JPH05148251A - 新規なチアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 優れた免疫疾患治療作用、あるいは炎症性疾
患治療作用を有し、かつ副作用の少ない新規なチアゾー
ル誘導体を提供する。 【構成】 次の構造式を有する化合物を代表例とする新
規なチアゾール誘導体。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は自己免疫疾患および炎症
性疾患の治療剤、あるいは予防剤として有用な新規なチ
アゾール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、自己免疫疾患、たとえば慢性関節
リウマチの治療薬として、酸性非ステロイド性抗炎症
剤、金製剤、あるいはステロイド剤などが用いられてき
たが、いずれもその効果および副作用の面から使用が限
定されている。また自己免疫疾患の発生機序の解明が進
むに従い、正常に機能している免疫系には作用せず、障
害をおこしている機能を正常化するといわれる免疫調節
剤として、レバミゾールやＤ−ペニシラミンが原因療法
剤として注目されてきたが、副作用などから、必ずしも
満足すべき状態にない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】自己免疫疾患の治療剤
としては、異常な反応性を示す免疫作用を改善すること
が必要である。自己免疫疾患のひとつである慢性関節リ
ウマチの治療剤としては、慢性炎症に対する明らかな効
果に加えて、その背景にある免疫異常に対しても改善作
用を有することが望ましい。また、これらの疾患の治療
薬は長期間投与を必要とする場合がほとんどのため、副
作用が少ないことが要求される。一方、様々な生理活性
を有するチアゾール誘導体が報告されている（例えば、
特開昭６３−１５２３６８号公報や特開平３−６８５６
７号公報など）が、さらに優れた免疫異常改善作用と慢
性炎症改善作用を有し、より副作用が少ない治療剤の開
発が待望されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために鋭意検討を重ねた結果、免疫異常改善作
用と慢性炎症改善作用に共に強い効果を示し、なおかつ
副作用の少ない化合物を見出し、本発明を完成するに至
った。即ち、本発明は一般式〔１〕

【化２】 〔式中、Ａは単結合、直鎖もしくは分枝状の低級アルキ
レン基、または直鎖もしくは分枝状の低級アルケニレン
基を表し、Ｂは単結合、または−ＣＯ−を表す。Ｒ1 は
カルボキシ基、または−ＣＯＮＲ7 ＯＲ8 （Ｒ7 、Ｒ8
は各々独立して水素原子、低級アルキル基を表す）を表
し、Ｒ2 は低級アルキル基を表し、Ｒ3 、Ｒ4 は各々独
立して水素原子、低級アルキル基、または低級アルコキ
シカルボニル基を表し、Ｒ5 は水素原子、またはハロゲ
ン原子を表し、Ｒ6 は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、チオール
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
基、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、
置換アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、またはアシル
基を表す。〕で表される新規なチアゾール誘導体または
その医薬品として許容される塩に関する。

【０００５】以下、本発明化合物について詳説する。

【０００６】前記一般式〔Ｉ〕の定義中、直鎖または分
枝状の低級アルキレン基としては、例えば炭素数が１〜
４個のアルキレン基が挙げられ、具体的にはメチレン、
エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、２−メチル
エチレン、テトラメチレン、またはエチルエチレンなど
が挙げられる。

【０００７】直鎖または分枝状の低級アルケニレン基と
しては、例えば炭素数が２〜４個のアルケニレン基が挙
げられ、具体的にはビニレン、２−メチルビニレン、プ
ロペニレン、２−メチルプロペニレン、またはブテニレ
ンなどが挙げられる。

【０００８】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えば炭素数が１〜４個のアルコキシ基で置換されたカル
ボニル基が挙げられ、具体的にはメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、２−ブトキシ
カルボニル、２−メチルプロポキシカルボニル、または
１，１−ジメチルエトキシカルボニルなどが挙げられ
る。

【０００９】低級アルキル基としては、例えば炭素数が
１〜４個のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、
エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチ
ル、２−メチルプロピル、または１，１−ジメチルエチ
ルなどが挙げられる。

【００１０】ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素が挙げられる。

【００１１】低級アルコキシ基としては、直鎖または分
岐した炭素数１〜４の例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１，１−ジメ
チルエトキシ等が挙げられる。

【００１２】低級アルキルチオ基としては、直鎖または
分岐した炭素数１〜４個の例えばメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、２−メチルエチルチオ、ブチルチオ
等が挙げられる。

【００１３】低級アルキルスルフィニル基としては、直
鎖または分岐した炭素数１〜４個の例えばメチルスルフ
ィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、
２−メチルエチルスルフィニル、ブチルスルフィニル等
が挙げられる。

【００１４】低級アルキルスルホニル基としては、直鎖
または分岐した炭素数１〜４個の例えばメチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、２−メチ
ルエチルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられ
る。

【００１５】置換アミノ基としては、例えばモノメチル
アミノ、ジメチルアミノ、モノエチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、１−メチルエチルアミノ等
が挙げられる。

【００１６】アシル基としては、例えばアセチル基、プ
ロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイ
ル基等が挙げられる。Ｒ6 −Ｐｈ−Ｂ基（Ｐｈはフェニ
レンを表す）がフェニル基に置換する位置としては、例
えば３または４位が挙げられる。

【００１７】本発明において、好適な化合物としては、
一般式〔２〕

【化３】 〔式中、Ａ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、及びＲ6 は前記
と同じ意味を表す。〕で表される化合物、またはその医
薬品として許容される塩が挙げられる。

