JPH0733373B2 - Ａｉｄｓの治療に有用なｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Ａｉｄｓの治療に有用なｈｉｖプロテアーゼ阻害剤

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JPH0733373B2
JPH0733373B2 JP4340891A JP34089192A JPH0733373B2 JP H0733373 B2 JPH0733373 B2 JP H0733373B2 JP 4340891 A JP4340891 A JP 4340891A JP 34089192 A JP34089192 A JP 34089192A JP H0733373 B2 JPH0733373 B2 JP H0733373B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）によってコードされるプロテアーゼを阻害
し、ＨＩＶ感染症の予防、ＨＩＶ感染症の治療および発
症した後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に有用
な化合物またはその医薬として許容され得る塩に関す
る。また本発明は、本発明の化合物を含有する医薬組成
物、およびＡＩＤＳとＨＩＶによるウィルス感染症との
治療に本発明の化合物と他の薬剤を用いる方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】ヒト免疫
不全ウィルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウイルスは、
免疫系の漸進的な破壊（後天性免疫不全症候群：ＡＩＤ
Ｓ）並びに中枢神経系および末梢神経系の変性を含む複
合疾患の病因学的作用因子である。このウイルスは、Ｌ
ＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩもしくはＡＲＶとしてすでに知
られている。レトロウイルスの複製の共通の特徴は、ウ
イルスがコードするプロテアーゼによって、前駆物質の
ポリタンパク質の広範囲な翻訳後プロセシングが行わ
れ、ウイルスの構築と機能に必要な成熟ウイルスタンパ
ク質を生成することである。このプロセシングを阻害す
ると正常に感染するウイルスの産生が防止される。例え
ば、Ｋｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’１Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．８５，４６８６（１９８８）には、ＨＩ
Ｖがコードするプロテアーゼを遺伝的に不活性化する
と、未成熟で非感染性のウイルス粒子が産生されるよう
になったと記載されている。これらの結果は、ＨＩＶプ
ロテアーゼを阻害することが、ＡＩＤＳの治療およびＨ
ＩＶ感染症の予防もしくは治療のための実行可能な方法
であることを示唆している。
【０００３】ＨＩＶのヌクレオチド配列は、１つの読み
取り枠中にｐｏｌ遺伝子が存在していることを示してい
る［Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２
７７（１９８５）］。アミノ酸配列の相同性が、上記の
ｐｏｌ配列が逆転写酵素、エンドヌクレアーゼおよびＨ
ＩＶプロテアーゼをコードすることを示している［Ｔｏ
ｈ，Ｈ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．，４．１２６７（１９８
５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３
１，１５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ら，
Ｎａｔｕｒｅ，３２９，３５１（１９８７）］。出願人
らは本発明の化合物がＨＩＶプロテアーゼの阻害剤であ
ることを証明する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本明細書中で定義する式
Ｉの化合物を提供する。これらの化合物は、化合物、医
薬として許容され得る塩、医薬組成物の成分として、他
の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質もしくはワクチ
ンと組合わせるかまたは組合わせないかに拘らず、ＨＩ
Ｖプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染症の予防、ＨＩＶ感
染症の治療およびＡＩＤＳの治療に有用である。ＡＩＤ
Ｓの治療法、ＨＩＶ感染症の予防法およびＨＩＶ感染症
の治療法も提供する。
【０００５】本明細書中に記載のいくつかの略号を以下
に示す。
【０００６】 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染症の
予防もしくは治療および発症した後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）の治療に用いる式Ｉの化合物、その組合わ
せ物、またはその医薬として許容され得る塩に関する。
【０００７】式Ｉの化合物は次のように定義される。す
なわち、下記式：
【０００８】
【化５８】 で表わされ、式中、Ｘは−ＯＨもしくは−ＮＨ２； Ｚは−Ｏ、−Ｓもしくは−ＮＨ； Ｒは水素もしくはＣ１−４アルキル； Ｒ１とＲ２は独立して、 １）水素、 ２）未置換かもしくは下記の基； ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、 ｄ）未置換かまたはＣ１−４アルキル、ヒドロキシもし
くはアリールの１つ以上で置換されたアリール、 ｅ）−Ｗ−アリールもしくは−Ｗ−ベンジル（但し、Ｗ
は−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−である）、 ｆ）未置換かまたは下記の基： ｉ） ハロ、 ｉｉ） ヒドロキシ、 ｉｉｉ） Ｃ１−３アルコキシ、もしくは ｉｖ） アリール、 の１つ以上で置換された５〜７員シクロアルキル基、 ｇ）未置換かまたはヒドロキシ、任意にヒドロキシで置
換されたＣ１−４アルキル、もしくはＢｏｃの１つ以上
で置換された複素環、 ｈ）
【０００９】
【化５９】 ｉ）
【００１０】
【化６０】 ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、 ｋ）−ＮＲ２、 ｌ）−ＣＯＯＲ、もしくは ｍ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ（但し、ｍは２〜５、ｎ
は０、１、２もしくは３である） の１つ以上で置換された−Ｃ１−４アルキル、または、 ３）未置換かまたは下記の基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）−ＮＯ２もしくは−ＮＲ２、 ｄ）Ｃ１−４アルキル、 ｅ）未置換かまたは−ＯＨもしくはＣ１−３アルコキシ
の１つ以上で置換されたＣ１−３アルコキシ、 ｆ）−ＣＯＯＲ、 ｇ）
【００１１】
【化６１】 ｈ）−ＣＨ２ＮＲ２、 ｉ）
【００１２】
【化６２】 ｊ）−ＣＮ、 ｋ）−ＣＦ３、 ｌ）
【００１３】
【化６３】 ｍ）アリールＣ１−３アルコキシ、 ｎ）アリール、 ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、 ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、もしくは ｇ）下記定義と同一の−Ｒ５ の１つ以上で置換されたアリール；または Ｒ１とＲ２は、一緒に結合して、Ｒ１が結合している窒
素と共に３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環系
を形成してもよく、その飽和環系は、Ｒ１が結合してい
る窒素と２〜９個の炭素原子で構成され、かつ未置換か
または下記の基： １）ヒドロキシ、 ２）未置換かまたは下記の基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、 ｄ）アリール、 ｅ）未置換かまたは下記の基： ｉ） ハロ、 ｉｉ） ヒドロキシ、 ｉｉｉ） Ｃ１−３アルコキシ、もしくは ｉｖ） アリール の１つ以上で置換された５〜７員シクロアルキル基、 ｆ）複素環、もしくは ｇ）−ＮＲ２、 の１つ以上で置換されたＣ１−４アルキル、 ３）Ｃ１−３アルコキシ、 ４）
【００１４】
【化６４】 ５）
【００１５】
【化６５】 ６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、 ７）複素環、 ８）−Ｗ−アリール、もしくは ９）
【００１６】
【化６６】 （但し、Ｗは上記定義と同一）で置換されている；また
はＲ１とＲ２は、一緒に結合して、Ｒ１が結合している
窒素と共に３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環
系を形成してもよく、その飽和環系は、Ｒ１が結合して
いる窒素と、１〜８個の炭素原子と、および下記： １）
【００１７】
【化６７】 （但し、Ｖは存在しないかまたは
【００１８】
【化６８】 もしくは−ＳＯ２−Ｑであり、Ｒ１は、Ｒ１がＲ２に対
して独立でＲ２と結合していない場合の上記定義と同一
であり、およびＱは存在しないかまたは−Ｏ−、−ＮＲ
−、もしくは任意に−Ｃ１−４アルキルで置換された複
素環である）、 ２）
【００１９】
【化６９】 ３）未置換かまたはアリールで置換された
【００２０】
【化７０】 ４）未置換かまたはアリールで置換された
【００２１】
【化７１】 ５）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（但し、ｐは０、１もしくは２）、
もしくは ６）−Ｏ− から選択される１つ以上の未置換もしくは置換のヘテロ
原子とで構成されている；またはＲ１とＲ２は、一緒に
結合して、Ｒ１が結合している窒素と共に３〜１０員の
単環式もしくは二環式の飽和環系を形成していてもよ
く、その飽和環系は、Ｒ１が結合する窒素と２〜９個の
炭素原子で構成され、フェニル環に縮合され、そのフェ
ニル環は未置換かもしくは下記の基： １）ハロ、 ２）Ｃ１−３アルコキシ、 ３）ヒドロキシ、 ４）Ｃ１−４アルキル、 ５）−ＮＨＲ１（但しＲ１は、Ｒ１がＲ２に対して独立
でＲ２と結合していない場合の上記定義に同じ）、もし
くは ６）−ＮＨ−複素環 の１つ以上で置換されている； Ｒ３は、１）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ４（但し、ｒは０〜５
である）、 ２）Ｃ１−４アルケニル−Ｒ４、もしくは ３）Ｃ１−４アルキニル−Ｒ４； Ｒ４は、１）水素、 ２）Ｃ１−４アルキル、 ３）ヒドロキシで任意に置換されたＣ５−１０シクロア
ルキル、 ４）未置換かまたは下記の基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）−ＮＯ２もしくは−ＮＲ２、 ｄ）Ｃ１−４アルキル、 ｅ）未置換かまたは−ＯＨもしくはＣ１−３アルコキシ
の１つ以上で置換されたＣ１−３アルコキシ、 ｆ）−ＣＯＯＲ、 ｇ）
【００２２】
【化７２】 ｈ）−ＣＨ２ＮＲ２、 ｉ）
【００２３】
【化７３】 ｊ）−ＣＮ、 ｋ）−ＣＦ３、 ｌ）
【００２４】
【化７４】 ｍ）アリールＣ１−３アルコキシ、 ｎ）アリール、 ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、 ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、もしくは、 ｑ）−Ｒ５（下記定義に同じ） の一つ以上で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、または ５）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個の
ヘテロ原子を有し、未置換かもしくはＲ５で置換され、
および任意に下記の基： ａ）ハロ、 ｂ）Ｃ１−４アルキル、もしくは ｃ）Ｃ１−３アルコキシ の１つ以上で置換された単環式もしくは二環式の複素
環； ＲＸはＨもしくはアリール； Ｒ５は、１）−Ｗ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６Ｒ７（但し、
Ｗは前記定義に同じであり、ｍは２〜５であり、および
Ｒ６とＲ７は独立して、 ａ）水素、 ｂ）未置換かもしくは下記の基： ｉ） Ｃ１−３アルコキシ、 ｉｉ） −ＯＨもしくは、 ｉｉｉ） −ＮＲ２ の１つ以上で置換されたＣ１−６アルキル、 ｃ）同一もしくは異なりおよび一緒に結合して、
【００２５】
【化７５】 −Ｏ−、
【００２６】
【化７６】 −Ｓ−、もしくは−ＳＯ２−から選択される２つまでの
追加のヘテロ原子を含有するモルホリノのような５〜７
員複素環を形成し、その複素環はＣ１−４アルキルで任
意に置換されている、 もしくは、 ｄ）未置換かまたは下記の基： ｉ） Ｃ１−４アルキル、もしくは ｉｉ） ＮＲ２ の１つ以上で置換された芳香族複素環である）、 ２）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（但し、ｑは１〜５、
およびＲ６とＲ７は、Ｈでないかもしくは未置換のＣ
１−６アルキルでないことを除いて前記定義と同一であ
る）、または ３）未置換かまたはＣ１−４アルキルで置換されたベン
ゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシ
クロＣ７−１１シクロアルキルもしくはベンゾピペリジ
ニル； Ｂは存在しないかまたは
【００２７】
【化７７】 （但しＲ８は、 １）−ＣＨ（ＣＨ３）２ ２）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、もしくは ３）−フェニルである）； Ｊ１とＪ２は独立して、 １）−ＹＲ９（但し、Ｙは−Ｏ−もしくは−ＮＨ−、お
よびＲ９は、 ａ）水素、 ｂ）未置換かまたは下記の基： ｉ） −ＮＲ２、 ｉｉ） −ＯＲ、 ｉｉｉ） −ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、 ｉｖ） −ＮＨＳＯ２アリールもしくは−ＮＨＳＯ
２（ジアルキルアミノアリール）、 ｖ） −ＣＨ２ＯＲ、 ｖｉ） −Ｃ１−４アルキル、 ｖｉｉ）
【００２８】
【化７８】 ｖｉｉｉ）
【００２９】
【化７９】 ｉｘ）
【００３０】
【化８０】 ｘ）
【００３１】
【化８１】 （但しＲ１３は、 Ａ）−Ｈ、 Ｂ）−Ｃ１−４アルキル、 Ｃ）−アリール、 Ｄ）複素環、もしくは Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−（ＣＨ２）ｎ−（但
し、ｎは０、１、２もしくは３であり、下記の基： Ｉ） 未置換かまたはアリールもしくは複素環の１つ以
上で置換された−Ｃ１−４アルキル、もしくは ＩＩ） 未置換かまたは複素環で置換されたアリール、
で置換されている）、 ｘｉ） −ＮＲ３ ＋Ａ−（但し、Ａ−は対イオンであ
る）、 ｘｉｉ） −ＮＲ１０Ｒ１１（但し、Ｒ１０と１１は同
一もしくは異なり、 Ｃ１−５アルキルであって、直接一緒に結合して、−Ｏ
−、−Ｓ−、もしくは−ＮＲ−から選択される１つまで
の追加のヘテロ原子を含有する５〜７員複素環を形成す
る）、 ｘｉｉｉ） −アリール、 ｘｉｖ） −ＣＨＯ、 ｘｖ） −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２、 ｘｖｉ） アミンもしくは第４級アミンの１つ以上で置
換された
【００３２】
【化８２】 −Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ、もしくは −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２、 ｘｖｉｉ）
【００３３】
【化８３】 または ｘｖｉｉｉ）
【００３４】
【化８４】 の１つ以上で置換されたＣ１−６アルキル、 または、 Ｃ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ３もしくは−（（ＣＨ
２）ｍＯ）ｎＨ（但し、ｍとｎは上記定義と同一であ
る））、 ２）−Ｎ（Ｒ９）２、 ３）−ＮＲ１０Ｒ１１（但し、Ｒ１０とＲ１１は上記定
義に同じである）、または ４）
【００３５】
【化８５】 （但し、Ｙ、Ｒ９およびｎは上記定義に同じである）；
ならびに、 Ｒ１２は、１）水素、 ２）未置換かまたは下記の基： ａ）Ｒ１４（Ｒ１４は、 ｉ） ハロ、 ｉｉ） −ＯＲ、 ｉｉｉ）
【００３６】
【化８６】 ｉｖ） −ＣＨ２ＮＲ２、 ｖ） −ＳＯ２ＮＲ２ ｖｉ） −ＮＲ２、 ｖｉｉ）
【００３７】
【化８７】 ｖｉｉｉ） −Ｃ１−４アルキル、 ｉｘ） フェニル、 ｘ） −ＣＦ３、ｘｉ）
【００３８】
【化８８】 ｘｉｉ） −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２もしくは、 ｘｉｉｉ）
【００３９】
【化８９】 ｂ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ２、もしくは ｃ）アミンもしくは第４級アミンまたは−ＯＰ（Ｏ）
（ＯＲｘ）２の１つ以上で置換された
【００４０】
【化９０】 の１つ以上で置換されたアリール、３）複素環（例え
ば、イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオ
クロマン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオピラン、オ
キソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラ
ニスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキサイドなど）
であって、その単一もしくは複数の環は未置換かまたは
下記の基： ａ）Ｒ１４（前記定義に同じ）、 ｂ）−ＯＣ１−４アルケニル、 ｃ）フェニル−Ｃ１−４アルキル、 ｄ）アミンもしくは第４級アミンまたは−ＯＰ（Ｏ）
（ＯＲｘ）２もしくは−Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒの
１つ以上で置換された
【００４１】
【化９１】 ｅ）
【００４２】
【化９２】 の一つ以上で置換されている複素環、または ４）５〜７員炭素環式環もしくは７〜１０員の二環式炭
素環式環（例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、
インダン、ノルポルナン、ナフタレン、チオピラン、イ
ソチオピラン、ベンゾピランなど）、 その炭素環式環は未置換かまたは下記の基： ａ）Ｒ１４（前記定義に同じ）、 ｂ）−ＣＨ２ＯＲ、 ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、Ｃ５−１６アルキル、ピ
リジン、−（ＣＨ２）ｎＮＲ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、
【００４３】
【化９３】 −（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ、Ｒで置換されたキヌクリ
ジニウミル、Ｒで１回以上置換されたＣ１−４アルキル
−ベンジル、もしくはモルホリノ−Ｃ１−４アルキル−
ベンジル、 ｄ）アミンもしくは第４級アミンまたは−ＯＰ（Ｏ）
（ＯＲｘ）２もしくは−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ
の１つ以上で置換された
【００４４】
【化９４】 ｅ）
【００４５】
【化９５】 もしくは、 ｆ）−Ｃ１−４アルキル−フェニル の１つ以上で置換されている、である。
【００４６】あるいは、式Ｉの化合物の医薬として許容
され得る塩である。
【００４７】本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１とＲ
２が、一緒に結合して、Ｒ１が結合している窒素と共に
３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和環系を形成し、
その飽和環系は、Ｒ１が結合している窒素および２〜９
個の炭素で構成され、かつ、未置換かまたは下記の基： １）ヒドロキシ、 ２）未置換かまたは下記の基： ａ）ヒドロキシ、 ｂ）Ｃ１−３アルコキシ、 ｃ）アリール、 ｄ）未置換かまたは下記の基： ｉ） ハロ、 ｉｉ） ヒドロキシ、 ｉｉｉ） Ｃ１−３アルコキシ、もしくは ｉｖ） アリール の１つ以上で置換された５〜７員シクロアルキル基、 ｅ）複素環、もしくは ｆ）−ＮＲ２ の１つ以上で置換されたＣ１−４アルキル、 ３）Ｃ１−３アルコキシ、 ４）
【００４８】
【化９６】 ５）
【００４９】
【化９７】 ６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、７）−Ｗ−アリ
ール、もしくは ８）
【００５０】
【化９８】 （但し、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−であ
る）、で置換されている；または、Ｒ１とＲ２が、一緒
に結合して、Ｒ１が結合している窒素と共に３〜１０員
の単環式もしくは二環式の飽和環系を形成し、その飽和
環系はＲ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子
と、および下記： １）
【００５１】
【化９９】 （但し、Ｖは存在しないかまたは
【００５２】
【化１００】 もしくは−ＳＯ２−Ｑ−であり、Ｒ１は、Ｒ１がＲ２に
対して独立でＲ２と結合していない場合の上記定義と同
一であり、およびＱは存在しないかまたは−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ−、もしくは任意に−Ｃ１−４アルキルで置換された
複素環である）、 ２）未置換かまたはアリールで置換された
【００５３】
【化１０１】 ３）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（但し、ｐは０、１もしくは２であ
る）、もしくは、４）−Ｏ− から選択される１つ以上の未置換もしくは置換のヘテロ
原子とで構成されている；または、Ｒ１とＲ２が、一緒
