳＥ アドバンスドウイルス ＡＩＤＳ，Ａ （ヌクレオホスホ リサーチ ＲＣ プロテイン） （Advanced Viral Research) ＲＥＴＲＯＶＩＲ バーラフスウェルカム ＡＩＤＳ 改良薬 （Burroughs Wellcome） （ジドブジン： ＡＲＣ ＡＺＴ） 小児ＡＩＤＳ ，ＫＳ，無症 候性ＨＩＶ、 重症でないＨ ＩＶ、神経病 併発薬剤名 製造業者 適応症 ＲＩＦＡＢＵＴＩＮ アドリアラブス ＡＲＣ （アンサマイシン （Adria Labs） ＬＭ４２７） （トリメトレキサート） ワーナー−ランベルト ＰＣＰ （Warner-Lambert） ＵＡ００１ ウエノファインケミ ＡＩＤＳ，Ａ インダストリー ＲＣ （Ueno Fine Chem Industry) VIRAZOLE ビラテック/ICN AIDS,A (リバビリン) (Viratek/ICN) ＲＣ，ＫＳ ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ バーラフスウェルカム ＫＳ，ＨＩＶ （αインターフェロン） （Burroughs Wellcome） ，ＲＥＴＲＯ ＶＩＲと併用 ＺＯＶＩＲＡＸ バーラフスウェルカム ＡＩＤＳ，Ａ （アシクロウイル） （Burroughs Wellcome） ＲＣ，ＲＥＴ ＲＯＶＩＲと 併用
【００５４】 Ｂ．イムノモジュレーター 薬剤名 製造業者 適応症 ＡＢＰＰ アップジョン 進行性ＡＩＤ ＫＳ （Upjohn） Ｓ （ブロピリミン） ＡＭＰＬＩＧＥＮ デュポン ＡＲＣ，ＰＧ （不適正ＲＮＡ） （DuPont） Ｌ ＨＥＭ リサーチ （HEM Research） （抗ヒトのインター アドバンスド バイオ ＡＩＤＳ，Ａ フェロン抗体） セラピーコンセプツ ＲＣ，ＫＳ （Advanced Biotherapy Concepts） コロニースチムレイ サントズジネチクス ＡＩＤＳ，Ａ ティングファクター インスチチュート ＲＣ，ＨＩＶ （ＧＭ−ＣＳＦ） （Sandoz Genetics Institute) ，ＫＳ ＣＬ２４６，７３８ アメリカンシアナミド ＡＩＤＳ （ＣＬ２４６，７３８） （American Cynamid） ＩＭＲＥＧ−１ イムレグ ＡＩＤＳ，Ａ （Imreg) ＲＣ，ＰＧＬ ，ＫＳ ＩＭＲＥＧ−２ イムレグ ＡＩＤＳ，Ａ （Imreg) ＲＣ，ＰＧＬ ，ＫＳ ＩＭＵＴＨＩＯＬ メリオイクスインスチチュート ＡＩＤＳ，Ａ （ジエチルジチオ （Merieux Institute) ＲＣ カーバメート）薬剤名 製造業者 適応症 ＩＬ−２ セタス ＡＩＤＳ，Ｋ （インターロイキン-2） （Cetus) Ｓ ＩＬ−２ ホフマン−Ｌａロシュ ＡＩＤＳ，Ｋ （インターロイキン イムネクス(Hoffmann- Ｓ −２） -La Roche Immunex) ＩＮＴＲＯＮ−Ａ シェリング−プロフ ＫＳ （インターフェロンα） （Schering-Plough) ISOPRINOSINE ニューポート ＡＲＣ，ＰＧ （イノシン ファーマシューチカルス Ｌ，ＨＩＶ プラノベクス） （Newport Pharmaceuticals) 血清陽性患者 （メチオニン TNI ファーマシューチカルス ＡＩＤＳ，Ａ エンケファリン） （TNI Pharmaceuticals) ＲＣ ＭＴＤ−ＰＥ チバ−ガイギー ＫＳ （ムラミル−トリ （Ciba-Geigy） ペプチド） ＴＨＹＭＯＰＥＮＴＩＮ オルトフォーマシューチカルス ＨＩＶ感染 （ＴＰ−５） （Ortho Pharmaceuticals) （チムス化合物） ＲＯＦＥＲＯＮ ホフマン−ラ ロシュ ＫＳ （インターフェロンα） （Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ） （組換え体 オルトフォーマシューチカルス ＡＩＤＳ及び エリスロポイエチン） （Ｏｒｔｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
ＲＥＴＲＯＶ ＩＲ治療に伴 う重い貧血 ＴＲＥＸＡＮ デュポン ＡＩＤＳ，Ａ （ナルトレキソン） （DuPont） ＲＣ ＴＮＦ（腫瘍壊死因子） ジェネンテック ＡＲＣ イン （Genentech) ターフェロン γ併用
【００５５】 Ｃ．抗生物質 薬剤名 製造業者 適応症 ＰＥＮＴＡＭ３００ リフォメド ＰＣＰ （ペンタミジン （LyphoMed） イセチオネート）
【００５６】Ｄ．ワクチン 現在研究開発中の種々のＡＩＤＳ又はＨＩＶワクチンの
いずれも本発明の化合物又はその塩又は誘導体と併用し
てＡＩＤＳ及びＨＩＶによる類似の性格をもつ疾病の治
療又は予防に使用することができる。
【００５７】本発明の化合物とＡＩＤＳ抗ウイルス剤、
イムノモジュレーター、抗生物質又はワクチンとの併用
の範囲は上記の表に限定されないが原則としてＡＩＤＳ
の治療に有用ないずれの医薬組成物との併用をも包含す
ることは理解されるであろう。
【００５８】
【実施例】
〔実施例１〕Ｎ，Ｎ−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダニル）−２，６（Ｒ ，Ｒ）−ジフェニルメチル−４
−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミドの製造 工程１： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダニル）−３−フェニル−プロパンアミドの製造 ２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノ−インダン
（７５０mg、５．０mmol）及びトリエチルアミン（６０
６mg、６．０mmol）を含有する塩化メチレン（３０ml）
の冷（０℃）溶液に、５mlの塩化メチレンに塩化ヒドロ
シンナモイル（８４３mg、５．０mmol）を含む溶液を加
えた。２時間後、反応混合物を５０mlの塩化メチレンを
含む分液漏斗に注ぎ、１０％クエン酸溶液（２×３０m
l）で洗浄した。有機層を乾燥、濾過及び濃縮して白色
固体を得た。 工程２： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダン−（Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン）−イル）−３−
フェニル−プロパンアミドの製造 上記工程１からの粗白色固体を５０mlの塩化メチレンに
溶解し、そして５mlのジメトキシプロパンを加え、その
後、１００mgのｐ−トルエンスルホン酸を加えた。反応
混合物を室温で１８時間撹拌し、次ぎに分液漏斗に注ぎ
入れ、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（２×３０ml）で洗浄し
た。有機層を乾燥、濾過及び濃縮して油を得た。これを
クロマトグラフ（ＳｉＯ2、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）にかけたところ油が得られ、これは最終的には結晶
化した。 工程３： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダン−（Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン）−イル）−２
（Ｒ）−フェニルメチル−４−（（３−（Ｎ′−（２
（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−（Ｎ，Ｏ−
イソプロピリデン）−イル）−２（Ｒ）−フェニルメチ
ル−プロパンアミド）−ペント−５−エンアミドの製造 −７８℃に冷却した、５mlのＴＨＦにＮ−（２（Ｒ）−
ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−（Ｎ，Ｏ−イソプロ
ピリデン）−イル）−３−フェニル−プロパンアミド
（３５３mg、１．０mmol）を含む溶液に、エキサンに
１．６Ｎ−ｎ−ＢｕＬｉを含む溶液０．７５ml（１．２
mmol）を加えた。３０分後、６０mg（０．４８mmol）の
３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペンを加え、
この溶液を−７８℃で１時間撹拌し、０℃に温め、さら
に１時間撹拌し、そして３０mlの１０％クエン酸溶液に
注ぐことによって急冷した。これを酢酸エチル（２×４
０ml）で洗浄し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾
燥、濾過及び濃縮した。粗残留物をプレッププレート
（prep plate）上でのクロマトグラフ（２mm Ｓｉ
Ｏ2 、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけたところ、
１２０mgの生成物が得られた。 工程４： Ｎ，Ｎ−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダン−（Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン）−
２，６（Ｒ，Ｒ）−ジフェニルメチル−４−ケト−１，
７−ヘプタンジアミドの製造 上記工程３からの生成物（１１９mg、１７１mmol）を６
mlの塩化メチレン及び２mlのメタノールに溶解し、−７
８℃に冷却し、そして飽和したことが青色になることで
示されるまで、オゾンを吹き込んだ。反応混合物をＮ2
でパージしてオゾンを除き、０．０４０mlのジメチルス
ルフィドを添加した。反応混合物を室温に温め、１８時