【００１８】更に、より好ましい化合物としては、一般
式〔３〕

【化４】 〔式中、Ｒ3'は低級アルキルを表し、Ｒ6'は水素原子、
またはハロゲン原子を表し、Ｒ2 及びＲ5 は前記と同様
の意味を表す。〕で表される化合物、またはその医薬品
として許容される塩が挙げられる。

【００１９】一般式〔１〕で表される新規なチアゾール
誘導体の医薬品として許容される塩としては、たとえば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、またはリン酸などの鉱酸との
塩、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒
石酸、アスパラギン酸、またはグルタミン酸などの有機
カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンス
ルホン酸、またはジヒドロキシベンゼンスルホン酸など
のスルホン酸との塩、ナトリウム、またはカリウムなど
のアルカリ金属との塩、カルシウム、またはマグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属との塩、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、またはピリジンなどの有機塩基との
塩、またはアンモニウム塩などが挙げられる。本発明化
合物は立体異性体、光学活性体および互変異性体を包含
するものであり、更にすべての水和物および結晶形を包
含するものである。

【００２０】一般式〔Ｉ〕で表される新規なチアゾール
誘導体は、たとえば、下記の諸方法によって製造するこ
とができる。 Ａ法

【化５】 （式中、Ｂ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、及びＲ6 は前記
と同じ意味を有する。） 一般式〔５〕で表される本発明化合物は、一般式〔４〕
の化合物を過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸化銀、
または硝酸などの酸化剤で処理することにより得られ
る。好ましい溶媒としては、水、または場合によって酢
酸や硫酸などの酸を用いる。これらの溶媒下、氷冷下か
ら使用する溶媒の還流温度までの適当な温度で反応させ
ることにより製造することができる。

【００２１】Ｂ法

【化６】 （式中、Ｒ9 は低級アルキル基を表し、Ａ、Ｂ、Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、及びＲ6 は前記と同じ意味を有す
る。） 一般式〔７〕で表される本発明化合物は、一般式〔６〕
の化合物をアルカリ加水分解することにより製造するこ
とができる。ここで用いる塩基としては、無機塩基（例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等）や、有機塩基（トリエチルアミ
ン、イミダゾール等）、金属アルコキシド（ナトリウム
メトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等）が挙げられ
る。また、溶媒としては、水、メタノール、エタノー
ル、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、必要に応じ
てこれらを混合して用いることができる。反応温度は室
温〜溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。

【００２２】Ｃ法

【化７】 （式中、Ｒ10およびＲ11は各々独立して水素原子または
低級アルキルを表し、Ａ、Ｂ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5
、及びＲ6 は前記と同じ意味を有する。） 一般式

〔９〕で表される本発明化合物は、例えばジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．），３０巻，５７４頁，１９８７年に記
載の方法に準じて一般式〔７〕の化合物より製造するこ
とができる。すなわち、ジメチルホルムアミドおよび塩
化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒の混在下、式
〔７〕の化合物をオキザリルクロリドと処理した後、該
反応液を含水テトラヒドロフランに溶解した一般式
〔８〕で表される化合物の溶液中に滴下し、氷温から溶
媒の還流温度までの適当な温度で反応させることにより
製造することができる。

【００２３】Ｄ法

【化８】 （式中、Ｒ12、Ｒ13は各々独立して低級アルキル基、ま
たは低級アルコキシカルボニル基を表し、Ｂ、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｒ5 、及びＲ6 は前記と同じ意味を有す
る。） 一般式〔４〕で表される化合物は、一般式〔１０〕の化
合物をビルスマイヤー試薬（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ Ｒｅ
ａｇｅｎｔ；オキシ塩化リン、オキザリルクロライドや
塩化チオニルの存在下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、メチルホルムアミドでホルミル化させる試薬）で処
理することにより得られる。尚、一般式〔１０〕のＲ12
とＲ13の一方、もしくは両方がアルコキシカルボニル基
の場合には、条件によってはアルコキシカルボニル基が
はずれたものが得られる。好ましい溶媒としては、例え
ば塩化メチレン、クロロホルム、または１，２−ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられ
る。または、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが溶媒を兼
ねることもできる。これらの溶媒下、室温から使用する
溶媒の還流温度までの適当な温度で反応させることによ
り製造することができる。

【００２４】Ｅ法

【化９】 （式中、Ｒ9 は低級アルキルを表し、Ｂ、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ4 、Ｒ5 、及びＲ6 は前記と同じ意味を有する。） 一般式〔１３〕で表される化合物は、一般式〔１１〕で
表される化合物を常法（例えばエーテル溶液中、臭素を
滴下）によりα位のメチレンをハロゲン化した後、メタ
ノール等のアルコール系溶媒中にて一般式〔１２〕で表
されるチオウレア誘導体と処理することにより製造でき
る。反応温度は室温から溶媒の還流温度が好ましい。

【００２５】Ｆ法

【化１０】 （式中、Ｒ9 は低級アルキルを表し、Ｂ、Ｒ2 、Ｒ5 、
及びＲ6 は前記と同じ意味を有する。） 一般式〔１１〕で表される化合物は、一般式〔１４〕で
表される化合物を酢酸や硫酸等の酸存在下、加熱するこ
とにより製造することができる。好ましい溶媒として
は、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、またはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンな
どのエーテル系溶媒、またはメタノール、エタノール、
ブタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒な
どが挙げられ、これらの溶媒下、５０℃から使用する溶
媒の還流温度までの適当な温度で反応させることにより
製造することができる。