に結合して、Ｒ１が結合している窒素と共に、３〜１０
員の単環式もしくは二環式の飽和環系を形成し、その飽
和環系はＲ１が結合している窒素および２〜９個の炭素
原子で構成され、かつ、フェニル環に縮合され、そのフ
ェニル環は未置換かまたは下記の基： １）Ｃ１−３アルコキシ、 ２）ヒドロキシ、 ３）Ｃ１−４アルキル、もしくは ４）−ＮＨＲ１（但しＲ１は、Ｒ１がＲ２に対して独立
でＲ２と結合していない場合の上記定義に同じである） の１つ以上で置換されている。
【００５４】本発明の第２のより好ましい実施態様はさ
らに以下の化合物に限定される。すなわちその化合物に
おいては、Ｒ１とＲ２が、一緒に結合して、Ｒ１が結合
している窒素と共に３〜１０員の単環式もしくは二環式
の飽和環系を形成し、その飽和環系は、Ｒ１が結合して
いる窒素および２〜９個の炭素原子で構成され、かつ未
置換かまたは下記の基： １）ヒドロキシ、 ２）未置換かまたは下記の基： ａ）ヒドロキシ、 ｂ）Ｃ１−３アルコキシ、 ｃ）アリール、 ｄ）未置換かまたは下記の基： ｉ） ハロ、 ｉｉ） ヒドロキシ、 ｉｉｉ） Ｃ１−３アルコキ、もしくは ｉｖ） アリール の１つ以上で置換された５〜７員シクロアルキル基、 ｅ）複素環、もしくは ｆ）−ＮＲ２ で置換されているＣ１−４アルキル、 ３）Ｃ１−３アルコキシ、 ４）
【００５５】
【化１０２】 ５）
【００５６】
【化１０３】 ６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、 ７）−Ｗ−アリール、もしくは ８）
【００５７】
【化１０４】 （但し、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＨ−であ
る）で置換されている；またはＲ１とＲ２が、一緒に結
合して、Ｒ１が結合している窒素原子と共に３〜１０員
の単環式もしくは二環式の飽和環系を形成し、その飽和
環系は、Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原
子と、および下記： １）
【００５８】
【化１０５】 （但し、Ｖは存在しないかまたは、
【００５９】
【化１０６】 もしくは−ＳＯ２−Ｑ−であり、Ｒ１は、Ｒ１がＲ２に
対して独立でＲ２と結合していない場合の上記定義と同
一であり、およびＱは存在しないかまたは−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ−もしくは任意に−Ｃ１−４アルキルで置換された複
素環である）、 ２）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（但し、ｐは０、１、もしくは２で
ある）、もしくは ３）−Ｏ− から選択される１つ以上の未置換もしくは置換されたヘ
テロ原子とで構成されている；Ｒ３が、未置換かまたは
下記の基： ａ）ヒドロキシ、 ｂ）−ＮＯ２もしくは−ＮＲ２、 ｃ）Ｃ１−４アルキル、 ｄ）未置換かまたは−ＯＨもしくはＣ１−３アルコキシ
の１つ以上で置換されたＣ１−３アルコキシ、 ｅ）
【００６０】
【化１０７】 ｆ）−ＣＨ２ＮＲ２、 ｇ）
【００６１】
【化１０８】 ｈ）ＣＦ３、 ｉ）
【００６２】
【化１０９】 ｊ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、 ｋ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２、もしくは ｌ）−Ｒ５ の１つ以上で置換されたベンジルである；およびＢは存
在しない。
【００６３】本発明の第３の最も好ましい実施態様はさ
らに以下の化合物に限定される。すなわちその化合物に
おいては、 Ｘが−ＯＨ； Ｚが−Ｏ； Ｒ１とＲ２が、一緒に結合して、Ｒ１が結合している窒
素と共に３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環系
を形成し、その飽和環系が、Ｒ１が結合している窒素と
２〜９個の炭素原子で構成され、かつ未置換であるかま
たは−Ｗ−アリールもしくは
【００６４】
【化１１０】 で置換されており；またはＲ１とＲ２が、一緒に結合し
て、Ｒ１が結合している窒素と共に３〜１０員の単環式
もしくは二環式の飽和環系を形成し、その飽和環系が、
Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、お
よび１つの
【００６５】
【化１１１】 （但し、Ｖは存在しないかまたは、
【００６６】
【化１１２】 もしくは−ＳＯ２−Ｑ−であり、Ｒ１は、Ｒ１がＲ２に
対して独立でＲ２と結合していない場合の前記定義と同
一であり、およびＱは存在しないかまたは−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ−、もしくは任意に−Ｃ１−４アルキルで置換された
複素環である）とで構成されており；Ｒ３が、未置換か
または下記の基：（１）ヒドロキシ、（２）１つ以上の
−ＯＨで置換されたＣ１−３アルコキシ、または（３）
【００６７】
【化１１３】 の１つ以上で置換されたベンジル； Ｊ１が−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル；および Ｊ２が
【００６８】
【化１１４】 である。
【００６９】本発明の最も好ましい化合物は以下に示す
化合物Ａ〜ＨおよびＪである。
【００７０】
【化１１５】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサ
ミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリ
ン）イル）−ペンタンアミド、
【００７１】
【化１１６】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′
−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−
ペンタンアミド、
【００７２】
【化１１７】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
キシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミ
ド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）
イル）−ペンタンアミド、
【００７３】
【化１１８】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
キシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′
−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−
ペンタンアミド、
【００７４】
【化１１９】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）
フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２
−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−
（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）
−ペンタンアミド、
【００７５】
【化１２０】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）
フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１
−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ
−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタ
ンアミド、
【００７６】
【化１２１】 Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジ
オキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチ
ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−
Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａ
Ｓ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミ
ド、
【００７７】
【化１２２】 Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジ
オキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチ
ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベ
ンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキ
サミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
【００７８】
【化１２３】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−
Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニ
ル））−ペンタンアミド。
【００７９】また本発明の新規な化合物には下記の化合
物が含まれるがこれらに限定されるものではない。
【００８０】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５−（１−（Ｎ′−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノ
キシプロリンアミジ）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５−（１−（Ｎ′−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチ
ルオキシプロリンアミジ）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５−（１（Ｎ′−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチル
オキシ−プロリンアミジ）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−アミノ−５−
（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミ
ド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）
イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−（Ｓ）−ヒドロキシ−５
−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）−２
（Ｓ）−Ｎ′（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジ
ニル））−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５−（１−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−
ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタン
アミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−（Ｓ）−ヒドロキシ−５
−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−
Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニ
ル））−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−アミノ−５−
（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−
（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペ
ンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
キシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
−（１−（Ｎ′−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキ
シプロリンアミジ）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
キシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
−（１−（Ｎ′−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチル
オキシ−プロリンアミジ）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
キシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
−（１−（Ｎ′−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチル
オキシ−プロリンアミジ）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
キシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−
（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミ
ド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）
イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
キシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）−２
（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラ
ジニル））−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
キシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
−（１−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブ
チルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンア
ミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
キシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−
Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド））−ピペラジニ
ル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
キシ）フェニル）メチル）−（Ｓ）−アミノ−５−（１
−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ
−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル）−ペンタン
アミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）
フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１
−（Ｎ′−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロ
リンアミジ）イル）−ペンタンアミド）、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）
フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１
−（Ｎ′−ｔ，ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ
−プロリンアミジ）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）
フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１
−（Ｎ′−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ
−プロリンアミジ）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）
フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（２−
（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−４
ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペ
ンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）
フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１
−（４−（３−フェニルプロピオニル）−２（Ｓ）−
Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニ
ル））−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）
フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１
−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカ
ルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）
フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１
−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ′−
（ｔ−ブチルカルボキサミド））−ピペラジニル）−ペ
ンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）
フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（１−
（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−
ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタン
アミド、 Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジ
オキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチ
ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′−（ｔ−
ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イ
ル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジ
オキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチ
ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′−ｔ−ブ
チル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミ
ド）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジ
オキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチ
ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′−ｔ−ブ
チル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミ
ド）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジ
オキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチ
ル−４（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−
（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−
デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジ
オキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチ
ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フ
ェニルプロピオニル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチル
カルボキサミド）−ピベラジニル））−ペンタンアミ
ド、 Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジ
オキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチ
ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイ
ル−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−
ピペラジニル））−ペンタンアミド、 Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジ
オキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチ
ル−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェ
ニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボ
キサミド））−ピペラジニル）−ペンタンアミド、また
は （４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキ
ソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−
４（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベンジルオ
キシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）
−ピペラジニル））−ペンタンアミド、である。
【００８１】本発明の化合物は不斉中心をもっているの
で、ラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のジアステ
レオマーもしくは鏡像異性体として生成するが、異性体
形態のものはすべて本発明に含まれる。
【００８２】いずれかの変数（例えば、アリール、複素
環、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ−、ｎ、ｚなど）が、構成要素
もしくは式Ｉ中に１回以上現れる場合、各出現時のその
定義は、他の出現毎の定義からは独立している。また置
換基および／または変数の組合わせは、この組合わせが
安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８３】“アルキル”という用語は、本願で用いる
場合特にことわらない限り、指定された数の炭素原子を
有する、分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（Ｍ
ｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブ
チル）を含み；“アルコキシ”という用語は、酸素のブ
リッジを通じて結合し指定数の炭素原子を有するアルキ
ル基を意味し；“シクロアルキル”という用語は、飽和
環基例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル（Ｃｙｈ）およびシクロヘプチル
を意味する。“アルケニル”という用語は、１以上の炭
素−炭素二重結合を、連鎖の安定な部分に有する直鎖も
しくは、分枝鎖の形態の炭素水素基を意味し、例えばエ
テニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなどが含ま
れる。“アルキニル”という用語は、連鎖の安定な部分
に１以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分
枝鎖の形態の炭化水素基を意味し、例えばエチニル、プ
ロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが含まれる。“ハ
ロ”という用語は、本願で用いる場合、フルオロ、クロ
ロ、ブロモおよびヨードを意味し、および“対イオン”
という用語は、小さい単一の負に帯電した化学種を示す
のに用いられ、例えば塩素、臭素、ヒドロキシド、酢
酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸、硝酸、安息香酸、マ
レイン酸、酒石酸、ヘミ酒石酸、ベンゼンスルホン酸な
どのイオンが含まれる。
【００８４】本願で用いる場合、特にことわりがなけれ
ば、用語“アリール”はフェニル（Ｐｈ）もしくはナフ
チルを意味する。“炭素環式”という用語は、安定な５
〜７員の炭素環、もしくは７〜１０員の二環式炭素環を
意味し、これらの環は飽和もしくは不飽和のいずれであ
ってもよい。
【００８５】“複素環”もしくは“複素環の”という用
語は、特にことわらない限り、安定な５〜７員の環式ま
たは二環式並びに安定な７〜１０員の二環式複素環式環
の系を意味し、環は飽和もしくは不飽和のいずれであっ
てもよく、炭素原子と、ＮとＯとＳからなる群から選択
される１〜３のヘテロ原子とで構成され、その窒素と硫
黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよく、および窒素
のヘテロ原子は任意に四級化されてもよく、前記複素環
式環のいずれかがベンゼン環に縮合されて生成した二環
式基も含まれる。上記の複素環式環は、安定な構造を生
成することになるヘテロ原子もしくは炭素原子で結合し
ている。このような複素環の要素の例としては、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−
オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オ
キソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリド
ニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イ
ミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリ
ジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキ
サゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキ
サゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジ
ニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリ
ジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベ
ンゾイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラ
ヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベン
ゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスル
ホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジア
ゾリルがある。モルホリノはモルホリニルと同じ基であ
る。
【００８６】式Ｉの化合物の医薬として許容される塩
（水溶性、油溶性もしくは分散可能な生成物）には、例
えば無機もしくは有機の酸もしくは塩基で製造される、
通常の無毒の塩もしくは第四級アンモニウム塩が含まれ
る。このような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸
塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸
塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロ
ペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫
酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタ
ン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸
塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスル
ホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐ
ａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニ
ルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピ
オン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ト
シラート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）およびウンデカン酸塩が
含まれる。塩基による塩には、アンモニウム塩、ナトリ
ウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カル
シウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基によ
る塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニ
ン、リシンなどのようなアミノ酸による塩が含まれる。
また塩基性窒素を含有する基は次のような薬剤によって
四級化することができる。すなわち、メチル、エチル、
プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物
のような低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチ
ル、ジブチルおよびジアミルのスルファートのようなジ
アルキルスルファート；デシル、ラウリル、ミリスチル
およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のよ
うな長鎖のハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチルの
臭化物のようなアラルキルハロゲン化物などの薬剤であ
る。
【００８７】本発明の新規な化合物の製造工程を示す図
式Ｉ〜ＩＩＩを以下に示す。これらの図式に続く表Ｉと
ＩＩは図式Ｉ〜ＩＩＩで合成することができる化合物を
示すが、図式Ｉ〜ＩＩＩは、これらの表の化合物によっ
て限定されずまた例示を目的としてこれら図式に用いた
特定の置換基にも限定されない。実施例は、下記の図式
を特定の化合物に応用した例を具体的に示す。
【００８８】本発明の化合物を製造するのに用いられる
アミドカップリング反応は、ジシクロヘキシルカルボジ
イミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミドのような薬剤を用いるカルボジ
イミド法で一般に行われる。アミドもしくはペプチドの
結合を生成する方法には、限定はないが、酸塩化物、ア
ジ化物、混合無水物もしくは活性エステルによる合成方
法が含まれる。一般に、溶液相アミドカップリング法が
実施されるが、古典的なメリフィールド法による固相合
成法も代わりに利用することができる。１つ以上の保護
基の付加と除去も一般的な方法である。
【００８９】合成の背景に関するその外の関連情報はＥ
ＰＯ第０３３７７１４号に記載されている。
【００９０】式Ｉの化合物を製造するひとつの方法を図
式Ｉに示す。ジヒドロ−５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）−３（２Ｈ）−フラノン
（下記の化合物１）を、当該技術分野で公知の標準方法
によって、市販のジヒドロ−５（Ｓ）−（ヒドロキシメ
チル）−２（３Ｈ）−フラノンから製造する。化合物１
をアルキル化して化合物２を製造した後、ラクトン２の
保護基をＨＦ水溶液で除去して化合物３を得る。
【００９１】化合物３のアルコールを、トリエチルアミ
ン、ジエチルイソプロピルアミンまたは２、６ルチジン
のような束縛アミン塩基の存在下、スルホニルクロリ
ド、もしくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物のよ
うなスルホン酸無水物で処理することによって、化合物
３のアルコール基を、メシラート、トシラートもしくは
トリフィラート（ｔｒｉｆｙｌａｔｅ）のような脱離基
に変換して活性化して、化合物４のような化合物を得
る。化合物４の脱離基を、ＤＭＦ もしくはキシレンの
ような高沸点溶媒中で、Ｎ′−ｔ−ブチル−（４ａＳ，
８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）−３（Ｓ）−カ
ルボキサミドのごときアミン５で置換して６のような化
合物を製造する。トリフルオロメタンスルホニルオキシ
基は、イソプロパノールのような溶媒中、室温にて、
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理することに
よって、アミンで置換することができる。
【００９２】化合物６を水酸化リチウムもしくは水酸化
ナトリムの水溶液で加水分解し、次に、生成したヒドロ
キシ酸７を保護されたヒドロキシ酸８に変換する。その
ヒドロキシ基は、ｔ−ブチルジメチルシリルもしくはｔ
−ブチルジフェニルシリルのような標準のシリル保護基
で簡便に保護される。
【００９３】次に、保護されたヒドロキシ酸８を所望の
Ｒ１２アミンにカップリングして化合物９を製造し、次
いで、シリル保護基をフッ素イオンで除去して化合物１
０に到達する。
【００９４】
【化１２４】
【００９５】
【化１２５】 一般式Ｉの生成物を製造する第２の方法を図式ＩＩに示
す。図式ＩＩでは、化合物１１のアルキル化反応を、ｎ
−ブチルリチウムもしくはリチウムジイソプロピルアミ
ド（ＬＤＡ）で化合物１１を脱プロトン化する第１ステ
ップと、このステップに続いてアルケニルハロゲン化物
（臭化アリルのごとき）を添加する第２ステップとを実
施して化合物１２を得る。
【００９６】オレフィンの化合物１２を四酸化オスミウ
ムとＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オシキド（ＮＭＯ）で
ジヒヒドロキシル化して、ジオール１３のジアステレオ
マー混合物を製造する。第一級アルコールの化合物１３
を、メタンスルホニルクロリドと、トリエチルアミンも
しくはピリジンとによって選択的にメシル化してメシラ
ート１４を得る。
【００９７】過剰の炭酸カリウムを含有するメタノール
もしくはイソプロパノールのごときアルコール溶媒中で
アミンとともにメシラート１４を加熱還流して化合物１
５のごときアミノアルコールを製造する。そのジアステ
レオマー類は、当該技術分野の熟練者にとって公知の標
準の方法によって、この段階で分離することができる。
あるいはその分離はケタールを除去した後に実施するこ
とができる。
【００９８】化合物１５中のケタールは、メタノールの
存在下酸で処理するか、または酸の水溶液もしくはＩＮ
ＨＣｌ含有ＴＨＦによって除去され、化合物１６が得
られる。
【００９９】
【化１２６】 一般式Ｉの生成物を製造する第３の方法を図式ＩＩＩに
示す。化合物１７のピロリジンの−ＮＨ−基の保護をＢ
ＯＣ無水物とジメチルアミノピリジンを用いて行って保
護された化合物１８を得る。化合物１８のアルキル化
を、リチウムヘキサメチルジシラミド（ＬＨＭＤＳ）も
しくはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のよう
な強塩基で化合物１８の脱プロトン化を行う第１ステッ
プとこれに続いてアルキルハロゲン化物（臭化ベンジル
のような）を添加する第２ステップとによって行い化合
物１９を得る。
【０１００】化合物１９のＴＢＳ保護基とＢＯＣ保護基
を、アセトニトリル中、ＨＦ水溶液で処理することによ
って除去してアルコール２０を得る。第一級アルコール
の化合物２０を、メタンスルホニルクロリドと、トリエ
チルアミンもしくはピリジンとでメシル化して、メシラ
ート２１を得て、このメシラートを過剰の炭酸カリウム
を含有するメタノールもしくはイソプロパノールのよう
なアルコール溶媒を還流させた中でアミンとともに加熱
して化合物２２のようなアミノピロリジノンを製造す
る。化合物２２のピロリジン−ＮＨ−基を以前と同様に
ＢＯＣ基で再び保護し、生成した化合物２３を、水酸化
リチウムもしくは水酸化ナトリウムのような塩基で加水
分解して開環して酸の化合物２４を得る。化合物２４
を、次ぎに標準方法でアミンのＮＨ２Ｒ１２にカップリ
ングさせ、ＢＯＣを気体のＨＣｌもしくはトリフルオロ
酢酸で除去して所望の生成物、例えば化合物２５を得
る。
【０１０１】
【化１２７】
【０１０２】
【化１２８】 下記式２６：
【０１０３】
【化１２９】 （式中Ｐは−ＢＯＣもしくは−ＣＢＺのような窒素保護
基）で表される化合物は、図式Ｉに記載されている方法
で製造するのが好ましいが、その方法で、ラクトン４の
５−トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル類似体
を用いるのが好ましい（実施例１５のステップ１を参
照）下記式２７：
【０１０４】
【化１３０】 で表される化合物は、下記式２８：
【０１０５】
【化１３１】 で表される化合物から各種の方法で得ることができる。
また式２８の化合物は、当該技術分野で公知の方法を用
いて式２６の化合物の窒素保護基を除去して得られる。
例えばＣＢＺ基を除くには接触水素添加反応を用い、ま
たはＢＯＣ基を除くには、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中
約０℃にてトリメチルシリルトリフラートと２、６ルチ
ジンで処理する。
【０１０６】例えば、化合物２８のピペラジニルの４位
の窒素は、ＤＭＦのような溶媒中、Ｅｔ３Ｎの存在下、
室温で式：Ｒ１−Ｘ（但しＸは−Ｃｌ、−Ｂｒもしくは
−Ｉ）の化合物でアルキル化することができ、またはス
ルホンアミド基は、化合物２８を、類似の条件下にて、
式Ｒ１ＳＯ２Ｃｌで表されるスルホニルクロリド化合物
で処理することによって生成させることができる。また
標準のアミドカップリング法を用いてピペラジニルの４
位にアミド基を生成させることができる。これらの手順
は、当該技術分野の熟練者にとって公知の方法である。
Ｒ１−ＸもしくはＲ１ＳＯ２ＣｌのＲ１基は式Ｉの化合
物の定義の中で定義されており、Ｒ１は、水素ではな
く、ヒドロキシで置換された−Ｃ１−４アルキルのよう
な遊離ヒドロキシ基を有する基でもない場合を除き、さ
らにヒドロキシ基で置換されたアリール基である場合を
除き、Ｒ２に対して独立しておりＲ２と結合しない。
【０１０７】本発明の化合物を以下のように表Ｉ〜ＩＶ
に示す。
【０１０８】
【化１３２】
【０１０９】
【化１３３】
【０１１０】
【化１３４】
【０１１１】
【化１３５】
【０１１２】
【化１３６】
【０１１３】
【化１３７】
【０１１４】
【化１３８】
【０１１５】
【化１３９】
【０１１６】
【化１４０】
【０１１７】
【化１４１】
【０１１８】
【化１４２】
【０１１９】
【化１４３】
【０１２０】
【化１４４】
【０１２１】
【化１４５】
【０１２２】
【化１４６】
【０１２３】
【化１４７】
【０１２４】
【化１４８】
【０１２５】
【化１４９】 本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染症の予防もしくは
治療およびＡＩＤＳのような最終的に起こる症状の治療
に有効である。ＡＩＤＳの治療、またはＨＩＶ感染症の
予防もしくは治療は、限定はしないが、ＨＩＶ感染症の
広範囲の状態：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候
群）、症候性および無症候性の状態、ならびＨＩＶに対
する実際もしくは潜在的な暴露の治療を含むものと定義
する。例えば本発明の化合物は、例えば、輸血、器官の
移植、体液の交換、かみ傷事故による針のさし傷、もし
くは外科手術中での患者血液に対する暴露によって、過
去にＨＩＶに暴露された疑いがあった後の感染症の治療
に有用である。
【０１２６】これらの目的のために、本発明の化合物
は、通常の無毒の医薬として許容される担体、添加剤お
よび賦形剤を含有する投与単位製剤で、経口、非経口
（皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射もしく
は注入法を含む）、吸入スプレー法または直腸経由で投
与することができる。
【０１２７】したがって、本発明によって、さらに、Ｈ
ＩＶ感染症とＡＩＤＳの治療法およびこれらの治療に用
いる医薬組成物が提供される。その治療法には、本発明
の化合物またはその医薬として許容される塩の治療上の
有効量と医薬用担体とからなる医薬組成物を、前記のよ
うな治療を必要とする患者に投与することが含まれる。
【０１２８】これらの医薬組成物は、経口投与可能な懸
濁剤もしくは錠剤、鼻腔スプレー剤、注射用で無菌の水
性もしくは油性の懸濁剤のような注射用無菌製剤、また
は坐剤の形態であってもよい。
【０１２９】これら組成物は、懸濁剤として経口投与さ
れる場合、医薬調製の技術分野で公知の方法で製造さ
れ、かさを与えるための微結晶性セルロース、懸濁化剤
としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増
粘剤としてのメチルセルロース、および当該技術分野で
公知の甘味剤／風味剤を含有していてもよい。即時放出
錠剤としてのこれらの組成物は、微結晶性セルロース、
リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびラクトースおよび／または他の賦形剤、結合
剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および当該技術分野で公知
の滑沢剤を含有していてもよい。
【０１３０】これらの組成物は、鼻腔用エーロゾルもし
くは吸入によって投与される場合、医薬調製の技術分野
で公知の方法によって製造され、ベンジルアルコールな
どの適切な保存剤、生物学的利用率を高める吸収促進
剤、炭化フッ素および／または当該技術分野で公知の他
の可溶化剤もしくは分散剤を利用する塩水の水剤として
製造される。
【０１３１】注射用の水剤もしくは懸濁剤は、適切な無
毒で非経口で許容される希釈剤もしくは溶媒、例えばマ
ンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液
もしくは塩化ナトリウム等張溶液、または適切な分散
剤、湿潤剤および懸濁化剤、例えば合成のモノーもしく
はジ−グリセリドおよびオレイン酸等の脂肪酸を含めた
