JPH0515706B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は新規な不飽和脂肪酸アミド誘導体およ
びこれを含有する血小板凝集抑制剤に関するもの
である。本発明によつて提供される不飽和脂肪酸
アミド誘導体は新規化合物であつて、強力な血小
板凝集抑制作用を有する。従つて血小板凝集に起
因する疾患即ち血栓症等の予防に有効である。ま
た、血小板の凝集がガンの転移にも関与している
ことが知られており、本発明の化合物はガン転移
の予防効果も有する。 先行技術 トリエン高級脂肪酸であるα−リノレン酸は必
須脂肪酸であり、またγ−リノレン酸はプロスタ
グランジンE₁の前駆体であるジホモγ−リノレ
ン酸へ生体内で変換されることが知られており、
各々重要な化合物である。ペンタエン高級脂肪酸
については、５，８，11，14，17−エイコサペン
タエン酸が魚油中に多く含まれており低密度リポ
プロテイン（LDL）を低下させる作用のあるこ
とが報告されている。心筋梗塞や脳血栓といつた
血栓症は、近年成人病の中で大きな割合を占める
に至つており、これを有効に予防する薬剤の出現
が強く望まれている。 発明の目的 本発明者等は不飽和脂肪酸アミド誘導体を種種
合成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、
本発明に係る不飽和脂肪酸アミド誘導体が優れた
血小板凝集抑制作用を有することを見い出し本発
明を完成させるに至つた。 本発明は新規な不飽和脂肪酸アミド誘導体およ
びこれを含有する血小板凝集抑制剤を提供するこ
とを目的とする。本発明に係る不飽和脂肪酸アミ
ド誘導体は強力な血小板凝集抑制作用を有し、血
小板凝集に起因する疾患即ち血栓症やガン転移等
の予防剤として有用である。 本発明の目的は以下に示す構成によつて達成さ
れる。すなわち本発明は一般式（） （式中Ｒはトリエン高級脂肪酸およびペンタエ
ン高級脂肪酸のいずれかから誘導されるアシル基
を示し、ｎは５〜10の整数を示す）で表わされる
不飽和脂肪酸アミド誘導体である。また本発明は
一般式（） （式中Ｒはトリエン高級脂肪酸およびペンタエ
ン高級脂肪酸のいずれかから誘導されるアシル基
を示し、ｎは５〜10の整数を示す）で表わされる
不飽和脂肪酸アミド誘導体を含有する血小板凝集
抑制剤である。 前記トリエン高級脂肪酸としては９，12，15−
オクタデカトリエン酸（α−リノレン酸）あるい
は、６，９，12−オクタデカトリエン酸（γ−リ
ノレン酸）が望ましく、前記ペンタエン高級脂肪
酸としては５，８，11，14，17−エイコサペンタ
エン酸が望ましい。尚、本発明において血小板凝
集抑制剤とは血小板の凝集を抑制する作用を有す
る製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明の不飽和脂肪酸アミド誘導体は、トリエ
ン高級脂肪酸またはペンタエン高級脂肪酸あるい
はこれらの反応性誘導体と下記式（）で示すイ
ミダゾールアルキルアミンとを縮合させることに
より得られる。 （式中ｎは５〜10の整数を示す） 縮合させるとき用いられる縮合剤としては、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミドが好適に用
いられる。前記反応性誘導体としてはカルボン酸
のチアゾリジンチオンアミド誘導体を挙げること
ができる。 本発明の不飽和脂肪酸アミド誘導体は血小板凝
集抑制剤の有効成分若しくは有効成分の１つとし
て使用可能で、血小板凝集に起因する疾患であれ
ば有効に作用するが、特に抗血栓症剤、狭心症ま
たはガン転移予防剤として使用され、投与量は一
般に成人１日量約50〜1500mgであり、必要により
１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は
投与に適した任意の形態をとることができ、特に
経口投与が望ましいが、静注も可能である。 本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤
担体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤に製剤化される。担体あるいは
賦形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、でんぷん、しよ糖、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化
合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロツ
プのような液剤とすることもできる。 本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、１，５−ジブロムペンタン
18.3mlを、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
100mlに溶解した溶液に、フタルイミドカリウム
5.00ｇを室温にて加えた。室温で１時間20分反応
させた後、反応混液を水200mlで希釈しこれより
塩化メチレンで３回抽出した。抽出有機層を水洗
し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、抽出残渣14.80ｇを得た。該残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付しベンゼン溶出
画分よりＮ−（５−ブロモペンチル）フタルイミ
6.41ｇを得た。続いてアルゴン雰囲気下、該化合
物5.90ｇの乾燥キシレン（80ml）溶液にイミダゾ
ール2.64ｇを加え、３時間加熱還流させた。反応
液をクロロホルムにて希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、続いて水にて洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、得られ
た残渣5.927ｇをシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム乃至メタノール対ク
ロロホルム（１対99）溶出画分より、Ｎ−〔５−
（イミダゾール−１−イル）ペンチル〕フタルイ
ミド4.301ｇを得た。アルゴン雰囲気下、該フタ
ルイミド体500mgのエタノール（10ml）溶液に80
％ヒドラジン・ヒドレート107mgを加え、２時間
加熱還流させた。反応液を放冷後、自然濾過し、
濾液を減圧留去し、得られた残渣に乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５ml）を加えた。この溶