【００２６】Ｇ法

【化１１】 （式中、Ｒ9 は低級アルキルを表し、Ｘはハロゲン原子
を表し、Ｂ、Ｒ2 、Ｒ5、及びＲ6 は前記と同じ意味を
有する。） 一般式〔１４〕で表される化合物は、一般式〔１５〕で
表される化合物を水素化ナトリウム等の塩基存在下、一
般式〔１６〕で表される化合物を作用させて製造するこ
とができる。好ましい溶媒としては、例えばジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはテトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒な
どが挙げられ、これらの溶媒下、室温から使用する溶媒
の還流温度までの適当な温度で反応させることにより製
造することができる。

【００２７】Ｈ法

【化１２】 （式中、Ｒ12は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ13は低級アルコキシカルボニル基を表し、Ｂ、Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、及びＲ6 は前記と同じ意味を有す
る。） 一般式〔１８〕で表される化合物は、一般式〔１７〕の
化合物をメタノール、エタノール、２−プロパノールな
どのアルコール系溶媒中、パラジウムカーボン（Ｐｄ／
Ｃ）などの触媒を用い、室温常圧下に水素添加すること
により製造することができる。

【００２８】Ｉ法

【化１３】 （式中、Ｒ12は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ13は低級アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ14は低級
アルキル基を表し、Ｂ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5、及び
Ｒ6 は前記と同じ意味を有する。） 一般式〔１８〕で表される化合物は、一般式〔４〕の化
合物と一般式〔１９〕の化合物を水素化ナトリウムやナ
トリウムメトキシドなどの塩基存在下、反応させること
により得られる。好ましい溶媒としては、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミド
などのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはテ
トラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル
系溶媒などが挙げられ、これらの溶媒下、室温から使用
する溶媒の還流温度までの適当な温度で反応させること
により製造することができる。尚、Ｂが−ＣＯ−の場合
は、アセタールなどで保護してから反応を行うほうが望
ましい（アセタール化並びに脱アセタール化の条件は新
実験化学講座１４Ｖ、２５１８頁、２５１９頁、社団法
人日本化学会編、昭和５８年４月１５日第３版発行を参
照）。

【００２９】Ｊ法

【化１４】 （式中、Ｒ15は低級アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原
子を表し、Ｂ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、及びＲ6 は前
記と同じ意味を有する。） 一般式〔２１〕で表される化合物は、一般式〔２０〕の
化合物にメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒
中、室温から溶媒の還流温度までの適当な温度で一般式
〔１２〕で表される化合物を作用させて製造することが
できる。

【００３０】Ｋ法

【化１５】 （式中、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18はそれぞれ低級アルキルを表
し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｂ、Ｒ2 、Ｒ5 、及びＲ
6 は前記と同じ意味を有する。） 一般式〔２４〕で表される化合物は、一般式〔２２〕で
表される化合物をベンゼン、トルエン等の不活性溶媒と
５０％水酸化ナトリウム水溶液の混合溶液中、テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩等の相関移動触媒存
在下、一般式〔２３〕で表される化合物と処理すること
により製造することができる。

【００３１】上記製法における原料化合物である一般式
〔８〕、〔１０〕、〔１２〕、〔１５〕、〔１６〕、
〔１９〕、〔２０〕、および〔２３〕で示される化合物
はそれ自体公知化合物であるか、または公知の合成法に
より合成できる化合物である。例えば、一般式〔１０〕
および〔１５〕で示される化合物は、特開昭６３−１５
２３６８号公報に記載された方法により製造することが
できる。一般式〔１９〕で示される化合物は、例えばケ
ミシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈ
ｔｅ），９２巻，２４９９頁，１９５９年、またはジャ
ーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ
ィー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），８３巻，１７
３３頁，１９６１年に記載の方法で製造することができ
る。また、一般式〔２０〕で表される化合物は、ジャー
ナル・オフ・ジ・オーガニク・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．），４３巻，２０８７頁，１９７８年及
び同，４２巻，１３８９頁，１９７７年記載の方法によ
り製造することができる。

【００３２】前記一般式〔１〕で表される本発明化合物
およびその医薬品として許容される塩は、これを医薬と
して用いるにあたり経口的または非経口的に投与するこ
とができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば
錠剤、カプセル剤、シロップ剤、または懸濁液等のかた
ちで経口的に投与することができ、あるいはその溶液、
乳剤、または懸濁液等の液剤のかたちにしたものを注射
のかたちで非経口投与することができる。さらに坐剤の
かたちで直腸投与することもできる。

【００３３】また、前記の適当な投与剤型は許容される
通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物
を配合することにより製造することができる。また、注
射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助
剤、等張剤等を添加することもできる。投与量、投与回
数は症状、年令、体重、投与形態によって異なるが、通
常は成人に対し１日あたり経口の場合には約１〜２００
０mg、好ましくは５〜１０００mgを、注射の場合には
０．０５〜２００mgを１回または数回に分けて投与する
ことができる。

【００３４】

【発明の効果】本発明化合物およびその医薬品として許
容される塩は、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマ
チ、全身性紅斑性狼瘡、全身性強皮症、シェーグレン症
候群、橋本病、重症筋無力症、バセドー病、アジソン
病、若年型糖尿病（Ｉ型糖尿病）、自己免疫性血液性疾
患（例えば再生不良性貧血、溶血性貧血、特発性血小板
減少症など）、潰瘍性大腸炎、慢性活動型肝炎、糸球体
腎炎、間質性肺腺維症など）、または炎症性疾患（例え
ば、変形性関節炎、痛風、アトピー性皮膚炎、乾癬な
ど）などの疾患に対する治療薬・予防薬として有用であ
る。