無菌で刺激のない不揮発性油を用いて、公知の技術によ
って調製される。
【０１３２】これらの組成物は、坐剤の形態で直腸に投
与される場合、カカオバター、合成のグリセリドエステ
ルもしくはポリエチレングリコールのような適切な刺激
のない賦形剤を医薬に混合することによって製造され
る。これらの賦形剤は常温では固体であるが直腸腔内で
液化および／または溶解して医薬を放出する。
【０１３３】０．０２〜５．０もしくは１０．０ｇ／日
のオーダーの投与量レベルで２〜５回以上の経口投与す
れば上記の疾患の治療もしくは予防に有効である。例え
ば、ＨＩＶ感染症は、１０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の化合
物を１日当たり１〜３回投与することによって有効に治
療される。しかし特定の患者に対する特定の投与量レベ
ルと投与回数は、使用される特定の化合物の活性、その
化合物の代謝安定性と作用期間、患者の年齢、体重、一
般健康状態、性別、食事、投与の方法と時間、排泄速
度、医薬の組合わせ、特定の疾患の重症度、および宿主
が受けている治療を含む各種の因子によって変更し決定
される。
【０１３４】また本発明は、本発明のＨＩＶプロテアー
ゼ阻害化合物と、ＡＩＤＳの治療に有用な１つ以上の薬
剤との組合わせ物に関する。例えば、本発明の化合物
は、暴露前および／または暴露後の期間にかかわらず、
当該技術分野の通常の熟練者にとって公知のＡＩＤＳ用
抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染症剤もしくはワクチ
ンと組合わせて有効に投与することができる。
【０１３５】本発明の化合物と、ＡＩＤＳ用抗ウイルス
剤、免疫調節剤、抗感染症剤またはワクチンとの組合わ
せ物の適用範囲は、原則として、ＡＩＤＳの治療に有用
ないずれの医薬組成物との組合わせ物も含まれると解さ
れる。微生物が発現するウイルスプロテアーゼに対する阻害性
の検定法 エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉｆ ｃｏｌ
ｉ）内で発現されたプロテアーゼと、ペプチド基質（Ｖ
ａｌ Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−（β−ナフチル）Ａｌ
ａ Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ、反応開始時は０．５ｍｇ
／ｍＬ）との反応の阻害性の試験を、５０ｍＭ酢酸ナト
リウムｐＨ５．５緩衝液中、３０℃で１時間行った。各
種の濃度の阻害剤を含有する１．０μｌのＤＭＳＯを、
２５μｌのペプチド水溶液に添加した。０．３３ｎＭの
プロテアーゼ（０．１１ｎｇ）含有の、０．１３３Ｍ酢
酸ナトリウムｐＨ５．５と０．１％ウシ血清アルブミン
の溶液１５μｌを添加することによて反応を開始させ
る。５％リン酸溶液１６０μｌによって反応をクエンチ
した。反応生成物をＨＰＬＣ（ＶＹＤＡＣのワイドポア
５ｃｍＣ−１８逆相、アセトニトリル勾配液、０．１％
リン酸溶液）で分離した。上記反応の阻害度を生成物の
ピーク高さから決定した。独立して合成した生成物のＨ
ＰＬＣによって、生成物の組成の定量標準と確認法の検
査を行った。実施例１〜７の合成による生成物は、１〜
１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示した。化合物Ａ、Ｂ
およびＪは約０．３〜約６ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【０１３６】
【実施例】実施例１ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５−（１−（Ｎ′−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノ
キシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミドの製造ステップ１ ： Ｎ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−３−フェニルプロパンアミドの製造 ２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノインダン（７
５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６０
６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を含有する塩化メチレン（３
０ｍｌ）による冷（０℃）溶液に、塩化ヒドロシンナモ
イル（８４３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（５ｍｌ）による溶液を添加した。２時間後に、反応混
合物を５０ｍｌの塩化メチレンが入っている分離漏斗に
注入し、１０％クエン酸溶液で洗浄した（２回×３０ｍ
ｌ）。生成した有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して白色
固体を得た。ステップ２ ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−３−
フェニル−プロパンアミドの製造 上記ステップ１で得た粗製白色固体を５０ｍｌの塩化メ
チレンに溶解し、５ｍｌのジメトキシプロパンを添加
し、次いで１００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加
した。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次
に分液漏斗に注入し、飽和ＮａＣＨＯ３溶液で（２回×
３０ｍｌ）洗浄した。得られた有機層を乾燥し、濾過
し、濃縮して油状物を得た。この油状物はクロマトグラ
フィ（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し
たところ油状物を得たがこれは最終的に結晶化した。ステップ３ ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダン−Ｎ、Ｏ−イソプロピリデン−イル）−２
（Ｓ）−フェニルメチル−ペント−４−エンアミドの製
造 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−
Ｎ、Ｏ−イソプロピリデン−イル）−３−フェニル−プ
ロパンアミド（１．０３ｇｍ、２．９ｍｍｏｌ）の、−
７８℃に冷却したＴＨＦ２０ｍｌによる溶液に、ｎ−Ｂ
ｕＬｉ（２．５Ｍ、１．４０ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を
添加した。２０分後に臭化アリル（０．４８ｇｍ、３．
９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を−７８℃
で１時間攪拌し、次いで１０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液
を加えて反応を止めた。反応混合物を５０ｍｌの水で希
釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍｌ）。得ら
れた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物
をシリカゲルで精製して標題の化合物を得た。ステップ４ ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−２
（Ｓ）−フェニルメチル−（４（ＲＳ），５−ジヒドロ
キシ）−ペンタンアミドの製造 アセトン／水の９：１混合物４０ｍｌに溶解された８０
０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−
イル）−２（Ｓ）−フェニルメチル−ペント−４−エン
アミドに、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの６０
％水溶液０．８ｍｌを添加し、次いで四酸化オスミウム
の２．５％ｔ−ＢｕＯＨ溶液４ｍｌを添加した。１８時
間後、過剰の固体の硫酸水素ナトリウムを添加し、得ら
れた反応混合物を２時間攪拌した後、セライト床によっ
て濾過した。濾過を濃縮し、５０ｍｌの水で希釈し、塩
化メチレンで抽出し（２回×５０ｍｌ）、得られた有機
相を乾燥し、濾過し、濃縮して泡状物として生成物を得
た。ステップ５ ： Ｎ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−２
（Ｓ）−フェニルメチル−４（ＲＳ）−ヒドロキシ−５
−メタンスルホニルオキシ−ペンタンアミドの製造 ０℃の塩化メチレン７ｍｌに溶解した２００ｍｇ（０．
５２７ｍｍｏｌ）のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）
−２（Ｓ）−フェニルメチル−（４（ＲＳ），５−ジヒ
ドロキシ）−ペンタンアミドに、トリエチルアミン（５
９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、次にメタンスル
ホニルクロリド（６６ｍｇ，０．５７９ｍｍｏｌ）を添
加した。４時間後、反応混合物を１０％クエン酸溶液で
洗浄して（２回×５０ｍｌ）仕上げ処理を行い、得られ
た有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、アルコール類の
混合物としてモノメシラートを得た。ステップ６ ： Ｎ′−ｔ−ブチル−Ｎ−Ｂｏｃ−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミドの製造 Ｎ−Ｂｏｃ−４（Ｒ）−ヒドロキシプロリン（２．００
ｇ）の、０℃に冷却したＤＭＦ（２０ｍＬ）による溶液
に、ＥＤＣ（１．９８７ｇ）、ＨＯＢｔ（１．４０１
ｇ）、ｔｅｒｔブチルアミン（１．０９ｍＬ）およびト
リエチルアミン（２．４１ｍＬ）を添加した。１８時間
後に、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈
し、次に、１０％ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、水お
よびブラインで洗浄した。得られた溶液を次にＭｇＳＯ
４で乾燥し、濃縮して白色固体を得た。ステップ７ ： Ｎ′−ｔ−ブチル−Ｎ−Ｂｏｃ−４
（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドの製造 Ｎ′−ｔ−ブチル−Ｎ−Ｂｏｃ−４（Ｒ）−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリンアミド（０．６ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）
による溶液に、フェノール（０．２９５ｇ）、トリフェ
ニルホスフィン（０．８２４ｇ）およびジエチルアゾ−
ジカルボキシラート（０．４９５ｍＬ）を滴下した。得
られた反応混合物を常温で２４時間攪拌し、酢酸エチル
（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、水、
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮
し、フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ １：１、３０ｍｍカラム）で精製して黄色
油状物を得た。ステップ８ ： Ｎ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−フェノキシ
−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩の製造 Ｎ′−ｔ−ブチル−Ｎ−Ｂｏｃ−４（Ｓ）−フェノキシ
−Ｌ−プロリンアミド（０．５９６ｇ）の、０℃の塩化
メチレン（４ｍＬ）による溶液に、トリフルオロ酢酸
（２ｍＬ）を添加した。３０分後、反応混合物を室温ま
で昇温させ、２時間攪拌した。溶媒を減圧で除去しわず
かに黄色の油状物を得た。ステップ９ ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−２−
（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５
−（１−（Ｎ′−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキ
シ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミドの製造） Ｎ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリン
アミドトリフルオロ酢酸塩（０．３６ｇ）およびＮ−
（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ
−イソプロピリデン−イル）−２（Ｓ）−フェニルメチ
ル−４（ＲＳ）−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルオ
キシ−ペンタンアミド（０．２２６ｇ）の、３ｍＬのイ
ソプロパノールによる溶液に、炭酸カリウム（０．４４
１ｇ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃に昇温さ
せた。１８時間後反応混合物を室温に冷却し、セライト
で濾過し、そのセライトをＥｔＣＯＡｃで何度も洗浄し
た。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）
に溶解し水とブラインで洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。
溶媒を減圧で除去し、得られた油状物をフラッシュクロ
マトグラフィで精製して精製物をジアステレオマーの混
合物として得た。ステップ１０ ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダニル）−２（ Ｒ）−フェニルメチル−４
−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′−ｔ−ブチル
−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペン
タンアミドの製造 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−
Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−２−（Ｒ）−フェ
ニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−
（Ｎ′−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリ
ンアミド）イル）−ペンタンアミド（０．１３ｇ）のＭ
ｅＯＨ（５ｍＬ）による溶液に、常温でショウノウスル
ホン酸（ＣＳＡ）（０．０７０ｇ）を添加した。５時間
後に追加のＣＳＡ（０．０２５ｇ）を添加し、反応混合
物を合計１８時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５
ｍＬ）で反応を止め、次いで溶媒を除いて容積を４ｍＬ
にした。水性層をＥｔＯＡｃで充分に抽出し、有機層を
水とブラインで洗浄し乾燥した。溶媒を減圧で除去した
後、得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィで精
製して標題の化合物を白色泡状物として得た。その泡状
物をＥｔＯＡｃ：ヘキサンに溶解し、その母液を油状物
からデカンテェーションした。次にその油状物を高真空
度デシケータ内で乾燥して白色泡状物を得た。実施例２ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５−（１−（Ｎ′−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチ
ルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミドの
製造 ステップ１ ： Ｎ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチ
ルオキシ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩の製
造 実施例１のステップ６〜８で述べたＮ−ｔ−ブチル−４
（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミド トリフルオ
ロ酢酸塩の合成法とほぼ同じ方法に従い但し、実施例１
で用いたフェノールの代わりに２−ナフトールを用いて
２−ナフチルオキシプロリンアミドを製造した。ステップ２ ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′−ｔ−ブチル−４
（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）
−ペンタンアミドの製造 実施例１のステップ９と１０で述べたのと実質的に同じ
方法に従い、但しそのステップ９で用いたＮ−ｔ−ブチ
ル−４（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドトリフ
ルオロ酢酸塩の代わりにＮ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２
−ナフチルオキシ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢
酸塩を用いて、標題の化合物を製造した。実施例３ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）ヒドロキシ−５
−（１−（Ｎ′−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチル
オキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミドの製
造 ステップ１ ： Ｎ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチ
ルオキシ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸の製造 実施例１のステップ６〜８で述べたＮ−ｔ−ブチル−４
（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ
酢酸塩の合成法と実質的に同じ方法にしたがって但し実
施例１で用いたフェノールの代わりに１−ナフトールを
使って１−ナフチルオキシプロリンアミドを製造した。ステップ２ ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′−ｔ−ブチル−４（Ｓ）
−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペン
タンアミドの製造 実施例１のステップ９と１０に述べた方法にしたがっ
て、但しそのステップ９で使用したＮ−ｔ−ブチル−４
（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ
酢酸塩の代わりにＮ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフ
チルオキシ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩を
用いて、標題の化合物を製造した。実施例４ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサ
ミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリ
ン）イル）−ペンタンアミドの製造 ステップ１ ： ジヒドロ−５（Ｓ）−（（ｔ−ブチルジ
フェニルシリル）オキシメチル）−３（Ｒ）−フェニル
メチル−３（２Ｈ）−フラノンの製造 ０．５５ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミ
ンを含有する−７８℃のＴＨＦ１０ｍｌに、ｎ−ＢｕＬ
ｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）の１．５５ｍＬを添加するこ
とによって、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）
の溶液を調製した。３０分後に、ジヒドロ−５（Ｓ）−
（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−オキシメチル）−
３（２Ｈ）−フラノン（１．３８ｇ、３．８９ｍｍｏ
ｌ）の５ｍｌのＴＨＦによる溶液を添加した。さらに３
０分間攪拌した後、臭化ベンジル（０．６８ｇ）、３．
９ｍｍｏｌ）を添加し、３時間攪拌を続けた後、クエン
酸の１０％水溶液を添加して反応を止めた。得られた溶
液を酢酸エチルで抽出し（２回×５０ｍｌ）、ブライン
でバックウァッシングを行い、乾燥し、濾過し、濃縮し
て油状物を得た。生成物をクロマトグラフィ（Ｓｉ
Ｏ２、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し標題の
化合物を得た。ステップ２ ： ジヒドロ−５（Ｓ）−（ヒドロキシメチ
ル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノ
ンの製造 ５．２６ｇのジヒドロ−５（Ｓ）−（（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル）オキシメチル）−３（Ｒ）−フェニルメ
チル−３（２Ｈ）−フラノンを含有する４０ｍｌのアセ
トニトリルに、４９％ＨＦ水溶液１．３４ｍｌを添加し
た。室温で１８時間経過した後、反応混合物を濃縮乾涸
し、残渣を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）間
に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過
し濃縮して生成物を黄褐色固体（融点６９−７２℃）と
して得た。ステップ３ ： ジヒドロ−５（Ｓ）−（（メタンスルホ
