JPH05155808A - ４−〔４−（４′−ｔｅｒｔ． ブチルフェニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸の純粋な鏡像異性体およびそのアルキルエステルの製造方法 - Google Patents
４−〔４−（４′−ｔｅｒｔ． ブチルフェニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸の純粋な鏡像異性体およびそのアルキルエステルの製造方法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ４−〔４−（４′−tert. ブチルフェニル）
−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸（すなわち、リフ
ィブロール）の純粋な鏡像異性体およびそのアルキルエ
ステルを製造する。 【構成】 純粋な鏡像異性体であるＳ（−）またはＲ
（＋）−４−（４′−tert. ブチルフェニル）−１，２
−エポキシブタンと４−ヒドロキシ安息香酸アルキルエ
ステルとを、ジメチルホルムアミド中で、４−ヒドロキ
シ安息香酸アルキルエステルナトリウム塩の存在下に、
温度を上昇させて反応させる。次いで、粗反応生成物を
分離する。その後に、立体化学的に純粋なリフィブロー
ルエステルを再結晶によって回収するか、あるいは温和
なアルカリ性鹸化に次いで酸性化することにより沈殿し
たリフィブロールの鏡像異性体を純粋な結晶形態にす
る。 【効果】 驚く程良好な収率が得られる。
−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸（すなわち、リフ
ィブロール）の純粋な鏡像異性体およびそのアルキルエ
ステルを製造する。 【構成】 純粋な鏡像異性体であるＳ（−）またはＲ
（＋）−４−（４′−tert. ブチルフェニル）−１，２
−エポキシブタンと４−ヒドロキシ安息香酸アルキルエ
ステルとを、ジメチルホルムアミド中で、４−ヒドロキ
シ安息香酸アルキルエステルナトリウム塩の存在下に、
温度を上昇させて反応させる。次いで、粗反応生成物を
分離する。その後に、立体化学的に純粋なリフィブロー
ルエステルを再結晶によって回収するか、あるいは温和
なアルカリ性鹸化に次いで酸性化することにより沈殿し
たリフィブロールの鏡像異性体を純粋な結晶形態にす
る。 【効果】 驚く程良好な収率が得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、４−〔４−（４′−te
rt. ブチルフェニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安息
香酸の純粋な鏡像異性体およびそのアルキルエステルの
製造方法に関するものである。
rt. ブチルフェニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安息
香酸の純粋な鏡像異性体およびそのアルキルエステルの
製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】欧州特許(EP)第0133935 号には、その特
許請求の範囲に、脂肪を低下させるのに有効なｐ−オキ
シ安息香酸誘導体、その製造方法およびこの化合物を含
有する医薬が記載されている。治療に用いた場合に極め
て有効で適合性に優れた有効物質のうち、特に次式(2)
：
許請求の範囲に、脂肪を低下させるのに有効なｐ−オキ
シ安息香酸誘導体、その製造方法およびこの化合物を含
有する医薬が記載されている。治療に用いた場合に極め
て有効で適合性に優れた有効物質のうち、特に次式(2)
：
【化２】 で表される４−〔４−（４′−tert. ブチルフェニル）
−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸は有効であること
が分かっており、リフィブロール(LIFIBROL)という名称
〔国際命名法(INN) 〕で知られている。
−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸は有効であること
が分かっており、リフィブロール(LIFIBROL)という名称
〔国際命名法(INN) 〕で知られている。
【０００３】リフィブロールは不斉中心を持っているの
で、前記欧州特許の特許請求の範囲に記載された方法に
よってこの化合物を製造した場合には、リフィブロール