【００３５】すなわち、本発明化合物は、慢性炎症の動
物モデル（ラットアジュバント関節炎など）や免疫異常
の動物モデル（マウスＩＩＩ型アレルギー反応など）な
どを含む試験系で著効を示した。従って、本発明化合物
は、慢性炎症に対する明らかな効果に加えて、その背景
にある免疫異常に対しても作用することを特徴とする。
このような作用は、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾
患や炎症性疾患に対する本発明化合物の有効性を示唆す
るものである。

【００３６】更に、本発明化合物は、チアゾール環に極
性を有する官能基を導入することにより体内動態も改善
され、また副作用も少なく、長期間投与も十分可能と考
えられる。

【００３７】

【実施例】以下に実施例および参考例により本発明を説
明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものでは
ない。 実施例１

【化１６】 ５−ホルミル−４−（１−（２−フルオロ−４−ビフェ
ニルイル）エチル）−２−メチルアミノチアゾール
（１．００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ml）
に溶かし、Ｊｏｎｅｓ試薬（クロム酸（ＶＩ）を濃硫酸
と水に溶解した試薬；２ml）を氷冷下滴下し、１時間攪
拌した。更に、Ｊｏｎｅｓ試薬（２ml）を滴下し、１時
間攪拌した。反応液に２−プロピルアルコールを少量加
え、エーテルで抽出し、水洗し、芒硝乾燥した。溶媒を
減圧下留去し、酢酸エチルにて再結晶し、目的物である
４−（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチ
ル）−２−メチルアミノ−５−チアゾールカルボン酸
（２０５mg、０．５８ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色結
晶として得た。 融点 １３３〜１３４℃

【００３８】実施例２

【化１７】 ４−（１−（２，４’−ジフルオロ−４−ビフェニルイ
ル）エチル）−２−メチルアミノ−５−チアゾールカル
ボン酸エチル（１．００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（２０ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（４２０
ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の水（４ｍｌ）溶液を加え、
この混合物を５時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得
られた残渣を水で希釈し、エーテルで洗浄した。水層を
１Ｍ塩酸にて酸性化（約ｐＨ４）し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮して得られた残
渣をメタノールより再結晶化して、目的物である４−
（１−（２，４’−ジフルオロ−４−ビフェニルイル）
エチル）−２−メチルアミノ−５−チアゾールカルボン
酸（５９９mg、１．６０ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色
結晶として得た。 融点 １９５〜１９５．５℃

【００３９】実施例３

【化１８】 実施例２と同様の方法にて４−（１−（２−フルオロ−
４−ビフェニルイル）エチル）−２−ジメチルアミノ−
５−チアゾールカルボン酸エチルより目的の４−（１−
（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル）−２−
ジメチルアミノ−５−チアゾールカルボン酸を得た。 融点 １６６．５〜１６７℃

【００４０】実施例４

【化１９】 実施例２と同様の方法にて４−（１−（２−フルオロ−
４−ビフェニルイル）エチル）−２−アミノ−５−チア
ゾールカルボン酸エチルより目的の４−（１−（２−フ
ルオロ−４−ビフェニルイル）エチル）−２−アミノ−
５−チアゾールカルボン酸を得た。 融点 １５５〜１５８℃

【００４１】実施例５

【化２０】 実施例２と同様の方法にて４−（１−（２−フルオロ−
４’−メトキシ−４−ビフェニルイル）エチル）−２−
メチルアミノ−５−チアゾールカルボン酸エチルより目
的の４−（１−（２−フルオロ−４’−メトキシ−４−
ビフェニルイル）エチル）−２−メチルアミノ−５−チ
アゾールカルボン酸を得た。 融点 １６７．５〜１６８℃（分解）

【００４２】実施例６

【化２１】 実施例２と同様の方法にて４−（１−（４’−アセチル
−２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル）−２−
メチルアミノ−５−チアゾールカルボン酸エチルより目
的の４−（１−（４’−アセチル−２−フルオロ−４−
ビフェニルイル）エチル）−２−メチルアミノ−５−チ
アゾールカルボン酸を得た。 融点 １５８〜１５９℃（分解）

【００４３】実施例７

【化２２】 実施例２と同様の方法にて４−（１−（２−フルオロ−
４’−ニトロ−４−ビフェニルイル）エチル）−２−メ
チルアミノ−５−チアゾールカルボン酸エチルより目的
の４−（１−（２−フルオロ−４’−ニトロ−４−ビフ
ェニルイル）エチル）−２−メチルアミノ−５−チアゾ
ールカルボン酸を得た。 融点 １５８〜１６０℃

【００４４】実施例８

【化２３】 実施例２と同様の方法にて４−（１−（３−ベンゾイル
フェニル）エチル）−２−メチルアミノ−５−チアゾー
ルカルボン酸エチルより目的の４−（１−（３−ベンゾ
イルフェニル）エチル）−２−メチルアミノ−５−チア
ゾールカルボン酸を得た。 融点 １５４〜１５７℃（分解）

【００４５】実施例９

【化２４】 実施例２と同様の方法にて２−（４−（１−（２−フル
オロ−４−ビフェニルイル）エチル）−２−メチルアミ
ノ−５−チアゾリル）酢酸エチルより目的の２−（４−
（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル）
−２−メチルアミノ−５−チアゾリル）酢酸を得た。 融点 １０２〜１０５℃