間撹拌し、その後、濃縮して乾燥し、粗生成物を得た。 工程５： Ｎ，Ｎ−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダン−（Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン）イ
ル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジフェニルメチル−４−ヒド
ロキシ−１，７−ヘプタンジアミドの製造 上記工程４からの生成物を１０mlのメタノールに溶解
し、１２０mgのＮａＢＨ4 を加えた。室温で２時間後、
反応混合物を３０mlの水で希釈し、メタノールを回転蒸
発器で濃縮分離し去り、そして水性層を酢酸エチル（２
×３０ml）で抽出し、これを乾燥、濾過及び濃縮して粗
生成物を得た。これをクロマトグラフ（２mmプレッププ
レート、ＳｉＯ2 、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にか
けたところ、７０mgの生成物が発泡体として得られた。 工程６： Ｎ，Ｎ−ビス（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジフェニル
メチル−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミドの
製造 上記工程４からの生成物、Ｎ，Ｎ−ビス−（２（Ｒ）−
ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−（Ｎ，Ｏ−イソプロ
ピリデン）イル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジフェニルメチ
ル−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミドを１０
mlのメタノールに溶解し、そして１４mgのｐ−トルエン
スルホン酸を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌
したところ、白色沈澱物が形成した。これを濾過し、メ
タノールで洗浄し、乾燥して、３０mgの希望の生成物を
得た。
【００５９】〔実施例２〕Ｎ，Ｎ−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４′−ヒドロキ
シフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプ
タンジアミドの製造 工程１： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダニル）−３（４−ヒドロキシフェニル）プロパンア
ミドの製造 ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（３．６
８ｇ、２２．１５mm）を５０mlのＤＭＦに溶解し、これ
にＨＯＢＴ（２．９９ｇ、２２．１５mmol）、ＥＤＣ
（４．２５ｇ、２２．１５mmol）及び２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−１（Ｓ）アミノインダン（３ｇ、２０．１３mmo
l）をそれぞれ加えた。トリエチルアミン（３．０９m
l、２２．１５mmol）を撹拌溶液に加えてｐＨを８．５
にした。１８時間、室温で撹拌した後、ＤＭＦを除去
し、残留物を３５０mlＥｔＯＡｃ／１００mlＨ2 Ｏの間
で分配した。有機層を１×１００mlの飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 、１×１００mlのブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4
で乾燥し、そして濃縮して５．９ｇの粗生成物を得た。
粗生成物をＥ2 Ｏ＝１ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ml、２０ml）
と共に粉砕して、４．９５ｇの純粋生成物を得た。 工程２： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダン−（Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン）−イル）−３−
（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド 工程１からの生成物（４．９５ｇ、１６．５mmol）を２
００mlのＣＨ2 Ｃｌ2 及び７５mlのＤＭＦに溶解した。
この溶液に、２５mlのジメトキシプロパン、次いで４５
０mgのｐ−トルエンスルホン酸を加えた。溶液を室温で
１８時間撹拌し、次いで、２×７５mlの飽和ＮａＨＣＯ
3 、１×７５mlのブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾
燥し、濃縮して、５．５ｇの粗生成物を得た。粗生成物
をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（９８ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ：２ＭｅＯＨ）によって精製したところ、４．９ｇ
の少し不純な生成物が得られた。 工程３： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダン−（Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン）イル）−３−
（４−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）プロパン
アミド 工程２からの粗生成物（４．９ｇ、１４．５４mmol）を
５０mlのＤＭＦ及びイミダゾール（９．９０ｇ、１４
５．４mmol）に溶解し、次ぎに、ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリド（１０．９６ｇ、７２．７mmol）を加え
た。この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、Ｄ
ＭＦを除去し、残留物を３５０mlＥｔＯＡｃ／１００ml
Ｈ2 Ｏの間で分配した。有機層を１×１００mlの飽和Ｎ
ａＨＣＯ3 、１×１００mlのブラインで洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4 及びｃｍｃで乾燥して、５．７ｇの粗生成物を得
た。粗生成物のシリカゲル上でのクロマトグラフィー
（６ヘキサン：１ＥｔＯＡｃないし４ヘキサン：１Ｅｔ
ＯＡｃ）による精製で、４．９ｇの純粋で透明な油が得
られた。 工程４： 上記工程３からの生成物に代えた外は、実施
例１の工程３−５と同じ手順に従った。表題化合物が得
られた。
【００６０】〔実施例３〕Ｎ，Ｎ−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジフェニルメチル−４
−アミノ−１，７−ヘプタンジアミドの製造 工程１： Ｎ，Ｎ−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダン−（Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン）−イ
ル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジフェニルメチル−４−（フ
ェニルメチル）アミノ−１，７−ヘプタンジアミドの製
造 実施例１、工程５からのケトンを１０mlのメタノールに
溶解し、２当量のベンジルアミンを、次いで１当量のシ
アノ硼水素化ナトリウム及びいくらかの分子篩を加え
た。生成物が消費されるまで、反応混合物を室温で撹拌
した。反応混合物を２mlの１Ｎ−ＨＣｌ溶液で希釈し、
３０分撹拌した後、濃縮した。残留物を水で希釈し、酢
酸エチルで洗浄し、有機層を乾燥、濾過及び濃縮して粗
生成物を得た。 工程２： Ｎ，Ｎ−ビス（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジフェニル
メチル−４−（フェニルメチル）アミノ−１，７−ヘプ
タンジアミドの製造 上記工程１からの生成物を５mlのメタノールに溶解し、
１．２当量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。１８時
間後、反応混合物を５０mlの塩化メチレンで希釈し、１
Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥、
濾過及び濃縮し、そして残留物をクロマトグラフにかけ
て、希望の生成物を得た。 工程３： Ｎ，Ｎ−ビス（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジフェニル
メチル−４−アミノ−１，７−ヘプタンジアミドの製造 上記工程２からの生成物を１０mlのメタノールに溶解
し、１当量の２０％ＰｄＯＨ2 触媒を加えた。フラスコ
を水素でフラッシュし、そして出発物質がなくなるま
で、反応混合物を撹拌した。反応混合物を濾過して、触
媒を除去し、炉液を蒸発させた。残留物を水で希釈し、
塩化メチレンで抽出し、これを乾燥、濾過及び濃縮し
た。生成物はクロマトグラフィーによって得られた。
【００６１】〔実施例４〕Ｎ，Ｎ−ビス−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−ベ
ンゾチオピラニル）−２，６−（Ｒ，Ｒ）−ジフェニル
メチル−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミドの
製造 工程２： Ｎ−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−ベ
ンゾチオピラン−（Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン）イル）
−３−フェニルプロパンアミドの製造 表題化合物を、実施例２の工程２のＮ−（２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−１（Ｓ）−インダニル−（Ｎ，Ｏ−イソプロ
ピリデン）イル）−（３（４−ヒドロキシフェニル）メ
チル）プロパンアミドと同様な方法で製造した。 工程３： Ｎ，Ｎ−ビス（３（Ｒ）−ヒドロキシ−４
（Ｓ）−ベンゾチオピラン−（Ｎ，Ｏ−イソプロピリデ
ン）イル）−２，６−（Ｒ，Ｒ）−ジフェニルメチル−
４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミドの製造 −７８℃に冷却した５mlのＴＨＦにＮ−（３（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４（Ｓ）−ベンゾチオピラン−（Ｎ，Ｏ−イ
ソプロピリデン−イル）−３−フェニルプロパンアミド
を含む溶液に、ヘキサンに１．６Ｎ−ｎ−ＢｕＬｉを含
む溶液１．１当量を加えた。３０分後、反応混合物を注
射器で、エピブロモヒドリンと三弗化硼素エーテル錯塩
化合物との１：１混合物の溶液（０．５当量）に加え
た。この反応混合物を−７８℃で撹拌し、反応が完了す
るまで０℃に徐々に温めた。反応混合物を１０％クエン
酸溶液に注いで急冷し、酢酸エチルで洗浄し、これを乾
燥、濾過及び濃縮し、クロマトグラフィーを行った後、
生成物を得た。 工程４： Ｎ，Ｎ−ビス（３（Ｒ）−ヒドロキシ−４
（Ｓ）−ベンゾチオピラニル）−２，６−（Ｒ，Ｒ）−
ジフェニルメチル−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタン
ジアミドの製造 上記工程１からの化合物を実施例１、工程６と同じ方法
で処理して、表題生成物を得た。
【００６２】〔実施例５〕Ｎ，Ｎ−ビス−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−ベ
ンゾピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジフェニルメチル
−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミドの製造 工程１： ３−（（４（Ｓ）−（フェニルメチル）−２
−オキサゾリジン）−２（Ｒ）−フェニルメチル）−４
−（（３−（４−（Ｓ）−（フェニルメチル）−２
（Ｒ）−フェニルメチル）−１−オキソプロピル）−１
−オキソペンチル−２−オキサゾリジノンの製造 −７８℃に冷却したＴＨＦに３−（３′−フェニル−
１′−オキソプロピル）−４（Ｓ）−（フェニルメチ
ル）−２−オキサゾリジンを含む溶液に、ヘキサンにヘ
キサメチルジシラザンナトリウムを含む１Ｍ溶液（１．
１当量）を加えた。溶液を−４０℃に温め、３０分後、
０．５当量の３−ヨード−２−ヨードメチルプロペンを
加えた。反応が完了するまで、温度を−４０℃と０℃と
の間に維持した。反応混合物を１０％クエン酸に注いで
急冷し、酢酸エチルで洗浄し、これを乾燥、濾過及び濃
縮して、生成物を得た。 工程２： ２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（（３−
（２Ｒ）−フェニルメチル−プロパン酸）−ペント−５
−エネオイックアシド（eneoic acid)の製造 ０℃に冷却した３０mlのＴＨＦ及び１２mlの水に実施例
５、工程１の生成物を含む溶液に、７当量の１２Ｍ過酸
化水素溶液を、次いで２当量の１Ｍ水酸化リチウム溶液
を加えた。３時間後、８当量の亜硫酸ナトリウムを含む
水（１０％）を加え、３０分間撹拌し、そして濃縮する
ことによってＴＨＦを除いた。反応混合物を塩基性に
し、塩化メチレンで洗浄し、そして水溶液を酸性にし
た。水層を塩化メチレンで抽出し、その後標準的な処理
を行って生成物を得た。 工程３： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ベ
ンゾピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−
（（３−（Ｎ′−（（４（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）
−ベンゾピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−プロ
パンアセトアミド）イル）−ペント−５−エンアミドの
製造 ＤＭＦに上記の二酸を含む溶液に、２．２当量のＨＯＢ
Ｔ、２．２当量のＥＤＣ及び２．２当量の（２（Ｒ）−
ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノベンゾピランを加えた。
溶液のｐＨをトリエチルアミンで８−９に調整し、室温
で撹拌した。反応が完了した後、ＤＭＦを濃縮分離除去
し、残留物を１０％クエン酸溶液に溶解し、これを酢酸
エチルで洗浄した。有機層を乾燥、濾過及び濃縮して、
クロマトグラフィーした後、生成物を得た。 工程４： Ｎ，Ｎ−ビス（４（Ｒ）−ヒドロキシ−３
（Ｒ）−ベンゾピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジフェ
ニルメチル−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミ
ドの製造 上記工程３からの化合物をメタノールに溶解し、−７８
℃に冷却した。特徴的な青色が持続するまで、オゾンを
溶液に吹き込んだ。反応混合物を窒素でパージし、過剰
の硼水素化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温に温
め、水を加えて急冷し、そしてメタノールを回転蒸発器
で濃縮分離除去した。水溶液をクロロホルムで抽出し、
有機層を乾燥し、濾過及び濃縮して生成物を得た。
【００６３】〔実施例６Ａ〕Ｎ，Ｎ′−ビス−（Ｎ−２−アミノメチルベンズイミダ
ゾール）イソロイシル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジフェニ
ルメチル−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド
の製造 実施例５の工程３における３（Ｒ）−ヒドロキシ−４
（Ｓ）−アミノ−ベンゾピランの代わりにＮ−（アミノ
メチルベンズイミダゾール）−イソロイシンアミドを用
いる他は、上記と同様な方法で表題化合物を得た。
【００６４】〔実施例６Ｂ〕Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−２（Ｒ）−オキソベンゾチオピラニル）−２，６
（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメチル）−４−ヒドロキシル
−１，７−ヘプタンジアミドの製造 実施例５の工程３における３（Ｒ）−ヒドロキシ−４
（Ｓ）−アミノ−ベンゾチオピランの代わりに４−アミ
ノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾチオピランを用い
る他は、上記と同様な方法で表題化合物を得た。
【００６５】〔実施例７〕Ｎ、−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−ベンゾピラ
ニル）−Ｎ′−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジフェニルメチル−４
（ＲＳ）−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミドの製
造 工程１： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダン−（Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン）イル）−２
（Ｒ）−フェニルメチル−４−インドメチル−ペント−
５−エンアミドの製造 −７８℃に冷却した５mlのＴＨＦにＮ−（２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−１（Ｓ）−インダン−（Ｎ，Ｏ−イソプロピ
リデン）イル）−３−フェニル−プロパンアミドを含む
溶液に、ヘキサンに１．６Ｎ−ｎ−ＢｕＬｉを含む溶液
１．１当量を加えた。３０分後、３当量の３−ヨード−
２−ヨードメチル−１−プロペンを加えた。溶液を−７
８℃で１時間撹拌し、０℃に温め、さらに１時間撹拌
し、そして３０mlの１０％クエン酸溶液に注ぐことによ
って急冷した。これを酢酸エチル（２×４０ml）で洗浄
し、有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥、濾過及
び濃縮した。粗残留物をクロマトグラフにかけて生成物
を得た。 工程２： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダニル−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（（３−
Ｎ′−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ベンゾピラ
ニル）−２（Ｒ）−フェニルメチルプロパンアセトアミ
ド）イル）−ペント−５−エンアミドの製造 −７８℃に冷却した５mlのＴＨＦにＮ−（３−（Ｒ）−
ヒドロキシ−４（Ｓ）−ベンゾピラニル−（Ｎ，Ｏ−イ