は次式(2a)：
で、前記欧州特許の特許請求の範囲に記載された方法に
よってこの化合物を製造した場合には、リフィブロール
は次式(2a)：
【化３】 で表されるＳ（＋）−リフィブロールと、次式(2b)：
【化４】 で表されるＲ（−）−リフィブロールとの鏡像異性体混
合物〔(2a)＋(2b)〕の形態で生成する。
合物〔(2a)＋(2b)〕の形態で生成する。
【０００４】新規なキラル有効物質の有効性および無害
性に関する試験結果に対する現在の見解によれば、その
純粋な形の鏡像異性体を入手できるようにすることが重
要である。既知のように、両鏡像異性体は、蛋白質特に
レセプタに対する結合性と、運動・代謝特性との二つの
点で明らかに異なることがあり、従って薬理作用および
毒作用が著しく異なることがある。しかし、たとえ実際
上同じ性質を持っている場合でも、純粋な鏡像異性体が
好ましい筈である。その理由は、ラセミ化合物と較べて
分析が簡単であり、また生体に対して一層良好な制御が
可能になるからである。
性に関する試験結果に対する現在の見解によれば、その
純粋な形の鏡像異性体を入手できるようにすることが重
要である。既知のように、両鏡像異性体は、蛋白質特に
レセプタに対する結合性と、運動・代謝特性との二つの
点で明らかに異なることがあり、従って薬理作用および
毒作用が著しく異なることがある。しかし、たとえ実際
上同じ性質を持っている場合でも、純粋な鏡像異性体が
好ましい筈である。その理由は、ラセミ化合物と較べて
分析が簡単であり、また生体に対して一層良好な制御が
可能になるからである。
【０００５】原則として、純粋な形の鏡像異性体を得る
には、２種の方法、すなわちラセミ化合物から分離する
方法または不斉合成法があるにすぎない。ラセミ化合物
から経済的に分離する方法は成功の可能性がほとんどな
いと思われる。その理由はリフィブロール分子の中心で
は不斉が余り顕著でなく、鏡像異性体混合物を対応する
ジアステレオマーが生成するように誘導する際に、極め
て僅かな物理化学的差異が期待されるにすぎないからで
ある。これはキラルカラム(chiral column) における予
備的分離にもあてはまる。
には、２種の方法、すなわちラセミ化合物から分離する
方法または不斉合成法があるにすぎない。ラセミ化合物
から経済的に分離する方法は成功の可能性がほとんどな
いと思われる。その理由はリフィブロール分子の中心で
は不斉が余り顕著でなく、鏡像異性体混合物を対応する
ジアステレオマーが生成するように誘導する際に、極め
て僅かな物理化学的差異が期待されるにすぎないからで
ある。これはキラルカラム(chiral column) における予
備的分離にもあてはまる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、リフ
ィブロールの純粋な鏡像異性体およびそのアルキルエス
テルを、驚く程良好な収率で生成することができる合成
方法を提供することにある。
ィブロールの純粋な鏡像異性体およびそのアルキルエス
テルを、驚く程良好な収率で生成することができる合成
方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明においては、Ｓ
（−）またはＲ（＋）−４−（４′−tert. ブチルフェ
ニル）−１，２−エポキシブタンと、４−ヒドロキシ安
息香酸アルキルエステルとを、DMF 中で、４−ヒドロキ
シ安息香酸アルキルエステルナトリウム塩の存在下に、
温度を上昇させて反応させることにより、立体化学的に
純粋なリフィブロールのアルキルエステルを高い収率で
得ることができ、次いでこれを弱いアルカリ性鹸化に次
いで酸性化することにより対応する純粋なリフィブロー
ル鏡像異性体に良好な収率で転化できることを見出し
た。
（−）またはＲ（＋）−４−（４′−tert. ブチルフェ
ニル）−１，２−エポキシブタンと、４−ヒドロキシ安
息香酸アルキルエステルとを、DMF 中で、４−ヒドロキ
シ安息香酸アルキルエステルナトリウム塩の存在下に、
温度を上昇させて反応させることにより、立体化学的に
純粋なリフィブロールのアルキルエステルを高い収率で
得ることができ、次いでこれを弱いアルカリ性鹸化に次
いで酸性化することにより対応する純粋なリフィブロー
ル鏡像異性体に良好な収率で転化できることを見出し
た。
【０００８】Ｓ（−）またはＲ（＋）−４−（４′−te
rt. ブチルフェニル）−１，２−エポキシブタンのよう
な合成に必要な前段階の化合物は、４−tert. ブチルベ