ニル）オキシメチル）−３（Ｒ）フェニルメチル−３
（２Ｈ）−フラノンの製造 ２．９３ｇ（１４ｍｍｏｌ）のジヒドロ−５（Ｓ）−
（ヒドロキシメチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３
（２Ｈ）−フラノンの、０℃に冷却した塩化メチレンに
よる溶液に、トリエチルアミン（１．９８ｍｌ、１５．
６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメタンスルホニルクロリ
ド（１．２０ｍｌ、１５．６ｍｌ）を添加した。０℃で
１時間経過した後、反応混合物を、１０％クエン酸水溶
液中に注入し、酢酸エチルで洗浄し（２×１００ｍ
ｌ）、次に水（１００ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）
でバックウァッシングを行い、乾燥し、濾過し、濃縮し
て生成物をワックス状の褐色固体として得た。ステップ４： ジヒドロ−５（Ｓ）−（２（３（Ｓ）−
Ｎ−（ｔ−ブチルカルボ キサミド）−（４ａＳ，８ａ
Ｓ）−（デカヒドロイソキノリン）イル）メチル）−３
（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンの製造 ７０ｍｇのジヒドロ−５（Ｓ）−（（メタンスルホニ
ル）−オキシメチル）−３（Ｒ）フェニルメチル−３
（２Ｈ）−フラノン（０．２５ｍｏｌ）の、１００ｍｇ
の炭酸カリウム含有キシレン１０ｍｌによる溶液に、６
５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＮ−ｔ−ブチル−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）−３（Ｓ）
−カルボキサミドを添加し、その反応混合物を１４０℃
に加熱した。６時間後に、反応混合物は冷却され、３０
ｍｌの水中に注入し、酢酸エチルで洗浄した（２回×３
０ｍｌ）。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮、生成した残
留物をクロマトグラフィ（５０／５０ ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）に付して生成物を得た。ステップ５ ： ２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−（３
（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペン
タン酸の製造 １３０ｍｇ（０．３０５ｍｍｏｌ）のジヒドロ−５
（Ｓ）−（２−（３（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキ
サミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノ
リン）イル）メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３
（２Ｈ）−フラノン含有の２ｍｌのＤＭＥに、１ｍｌの
水酸化リチウム溶液を添加した。室温で４時間経過後、
反応混合物を濃縮乾涸し、トルエンで共沸させて（３
回）過剰の水を除去した。残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶
解し、４１４ｍｇ（６．１０ｍｍｏｌ）のイミダゾール
と４６５ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロリドを添加した。室温で２日間経過後、反
応混合物に１ｍｌのメタノールを添加し、１時間後にそ
の溶液を蒸発乾涸させた。残渣を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶
液間に分配し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、濾過し、
濃縮して、生成物と出発物質のフラノンの混合物である
油状物を得た。この物質を次の反応に粗製物のままで使
用した。ステップ６ ： Ｎ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−（２−（３−
（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−デ カヒドロイソキノリン）イル）−ペン
タンアミドの製造 上記ステップ５の粗生成物を、４７ｍｇ（０．２４６ｍ
ｍｏｌ）のＥＤＣ、３３ｍｇ（０．２４６ｍｍｏｌ）の
ＨＯＢＴおよび３７ｍｇの２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−アミノインダンとともに、３ｍｌのＤＭＦに溶
解した。得られた溶液のｐＨをトリエチルアミンで８．
５〜９．０に調節し、１８時間後に、濃縮乾涸し、残留
物を１０％クエン酸水溶液に溶解し、次いでその水性層
を酢酸エチルで洗浄することによって仕上げ処理を行っ
た。得られた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、得られ
た油状物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３０％ Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）に付して標題の化合物を得た。ステップ７ ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブ
チルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒド
ロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの製造 上記ステップ６の生成物を１ｍｌのＴＨＦに溶解し、テ
トラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦによる１Ｍ
溶液１ｍｌを添加した。室温で１８時間経過後、反応混
合物を２０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、生
成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して
泡状物を得た。得られた物質を分離プレート上でクロマ
トグラフィに付して（０．５ｍｍ、５％ ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ３）、標題の生成物を、通常の方法で、融点が１
０５〜１０７℃の固体として単離した。実施例５ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−アミノ−５−
（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミ
ド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）
イル）−ペンタンアミドの製造 ステップ１ ： ５（Ｓ）−（（ｔ−ブチル−ジメチルシ
リルオキシ）メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−Ｎ
−ＢＯＣ−２−ピロリジノンの製造 ５（Ｓ）−（（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）メ
チル）−Ｎ−ＢＯＣ−２−ピロリジノン（４００ｍｇ、
１．２６ｍｍｏｌ）の２ｍｌのＴＨＦによる溶液をリチ
ウムヘキサメチルジシラジド（１．３ｍｌ）のＴＨＦ
５ｍｌによる予め冷却された（−７８℃）１Ｍ溶液に添
加した。４５分後、０．１５ｍｌの臭化ベンジル（１．
３ｍｍｏｌ）を添加し攪拌を続けた。５時間後に反応混
合物を３０ｍｌの１０％クエン酸水溶液が入っている分
液漏斗に注入して仕上げ処理を行った。水性層をＥｔＯ
Ａｃで抽出し（２回×３０ｍｌ）、その抽出物をブライ
ン（５０ｍｌ）でバックウァッシングを行い、乾燥し濾
過し濃縮して油状物を得た。残留物をクロマトグラフィ
（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して生
成物を油状物として得た。ステップ２ ： ５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３（Ｒ）
−フェニルメチル−２−ピロリジノンの製造 １３０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の５（Ｓ）−（（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３（Ｒ）−フ
ェニルメチル−Ｎ−ＢＯＣ−２−ピロリジノン含有のア
セトニトリル５ｍｌに、０．１ｍｌの４８％ＨＦ水溶液
を添加した。室温で３時間経過後、反応混合物を濃縮乾
涸し、３０ｍｌの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し
た。得られた液をＥｔＯＡｃで抽出し（２回×３０ｍ
ｌ）、乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。ステップ３ ： ５（Ｓ）−（メタンスルホニルオキシ）
−メチル−３（Ｒ）−フェニルメチル−２−ピロリジノ
ンの製造 上記のステップ２で得た粗生成物の０℃に冷却した塩化
メチレン５ｍｌによる溶液に、トリエチルアミン（４２
ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド
（４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏ１）を添加した。得られた
反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１８時間攪
拌した後、３０ｍｌの塩化メチレンで希釈し、３０ｍｌ
の１０％クエン酸溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、次い
で濃縮して生成物を油状物として得た。ステップ４ ： ５（Ｓ）−（２−（３（Ｓ）−Ｎ−（ｔ
−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−（デ
カヒドロイソキノリン）イル）−メチル）−３（Ｒ）−
フェニルメチル−２−ピロリジノンの製造 ３８０ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の５（Ｓ）−（メタン
スルホニルオキシ）メチル−３（Ｒ）−フェニルメチル
−２−ピロリジノンのイソプロパノール２０ｍｌによる
溶液に、３５０ｍｇの炭酸カリウムと３６０ｍｇのＮ−
ｔ−ブチル−（４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキ
ノリン）−３（Ｓ）−カルボキサミドを添加し、反応混
合物を８５℃に加熱した。１８時間後、冷却した反応混
合物をセライトで濾過し、蒸発乾涸した。得られた残留
物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×５０ｍ
ｌ）。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残留
物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０／５０ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）に付して生成物を油状物として得た。ステップ５ ： ５（Ｓ）−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−
（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−
（デカヒドロイソキノリン）イル）−メチル）−３
（Ｒ）−フェニルメチル−Ｎ−ＢＯＣ−２−ピロリジノ
ンの製造 上記のステップ４で得た生成物（２６０ｍｇ、０．６１
１ｍｍｏｌ）の１０ｍｌの塩化メチレンによる溶液に、
ジメチルアミノピリジン（７４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）
と１３３ｍｇ（０．６ｌｍｍｏｌ）のＢＯＣ無水物を添
加した。室温で１８時間経過後、３０ｍｌの塩化メチレ
ンで希釈することによって仕上げ処理を行い、生成した
有機層を３０ｍｌの１０％クエン酸溶液、ブライン（３
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して油状物を得た。こ
の油状物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）に対して標題化合物を得。ステップ６ ： ５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブ
チルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒド
ロイソキノリン）イル）−４（Ｓ）−［（１′，１′）
−（ジメチルエトキシカルボニル）−アミノ］−２
（Ｒ）−フェニルメチル−ペンタン酸の製造 上記のステップ５で得た生成物（２６０ｍｇ、０．４９
５ｍｍｏｌ）を３ｍｌのジメトキシエタンに溶解して得
た溶液に、水酸化リチウムの１Ｍ水溶液（１．５ｍｍｏ
ｌ）１．５ｍｌを添加した。得られた反応混合物を２時
間後に濃縮乾涸し、残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液
に溶解して仕上げ処理を行い、水性層を酢酸エチルで洗
浄し（２回×５０ｍｌ）、乾燥し、濾過し、濃縮して粗
生成物の酸を得た。ステップ７ ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダニル）−２（Ｒ ）−フェニルメチル−４（Ｓ）
−［（１′，１′）−（ジメチルエトキシカルボニル）
アミノ］−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチル
カルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイ
ソキノリン）イル）−ペンタンアミドの製造 上記ステップ６の生成物（２６０ｍｇ、４９ｍｍｏｌ）
の塩化メチレンによる溶液に、ＥＤＣ（９４ｍｇ、０．
４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏ
ｌ）および２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノイ
ンダン（７３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得ら
れた反応混合物のｐＨをトリエチルアミンを用いて８．
５〜９．０に調節した。室温で５時間経過後、反応混合
物を５０ｍｌの塩化メチレンで希釈し、有機層を塩化ア
ンモニウム飽和水溶液で洗浄することによって仕上げ処
理を行った。有機相を乾燥し、濾過し、次いで濃縮し、
残渣をクロマトグラフィに付して標題化合物を泡状物と
して得た。ステップ８ ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブ
チルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒド
ロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの製造 上記ステップ７の生成物（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏ
ｌ）の０℃に冷却した塩化メチレン５ｍｌによる溶液
に、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。４時間後
に、反応混合物を濃縮乾涸することによって仕上げ処理
を行い、残渣を５０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、１０
％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濾
過し、濃縮して固体の生成物を得て、これをクロマトグ
ラフィ（ＳｉＯ２、７％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｃｌ２）に付し
て標題の化合物（融点＝９２〜９５℃）を得た。実施例６ Ｎ−（２（Ｒ））−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニ
ル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５−（４−カルボベンジルオキシ−２−（Ｓ）−
Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニ
ル））−ペンタンアミドの製造 実施例１に用いたのと実質的に同じ手順を用い、但し実
施例１のステップ９に用いたＮ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）
−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドの代わりにＮ−ｔ−
ブチル−４−ＣＢＺ−ピペラジン−２（Ｓ）−カルボキ
サミドを用いて標題の化合物を得た。実施例７ Ｎ″−（Ｎ−（２−ピペリジル）−バリル）−２（Ｒ）
−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−
（３（Ｓ）−（Ｎ′−ｔ−ブチルカルボキサミド）−
（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）
−ペンタンアミドの製造 実施例４に用いたのと実質的に同じ手順を用い、但し実
施例４のステップ６に用いた２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−アミノインダンの代わりにＮ−２−ピリジル・
バリンを使って標題の化合物を得た。実施例８ Ｎ−（２ （Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニ
ル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５−（２（Ｓ）−（Ｎ′−ｔ−ブチル−３−フェニ
ル−ブロピオンアミド）アミノ）−ペンタンアミドの製
造 実施例１で使ったのと実質的に同じ手順を使用し、但し
実施例１のステップ９で用いたＮ′−ｔ−ブチル−４
（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドの代わりにＮ
−ｔ−ブチル−フェニル−アラニンアミドを用いて標題
の化合物を得る。実施例９ Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジ
オキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチ
ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−
Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミゾ）−（４ａＳ，８ａ
Ｓ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミ
ゾの製造 ステップ１ ： Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ペンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−ｔ−
ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒ
ドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの製造 実施例４で用いたのと実質的に同じ手順を利用し、但し
実施例４のステップ６で用いた２（Ｒ）−ヒドロキシ−
１（Ｓ）−アミノインダンの代わりに４（Ｓ）−アミノ
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ペンゾチオピランを使って
標題の化合物を得る。ステップ２ ： Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）
−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−
（３（Ｓ）−ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，
８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタン
アミドの製造 上記ステップ１で得た化合物をメタノールと水の１：１
混合物に溶解する。この溶液に１０当量のオキソン（Ｏ
ＸＯＮＥ）を添加し、その反応混合物を室温下で攪拌す
る。反応が完了したならば濃縮乾涸し、水を加えて酢酸
エチルで抽出し、抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮して標
題の化合物を得る。実施例１０ Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジ
オキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチ
ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベ
ンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキ
サミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの製造 ステップ１ ： ジヒドロ−５（Ｓ）−（１−（４−カル
ボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカル
ボキサミド）−ピペラジニル）メチル）−３（Ｒ）−フ
ェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンの製造 実施例４ステップ４に用いたのと実質的に同じ手順を用