ソプロピリデン）イル）−３−フェニルプロパンアミド
を含む溶液に、ヘキサンに１．６Ｎ−ｎ−ＢｕＬｉを含
む溶液１．１当量を加えた。３０分後、５mlのＴＨＦに
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−
（Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン）イル）−２（Ｒ）−フェ
ニルメチル−４−ヨードメチル−ペント−５−エンアミ
ドを含む溶液１当量を加えた。溶液を−７８℃で１時間
撹拌し、０℃に温め、さらに１時間撹拌し、そして３０
mlの１０％クエン酸溶液に注ぐことによって急冷した。
これを酢酸エチルで洗浄し、有機層を飽和ブライン溶液
で洗浄し、乾燥、濾過及び濃縮した。粗残留物をクロマ
トグラフにかけて生成物を得た。 工程３： Ｎ−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−ベ
ンゾピラニル）−Ｎ′−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジフェニル
メチル−４−（ＲＳ）−ヒドロキシ−１，７−ヘプタン
ジアミドの製造 実施例１の工程４、５及び６に従って、上記工程２から
の化合物を表題化合物に変えた。
【００６６】〔実施例８〕Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−Ｎ′−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−ベンゾピ
ラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−６（Ｒ）−（４
−ヒドロキシフェニル）メチル−４（ＲＳ）−ヒドロキ
シ−１，７−ヘプタンアミドの製造 工程１： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（（３−
Ｎ′−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−ベンゾピラ
ニル）−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル）メチル
−プロパンアセトアミド）イル）−ペント−５−エンア
ミドの製造 −７８℃に冷却した５mlのＴＨＦにＮ−（３（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４（Ｓ）−ベンゾピラニル）−（Ｎ，Ｏ−イ
ソプロピリデン）イル）−３−（４−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）オキシフェニル）−プロパンアミドを含む
溶液に、ヘキサンに１．６Ｎ−ｎ−ＢｕＬｉを含む溶液
１．１当量を加えた。３０分後、５mlのＴＨＦにＮ−
（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−（Ｎ，
Ｏ−イソプロピリデン）イル）−２（Ｒ）−フェニルメ
チル−４−ヨードメチル−ペント−５−エンアミドの溶
液１当量を加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、０
℃に温め、さらに１時間撹拌し、そして３０mlの１０％
クエン酸溶液に注ぐことによって急冷した。これを酢酸
エチルで洗浄し、有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、
乾燥、濾過及び濃縮した。粗残留物をクロマトグラフに
かけて生成物を得た。 工程２： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダニル）−Ｎ′−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）
−ベンゾピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−６
（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル）−メチル−４（Ｒ
Ｓ）−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンアミドの製造 実施例１の工程４、５及び６に従って、上記工程１から
の化合物を表題化合物に変えた。
【００６７】〔実施例９〕Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−（２−ヒ
ドロキシエチルオキシ）−フェニル）メチル）−４−ヒ
ドロキシ−１，７−ヘプタンジアミドの製造 工程１： Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−
１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４
−（２−アリルオキシ）−フェニル）メチル）−４−ヒ
ドロキシ−１，７−ヘプタンジアミドの製造 ジオキサンにＮ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ
（（４−ヒドロキシ）フェニル）メチル）−４−ヒドロ
キシ−１，７−ヘプタンジアミドを含む溶液に、１０当
量の臭化アリル及び５当量の炭酸セシウムを加えた。反
応混合物を９０℃に加熱した。反応が完了したら、沈澱
物を濾去し、ジオキサンを乾燥して濃縮分離し去り、そ
して残留物を水で希釈し、これを酢酸エチルで洗浄し
た。有機層を乾燥、濾過及び濃縮して、生成物を得た。 工程２： Ｎ，Ｎ−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−
（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−
４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミドの製造 上記工程１からの生成物をメタノールに溶解し、−７８
℃に冷却し、そして青色が持続するまで過剰のオゾンを
反応混合物に吹き込んだ。フラスコを窒素でパージして
オゾンを除去し、そして過剰の硼水素化ナトリウムを加
えた。反応混合物を室温に温め、次いで水を加えた。メ
タノールを回転蒸発器で分離し去り、水性残留物を酢酸
エチルで洗浄した。有機層を乾燥、濾過及び濃縮して、
生成物を得た。
【００６８】〔実施例１０〕Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−（２−
（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル−４
−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミドの製造 工程１： Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−
１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４
−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メ
チル−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミドの製
造 ジオキサンにＮ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ
（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４−ヒドロキ
シ−１，７−ヘプタンジアミドを含む溶液に、２０当量
のクロロエチルモルホリン及び１０当量の炭酸セシウム
を加えた。反応混合物を９０℃に加熱した。反応が完了
したら、沈澱物を濾去し、ジオキサンを乾燥して分離し
去り、そして残留物を水で希釈し、これを酢酸エチルで
洗浄した。有機層を乾燥、濾過及び濃縮して、生成物を
得た。
【００６９】〔実施例１１〕微生物が出すウイルス性プロテアーゼの阻害についての
分析 大腸菌の出すプロテアーゼとペプチド基質［Val-Ser-Gl
n-Asn-（ベータナフチル）Ala-Pro-Ile-Val 、反応開始
時は０．５mg／mL］との反応の阻害を、５０mMの酢酸ナ
トリウム中で、ｐＨ５．５、３０℃にて１時間、調べ
た。様々な濃度の阻害剤を含む１．０ul ＤＭＡＯを、
２５ulのペプチド水溶液に加えた。１５ulの０．３３mM
プロテアーゼ（０．１１ng）を含むｐＨ５．５の酢酸ナ
トリウム０．１３３Ｍ及び０．２６％のウシ血清アルブ
ミンの溶液を加えることによって、反応を開始した。反
応混合物は１６０ulの５％リン酸で急冷した。反応生成
物はＨＰＬＣ（ＶＹＤＡＣ ワイドポアー ５cm Ｃ−
１８ 逆相、アセトニトリルグラジエント、０．１％リ
ン酸）で分離した。反応の阻害の程度は、生成物のピー
クの高さから判定した。独自に合成された生成物のＨＰ
ＬＣから、定量基準が判明し、生成組成物が確認され
た。実施例１の生成物のＩＣ50値は、約０．７nMである
ことが分かった。
【００７０】これまでの明細書の記載は本発明の原理を
説明するものであり、実施例はその説明のためのもので
あり、本発明の請求の範囲内での全ての変更が本発明に