ンジルマグネシウムクロリドと商業的に入手できる立体
化学的に純粋な形のグリシジルトシラートまたはエピク
ロロヒドリンとを反応させることにより得られる。
rt. ブチルフェニル）−１，２−エポキシブタンのよう
な合成に必要な前段階の化合物は、４−tert. ブチルベ
ンジルマグネシウムクロリドと商業的に入手できる立体
化学的に純粋な形のグリシジルトシラートまたはエピク
ロロヒドリンとを反応させることにより得られる。
【０００９】
【実施例】次に、本発明を実施例および参考例について
説明する。実施例１ Ｒ（−）−４−〔４−（４′−tert. ブチルフェニル）
−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸メチルエステル 200 ｇ(0.978モル) のＲ（＋）−４−（４′−tert. ブ
チルフェニル）−１，２−エポキシブタンと、149 ｇ
(0.980モル) の４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
および17.0ｇ(0.098モル) の４−ヒドロキシ安息香酸メ
チルエステルナトリウム塩とを、660ml のジメチルフォ
ルムアミド(DMF) 中でかきまぜながら125℃に５時間加
熱した。次いで、生成した混合物を冷却し、次いで水中
に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を一緒にして
１Ｎ NaOH および水で数回洗浄した。Na2SO4上で乾燥し
た後に、溶媒を真空下に除去し、粘稠な褐色残留物を得
た。
説明する。実施例１ Ｒ（−）−４−〔４−（４′−tert. ブチルフェニル）
−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸メチルエステル 200 ｇ(0.978モル) のＲ（＋）−４−（４′−tert. ブ
チルフェニル）−１，２−エポキシブタンと、149 ｇ
(0.980モル) の４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
および17.0ｇ(0.098モル) の４−ヒドロキシ安息香酸メ
チルエステルナトリウム塩とを、660ml のジメチルフォ
ルムアミド(DMF) 中でかきまぜながら125℃に５時間加
熱した。次いで、生成した混合物を冷却し、次いで水中
に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を一緒にして
１Ｎ NaOH および水で数回洗浄した。Na2SO4上で乾燥し
た後に、溶媒を真空下に除去し、粘稠な褐色残留物を得
た。
【００１０】粗収量：327 ｇ(94 ％) ；メチルシクロヘ
キサンまたはメチルシクロヘキサン／ジイソプロピルエ
ーテルの無色結晶
キサンまたはメチルシクロヘキサン／ジイソプロピルエ
ーテルの無色結晶
【表１】
【００１１】実施例２ Ｓ（＋）−４−〔４−（４′−tert. ブチルフェニル）
−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸メチルエステル 196 ｇ(0.959モル) のＳ（−）−４−（４′−tert. ブ
チルフェニル）−１，２−エポキシブタンと、146 ｇ
(0.960モル) の４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
および16.7ｇ(0.096モル) の４−ヒドロキシ安息香酸メ
チルエステルナトリウム塩とを、660ml のDMF 中でかき
まぜながら125 ℃に５時間加熱し、次いで実施例１に記
載したと同様に処理した。 粗収量：322.5 ｇ(94 ％) ；メチルシクロヘキサンまた
はメチルシクロヘキサン／ジイソプロピルエーテルの無
色結晶 融点：63〜64℃ 〔α〕20 D ：＋ 10.75゜〔CH2Cl2，ｃ＝２〕1 H−NMR −スペクトル(CDCl3) ：Ｒ（−）−鏡像異性体
と同じ
−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸メチルエステル 196 ｇ(0.959モル) のＳ（−）−４−（４′−tert. ブ
チルフェニル）−１，２−エポキシブタンと、146 ｇ
(0.960モル) の４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
および16.7ｇ(0.096モル) の４−ヒドロキシ安息香酸メ