【００４６】実施例１０

【化２５】 実施例２と同様の方法にて３−（４−（１−（２−フル
オロ−４−ビフェニルイル）エチル）−２−メチルアミ
ノ−５−チアゾリル）プロピオン酸メチルより目的の３
−（４−（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）
エチル）−２−メチルアミノ−５−チアゾリル）プロピ
オン酸を得た。 融点 １７９〜１８０℃ 実施例１１

【化２６】 実施例２と同様の方法にて４−（１−（４’−エトキシ
カルボニル−２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチ
ル）−２−メチルアミノ−５−チアゾールカルボン酸エ
チルより目的の４−（１−（４’−カルボキシ−２−フ
ルオロ−４−ビフェニルイル）エチル）−２−メチルア
ミノ−５−チアゾールカルボン酸を得た。 融点 １７２〜１７５℃（分解）

【００４７】実施例１２

【化２７】 ４−（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチ
ル）−２−メチルアミノ−５−チアゾールカルボン酸
（５．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびジメチルホル
ムアミド（１．０３ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン（２００ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、オキザリルク
ロリド（３．９３ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、４
０分間撹拌した。別途、ヒドロキシルアミン塩酸塩
（３．９１ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液
およびトリエチルアミン（８．５５ｇ，８４．５ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に加えた溶液
を調製し、これに氷冷撹拌下、先のチアゾールカルボン
酸反応液を滴下後、３０分間撹拌した。反応液を１Ｍ塩
酸にて酸性化（ｐＨ４）し、塩化メチレンにて抽出し
た。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮して、得られた残
渣をシリカゲルカラムにて精製し、目的の４−（１−
（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル）−２−
メチルアミノ−５−チアゾールカルボヒドロキサム酸
（２．５０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、４８％）を淡褐色ア
モルファスとして得た。 融点 １１８℃

【００４８】実施例１３

【化２８】 実施例１１と同様の方法にて、４−（１−（２−フルオ
ロ−４−ビフェニルイル）エチル）−２−メチルアミノ
−５−チアゾールカルボン酸より目的のＮ−メチル−４
−（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチ
ル）−２−メチルアミノ−５−チアゾールカルボヒドロ
キサム酸を得た。 融点 ８２〜８４℃

【００４９】実施例１４

【化２９】 実施例１１と同様の方法にて、４−（１−（２−フルオ
ロ−４−ビフェニルイル）エチル）−２−メチルアミノ
−５−チアゾールカルボン酸より目的のＮ−メトキシ−
４−（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチ
ル）−２−メチルアミノ−５−チアゾリルアミド・二塩
酸塩を得た。 融点 ６６〜６８℃

【００５０】参考例１

【化３０】 ジメチルホルムアミド（３３．３ｇ）に１，２−ジクロ
ロエタン（１１０ml）を加え、これに氷冷攪拌下、オキ
シ塩化リン（１０．５ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の１，２
−ジクロロエタン（４０ml）溶液を滴下し、滴下終了
後、室温で１５分間攪拌した。再び氷冷し、２−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−
（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル）
チアゾール（１８．９ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の１，２
−ジクロロエタン（３００ml）溶液を反応液へ滴下し、
滴下終了後、室温で１時間攪拌し、その後４時間還流し
た。反応液の溶媒を減圧下留去し、残渣に１０％水酸化
ナトリウム水溶液（３６ml）を加え、クロロホルムにて
抽出した。有機層を水洗し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧下
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し、目的物の５−ホルミル−４−（１−（２−
フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル）−２−メチル
アミノチアゾール（６．９９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、収
率４５％）を淡黄色結晶として得た。 融点 １２６〜１２８℃

【００５１】参考例２

【化３１】 ４−（２，４’−ジフルオロ−４−ビフェニルイル）−
３−オキソペンタン酸エチル（１．００ｇ，３．０１ｍ
ｍｏｌ）及びメタノール（９７ｍｇ，３．０３ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン（３．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
塩化スルフリル（４２７ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン（１ｍｌ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。
溶媒を低温にて留去し、残渣をメタノール（１０ｍｌ）
に溶解し、これにＮ−メチルチオウレア（３２６ｍｇ，
３．６２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１時間撹拌し
た。さらにＮ−メチルチオウレア（１００ｍｇ）を加え
て１時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エ
チルにて希釈し、重曹水洗浄、水洗、芒硝乾燥後、減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムにて精製
し、目的の４−（１−（２，４’−フルオロ−４−ビフ
ェニルイル）エチル）−２−メチルアミノ−５−チアゾ
ールカルボン酸エチル（１．０６ｇ，２．６２ｍｍｏ
ｌ，収率８７％）を白色アモルファスとして得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：１．３５（３
Ｈ，ｔ），１．６１（３Ｈ，ｄ），２．９７（３Ｈ，
ｄ），４．２３−４．３３（２Ｈ，ｍ），５．２１（１
Ｈ，ｑ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ），７．０７−７．５
０（７Ｈ，ｍ）．

【００５２】参考例３

【化３２】 参考例２と同様の方法にて４−（２−フルオロ−４’−
メトキシ−４−ビフェニルイル）−３−オキソペンタン
酸エチルより４−（１−（２−フルオロ−４’−メトキ
シ−４−ビフェニルイル）エチル）−２−メチルアミノ
−５−チアゾールカルボン酸エチルを得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：１．３５（３
Ｈ，ｔ），１．６２（３Ｈ，ｄ），２．９５（３Ｈ，
ｄ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．２３−４．３３（２
Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｑ），５．６２（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．９３−７．４７（７Ｈ，ｍ）．