包含されることは、無論のことである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダニエル エフ．ヴエーバー アメリカ合衆国，19002 ペンシルヴアニ ア，アンブラー，バトルソン ロード 290 (72)発明者 ポール エス．アンダーソン アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニ ア，ランスデール，バトンウツド ドライ ヴ 1233 (72)発明者 エム．カサリン ホロウエイ アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニ ア，ランスデール，フオレスト トレイル ドライヴ 171 (72)発明者 ピーター デー．ウイリアムス アメリカ合衆国 19438 ペンシルヴアニ ア．ハーレイスヴイル，シヤデイ ノツク ロード 260

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 Ｊ−Ｂ−Ｂ−Ｇ−Ｂ−Ｂ−Ｊ Ｉ 〔式中Ｇは 【化１】 ｛ＺはＯ又はＳである。Ｑは 【化２】 又は 【化３】 である。Ｒ9 は独立して １） 水素， ２） 【化４】 ３） −ＯＲ11， ４） −Ｎ（Ｒ11)2， ５） Ｃ1-4 アルキレン−Ｒ11又は ６） −Ｓ（Ｒ11）である。ｎは０〜５であり、Ｒ10は
    独立して ａ） 水素， ｂ） ヒドロキシ又は ｃ） Ｃ1-4 −アルキルである。 Ｒ11はａ） 水素， ｂ） 置換されないか又は ｉ） ハロ， ii） ヒドロキシ， iii) −ＮＨ2 ，−ＮＯ2 ，−ＮＨＲ又は−ＮＲ2 （Ｒ
    はＨ又はＣ1-4 アルキルである）， iv） Ｃ1-4 アルキル， ｖ） Ｃ1-3 アルコキシ， vi） −ＣＯＯＲ， vii) −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 ， viii） −ＣＨ2 ＮＲ2 ， ix） −ＣＨ2 ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ， ｘ） ＣＮ， xi） ＣＦ3 ， xii) −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ， xiii） アリールＣ1-3 アルコキシ， xiv) アリール， xv） −ＮＲＳＯ2 Ｒ， xvi) −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx )2（Ｒx はＨ又はアリール
    である）， xvii） アミン又は第四アミンの１個以上で置換された
    −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1- 4 アルキル又は xviii) 下で定義される−Ｒ12の１個以上で置換された
    Ｃ6 〜Ｃ10アリール， ｃ） Ｎ，Ｏ及びＳから選択される３個以下のヘテロ原
    子を含む５又は６員環の複素環（いずれの複素環も置換
    されないか又は ｉ） ハロ， ii） ヒドロキシ， iii) −ＮＨ2 ，−ＮＨＲ，−ＮＲ2 iv） Ｃ1-4 アルキル， ｖ） Ｃ1-3 アルコキシ， vi） −ＣＯＯＲ， vii) −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 ， viii） −ＣＨ2 ＮＲ2 ， ix） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ， ｘ） −ＣＮ， xi） ＣＦ3 ， xii) −ＮＨＳＯ2 Ｒ， xiii） −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx )2（Ｒx はＨ又はアリー
    ルである）， xiv) アミン又は第四アミンの１個以上で置換された−
    Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4 アルキル又は xv） −Ｒ12の１個以上で置換される） ｄ） 置換されないか又は ｉ） ヒドロキシ， ii） Ｃ1-4 アルキル iii) −ＮＨ2 ，−ＮＨＲ，−ＮＲ2 ， iv） −ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ， ｖ） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ， vi） −ＳＲ又はアリールチオ， xi） −ＳＯ2 ＮＨＲ vii) −Ｃ1-4 アルキルスルホニルアミノ又はアリール
    スルホニルアミノ， viii） −ＣＯＮＨＲ， ix） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ， ｘ） −ＯＲ， xi） アリールＣ1-3 アルコキシ， xii) アリール又は xiii） Ｒ12で置換されたアリール， の１個以上で置換されたＣ1-6 アルキル又はＣ1-6 アル
    ケニル， ｅ） 置換されないか又は ｉ） ヒドロキシ ii） Ｃ1-4 アルキル iii) −ＮＨ2 ，−ＮＨＲ，−ＮＨＲ2 ， iv） −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｈ， ｖ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ， vi） −ＳＲ， vii) −ＳＯ2 ＮＨ2 ， viii） アルキルスルホニルアミノ又はアリールスルホ
    ニルアミノ， ix） −ＣＯＮＨＲ， ｘ） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ又は xi） −Ｒ12の１個以上で置換されたＣ3-7 シクロアル
    キル， ｆ） 飽和又は不飽和の５〜７員環の炭素環又は７〜１
    ０員環の二環式炭素環（炭素環は置換されないか又は ｉ） ハロ ii） −ＯＲ（ＲはＨ又はＣ1-4 アルキルである）， iii) −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ， iv） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 ， ｖ） −ＣＨ2 ＮＲ2 ， vi） −ＳＯ2 ＮＲ2 又は−Ｓ（Ｏ) y Ｒ（ｙは０，１
    又は２である）， vii) −ＮＲ2 viii） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ， ix） Ｃ1-4 アルキル， ｘ） フェニル， xi） −ＣＦ3 ， xii) −Ｎ（−Ｒ）−ＳＯ2 Ｒ又は xiii） −Ｒ12の１個以上で置換される）である。 Ｒ12はａ） −Ｘ−（ＣＨ2)m −ＸＲ13（Ｘは独立して
    −Ｏ−，−Ｓ−又はＮＲであり、ｍは２〜５であり、Ｒ
    13は独立して水素又は ｉ） Ｃ1-6 アルキル ii）（ａ） Ｃ1-3 アルコキシ，（ｂ） −ＯＨ，
    （ｃ） −ＮＲ2 （Ｒは水素又はＣ1-4 アルキルであ
    る）の１個以上で置換されたＣ1-6 アルキル， iii) 置換されないか又は（ａ） Ｃ1-4 アルキル又は
    （ｂ） −ＮＲ2 の１個以上で置換された芳香族複素環
    である） ｂ） −Ｘ−（ＣＨ2)m −ＮＲ13Ｒ13（Ｒ13は同一か又
    は異なり、一緒に結合して（ａ） −ＮＲ，（ｂ） −
    Ｏ−，（ｃ） −Ｓ−，（ｄ） −Ｓ（＝Ｏ）−，
    （ｅ） −ＳＯ2 −から選択される２個以上の別のヘテ
    ロ原子を含有する５〜７員環の複素環を形成する） ｃ） −（ＣＨ2)q −ＮＲ13Ｒ13（ｑは１〜５であり、
    Ｒ13は上で定義される）である。 Ｒ15は−ＯＨ又は−ＮＨＲ16（Ｒ16は−Ｈ，−Ｃ（＝
    Ｏ）Ｈ，−Ｃ1-4 −アルキル又は−ＣＯＯＲである）で
    ある。｝である。Ｂは独立して存在せずか又は 【化５】 （Ｒ21はａ） −ＣＨ（ＣＨ3)2 ， ｂ） −ＣＨ（ＣＨ3)（ＣＨ2 ＣＨ3)， ｃ） −フェニル， ｄ） −ＣＨ2 ＣＯＮＨ2 ，又は ｅ） −ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨである）である。 Ｊは１） ＹＲ17，｛ＹはＯ又はＮＨである。Ｒ17は
    ａ） Ｈ， ｂ） 置換されないか又は ｉ） −ＮＲ2 ， ii） −ＯＲ， iii) −ＮＨＳＯ2 Ｃ1-4 アルキル， iv） −ＮＨＳＯ2 アリール又は−ＮＨＳＯ2(ジアルキ
    ルアミノアリール）， ｖ） −ＣＨ2 ＯＲ， vi） −Ｃ1-4 アルキル， vii) −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ， viii） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 ， ix） 【化６】 ｘ） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ， xi） 【化７】 xii) 【化８】 xiii） 【化９】 xiv) −ＮＲ18Ｒ19（Ｒ18及びＲ19は同一か又は異な
    り、Ｃ1-5 アルキルであり、一緒に結合して直接−Ｏ
    −，−Ｓ−又は−ＮＲ−から選択される１個以下の別の
    ヘテロ原子を含有する５〜７員環の複素環を形成す
    る）， xv） アリール， xvi) −ＣＨＯ， xvii） −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx )2（Ｒx はＨ又はアリー
    ルである）又は xviii) アミン又は第四アミン又は−Ｏ−〔（ＣＨ2)m
    Ｏ〕n −Ｒ又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx )2の１個以上で置
    換された−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4 アルキルの１個以上