チルエステルナトリウム塩とを、660ml のDMF 中でかき
まぜながら125 ℃に５時間加熱し、次いで実施例１に記
載したと同様に処理した。 粗収量：322.5 ｇ(94 ％) ；メチルシクロヘキサンまた
はメチルシクロヘキサン／ジイソプロピルエーテルの無
色結晶 融点：63〜64℃ 〔α〕20 D ：＋ 10.75゜〔CH2Cl2，ｃ＝２〕1 H−NMR −スペクトル(CDCl3) ：Ｒ（−）−鏡像異性体
と同じ
【００１２】実施例３ Ｒ（−）−４−〔４−（４′−tert. ブチルフェニル）
−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸：Ｒ（−）−リフ
ィブロール 実施例１によって得た粗Ｒ（−）−４−〔４−（４′−
tert. ブチルフェニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安
息香酸メチルエステル178 ｇ(0.500モル) を、66ｇのKO
H を425ml のメタノールおよび100ml の水に溶解した溶
液と共に１時間かきまぜ、一夜静置した。次いで、この
混合物を2.25ｌの水中に注ぎ、tert. ブチルメチルエー
テルで３回抽出して中性成分を除去し、100ml の濃塩酸
で中和した。沈殿生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相
を水洗した。Na2SO4上で乾燥した後に、溶媒を真空下に
除去し、残留物をアセトニトリルおよびメタノール／H2
O（８：２）から晶出させた。
−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸：Ｒ（−）−リフ
ィブロール 実施例１によって得た粗Ｒ（−）−４−〔４−（４′−
tert. ブチルフェニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安
息香酸メチルエステル178 ｇ(0.500モル) を、66ｇのKO
H を425ml のメタノールおよび100ml の水に溶解した溶
液と共に１時間かきまぜ、一夜静置した。次いで、この
混合物を2.25ｌの水中に注ぎ、tert. ブチルメチルエー
テルで３回抽出して中性成分を除去し、100ml の濃塩酸
で中和した。沈殿生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相
を水洗した。Na2SO4上で乾燥した後に、溶媒を真空下に
除去し、残留物をアセトニトリルおよびメタノール／H2
O（８：２）から晶出させた。
【００１３】
【表２】
【００１４】実施例４ Ｓ（＋）−４−〔４−（４′−tert. ブチルフェニル）
−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸：Ｓ（＋）−リフ
ィブロール 実施例２によって得た粗Ｓ（＋）−４−〔４−（４′−
tert. ブチルフェニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安
息香酸メチルエステル178 ｇ(0.500モル) を、実施例３
に記載したと同様にして鹸化し、処理した。 収量：109 ｇ(63 ％) 融点：114 〜116 ℃ 〔α〕20 D ：＋12.4゜〔CH2Cl2，ｃ＝２〕1 H−NMR −スペクトル(CDCl3) ：Ｒ（−）−鏡像異性体
と同じ
−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸：Ｓ（＋）−リフ
ィブロール 実施例２によって得た粗Ｓ（＋）−４−〔４−（４′−
tert. ブチルフェニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安
息香酸メチルエステル178 ｇ(0.500モル) を、実施例３
に記載したと同様にして鹸化し、処理した。 収量：109 ｇ(63 ％) 融点：114 〜116 ℃ 〔α〕20 D ：＋12.4゜〔CH2Cl2，ｃ＝２〕1 H−NMR −スペクトル(CDCl3) ：Ｒ（−）−鏡像異性体
と同じ
【００１５】以下に前駆物質の製造方法を参考例につい
て説明する。参考例１ａ Ｓ（−）−４−（４′−tert. ブチルフェニル）−１，
２−エポキシブタン アルゴン雰囲気下に650ml の乾燥テトラヒドロフラン(T
HF) 中で16.5ｇ(0.679ｇ原子）のマグネシウム片と118.