い、但しそこで使用したＮ′−ｔ−ブチル−（４ａＳ，
８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）−３（Ｓ）−カ
ルボキサミドの代わりに４−カルボベンジルオキシ−２
（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラ
ジンを使用して標題の化合物を製造する。ステップ２ ： ２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（１−（４
−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチ
ルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタン酸の
製造 実施例４ステップ５に使用したのと実質的に同じ手順を
使い、但し実施例４に使用したジヒドロ−５（Ｓ）−
（２−（３（Ｓ）−Ｎ′（ｔ−ブチルカルボキサミド）
−（４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）イ
ル）メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）
−フラノンの代わりにジヒドロ−５（（Ｓ）−（１−
（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−
ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル）メチル）−３
（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンを用い
て標題の化合物を製造する。ステップ３ ： Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル
−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５
−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′
−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−
ペンタンアミドの製造 粗製の２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−５−（１−（４−カルボ
ベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボ
キサミド）−ピペラジニル））−ペンタン酸を１当量の
ＥＤＣ、１当量のＨＯＢＴおよび１当量の４（Ｓ）−ア
ミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾチオピランとと
もに３ｍｌのＤＭＦに溶解する。得られた溶解液のｐＨ
をトリエチルアミンで８．５〜９．０に調節し、１８時
間後に溶液を濃縮乾涸し、その残渣を１０％クエン酸水
溶液に溶解し、その水性層を酢酸エチルで洗浄すること
によって仕上げ処理を行う。有機層を乾燥し、濾過し、
濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィに付して標
題の生成物を得る。ステップ４ ： Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル
−４（Ｓ）−ヒドロキシ）−５−（１−（４−カルボベ
ンジルオキシ−２（Ｓ）−（ｔ−ブチルカルボキサミ
ド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの製造 上記ステップ３で得た生成物を１ｍｌのＴＨＦに溶解
し、テトラブチルアンモニウムフルオリド１ＭのＴＨＦ
溶液１ｍｌを添加する。室温で１８時間経過後、反応混
合物を２０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、生
成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を濾過し、乾燥し、
濃縮して残渣を得る。得られた残渣をクロマトグラフィ
にかけて生成物を得る。ステップ５ ： Ｎ−（４（Ｓ）−３，トジヒドロ−１Ｈ
−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−
フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−
（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−
ブチルカルボキサミ ド）−ピペラジニル））−ペンタン
アミドの製造 上記ステップ４で得た化合物をメタノールと水の１：１
混合物に溶解する。この溶液に１０当量のオキソンを添
加し、得られた反応混合物を室温下で攪拌する。反応を
完了したならば、濃縮乾涸し、水を加え、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮して標題の化合
物を得る。実施例１１ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）
フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２
−（３−（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）
−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イ
ル）−ペンタンアミドの製造 ステップ１ ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−アリルオキ
シ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−
（２−（３（Ｓ）−ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４
ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペ
ンタンアミドの製造 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−ｔ−ブ
チルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒド
ロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドのジオキサン
溶液に、６当量の臭化アリルと６当量の炭酸セシウムを
添加する。反応混合物を９０℃に加熱する。反応が完了
したならば、沈澱を濾過して除き、ジオキサン溶液を濃
縮乾涸し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。
有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を得る。ステップ２ ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキ
シ）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカル
ボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキ
ノリン）イル）−ペンタンアミドの製造 上記ステップ１の生成物をメタノールに溶解し、１当量
のｐ−トルエンスルホン酸を添加し、生成した反応混合
物を−７８℃に冷却する。過剰のオゾンを青色が持続す
るまで反応混合物にバブリングさせる。フラスコに窒素
を吹き込みオゾンを除き、過剰のホウ水素化ナトリウム
溶液を添加する。反応混合物を室温まで昇温させ、次い
でＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加する。ロートエバポレー
タでメタノールを蒸発させて除き、水性残渣を酢酸エチ
ルで洗浄し、洗浄液を乾燥し、濾過し、濃縮して標題の
化合物を得る。実施例１２ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フ
ェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−
（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−
ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタン
アミドの製造 実施例１１で使用したのと実質的に同じ手順を採用し、
但し実施例１１で使用したＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−ヒドロ
キシフェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−
（２−（３（Ｓ）−ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４
ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペ
ンタンアミドの代わりにＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−
１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−ヒドロキ
シフェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−
（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−（ｔ−
ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル）−ペンタンア
ミドを用いて標題化合物を得る。実施例１３ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
キシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミ
ド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）
イル）−ペンタンアミドの製造 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−
（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−
デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドのジ
オキサン溶液に、６当量のクロロエチルモルホリンと６
当量の炭酸セシウムを添加する。反応混合物を９０℃に
加熱する。反応が完了したならば、沈澱を濾過して除
き、得られたジオキサン溶液を濃縮乾涸し、残渣を水で
希釈し、酢酸エチルで洗浄する。有機相を乾燥し、濾過
し、濃縮して標題の化合物を得る。実施例１４ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
キシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′
−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−
ペンタンアミドの製造 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジ
ルオキシ−２（Ｓ）−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−
ピペラジニル）−ペンタンアミドのジオキサン溶液に、
６当量のクロロエチルモルホリンと６当量の炭酸セシウ
ムを添加する。反応混合物を９０℃に加熱する。反応が
完了したならば、沈澱を濾過して除き、得られたジオキ
サン溶液を濃縮乾涸し、残渣を水で希釈し、その希釈液
を酢酸エチルで洗浄する。有機相を乾燥し、濾過し、濃
縮して標題の化合物を得る。実施例１５ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−
Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニ
ル））−ペンタンアミドの製造 ステップ１ ： ジヒドロ−５（Ｓ）−（（トリフルオロ
メタンスルホニル）オキシメチル）−３（Ｒ）−フェニ
ルメチル−３（２Ｈ）−フラノンの製造 １８．４ｇ（８９．２ｍｍｏｌ）のジヒドロ−５（Ｓ）
−（ヒドロキシメチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−
３（２Ｈ）−フラノンの０℃に冷却した塩化メチレン３
５０ｍＬによる溶液に、１３．５１ｍＬの２，６−ルチ
ジン（１１５．９８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１６．
５１ｍＬのトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９
８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１．５時間経過
後、反応混合物を３００ｍＬの氷／ブライン混合物中に
注ぎ入れて０．５時間攪拌した。次に水性層を塩化メチ
レンで抽出し（３回×１５０ｍＬ）、有機層を１０％Ｈ
Ｃｌ（２回×７５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０
０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、濾過し、濃縮して固体の残渣を得た。フラッシュ
カラムクロマトグラフィ｛１２０×１５０ｍｍのカラ
ム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１〜３：１）による勾
配溶離｝に残渣を付して融点が５３〜５４℃の標題生成
物を得た。ステップ２ ： ４−（１，１−ジメチルエチル）−１−
（フェニルメチル）−１，２（Ｓ）−４−ピペラジント
リカルボキシラートの製造 Ｂｉｇｇｅ，Ｃ．Ｆ．、Ｈａｙｓ，Ｓ．Ｊ．、Ｎｏｖａ
ｋ，Ｐ．Ｍ．、Ｄｒｕｍｍｏｎｄ，Ｊ．Ｔ．、Ｊｏｈｎ
ｓｏｎ，Ｇ．、Ｂｏｂｏｖｓｋｉ，Ｔ．Ｐ．、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８９，３０ ５１９３
の方法に従い、２（Ｓ）−ピペラジンカルボン酸から出
発して標題の化合物を製造した（Ｆｅｌｄｅｒ，Ｅ．、
Ｍａｆｆｅｉ，Ｓ．、Ｐｉｅｔｒａ，Ｓ．、Ｐｉｔｒ
ｅ，Ｄ．、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９６０，
１１７，８８８参照）。ステップ３ ： Ｎ−ｔ−ブチル−４−（１，１−ジメチ
ルエトキシカルボニルアミノ）−１−（フェニルメチル
カルボニルアミノ）ピペラジン−２（Ｓ）−カルボキサ
ミドの製造 ９．９０ｇ（２７．１６ｍｍｏｌ）の４−（１，１−ジ
メチルエチル）−１−（フェニルメチル）−１，２
（Ｓ），４−ピペラジントリカルボキシラートを７５ｍ
ＬのＤＭＦに溶解して０℃に冷却した溶液に、５．７３
ｇ（２９．８８ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、４．０３ｇ（２
９．８８ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、３．１４ｍＬ（２９．
８８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルアミン、および最後に４．
１６ｍＬ（２９．８８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを
添加した。得られた反応混合物を１８時間攪拌し、次い
で反応混合物を１／２の溶液まで濃縮した。得られた混
合物を次に６００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０％Ｈ
Ｃｌ（２回×７５ｍＬ）、ＮａＣＨＯ３飽和容積（１回
×７５ｍＬ）、水（３回×７５ｍＬ）およびブライン
（１回×５０ｍＬ）で洗浄した。次にＭｇＳＯ４で乾燥
し、濃縮して固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン（１：２）でトリチュレートし、濾過して標題の生
成物を白色固体（融点１３４〜１３５℃）として得た。ステップ４ ： Ｎ−ｔ−ブチル−４−（１，１−ジメチ
ルエトキシカルボニルアミノ）ピペラジン−２（Ｓ）−
カルボキサミドの製造 １．２０ｇの（２．８６ｍｍｏｌ）のＮ−ｔ−ブチル−
４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−
１−（フェニルメチルカルボニルアミノ）ピペラジン−
２（Ｓ）−カルボキサミドと１．１ｇ（０．０８６ｍｍ
ｏｌ）の１０％Ｐｄ／Ｃに１５ｍＬのメタノールを添加
した。その容器に水素を充填し、反応混合物を２時間攪
拌し、次いでセライトで濾過し、エタノールで洗浄し
た。溶媒を減圧で除去し、標題の化合物を泡状物として
得た。
【０１３７】１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ６．６５（ｂｒ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１
Ｈ），３．８１（ｂｒ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝
１８および７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．７０（ｍ，
４Ｈ），２．１０−２．０（ｂｒ，１Ｈ），１．５０
（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）ステップ５ ： ジヒドロ−５（Ｓ）−（４−（１，１−
ジメチルエトキシカルボニルアミノ））−２（Ｓ）−Ｎ
−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル）メチ
ル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノ
ンの製造 ２２．４０ｇ（０．０６６２ｍｏｌ）のジヒドロ−５
（Ｓ）−（（トリフルオロメタンスルホニル）オキシメ
チル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラ
ノン（上記ステップ１で製造）および１８．０ｇ（０．
０６３ｍｏｌ）のｎ−ｔ−ブチル−４−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ）ピペラジン−２（Ｓ）
−カルボキサミドを１８０ｍＬのイソプロパノールに溶
解して得た溶液に、１１．５３ｍＬ（０．０６６２ｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し
た。２．５時間後に、別の１．２ｇのジヒドロ−５
（Ｓ）−（（トリフルオロメタンスルホニル）オキシメ
チル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラ
ノンを添加した。反応は薄層クロマトグラフィ（ｔｌ
ｃ）で監視していたところ３．５時間後に完了した。生
成物を濃縮して粘稠な油状物を得た。これをＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン（１：２、２００ｍＬ）でトリチュレート
して白色固体を生成し、これを濾過して破棄した。得ら
れた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１２
０×１５０ｍｍカラム、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配液
１：１、２：１、３：１、ＥｔＯＡｃのみで溶離）で精
製して標題の化合物を得た。
【０１３８】１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ７．３４−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．３１（ｂ
ｒｓ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．９６
−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ ｍ，１
Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６および４．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９
０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１３．
５および８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），
２．６７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４９
（ｍ １Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．
３２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２
（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，
９Ｈ）ステップ６ ： ２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（１−（４
−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）））
−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペ
ラジニル））−ペンタンアミドの製造 ２５．５０ｇ（５２．５０ｍｍｏｌ）のジヒドロ−５
（Ｓ）−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル
アミノ））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミ
ド）−ピペラジニルチル）メチル）−３（Ｒ）−フェニ
ルメチル−３（２Ｈ）−フラノンを０℃に冷却した１２
０ｍＬのＤＭＥに溶解して得た溶液に、６０ｍＬの水と
１．５１２ｇ（６３．０１ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム
とからなる溶液を添加した。３０分後に、ｐＨが６にな
るまで１０％ＨＣｌを添加して反応を終え、その溶液を
減圧で濃縮した。残留物を５０ｍＬの水に溶解しＥｔＯ
Ａｃで抽出し（４回×７５ｍＬ）、次いで得られた有機
層を水（１回×２０ｍＬ）、ブライン（１回×２０ｍ
Ｌ）で洗浄した。生成した水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出
し（２回×７５ｍＬ）、得られた有機層を合してＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濃縮して黄色の固体を得た。この粗生成
物を１００ｍＬのＤＭＦに溶解し、１７．８７ｇ（０．
２６２ｍｏｌ）のイミダゾールを添加し、０℃に冷却
し、次に３１．５０ｇ（０．２１ｍｏｌ）のｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリドを添加した。この液を０℃で１
時間攪拌し、次に室温まで昇温させた。２０時間後に、
反応を１０ｍＬのメタノールで止めて１／２の容積にま
で濃縮した。ｐＨ７に緩衝された水１００ｍＬを添加
し、生成した水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（４回×１０
０ｍＬ）、有機層を合し、１０％ＨＣｌ（２回×５０ｍ
Ｌ）、水（３回×７５ｍＬ）およびブライン（１回×５
０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して標題
の化合物を得た。この物質は次のステップで直接使用し
た。ステップ７ ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（１−
（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミ
ノ）））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミ
ド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの製造 上記ステップ６で得た２７．０ｇ（０．０４４６ｍｏ
ｌ）の粗製物質を１８０ｍＬのＤＭＦに溶解し０℃に冷
却した溶液に、８．９８ｇ（０．０４６８ｍｏｌ）のＥ
ＤＣ、６．３２ｇ（０．０４６８ｍｏｌ）のＨＯＢｔお
よび７．３１ｇ（０．０４９ｍｏｌ）のアミノヒドロキ
シインダンを添加した。トリエチルアミン（６．５２ｍ
Ｌ、０．０４６８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃
で２時間攪拌し、次いで室温で１６時間攪拌し、次に５
００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈することによって反応を止
めた。有機層を１０％ＨＣｌ（２回×１００ｍＬ）、Ｎ
ａＨＣＯ３飽和溶液（１回×１００ｍＬ）、水（３回×
１５０ｍＬ）、ブライン（１回×７５ｍＬ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して標題の化合物を白色泡状
物として得た。
【０１３９】１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ７．４−７．１７（ｍ，９Ｈ），６．５１（ｂ
ｒ，ｓ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２
３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０
６（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，２Ｈ），
３．０７−２．７８（ｍ，８Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ
＝９．６および４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．４
４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０および
４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１
Ｈ），１．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓｍ
９Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，１
Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），
０．０８（ｓ，３Ｈ）．ステップ８ ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダニル）−２（Ｒ ）−フェニルメチル−４（Ｓ）
−（ヒドロキシ）−５−（１−（４−（１，１−ジメチ
ルエトキシカルボニルアミノ）））−２（Ｓ）−Ｎ−
（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペ
ンタンアミドの製造 ３２．２０ｇ（０．０４３７ｍｏｌ）のＮ−（２（Ｒ）
−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フ
ェニルメチル−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−５−（１−（４−（１，１−ジメチルエトキ
シカルボニルアミノ）））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチ
ルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミ
ドに、４３７ｍＬ（０．４３７ｍｏｌ）のテトラブチル
アンモニウムフルオリド（ＴＨＦによる１．０Ｍ溶液、
Ａｌｄｒｉｃｈ社）を添加した。反応混合物を１８時間
攪拌し、次に２００ｍＬまで濃縮し、７００ｍＬのＥｔ
ＯＡｃで希釈した。この液を水（２回×１００ｍＬ）、
ブライン（１回×５０ｍＬ）で洗浄し、生成した水性層
をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２回×２００ｍＬ）。有機
層を合してＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状物を得
た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１２０×１５
０ｍｍカラム、勾配溶離、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨＣｌ３／
ＮＨ３で飽和：メタノール、メタノールを１％、１．５
％、２％と増大させる）で精製して標題の化合物を白色
泡状物として得た。
【０１４０】１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ７．３１−７．１１（ｍ，９Ｈ），６．４１
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６および４．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８
２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６１（ｍ，２Ｈ），
３．２２−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．７８
（ｍ，８Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．
４１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０２
（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．
４５（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．ステップ９ ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）
−（ヒドロキシ）−５−（１−（２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−
ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル−ペンタンアミ
ドの製造 ２１．１５ｇ（０．０３４ｍｏｌ）のＮ−（２（Ｒ）−
ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェ
ニルメチル−４（Ｓ）−（ヒドロキシ）−５−（１−
（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミ
ノ）））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミ
ド）ピペラジニル））−ペンタンアミドを３５０ｍＬの
塩化メチレンに溶解し０℃に冷却した溶液に、２２．４
３ｍＬ（０．２０４ｍｏｌ）の２，６−ルチジンと次に
３２．８５ｍＬ（０．１７０ｍｏｌ）のトリメチルシリ
ルトリフラートを５分間かけて添加した。３０分後、反
応を１０％ＨＣｌ（８０ｍＬ）で止め、３０分間攪拌し
た。この液に１００ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加
し、次にｐＨが８になるまで固体のＮａＨＣＯ３を添加
した。次いで、その水性層をＥｔＯＡｃで抽出し（４回
×１００ｍＬ）、生成した有機層を合し水（１回×５０
ｍＬ）、ブライン（１回×７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィ（１２０×１５０ｍｍカラム、勾配溶離、ＣＨ２Ｃ
１２：ＣＨＣｌ３、ＮＨ３で飽和：ＭｅＯＨ、メタノー
ルを２％、３％、４％、５％、６％、１０％へと徐々に
上昇させる）に付して精製した。このようにして白色泡
状物として標題の生成物を得た。
【０１４１】１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．０９
（ｍ，９Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２および４．９Ｈｚ，
１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．７および４．０３Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．２５−４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
３．８３−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８８
（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，７Ｈ），２．
５０−１．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２９（ｍ，１
Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），
１．３３（ｓ，９Ｈ）．ステップ１０ ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジル
メチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミ
ド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの製造 １０．０ｇ（０．０１９ｍｏｌ）のＮ−（２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニ
ルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ）−５−（１−（−２
（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジ
ニル）−ペンタンアミドと３．４５ｇ（０．０２１ｍｏ
ｌ）の３−ピコリルクロリドを４０ｍＬのＤＭＦに溶解
した溶液に、５．８５ｍＬ（０．０４２ｍｏｌ）のトリ
エチルアミンを添加した。３時間後に、追加の３−ピコ
リルクロリド０．３１３ｇを添加した。さらに２時間
後、反応混合物を４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水
（３回×７５ｍＬ）、ブライン（１回×１００ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を３０ｍ
ＬのＥｔＯＡｃでトリチュレートし、生成した白色沈澱
を収集した。さらにＥｔＯＡｃから再結晶させて、標題
の生成物（融点１６７．５〜１６８℃）を得た。実施例１６ 実施例１５に記載したのと実質的に同じ手順を採用し、
但し実施例１５で用いたＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−
１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（２（Ｓ）−Ｎ′−
（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペ
ンタンアミド（下記の化合物（ｉ））を実施例１５のス
テップ１０で用いた３−ピコリルクロリドの代わりに以
下に示すアルキル化剤（ｉｉ）で処理して、式（ｉｉ
ｉ）で定義される下記生成物を製造した。
【０１４２】
【化１５０】
【０１４３】
【化１５１】
【０１４４】
【化１５２】
【０１４５】
【化１５３】 実施例１７ ジヒドロ−５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−３（２Ｈ）−フラノンの製造 ３．００ｇ（２５．８ｍｏｌ）のジヒドロ−５（Ｓ）−
（ヒドロキシメチル）−２（３Ｈ）−フラノンを２５ｍ
Ｌのジクロロメタンに溶解して得た溶液に、３．５１ｇ
（５１．６ｍｍｏｌ）のイミダゾールと、次いで４．６
７ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルクロリドを添加した。反応混合物を室温で８時間
攪拌し、次いで２ｍＬのメタノールで反応を止めた。得
られた混合物を濃縮して油状物とし、次にこれを１５０
ｍＬのエーテルで希釈し、次に５％のＨＣｌ（２回×１
０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１回×１０ｍＬ）、
水（１回×１０ｍＬ）およびブライン（１回×１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に濃縮した。残
留物をフラッシュクロマトグラフィ（４０×１５０ｍｍ
カラム、勾配溶離、ヘキサン：酢酸エチル５：１〜４：
１）で精製して透明油状物として生成物を得た。
【０１４６】１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ４．６８−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８９
（ｄｄ，Ｊ＝３．３および１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．
７１（ｄｄ，Ｊ＝３．２および５４１１．３Ｈｚ，１
Ｈ），２．７１−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３５−
２．１６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１
０（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ）． 上記明細書は、例示の目的で提示した実施例によって本
発明の原理を教示しているが、本発明の実施には、本願
の特許請求の範囲の適用範囲およびその均等物の範囲内
にある限り、有用な変形、適用もしくは改変がすべて含
まれると解される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 237/12 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 217/26 241/04 401/06 ２４１ 401/12 ２０７ ２１５ ２１７ ２３５ ２４１ 403/12 ２０７ 405/06 ２１５ ２４１ 405/12 ２１７ 409/12 ２０７ ２１１ ２１７ ２４１ 417/12 ２４１ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ 9/09 Ｕ 9155−4Ｈ Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 ブルース・デイー・ドルシー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19438、 ハーリーズビル、コンチネンタル・ドライ ブ・203 (72)発明者 ジエイムス・ピー・グワル アメリカ合衆国、ペンシルバニア・18951、 クウエイカースタウン、クムリー・ロー ド・1600 (72)発明者 エム・キヤサリン・ハロウエイ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ランズデイル、フオレスト・トレイル・ 171 (72)発明者 ランデイル・ダブリユ・ハンゲイト アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ランズデイル、ランパート・レイン・1925

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式： 【化１】 ［式中、Ｘは−ＯＨもしくは−ＮＨ２； Ｚは−Ｏ、−Ｓもしくは−ＮＨ； Ｒ１とＲ２は独立して、 １）水素、 ２）未置換かまたは、下記の基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、 ｄ）未置換かまたは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシも
    しくはアリールの１つ以上で置換されたアリール、 ｅ）−Ｗ−アリールもしくは−Ｗ−ベンジル（但し、Ｗ
    は−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−である）、 ｆ）未置換かまたは、下記の基： ｉ） ハロ、 ｉｉ） ヒドロキシ、 ｉｉｉ） Ｃ１−３アルコキシもしくは ｉｖ） アリール、 の１つ以上で置換された５〜７員シクロアルキル基、 ｇ）未置換かまたは、ヒドロキシ、任意にヒドロキシで
    置換されたＣ１−４アルキル、もしくはＢｏｃの１つ以
    上で置換された複素環、 ｈ） 【化２】 ｉ） 【化３】 ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、 ｋ）−ＮＲ２、 １）−ＣＯＯＲ（Ｒは水素もしくはＣ１−４アルキ
    ル）、もしくは ｍ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ（但し、ｍは２〜５、ｎ
    は０、１、２もしくは３である） の１つ以上で置換された−Ｃ１−４アルキル、 ３）未置換かまたは、下記の基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）−ＮＯ２もしくは−ＮＲ２、 ｄ）Ｃ１−４アルキル、 ｅ）未置換かまたは、−ＯＨもしくはＣ１−３アルコキ
    シの１つ以上で置換されたＣ１−３アルコキシ、 ｆ）−ＣＯＯＲ、 ｇ） 【化４】 ｈ）−ＣＨ２ＮＲ２、 ｉ） 【化５】 ｊ）−ＣＮ、 ｋ）−ＣＦ３、 １） 【化６】 ｍ）アリールＣ１−３アルコキシ、 ｎ）アリール、 ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、 ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２もしくは ｇ）下記定義の−Ｒ５ の１つ以上で置換されたアリール；または Ｒ１とＲ２は、一緒に結合して、Ｒ１が結合している窒
    素と共に３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和環系を
    形成してもよく、該飽和環系は、Ｒ１が結合している窒
    素と２〜９個の炭素原子で構成され、かつ、未置換かま
    たは下記の基： １）ヒドロキシ、 ２）未置換かまたは、下記の基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、 ｄ）アリール、 ｅ）未置換かまたは、下記の基： ｉ） ハロ、 ｉｉ） ヒドロキシ、 ｉｉｉ） Ｃ１−３アルコキシ、もしくは ｉｖ） アリール の１つ以上で置換された５〜７員シクロアルキル基、 ｆ）複素環もしくは ｇ）−ＮＲ２、 の１つ以上で置換されたＣ１−４アルキル、 ３）Ｃ１−３アルコキシ、 ４） 【化７】 ５） 【化８】 ６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、 ７）複素環、 ８）−Ｗ−アリールもしくは ９） 【化９】 （但し、Ｗは上記定義と同じである）で置換されてい
    る；またはＲ１とＲ２は、一緒に結合し、Ｒ１が結合し
    ている窒素と共に３〜１０員の単環式もしくは二環式の
    飽和環系を形成してもよく、その飽和環系は、Ｒ１が結
    合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、および下
    記： １） 【化１０】 （但し、Ｖは存在しないかまたは 【化１１】 もしくは−ＳＯ２−Ｑであり、Ｒ１は、Ｒ１がＲ２に対
    して独立でＲ２と結合していない場合の上記定義と同一