    で置換されたＣ1-6 アルキルである｝， ２） Ｎ（Ｒ17)2， ３） −ＮＲ18Ｒ19（Ｒ18及びＲ19は上で定義される）
    又は ４） 【化１０】 ｛Ｙ，Ｒ17及びｎは上で定義される。Ｒ20はａ） 水
    素， ｂ） 置換されないか又は ｉ） ハロ， ii） −ＯＲ（ＲはＨ又はＣ1-4 アルキルである）， iii) −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ， iv） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 ， ｖ） −ＣＨ2 ＮＲ2 ， vi） −ＳＯ2 ＮＲ2 ， vii) −ＮＲ2 ， viii） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ， ix） Ｃ1-4 アルキル， ｘ） フェニル， xi） −ＣＦ3 ， xii) −Ｎ（−Ｒ）−ＳＯ2 Ｒ， xiii) −Ｃ1-4 アルキル−ＮＲ2 ， xiv) −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx )2（ＲX はＨ又はアリール
    である）又は xv） アミン又は第四アミン又は−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
    Ｒx )2の１個以上で置換された−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
    1-4 アルキルの１個以上で置換されたアリール， ｃ） 飽和又は不飽和の５〜７員環の複素環又は７〜１
    ０員環の二環式複素環（環は置換されないか又は ｉ） ハロ， ii） −ＯＲ（ＲはＨ，Ｃ1-4 アルキル又はＣ1-4 アル
    ケニルである）， iii) −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ， iv） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 ， ｖ） −ＣＨ2 ＮＲ2 ， vi） −ＳＯ2 ＮＲ2 ， vii) −ＮＲ2 ， viii） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ， xi） Ｃ1-4 アルキル， ｘ） フェニル， xi） −ＣＦ3 ， xii) −Ｎ（−Ｒ）−ＳＯ2 Ｒ， xiii） フェニルＣ1-4 アルキル， xiv) −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx )2（Ｒx はＨ又はアリール
    である）， xv） アミン又は第四アミン又は−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
    Ｒx )2又は−Ｏ〔（ＣＨ2)m Ｏ〕n −Ｒの１個以上で置
    換された−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4 アルキル， xvi) −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−〔（ＣＨ2)m Ｏ〕n −Ｒ
    の１個以上で置換される） ｄ） 飽和又は不飽和の５〜７員環の炭素環又は７〜１
    ０員環の二環式炭素環（炭素環は置換されないか又は ｉ） ハロ， ii） −ＯＲ（ＲはＨ又はＣ1-4 アルキルである）， iii) −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ， iv） −ＣＮＲ2 ， ｖ） −Ｃ（＝Ｏ）Ｈ2 ＮＲ2 ， vi） −ＳＯ2 ＮＲ2 ， vii) −ＮＲ2 ， viii） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ， ix） Ｃ1-4 アルキル， ｘ） フェニル， xi） −ＣＦ3 ， xii) −Ｎ（−Ｒ）−ＳＯ2 Ｒ， xiii） −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx )2（Ｒx はＨ又はアリー
    ルである）， xiv) アミン又は第四アミン，−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx )2
    又は−Ｏ−〔（ＣＨ2)m Ｏ〕n −Ｒの１個以上で置換さ
    れた−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4 アルキル又は xv） −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−〔（ＣＨ2)m Ｏ〕n−Ｒ の１個以上で置換される）である。｝である。〕を有す
    る化合物又はその医薬的に使用し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｇが 【化１１】 である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｂが存在せずか又は１個だけ存在し、Ｑ
    がＣＨ2 −ＣＨ（−ＯＨ）−ＣＨ2 −又はＣＨ2 −ＣＨ
    （−ＮＨ2)−ＣＨ2 である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｂが存在せず、Ｒ20が飽和又は不飽和の
    置換された５〜７員環の炭素環又は複素環又は７〜１０
    員環の二環式炭素環又は複素環である請求項３記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ20がヒドロキシ又はアミンの１個以上
    で置換されたインダン又はヒドキシで１個以上置換され
    たベンゾチオピラニルである請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキ
    シ−１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ
    （フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタ
    ンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
    ベンゾピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメ
    チル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
    ベンゾチオピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニ
    ルメチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミ
    ド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
    −２−ベンゾチオピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ
    （フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタ
    ンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
    −２（Ｒ）−オキソベンゾチオピラニル）−２，６
    （Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−
    １，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
    −２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２，６
    （Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−
    １，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ
    −１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（フ
    ェニルメチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジ
    アミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
    インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメチ
    ル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｒ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒド
    ロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−
    ジ（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプ
    タンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｒ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−