0 ｇ(0.650モル) の４−tert. ブチルベンジルクロリド
とから新たに製造したグリニャール溶液を−20℃に冷却
した。−20℃〜−30℃において、120ml のジリチウムテ
トラクロロキュープラート(tetrachlorocuprate)溶液(T
HF中0.1M）を10分以内に滴下し、さらに15分間かきまぜ
を続け、その後に−55℃に冷却した。この混合物に、−
50℃〜−55℃において、91.3ｇ(0.400モル) のＳ（＋）
−グリシジルトシラートを400ml のTHF に溶解した溶液
を50分以内に滴下し、添加終了後に同じ温度においてさ
らに1.75時間かきまぜを続けた。次いで、30mlの水と10
0ml のTHF との溶媒混合物を30分以内に滴下し、冷却浴
を取り除いた後に温度が−20℃に上昇するまでかきまぜ
を続けた。
て説明する。参考例１ａ Ｓ（−）−４−（４′−tert. ブチルフェニル）−１，
２−エポキシブタン アルゴン雰囲気下に650ml の乾燥テトラヒドロフラン(T
HF) 中で16.5ｇ(0.679ｇ原子）のマグネシウム片と118.
0 ｇ(0.650モル) の４−tert. ブチルベンジルクロリド
とから新たに製造したグリニャール溶液を−20℃に冷却
した。−20℃〜−30℃において、120ml のジリチウムテ
トラクロロキュープラート(tetrachlorocuprate)溶液(T
HF中0.1M）を10分以内に滴下し、さらに15分間かきまぜ
を続け、その後に−55℃に冷却した。この混合物に、−
50℃〜−55℃において、91.3ｇ(0.400モル) のＳ（＋）
−グリシジルトシラートを400ml のTHF に溶解した溶液
を50分以内に滴下し、添加終了後に同じ温度においてさ
らに1.75時間かきまぜを続けた。次いで、30mlの水と10
0ml のTHF との溶媒混合物を30分以内に滴下し、冷却浴
を取り除いた後に温度が−20℃に上昇するまでかきまぜ
を続けた。
【００１６】その後に、500ml の15％NH4Cl 溶液を混入
し、有機相を分離し、水性相をtert. ブチルメチルエー
テルで抽出した。有機相を一緒にし、これを希NH4Cl 溶
液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下に除去
した後に、粘稠な黄色残留物を得、これを300ml のメタ
ノール中に溶解し、濾過した。生成した清澄な溶液を15
0ml の20％ナトリウムメチラート溶液と混合し、常温に
おいて1.5 時間かきまぜ、次いで1.6 ｌの水中に注入し
た。生成物を酢酸エチルに溶解し、水洗し、Na 2SO4上で
乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、粗生成物につ
いて0.06ミリバールの圧力下に60〜65℃でショートパス
(short-path)蒸留を行った。僅かに黄色を帯びた油状液
体を得た。
し、有機相を分離し、水性相をtert. ブチルメチルエー
テルで抽出した。有機相を一緒にし、これを希NH4Cl 溶
液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下に除去
した後に、粘稠な黄色残留物を得、これを300ml のメタ
ノール中に溶解し、濾過した。生成した清澄な溶液を15
0ml の20％ナトリウムメチラート溶液と混合し、常温に
おいて1.5 時間かきまぜ、次いで1.6 ｌの水中に注入し
た。生成物を酢酸エチルに溶解し、水洗し、Na 2SO4上で
乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、粗生成物につ
いて0.06ミリバールの圧力下に60〜65℃でショートパス
(short-path)蒸留を行った。僅かに黄色を帯びた油状液
体を得た。
【表３】
【００１７】参考例１ｂ Ｓ（−）−４−（４′−tert. ブチルフェニル）−１，
２−エポキシブタン アルゴン雰囲気下に500ml の乾燥THF 中で12.5ｇ(0.514
ｇ原子）のマグネシウム片と91.2ｇ(0.500モル) の４−
tert. ブチルベンジルクロリドとから新たに製造したグ
リニャール溶液を−20℃に冷却し、3.10ｇ(0.015モル)
の臭化銅(I) −硫化ジメチル錯体と混合した。−25℃〜
−30℃においてかきまぜを15分間行った。−65℃に冷却
した後に、68.4ｇ(0.300モル) のＳ（＋）−グリシジル
トシラートを300ml のTHF に溶解した溶液を30分以内に
滴下し、添加終了後に同じ温度においてさらに1.75時間
かきまぜを続けた。以後の処理は参考例1aに記載したと
同様にして行った。得られた粗生成物(67.0 ｇ）をシリ