【００５３】参考例４

【化３３】 参考例２と同様の方法にて４−（４’−アセチル−２−
フルオロ−４−ビフェニルイル）−３−オキソペンタン
酸エチルより４−（１−（４’−アセチル−２−フルオ
ロ−４−ビフェニルイル）エチル）−２−メチルアミノ
−５−チアゾールカルボン酸エチルを得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：１．３４（３
Ｈ，ｔ），１．６３（３Ｈ，ｄ），２．６２（３Ｈ，
ｓ），２．９０（３Ｈ，ｄ），４．２８（２Ｈ，ｍ），
５．２５（１Ｈ，ｑ），６．２７（１Ｈ，ｂｒ），７．
２４−７．３８（７Ｈ，ｍ）．

【００５４】参考例５

【化３４】 参考例２と同様の方法にて４−（２−フルオロ−４’−
ニトロ−４−ビフェニルイル）−３−オキソペンタン酸
エチルより４−（１−（２−フルオロ−４’−ニトロ−
４−ビフェニルイル）エチル）−２−メチルアミノ−５
−チアゾールカルボン酸エチルを得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：１．３４（３
Ｈ，ｔ），１．６３（３Ｈ，ｄ），２．９１（３Ｈ，
ｄ），４．２９（２Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｑ），
６．３２（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３４（３Ｈ，
ｍ），７．６５（２Ｈ，ｄｄ），８．２４（２Ｈ，
ｄ）．

【００５５】参考例６

【化３５】 参考例２と同様の方法にて４−（３−ベンゾイルフェニ
ル）−３−オキソペンタン酸エチルより４−（１−（３
−ベンゾイルフェニル）エチル）−２−メチルアミノ−
５−チアゾールカルボン酸エチルを得た。 融点 １７６〜１７７℃

【００５６】参考例７

【化３６】 参考例２のＮ−メチルチオウレアの代わりにチオウレア
を用いて、同様の方法にて４−（２−フルオロ−４−ビ
フェニルイル）−３−オキソペンタン酸エチルより４−
（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル）
−２−アミノ−５−チアゾールカルボン酸エチルを得
た。 融点 １４７〜１４８℃

【００５７】参考例８

【化３７】 参考例２と同様の方法にて４−（２−フルオロ−４−ビ
フェニルイル）−３−オキソペンタン酸エチルより４−
（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル）
−２−メチルアミノ−５−チアゾールカルボン酸エチル
を得た。 融点 １０８〜１０９℃

【００５８】参考例９

【化３８】 ４−（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチ
ル）−２−メチルアミノ−５−チアゾールカルボン酸エ
チル（３．５５ｇ，９．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル
（２．８１ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）をベンゼン（７０ｍ
ｌ）に溶解し、これに５０％水酸化ナトリウム水溶液
（３５ｍｌ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸
水素塩（３．１３ｇ，９．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温
で５時間半撹拌した。反応液を水で希釈、塩酸にてｐＨ
６に調整後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗、
芒硝乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムにて精製し、目的の４−（１−（２−フルオロ−４
−ビフェニルイル）エチル）−２−ジメチルアミノ−５
−チアゾールカルボン酸エチル（３．６８ｇ，９．２３
ｍｍｏｌ，定量的）の無色オイルを得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：１．３４（３
Ｈ，ｔ），１．６４（３Ｈ，ｄ），３．１４（６Ｈ，
ｓ），４．２７（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｑ

【００５９】参考例１０

【化３９】 ２−（２，４’−ジフルオロ−４−ビフェニルイル）プ
ロピオン酸（１．２０ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）をトルエ
ン（１０ｍｌ）に懸濁し、ジメチルホルムアミド（２
滴）及び塩化チオニル（１．０９ｇ，９．１６ｍｍｏ
ｌ）を添加し、８０℃にて２時間撹拌した。反応液を減
圧濃縮後、さらにトルエンを加えて減圧濃縮することを
繰り返して過剰の塩化チオニルを排除して、酸クロリド
を得た。メルドラム酸（１．３２ｇ，９．１６ｍｍｏ
ｌ）、ピリジン（１．４５ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を
１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解し、反応系
の温度を０〜２℃に保ちつつ、上記の酸クロリドの１，
２−ジクロロエタン（５ｍｌ）溶液を滴下した。同温度
にて１時間撹拌後、エタノール（１．０６ｇ，２３．０
ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分間同温度にて撹拌後、２
時間還流した。反応液に、５％塩酸（１０ｍｌ）を滴下
し、有機層を分取した。有機層を水、５％重曹水にて洗
浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムにて精製し、目的の４−（２，４’−ジフル
オロ−４−ビフェニルイル）−３−オキソペンタン酸エ
チル（１．０２ｇ，３．０７ｍｍｏｌ，収率６７％）の
淡黄色オイルとして得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：１．２５（３
Ｈ，ｔ），１．４６（３Ｈ，ｄ），３．４３（２Ｈ，
ｑ），４．９６（１Ｈ，ｑ），４．１２−４．２１（２
Ｈ，ｍ），７．０１−７．５３（７Ｈ，ｍ）．

【００６０】参考例１１

【化４０】 参考例１０と同様の方法にて２−（２−フルオロ−４’
−メトキシ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸より４
−（２−フルオロ−４’−メトキシ−４−ビフェニルイ
ル）−３−オキソペンタン酸エチルを得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：１．２４（３
Ｈ，ｔ），１．５２（２Ｈ，ｄ），３．７３（１Ｈ，
ｑ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．２２（２
Ｈ，ｍ），６．９６−７．５０（７Ｈ，ｍ）．