    メチル−１（Ｒ）−シクロペンチル）−２，６（Ｒ，
    Ｒ）−ジ（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−１，７
    −ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
    ベンゾチオピラニル−１（Ｓ）−オキシド）−２，６
    （Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−
    １，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−５（Ｒ）−
    メチル−１（Ｓ）−シクロペンチル）−２，６（Ｒ，
    Ｒ）−ジ（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−１，７
    −ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｒ）−ベンゾチオピラニル−１
    （Ｓ）−オキシド）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニル
    メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミ
    ド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−１
    −ヒドロキシブチル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニ
    ルメチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミ
    ド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｓ）−アミノ−１−ヒドロキシ
    フェネチル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメチ
    ル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
    インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−（（４−（２−（４
    −モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４−
    ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
    ベンゾピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−（（４−（２−
    （４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−
    ４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
    ベンゾチオピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−（（４−
    （２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチ
    ル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
    −２−ベンゾチオピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−
    （（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニ
    ル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジア
    ミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
    −２（Ｒ）−オキソベンゾチオピラニル）−２，６
    （Ｒ，Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
    キシ）フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−
    ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
    −２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２，６
    （Ｒ，Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
    キシ）フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−
    ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ
    −１（Ｓ）−インダニル−２，６（Ｒ，Ｒ）−（（４−
    （２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチ
    ル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
    インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−（（４−（２−（４
    −モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４−
    ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｒ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒド
    ロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−
    （（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニ
    ル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジア
    ミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｒ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−
    メチル−１（Ｒ）−シクロペンチル）−２，６（Ｒ，
    Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）
    フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタ
    ンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
    ベンゾチオピラニル−１（Ｓ）−オキシド）−２，６
    （Ｒ，Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
    キシ）フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−
    ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−５（Ｒ）−
    メチル−１（Ｓ）−シクロペンチル）−２，６（Ｒ，
    Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）
    フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタ
    ンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｒ）−ベンゾチオピラニル−１
    （Ｓ）−オキシド）−２，６（Ｒ，Ｒ）−（（４−（２
    −（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）
    −４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
    インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−（（２−
    ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４−ヒド
    ロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
    ベンゾピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−
    （（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−
    ４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
    ベンゾチオピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−
    （（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−