カゲルカラムでジクロロメタン／石油エーテル(40 〜60
℃) （８：２）を使用してクロマトグラフィーにより精
製した。 収量：54.0ｇ(88 ％) 〔α〕20 D ：−12.8゜〔CH2Cl2，ｃ＝１〕
２−エポキシブタン アルゴン雰囲気下に500ml の乾燥THF 中で12.5ｇ(0.514
ｇ原子）のマグネシウム片と91.2ｇ(0.500モル) の４−
tert. ブチルベンジルクロリドとから新たに製造したグ
リニャール溶液を−20℃に冷却し、3.10ｇ(0.015モル)
の臭化銅(I) −硫化ジメチル錯体と混合した。−25℃〜
−30℃においてかきまぜを15分間行った。−65℃に冷却
した後に、68.4ｇ(0.300モル) のＳ（＋）−グリシジル
トシラートを300ml のTHF に溶解した溶液を30分以内に
滴下し、添加終了後に同じ温度においてさらに1.75時間
かきまぜを続けた。以後の処理は参考例1aに記載したと
同様にして行った。得られた粗生成物(67.0 ｇ）をシリ
カゲルカラムでジクロロメタン／石油エーテル(40 〜60
℃) （８：２）を使用してクロマトグラフィーにより精
製した。 収量：54.0ｇ(88 ％) 〔α〕20 D ：−12.8゜〔CH2Cl2，ｃ＝１〕
【００１８】参考例２ａ Ｒ（＋）−４−（４′−tert. ブチルフェニル）−１，
２−エポキシブタン アルゴン雰囲気下に500ml の乾燥THF 中で12.5ｇ(0.514
ｇ原子）のマグネシウム片と91.2ｇ(0.500モル) の４−
tert. ブチルベンジルクロリドとから新たに製造したグ
リニャール溶液を−20℃に冷却し、100ml のジリチウム
テトラクロロキュープラート溶液(THF中0.1M) と混合
し、さらに15分間かきまぜを続け、次いで−55℃に冷却
した。この混合物に、68.4ｇ(0.300モル) のＲ（−）−
グリシジルトシラートを300ml のTHF に溶解した溶液を
30分以内に滴下し、添加終了後に同じ温度においてさら
に1.75時間かきまぜを続けた。以後の処理は参考例1aに
記載したと同様にして行った。
２−エポキシブタン アルゴン雰囲気下に500ml の乾燥THF 中で12.5ｇ(0.514
ｇ原子）のマグネシウム片と91.2ｇ(0.500モル) の４−
tert. ブチルベンジルクロリドとから新たに製造したグ
リニャール溶液を−20℃に冷却し、100ml のジリチウム
テトラクロロキュープラート溶液(THF中0.1M) と混合
し、さらに15分間かきまぜを続け、次いで−55℃に冷却
した。この混合物に、68.4ｇ(0.300モル) のＲ（−）−
グリシジルトシラートを300ml のTHF に溶解した溶液を
30分以内に滴下し、添加終了後に同じ温度においてさら
に1.75時間かきまぜを続けた。以後の処理は参考例1aに
記載したと同様にして行った。
【００１９】収量：51.3ｇ（83％） 〔α〕20 D ：＋12.0゜〔CH2Cl2，ｃ＝１〕 シリカゲルおよび CH2Cl2 を使用してクロマトグラフィ
ーを行った後に次の生成物を得た。 収量：44.0ｇ(72 ％) 〔α〕20 D ：−13.5゜〔CH2Cl2，ｃ＝１〕1 H−NMR −スペクトル(CDCl3) ：Ｓ（−）−鏡像異性体
と同じ
ーを行った後に次の生成物を得た。 収量：44.0ｇ(72 ％) 〔α〕20 D ：−13.5゜〔CH2Cl2，ｃ＝１〕1 H−NMR −スペクトル(CDCl3) ：Ｓ（−）−鏡像異性体
と同じ
【００２０】参考例２ｂ Ｒ（＋）−４−（４′−tert. ブチルフェニル）−１，
２−エポキシブタン アルゴン雰囲気下に1600mlの乾燥THF 中で38.9ｇ(1.60
ｇ原子）のマグネシウム片と292 ｇ(1.60 モル) の４−
tert. ブチルベンジルクロリドとから新たに製造したグ
リニャール溶液を、300ml のTHF 中の92.5ｇ(1.00 モ
ル) のＲ（−）−エピクロルヒドリンと、５〜10℃にお
いて1.5 時間以内に混合し、冷却せずにさらに３時間か
きまぜを続けた。次いで、400ml の15％NH4Cl 溶液を10
〜20℃において混入し、有機相を分離し、水性相を250m
l のTHF で抽出した。有機相を一緒にし、これを希NH4C
l 溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下に
除去した後に、得られた残留物を400ml のメタノール中
に溶解し、濾過し、濾過後の溶液を330ml の20％ナトリ
ウムメチラート溶液と混合し、常温において1.5 時間か
きまぜ、次いで1.6 ｌの水中に注入した。生成物を酢酸
エチルに溶解し、水洗し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を