【００６１】参考例１２

【化４１】 参考例１０と同様の方法にて２−（４’−アセチル−２
−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸より４
−（４’−アセチル−２−フルオロ−４−ビフェニルイ
ル）−３−オキソペンタン酸エチルを得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：１．２５（３
Ｈ，ｔ），１．４７（３Ｈ，ｄ），２．６４（３Ｈ，
ｓ），３．３５−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９９（１
Ｈ，ｑ），４．７６（２Ｈ，ｑ），７．０５−８．０７
（７Ｈ，ｍ）．

【００６２】参考例１３

【化４２】 参考例１０と同様の方法にて２−（２−フルオロ−４’
−ニトロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸より４−
（２−フルオロ−４’−ニトロ−４−ビフェニルイル）
−３−オキソペンタン酸エチルを得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：１．２５（３
Ｈ，ｔ），１．４８（３Ｈ，ｄ），３．４５（２Ｈ，
ｍ），４．０２（１Ｈ，ｑ），４．１７（２Ｈ，ｍ），
７．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，
ｔ），７．７０−７．７３（２Ｈ，ｍ），８．２７−
８．３３（２Ｈ，ｍ）．

【００６３】参考例１４

【化４３】 参考例１０と同様の方法にて２−（３−ベンゾイルフェ
ニル）プロピオン酸より４−（３−ベンゾイルフェニ
ル）−３−オキソペンタン酸エチルを得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：１．２３（３Ｈ，ｔ），
１．４７（３Ｈ，ｄ），３．４０（２Ｈ，ｑ），４．０
１（１Ｈ，ｑ），４．０９−４．２０（２Ｈ，ｍ），
７．４５−７．８２（９Ｈ，ｍ）．

【００６４】参考例１５

【化４４】 参考例１０と同様の方法にて２−（２−フルオロ−４−
ビフェニルイル）プロピオン酸（フルルビプロフェン）
より４−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−３−
オキソペンタン酸エチルを得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：１．２５（３
Ｈ，ｔ），１．４７（３Ｈ，ｄ），３．４３（２Ｈ，
ｑ），３．９７（１Ｈ，ｑ），４．１５（２Ｈ，ｑ），
７．０６−７．５５（８Ｈ，ｍ）．

【００６５】参考例１６

【化４５】 ５−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−４−オキ
ソヘキサン酸（５００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）をジエ
チルエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下、臭
素（２４３ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に
て３時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残
渣をメタノールに溶解し、Ｎ−メチルチオウレア（１６
４ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて２時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エ
チル及び重曹水に分配した。有機層を水洗、芒硝乾燥
後、減圧濃縮して得られた残渣を中圧シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、目的の２−（４−（１
−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル）−２
−メチルアミノ−５−チアゾリル）酢酸エチル（２０９
ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ，収率３５％）を黄色オイル
として得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：
１．２３（３Ｈ，ｔ），１．６２（３Ｈ，ｄ），２．９
１（３Ｈ，ｄ），３．５７−３．７１（３Ｈ，ｍ），
５．０８（１Ｈ，ｂｒ），７．１２−７．５３（８Ｈ，
ｍ）．

【００６６】参考例１７

【化４６】 ２−（３−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−２
−オキソブチル）マロン酸ジエチル（５．００ｇ，１
２．５ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍｌ）及び３０％硫酸
（１００ｍｌ）に溶解し、４時間還流した。放冷後、反
応液をエーテルにて抽出し、有機層を水洗、芒硝乾燥
後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（１００
ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（１．０ｇ）を加え、５０℃に
て３時間加熱した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣
をエーテルにて抽出した。有機層を水、重曹水、水の順
にて洗浄、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を
中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
目的の５−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−４
−オキソヘキサン酸（２．２１ｇ，６．７１ｍｍｏｌ，
収率５４％）を淡黄色オイルとして得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：１．２３（３
Ｈ，ｔ），１．４５（３Ｈ，ｄ），２．４５−２．７７
（４Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｑ），４．１０（２
Ｈ，ｑ），７．０２−７．５６（８Ｈ，ｍ）．

【００６７】参考例１８

【化４７】 ６０％水素化ナトリウム（１．８８ｇ，４７．０ｍｍｏ
ｌ）をヘキサンで洗浄してオイルを除去し、これにジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ，２３ｍｌ）を加え、窒素気
流下、０℃にてマロン酸ジエチル（７．５２ｇ，４７．
０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、５０℃
に昇温後、１−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ビフ
ェニルイル）ブタン−２−オン（１０．０ｇ，３６．１
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液を滴下し、同温度
にて２時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、ジエチル
エーテルにて抽出した。有機層を１Ｍ塩酸にて洗浄、芒
硝乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的の２−
（３−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−２−オ
キソブチル）マロン酸ジエチル（８．９８ｇ，２２．４
ｍｍｏｌ，収率６２％）を淡黄色オイルとして得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：１．２０−
１．３１（６Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ），２．９
３−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８７（２
Ｈ，ｍ），４．１１−４．２５（４Ｈ，ｍ），７．０１
−７．５６（８Ｈ，ｍ）．

【００６８】参考例１９

【化４８】 ３−（４−（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイ
ル）エチル）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチル）アミノ−５−チアゾリル）プロピオン酸メチ
ル（１．００ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を濃塩酸／酢酸
（１：１１，２０ｍｌ）に溶解し、室温にて４時間撹拌
した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１
０に調整し、これをクロロホルムにて抽出した。有機層
を水洗、芒硝乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムにて精製して目的の３−（４−（１−（２
−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル）−２−メチ
ルアミノ−５−チアゾリル）プロピオン酸メチル（４７
８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：１．６２（３
Ｈ，ｄ），２．５２（２Ｈ，ｔ），２．８９（３Ｈ，
ｄ），２．９０−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．６６（３
Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｑ），５．０６（１Ｈ，ｂ
ｒ），７．１３−７．５３（８Ｈ，ｍ）．