    であり、およびＱは存在しないかまたは−Ｏ−、−ＮＲ
    −、もしくは任意に−Ｃ１−４アルキルで置換された複
    素環である）、 ２） 【化１２】 ３）未置換かまたはアリールで置換された 【化１３】 ４）未置換かまたはアリールで置換された 【化１４】 ５）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（但し、ｐは０、１もしくは２であ
    る）、もしくは ６）−Ｏ− から選択される１つ以上の未置換もしくは置換のヘテロ
    原子とで構成されている；またはＲ１とＲ２は、一緒に
    結合して、Ｒ１が結合している窒素と共に３〜１０員の
    単環式もしくは二環式の飽和環系を形成していてもよ
    く、その飽和環系は、Ｒ１が結合する窒素と２〜９個の
    炭素原子で構成され、フェニル環に縮合され、そのフェ
    ニル環は未置換かもしくは下記の基： １）ハロ、 ２）Ｃ１−３アルコキシ、 ３）ヒドロキシ、 ４）Ｃ１−４アルキル、 ５）−ＮＨＲ１（但しＲ１はＲ１がＲ２に対して独立で
    Ｒ２と結合していない場合の上記定義に同じである）、
    もしくは ６）−ＮＨ−複素環 の１つ以上で置換されている； Ｒ３は、１）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ４（但し、ｒは０〜５
    である）、 ２）Ｃ１−４アルケニル−Ｒ４もしくは ３）Ｃ１−４アルキル−Ｒ４； Ｒ４は１）水素、 ２）Ｃ１−４アルキル、 ３）ヒドロキシで任意に置換されたＣ５−１０シクロア
    ルキル、 ４）未置換かまたは下記の基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）−ＮＯ２もしくは−ＮＲ２、 ｄ）Ｃ１−４アルキル、 ｅ）未置換かまたは−ＯＨもしくはＣ１−３アルコキシ
    の１つ以上で置換されたＣ１−３アルコキシ、 ｆ）−ＣＯＯＲ、 ｇ） 【化１５】 ｈ）−ＣＨ２ＮＲ２、 ｉ） 【化１６】 ｊ）−ＣＮ、 ｋ）−ＣＦ３、 １） 【化１７】 ｍ）アリールＣ１−３アルコキシ、 ｎ）アリール、 ｃ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、 ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、もしくは ｑ）−Ｒ５（下記定義に同じ） の一つ以上で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、または ５）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個の
    ヘテロ原子を有し、未置換かもしくはＲ５で置換され、
    および任意に下記の基： ａ）ハロ、 ｂ）Ｃ１−４アルキル、もしくは ｃ）Ｃ１−３アルコキシ の１つ以上で置換された単環式もしくは二環式の複素
    環； ＲＸはＨもしくはアリール； Ｒ５は、１）−Ｗ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６Ｒ７（但し、
    Ｗは前記定義に同じ、ｍは２〜５、およびＲ６とＲ
    ７は；独立して、 ａ）水素、 ｂ）未置換かもしくは下記の基： ｉ） Ｃ１−３アルコキシ、 ｉｉ） −ＯＨもしくは、 ｉｉｉ）−ＮＲ２ の１つ以上で置換されたＣ１−６アルキル、 ｃ）同一もしくは異なりおよび一緒に結合して、 【化１８】 −Ｏ−、 【化１９】 −Ｓ−、もしくは−ＳＯ２−から選択される２つまでの
    追加のヘテロ原子を含有するモルホリノのような５〜７
    員複素環を形成し、その複素環はＣ１−４アルキルで任
    意に置換されている、 もしくは、 ｄ）未置換かまたは下記の基： ｉ） Ｃ１−４アルキルもしくは ｉｉ） ＮＲ２ の１つ以上で置換された芳香族複素環である）、 ２）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（但し、ｑは１〜５、
    およびＲ６とＲ７は、Ｈでないかもしくは未置換のＣ
    １−６アルキルでないことを除いて前記定義と同一であ
    る）、または ３）未置換かまたはＣ１−４アルキルで置換されたベン
    ゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシ
    クロＣ７−１１シクロアルキルもしくはベンゾピペリジ
    ニル； Ｂは存在しないかまたは 【化２０】 （但しＲ８は、 １）−ＣＨ（ＣＨ３）２、 ２）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）もしくは ３）−フェニルである）； Ｊ１とＪ２は独立して、 １）−ＹＲ９（但し、Ｙは−Ｏ−もしくは−ＮＨ−、お
    よびＲ９は ａ）水素、 ｂ）未置換かまたは、下記の基： ｉ） −ＮＲ２、 ｉｉ） −ＯＲ、 ｉｉｉ） −ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、 ｉｖ） −ＮＨＳＯ２アリールもしくは−ＮＨＳＯ
    ２（ジアルキルアミノアリール）、 ｖ） −ＣＨ２ＯＲ、 ｖｉ） −Ｃ１−４アルキル、 ｖｉｉ） 【化２１】 Ｖｉｉｉ） 【化２２】 ｉｘ） 【化２３】 ｘ） 【化２４】 （但しＲ１３は、 Ａ）−Ｈ、 Ｂ）−Ｃ１−４アルキル、 Ｃ）−アリール、 Ｄ）複素環、もしくは Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−（ＣＨ２）ｎ−（但
    し、ｎは０、１、２もしくは３であり、下記の基： Ｉ）未置換かまたはアリールもしくは複素環の１つ以上
    で置換された−Ｃ１−４アルキル、もしくは ＩＩ）未置換かまたは複素環で置換されたアリール、で
    置換されている）、 ｘｉ） −ＮＲ３ ＋Ａ−（但し、Ａ−は対イオンであ
    る）、 ｘｉｉ） −ＮＲ１０Ｒ１１（但し、Ｒ１０と１１は同
    一もしくは異なり、Ｃ１−５アルキルであり、直接一緒
    に結合して、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＲ−から選
    択される１つまでの追加のヘテロ原子を含有する５〜７
    員複素環を形成する）、 ｘｉｉｉ） −アリール、 ｘｉｖ） −ＣＨＯ、 ｘｖ） −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、 ｘｖｉ） アミンもしくは第４級アミンの１つ以上で置
    換された 【化２５】 もしくは、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ、もしくは −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、 ｘｖｉｉ） 【化２６】 または ｘｖｉｉｉ） 【化２７】 の１つ以上で置換されたＣ１−６アルキルである、また
    は Ｃ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ３もしくは−（（ＣＨ
    ２）ｍＯ）ｎＨ（但し、ｍとｎは上記定義と同一であ
    る））、 ２）−Ｎ（Ｒ９）２、 ３）−ＮＲ１０Ｒ１１（但しＲ１０とＲ１１は上記定義
    に同じ）、 または４） 【化２８】 （但しＹ、Ｒ９およびｎは上記定義に同じ）；ならびに Ｒ１２は、１）水素、 ２）未置換かまたは、下記の基： ａ）Ｒ１４（Ｒ１４は、 ｉ） ハロ、 ｉｉ） −ＯＲ、 ｉｉｉ） 【化２９】 ｉｖ） −ＣＨ２ＮＲ２、 ｖ） −ＳＯ２ＮＲ２ ｖｉ） −ＮＲ２、 ｖｉｉ） 【化３０】 ｖｉｉｉ） −Ｃ１−４アルキル、 ｉｘ） フェニル、 ｘ） −ＣＦ３ ｘｉ） 【化３１】 ｘｉｉ） −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２もしくは、 ｘｉｉｉ） 【化３２】 ｂ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ２、もしくは ｃ）アミンもしくは第４級アミンまたは−ＯＰ（Ｏ）
    （ＯＲＸ）２の１つ以上で置換された 【化３３】 の１つ以上で置換されたアリール、 ３）複素環、その単一もしくは複数の環は未置換かまた
    は下記の基： ａ）Ｒ１４（前記定義に同じ）、 ｂ）−ＯＣ１−４−アルケニル、 ｃ）フェニル−Ｃ１−４アルキル、 ｄ）アミンもしくは第４級アミンまたは−ＯＰ（Ｏ）
    （ＯＲＸ）２もしくは−Ｏ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒの
    １つ以上で置換された 【化３４】 ｅ） 【化３５】 の一つ以上で置換されている複素環、または ４）５〜７員炭素環式環もしくは７〜１０員の二環式炭
    素環式環、 その炭素環式環は未置換かまたは下記の基： ａ）Ｒ１４（前記定義に同じ） ｂ）−ＣＨ２ＯＲ、 ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、Ｃ５−１６アルキル、ピ
    リジン、−（ＣＨ２）ｎＮＲ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、 【化３６】 −（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ、Ｒで置換されたキヌクリ
    ジニウミル、Ｒで１回以上置換されたＣ１−４アルキル
    −ベンジル、もしくはモルホリノ−Ｃ１−４アルキル−
    ベンジル、 ｄ）アミンもしくは第４級アミンまたは−ＯＰ（Ｏ）
    （ＯＲＸ）２もしくは−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ
    の１つ以上で置換された 【化３７】 ｅ） 【化３８】 もしくは、 ｆ）−Ｃ１−４アルキル−フェニル の１つ以上で置換されている、である］ で表される化合物またはその医薬として許容され得る
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１とＲ２が、一緒に結合して、Ｒ１が
    結合している窒素と共に３〜１０員の単環式もしくは二
    環式飽和環系を形成し、その飽和環系は、Ｒ１が結合し
    ている窒素および２〜９個の炭素原子で構成され、未置
    換かまたは下記の基： １）ヒドロキシ、 ２）未置換かまたは下記の基： ａ）ヒドロキシ、 ｂ）Ｃ１−３アルコキシ、 ｃ）アリール、 ｄ）未置換かまたは下記の基： ｉ） ハロ、 ｉｉ） ヒドロキシ、 ｉｉｉ） Ｃ１−３アルコキシ、もしくは ｉｖ） アリール の１つ以上で置換された５〜７員シクロアルキル基、 ｅ）複素環、もしくは ｆ）−ＮＲ２ の１つ以上で置換されたＣ１−４アルキル、 ３）Ｃ１−３アルコキシ、４） 【化３９】 ５） 【化４０】 ６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、 ７）−Ｗ−アリール、もしくは ８） 【化４１】 （但し、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−であ
    る）、 で置換されている；または、 Ｒ１とＲ２が、一緒に結合して、Ｒ１が結合している窒
    素と共に３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環系
    を形成し、その飽和環系はＲ１が結合している窒素と、
    １〜８個の炭素原子と、および下記： １） 【化４２】 （但し、Ｖは存在しないかまたは 【化４３】 もしくは−ＳＯ２−Ｑ−であり、Ｒ１は、Ｒ１がＲ２に
    対して独立でＲ２と結合していない場合の上記定義と同
    一であり、およびＱは存在しないかまたは−Ｏ−、−Ｎ
    Ｒ−、もしくは任意に−Ｃ１−４アルキルで置換された
    複素環である）、 ２）未置換かまたはアリールで置換された 【化４４】 ３）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（但し、ｐは０、１もしくは２であ
    る）、もしくは、 ４）−Ｏ− から選択される１つ以上の未置換もしくは置換のヘテロ
    原子とで構成されている；または、Ｒ１とＲ２が、一緒
    に結合して、Ｒ１が結合している窒素と共に、３〜１０
    員の単環式もしくは二環式の飽和環系を形成し、その飽
    和環系は、Ｒ１が結合している窒素および２〜９個の炭
    素原子で構成され、フェニル環に縮合され、そのフェニ
    ル環は未置換かまたは下記の基： １）Ｃ１−３アルコキシ、 ２）ヒドロキシ、 ３）Ｃ１−４アルキルもしくは ４）−ＮＨＲ１（但しＲ１はＲ１がＲ２に対して独立で
    Ｒ２と結合していない場合の上記定義に同じである） の１つ以上で置換されている、 請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１とＲ２が、一緒に結合して、Ｒ１が
    結合している窒素と共に３〜１０員の単環式もしくは二
    環式の飽和環系を形成し、その飽和環系は、Ｒ１が結合
    している窒素および２〜９個の炭素原子で構成され、か
    つ未置換かまたは下記の基： １）ヒドロキシ、 ２）未置換かまたは下記の基： ａ）ヒドロキシ、 ｂ）Ｃ１−３アルコキシ、 ｃ）アリール、 ｄ）未置換かまたは下記の基： ｉ） ハロ、 ｉｉ） ヒドロキシ、 ｉｉｉ） Ｃ１−３アルコキシ、もしくは ｉｖ） アリール の１つ以上で置換された５〜７員シクロアルキル基、 ｅ）複素環、もしくは ｆ）−ＮＲ２ で置換されているＣ１−４アルキル、 ３）Ｃ１−３アルコキシ、 ４） 【化４５】 ５） 【化４６】 ６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、 ７）−Ｗ−アリール、もしくは ８） 【化４７】 （但し、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＨ−であ
    る）で置換されている；または、 Ｒ１とＲ２が、一緒に結合して、Ｒ１が結合している窒
    素原子と共に３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和
    環系を形成し、その飽和環系は、Ｒ１が結合している窒
    素と、１〜８個の炭素原子と、および下記： １） 【化４８】（但し、ｖは存在しないかまたは 【化４９】 もしくは−ＳＯ２−Ｑ−であり、Ｒ１は、Ｒ１がＲ２に
    対して独立でＲ２と結合していない場合の上記定義と同
    一であり、およびＱは存在しないかまたは−Ｏ−、−Ｎ
    Ｒ−もしくは任意に−Ｃ１−４アルキルで置換された複
    素環である）、 ２）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（但し、ｐは０、１、もしくは２で
    ある）、もしくは ３）−Ｏ− から選択される１つ以上の未置換もしくは置換されたヘ
    テロ原子とで構成されている； Ｒ３が、未置換かまたは下記の基： ａ）ヒドロキシ、 ｂ）−ＮＯ２もしくは−ＮＲ２、 ｃ）Ｃ１−４アルキル、 ｄ）未置換かまたは−ＯＨもしくはＣ１−３アルコキシ
    の１つ以上で置換されたＣ１−３アルコキシ、 ｅ） 【化５０】 ｆ）−ＣＨ２ＮＲ２、 ｇ） 【化５１】 ｈ）−ＣＦ３、 ｉ） 【化５２】 ｊ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、 ｋ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２、もしくは ｌ）−Ｒ５ の１つ以上で置換されたベンジルである；および Ｂは存在しない、 請求項２記載の化合物
  4. 【請求項４】Ｘが一ＯＨ； Ｚが−Ｏ； Ｒ１とＲ２が、一緒に結合して、Ｒ１が結合している窒
    素と共に３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環系
    を形成し、その飽和環系は、Ｒ１が結合している窒素と
    ２〜９個の炭素原子で構成され、かつ未置換であるかま
    たは−Ｗ−アリールもしくは 【化５３】 で置換されており；またはＲ１とＲ２が、一緒に結合し
    て、Ｒ１が結合している窒素と共に３〜１０員の単環式
    もしくは二環式の飽和環系を形成し、その飽和環系が、
    Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、お
    よび１つの 【化５４】 （但し、Ｖは存在しないかまたは 【化５５】 もしくは−ＳＯ２−Ｑ−であり、Ｒ１は、Ｒ１がＲ２に
    対して独立でＲ２と結合していない場合の前記定義と同
    一であり、およびＱは存在しないかまたは−Ｏ−、−Ｎ
    Ｒ−、もしくは任意に−Ｃ１−４アルキルで置換された
    複素環である）とで構成されており；Ｒ３が、未置換か
    または下記の基：（１）ヒドロキシ、（２）１つ以上の
    −ＯＨで置換されたＣ１−３アルコキシ、または（３） 【化５６】 の１つ以上で置換されたベンジル； Ｊ１が−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル；および Ｊ２が 【化５７】 である、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 下記化合物： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
    ５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキシ
    アミド）−（４ａＳ、８ａＳ）−デカヒドロイソキノリ
    ン）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
    ５−（１（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′
    −（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−ピペラジニル））
    −ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
    キシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
    −（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキシア
    ミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリ
    ン）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エト
    キシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
    −（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′
    −（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−ピペラジニル））
    −ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）
    フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２
    −（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキシアミド）
    −（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イ
    ル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）
    フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１
    −（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ
    −ブチルカルボキシアミド）−ピペラジニル））−ペン
    タンアミド、 Ｎ−（４（Ｓ）−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−２、２−ジ
    オキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチ
    ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−
    Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−４ａＳ，８ａ
    Ｓ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミ
    ド、 Ｎ−（４（Ｓ）−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−２、２−ジ
    オキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチ
    ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベ
    ンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキ
    シアミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
    ５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−
    Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−ピペラジニ
    ル））−ペンタンアミド、 または、その医薬として許容され得る塩。
  6. 【請求項６】 ＡＩＤＳの治療、ＨＩＶ感染症の予防、
    ＨＩＶ感染症の治療、またはＨＩＶプロテアーゼの阻害
    に用いる、請求項１記載の化合物および医薬として許容
    され得る担体からなる医薬組成物。
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