真空下に除去した後に、粗生成物について0.2ミリバー
ルの圧力下に60〜65℃でショートパス蒸留を行った。 収量：137.4 ｇ(67 ％) 〔α〕20 D ：＋13.4゜〔CH2Cl2，ｃ＝１〕
２−エポキシブタン アルゴン雰囲気下に1600mlの乾燥THF 中で38.9ｇ(1.60
ｇ原子）のマグネシウム片と292 ｇ(1.60 モル) の４−
tert. ブチルベンジルクロリドとから新たに製造したグ
リニャール溶液を、300ml のTHF 中の92.5ｇ(1.00 モ
ル) のＲ（−）−エピクロルヒドリンと、５〜10℃にお
いて1.5 時間以内に混合し、冷却せずにさらに３時間か
きまぜを続けた。次いで、400ml の15％NH4Cl 溶液を10
〜20℃において混入し、有機相を分離し、水性相を250m
l のTHF で抽出した。有機相を一緒にし、これを希NH4C
l 溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下に
除去した後に、得られた残留物を400ml のメタノール中
に溶解し、濾過し、濾過後の溶液を330ml の20％ナトリ
ウムメチラート溶液と混合し、常温において1.5 時間か
きまぜ、次いで1.6 ｌの水中に注入した。生成物を酢酸
エチルに溶解し、水洗し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を
真空下に除去した後に、粗生成物について0.2ミリバー
ルの圧力下に60〜65℃でショートパス蒸留を行った。 収量：137.4 ｇ(67 ％) 〔α〕20 D ：＋13.4゜〔CH2Cl2，ｃ＝１〕
【００２１】上述の実施例では、溶媒としてジメチルホ
ルムアミドを使用した。この溶媒は使用するのが好まし
い溶媒である。しかし、その代わりにC1〜C4の炭素鎖を
有する低級アルコールのような他の溶媒も使用すること
ができる。さらに、上述の実施例には、反応を少量のア
ルカリの存在下に行うことが述べられている。アルカリ
は各ヒドロキシ安息香酸アルキルエステルのナトリウム
塩の形で導入している。このようにアルカリ塩を導入す
る代わりに、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの
形態のアルカリも使用することができる。
ルムアミドを使用した。この溶媒は使用するのが好まし
い溶媒である。しかし、その代わりにC1〜C4の炭素鎖を
有する低級アルコールのような他の溶媒も使用すること
ができる。さらに、上述の実施例には、反応を少量のア
ルカリの存在下に行うことが述べられている。アルカリ
は各ヒドロキシ安息香酸アルキルエステルのナトリウム
塩の形で導入している。このようにアルカリ塩を導入す
る代わりに、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの
形態のアルカリも使用することができる。
【００２２】
【発明の効果】本発明方法により、脂肪を低下させるの
に有効な４−〔４−（４′−tert. ブチルフェニル）−
２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸の鏡像異性体および
そのアルキルエステルを、純粋な形態で、しかも驚く程
良好な収率で得ることができる。純粋な鏡像異性体はラ
セミ化合物と較べて分析が簡単であり、また生体に対し
て一層良好な制御が可能であるという利点がある。
に有効な４−〔４−（４′−tert. ブチルフェニル）−
２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸の鏡像異性体および
そのアルキルエステルを、純粋な形態で、しかも驚く程
良好な収率で得ることができる。純粋な鏡像異性体はラ
セミ化合物と較べて分析が簡単であり、また生体に対し
て一層良好な制御が可能であるという利点がある。
Claims (5)
- 【請求項１】 ４−〔４−（４′−tert. ブチルフェニ
ル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸の純粋な鏡像
異性体およびそのアルキルエステルを製造するに当り、 それぞれの鏡像異性体の４−（４′−tert. ブチルフェ
ニル）−１，２−エポキシブタンと、次の一般式(1) ： 【化１】 （式中のＲは短鎖アルキル基を示す）で表される４−ヒ
ドロキシ安息香酸アルキルエステルとを、ナトリウム塩
形の同じ４−ヒドロキシ安息香酸エステルの存在下に、
温度を上昇させて反応させ、 次いで粗反応生成物を分離し、 しかる後に再結晶により立体化学的に純粋な４−〔４−
（４′−tert. ブチルフェニル）−２−ヒドロキシブト