【００６９】参考例２０

【化４９】 ３−（４−（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイ
ル）エチル）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチル）アミノ−５−チアゾリル）アクリル酸メチル
（１．８０ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０
０ｍｌ）に溶解し、これに１０％パラジウムカーボン
（２．７ｇ）を加え、室温にて水素添加した。水素の消
費が停止した段階で反応混合物を濾過して触媒を除去
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的の３−
（４−（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エ
チル）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−５−チアゾリル）プロピオン酸メチル
（１．１０ｇ，２．２１ｍｍｏｌ，収率６０％）を得
た。また出発原料を５００ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ，２
８％）回収した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：１．５６（９
Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｄ），２．５５（２Ｈ，
ｔ），２．９３−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．５３（３
Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，
ｑ），７．１５−７．５４（８Ｈ，ｍ）．

【００７０】参考例２１

【化５０】 ６０％水素化ナトリウム（９０４ｍｇ，２２．６ｍｍｏ
ｌ）をジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）に懸濁し、氷
冷撹拌下、メチルジエチルホスホノアセテート（４．７
５ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹
拌した。これに５−ホルミル−４−（１−（２−フルオ
ロ−４−ビフェニルイル）エチル）−２−（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノチアゾール
（５．０ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミ
ド（５．０ｍｌ）溶液を滴下し、８０℃にて１０時間加
熱撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を水洗、芒硝乾燥後、減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムにて精製し、目的の３−（４
−（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチ
ル）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−５−チアゾリル）アクリル酸メチル（Ｅ，
Ｚ混合物，１．９０ｇ，３．８３ｍｍｏｌ，収率３４
％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：１．５８（９
Ｈ，ｓ），１．６５（３Ｈ，ｄ），３．１１＆３．５５
（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），３．７７（３
Ｈ，ｄ），４．３２＆４．４２（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅ
ａｃｈ ｓ），５．７０＆６．０５（ｔｏｔａｌ １
Ｈ，ｅａｃｈ ｄ），７．１７−７．５３（８Ｈ，
ｍ），７．８９＆８．１０（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃ
ｈ ｓ）．

【００７１】参考例２２

【化５１】 ジメチルホルムアミド（１８８．５ｇ，２．５８ｍｏ
ｌ）を１，２−ジクロロエタン（ＥＤＣ，６２３ｍｌ）
に溶解し、これに氷冷撹拌下、オキシ塩化リン（５９．
４ｇ）のＥＤＣ（２２６ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下
し、室温にて１５分間撹拌した。再び氷冷して４−（１
−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル）−２
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ
チアゾール（１０７ｇ，２５９ｍｍｏｌ）のＥＤＣ（１
１３２ｍｌ）溶液を４０分間かけて滴下後、室温にて１
時間撹拌した。さらに３時間還流した後、減圧濃縮し
た。得られた残渣に水酸化ナトリウム（１９３ｇ）の水
（１９３０ｍｌ）溶液を氷冷しながらゆっくりと加え、
クロロホルムにて抽出した。有機層を水洗、芒硝乾燥
後、減圧濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し、目的の５−ホルミル−４−
（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル）
−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）ア
ミノチアゾール（３１．７ｇ，７２．０ｍｍｏｌ，収率
２８％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ：１．５８（９
Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｄ），３．６１（３Ｈ，
ｓ），４．７３（１Ｈ，ｑ），７．０６−７．５５（８
Ｈ，ｍ），１０．１２（１Ｈ，ｓ）．

【００７２】参考例２３

【化５２】 ４−（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチ
ル）−２−メチルアミノチアゾール（１００ｇ，３２０
ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１７５ｇ，８０
２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，７５０ｍ
ｌ）に溶解し、これに氷冷撹拌下、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ，６０
ｇ，３９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）溶液を滴下
し、５０℃にて１３時間加熱した。反応液を減圧濃縮し
て得られた残渣をクロロホルムにて希釈し、水、１Ｍ塩
酸（３回）、水の順に洗浄した。有機層を芒硝乾燥後、
減圧濃縮して得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製、得られた結晶をメタノールに
て洗浄して、目的の４−（１−（２−フルオロ−４−ビ
フェニルイル）エチル）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−メチル）アミノチアゾール（１０９ｇ，２
６３ｍｍｏｌ，収率８２％）を白色結晶として得た。 融点 ９８〜９８．５℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＢＧ ＡＣＤ (72)発明者 木村 良彦 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔１〕 【化１】 〔式中、Ａは単結合、直鎖もしくは分枝状の低級アルキ
   レン基、または直鎖もしくは分枝状の低級アルケニレン
   基を表し、Ｂは単結合、または−ＣＯ−を表す。Ｒ1 は
   カルボキシ基、または−ＣＯＮＲ7 ＯＲ8 （Ｒ7 、Ｒ8
   は各々独立して水素原子、低級アルキル基を表す）を表
   し、Ｒ2 は低級アルキル基を表し、Ｒ3 、Ｒ4 は各々独
   立して水素原子、低級アルキル基、または低級アルコキ
   シカルボニル基を表し、Ｒ5 は水素原子、またはハロゲ
   ン原子を表し、Ｒ6 は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
   ルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、チオール
   基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
   基、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、
   置換アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、またはアシル
   基を表す。〕で表される新規なチアゾール誘導体または
   その医薬品として許容される塩。