    ４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
    −２−ベンゾチオピラニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ
    （（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メ
    チル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
    −２（Ｒ）−オキソベンゾチオピラニル）−２，６
    （Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキ
    シ）フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘ
    プタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
    −２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２，６
    （Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキ
    シ）フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘ
    プタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ
    −１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ
    （（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メ
    チル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
    インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−（（２−
    ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４−ヒド
    ロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｒ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒド
    ロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−
    ジ（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）
    メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミ
    ド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｒ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−
    メチル−１（Ｒ）−シクロペンチル）−２，６（Ｒ，
    Ｒ）−ジ（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェ
    ニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジ
    アミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−
    ベンゾチオピラニル−１（Ｓ）−オキシド）−２，６
    （Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキ
    シ）フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘ
    プタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−５（Ｒ）−
    メチル−１（Ｓ）−シクロペンチル）−２，６（Ｒ，
    Ｒ）−ジ（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェ
    ニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジ
    アミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｒ）−ベンゾチオピラニル−１
    （Ｓ）−オキシド）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−
    （（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−
    ４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−１
    −ヒドロキシブチル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−
    （（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−
    ４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド又はＮ，
    Ｎ′−ビス−（２（Ｓ）−アミノ−１−ヒドロキシフェ
    ネチル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（（４−（（２−ヒド
    ロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４−ヒドロキ
    シ−１，７−ヘプタンジアミド又はその医薬的に使用し
    得る塩である化合物。
  7. 【請求項７】 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキ
    シ−１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ
    （フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタ
    ンジアミド又はその医薬的に使用し得る塩である化合
    物。
  8. 【請求項８】 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４（Ｓ）−３，４−
    ジヒドロ−１Ｈ−２（Ｒ）−オキソベンゾチオピラニ
    ル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ（フェニルメチル）−４−
    ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド又はその医薬的
    に使用し得る塩である化合物。
  9. 【請求項９】 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロキ
    シ−１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ
    （（４−２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニ
    ル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジア
    ミド又はその医薬的に使用し得る塩である化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２（Ｒ）−ヒドロ
    キシ−１（Ｓ）−インダニル）−２，６（Ｒ，Ｒ）−ジ
    （（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メ
    チル）−４−ヒドロキシ−１，７−ヘプタンジアミド又
    はその医薬的に使用し得る塩である化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜１０記載の化合物及び医薬
    的に使用し得る担体を包含している医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 ＡＩＤＳの治療、ＨＩＶによる感染の
    防止、ＨＩＶの感染の治療、もしくはＨＩＶプロテアー
    ゼの阻害に使用される、請求項１〜１０記載の医薬組成
    物。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜１０記載の化合物の有効量
    を投与することからなる、ＡＩＤＳを治療する方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１０記載の化合物の有効量
    を投与することからなる、ＨＩＶによる感染を防止する
    方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１０記載の化合物の有効量
    を投与することからなる、ＨＩＶによる感染を治療する
    方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜１０記載の化合物の有効量
    を投与することからなる、ＨＩＶプロテアーゼを阻害す
    る方法。
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