キシ〕安息香酸エステルを回収するか、あるいは温和な
アルカリ性酸化に次いで酸性化を行うことにより沈殿し
た４−〔４−（４′−tert. ブチルフェニル）−２−ヒ
ドロキシブトキシ〕安息香酸の鏡像異性体を純粋な結晶
形態で得ることを特徴とする４−〔４−（４′−tert.
ブチルフェニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸
の純粋な鏡像異性体およびそのアルキルエステルの製造
方法。 - 【請求項２】 鏡像異性体の出発物質として、Ｓ（−）
−４−（４′−tert. ブチルフェニル）−１，２−エポ
キシブタンまたはＲ（＋）−４−（４′−tert. ブチル
フェニル）−１，２−エポキシブタンを使用することを
特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 反応させるために、４−ヒドロキシ安息
香酸のメチル、エチルまたはプロピルエステルを使用す
ることを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 反応をジメチルホルムアミド中で110 〜
140 ℃の温度において行うことを特徴とする請求項１記
載の方法。 - 【請求項５】 ４−〔４−（４′−tert. ブチルフェニ
ル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸エステルの鹸
化を10〜30℃において行うことを特徴とする請求項１記
載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4119055:6 | 1991-06-10 | ||
| DE4119055A DE4119055A1 (de) | 1991-06-10 | 1991-06-10 | Verfahren zur herstellung der reinen enantiomere des lifibrol und seiner alkylester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05155808A true JPH05155808A (ja) | 1993-06-22 |
| JPH07113001B2 JPH07113001B2 (ja) | 1995-12-06 |
Family
ID=6433610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4147487A Expired - Lifetime JPH07113001B2 (ja) | 1991-06-10 | 1992-06-08 | ４−〔４−（４′−ｔｅｒｔ． ブチルフェニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸の純粋な鏡像異性体およびそのアルキルエステルの製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5266721A (ja) |
| EP (1) | EP0518110B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07113001B2 (ja) |
| AT (1) | ATE126202T1 (ja) |
| DE (2) | DE4119055A1 (ja) |
| DK (1) | DK0518110T3 (ja) |
| EE (1) | EE02937B1 (ja) |
| ES (1) | ES2075531T3 (ja) |
| GR (1) | GR3017178T3 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4314175C2 (de) * | 1993-04-29 | 1995-03-30 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Modifikation II von Lifibrol |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2460689C3 (de) * | 1974-12-20 | 1980-06-26 | Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen | 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
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