液にＮ−（５，８，11，14，17−エイコサペンタ
エノイル）チアゾリジン−２−チオン626mgの乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）溶液を
加え室温にて15時間反応させた。反応液を減圧濃
縮後、得られた残渣をクロロホルムにて希釈し、
１規定水酸化リチウム水溶液、続いて水にて洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を減圧留去し、得られた残渣986Kgをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、メタノー
ル対クロロホルム（１対99乃至２対98）溶出画分
より、５−（Ｎ−５，８，11，14，17−エイコサ
ペンタエノイル）アミノペンチル−１−イミダゾ
ール442mgを得た。このものの物理化学的データ
は下記式（）の構造を支持する。 IRν^CHCl3 _naxcm^-1：3450，1665 MS（ｍ／ｅ）：437（分子イオンピーク） ¹H−NMR（重クロロホルム）δppm：0.94
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.87（2H，ｔ，Ｊ＝6.5
Hz）、6.83（1H，br.s）、6.95（1H，br.s）、7.37
（1H，br.s） 実施例 ２ 先にＮ−（５−ブロモペンチル）フタルイミド
を得た製法に従い、Ｎ−（７−ブロモヘプチル）
フタルイミドを製し、該化合物とＮ−（９，12，
15−オクタデカトリエノイル）チアゾリジン−２
−チオンより実施例−１と同様の反応操作によつ
て７−（Ｎ−９，12，15−オクタデカトリエノイ
ル）アミノヘプチル−１−イミダゾールを製し
た。このものの物理化学的データは下記式（）
の構造を支持する。 IRν^CHCl3 _naxcm^-1：3450，1665 MS（ｍ／ｅ）：441（分子イオンピーク） 実施例 ３ 先にＮ−（５−ブロモペンチル）フタルイミド
を得た製法に従い、Ｎ−（10−ブロモデシル）フ
タルイミドを製し、該化合物とＮ−（５，８，11，
24，17−エイコサペンタエノイル）チアゾリジン
−２−チオンより実施例−１と同様の反応操作に
よつて、10−（Ｎ−５，８，11，24，17−エイコ
サペンタエノイル）アミノデシル−１−イミダゾ
ールを製した。このものの物理化学的データは下
記式（）の構造を支持する。 IRν^CHCl3 _naxcm^-1：3450，1665 MS（ｍ／ｅ）：507（分子イオンピーク） 試験例 血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
た注射器を用いてウサギ頸動脈より９容の血液を
採取する。該血液を遠心分離し、血小板に富む血
漿（PRP：4.7×10⁵個／μl）を得る。 該PRP250μlをキユベツトに入れ、37℃恒温槽
で２分間加温し、試験する不飽和脂肪酸アミド誘
導体の溶液〔1.4×10^-2Ｍエタノール溶液をトリ
ス緩衝等張食塩水溶液−生理食塩水（１：３）で
希釈〕20μlを加え３分間インキユベートした後、
凝集惹起剤であるアラキドン酸溶液あるいはコラ
ーゲン溶液10μlを加え血小板凝集をボーン
（Born）の比濁法〔たとえばジヤーナル・オブ・
フイジオロジー（J.Physiol.第168巻、第178頁、
1968年発行）に記載されている〕で測定した。ア
ラキドン酸（60μM）、コラーゲン（10μｇ／ml）
によつて誘起される血小板凝集に対する50％抑制
濃度をアスピリンを比較例として表１に示す。 試験の結果、代表例として下記の表１に示す如
く著明な抗血小板凝集活性を見出した。また、表
１に示さない本発明に係る不飽和脂肪酸アミド誘
導体についても同様な抗血小板凝集活性を有する
ことが確認された。尚、表中50％阻害濃度とは本
発明に係る不飽和脂肪酸アミド誘導体を導入しな
い場合の血小板の凝集能を100％とした場合、該
不飽和脂肪酸アミド誘導体の導入により前記血小
板の凝集能を50％まで抑制する為に要した不飽和
脂肪酸アミド誘導体溶液濃度を意味する。

【表】 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
のLD₅₀値はいずれも１ｇ／Kg以上であり、高い
安全性が確認された。 発明の効果 本発明によれば新規な不飽和脂肪酸アミド誘導
体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤が提供
される。 本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコ
ラーゲンによつて誘起される血小板凝集作用を顕
著に抑制するので、血小板凝集に起因する疾患、
特に心筋梗塞、脳出血後の虚血性発作、脳梗塞等
血小板凝集の関与する血栓症の予防剤として使用
することができる。また、ガン転移には血小板凝
集が関与しているので、本発明の上記化合物はガ
ン転移予防剤としても使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中Ｒはトリエン高級脂肪酸およびペンタエ
   ン高級脂肪酸のいずれかから誘導されるアシル基
   を示し、ｎは５〜10の整数を示す）で表わされる
   不飽和脂肪酸アミド誘導体。 ２ トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
   がα−リノレン酸あるいはγ−リノレン酸から誘
   導されるアシル基である特許請求の範囲第１項記
   載の不飽和脂肪酸アミド誘導体。 ３ ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
   基がエイコサペンタエン酸から誘導されるアシル
   基である特許請求の範囲第１項記載の不飽和脂肪
   酸アミド誘導体。 ４ 一般式（） （式中Ｒはトリエン高級脂肪酸およびペンタエ
   ン高級脂肪酸のいずれかから誘導されるアシル基
   を示し、ｎは５〜10の整数を示す）で表わされる
   不飽和脂肪酸アミド誘導体を含有する血小板凝集
   抑制剤。 ５ トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
   がα−リノレン酸あるいはγ−リノレン酸から誘
   導されるアシル基である特許請求の範囲第４項記
   載の血小板凝集抑制剤。 ６ ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
   基がエイコサペンタエン酸から誘導されるアシル
   基である特許請求の範囲第４項記載の血小板凝集
   抑制剤。