JPH0575728B2 - - Google Patents

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JPH0575728B2
JPH0575728B2 JP4155087A JP4155087A JPH0575728B2 JP H0575728 B2 JPH0575728 B2 JP H0575728B2 JP 4155087 A JP4155087 A JP 4155087A JP 4155087 A JP4155087 A JP 4155087A JP H0575728 B2 JPH0575728 B2 JP H0575728B2
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JP
Japan
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platelet aggregation
present
pyrazine
pyrazine derivative
formula
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP4155087A
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English (en)
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JPS63208520A (ja
Inventor
Toshio Wakabayashi
Akihiro Oota
Yasuo Akita
Norihiro Watanabe
Hirokazu Hasegawa
Michifumi Yaguchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Terumo Corp
Original Assignee
Terumo Corp
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明はピラジン誘導体を含有する血小板凝集
抑制剤に関する。 本発明のピラジン誘導体は強力な血小板凝集抑
制作用を有するので、血小板凝集に起因する疾患
即ち血栓症等の予防に有効である。 先行技術 抗血小板凝集作用を有する物質は種々知られて
いるが、作用が弱いものであり、より改善された
薬剤の出現が望まれている。また、心筋梗塞や脳
血栓といつた血栓症は、近年成人病の中で大きな
割合を占めるに至つており、これを有効に予防す
る抗血栓症剤の出現が望まれている。 従来種々のピラジン誘導体が知られており、ヘ
テロサイクルズ第22巻，第2317頁（1984年）には
３，５−ジフエニル−２−メチルピラジンが記載
されている。しかしながらこれらのピラジン誘導
体が抗血小板凝集抑制作用を有することはこれま
で知られていない。 発明の目的 本発明等はピラジン誘導体を合成し、それらの
薬理活性を鋭意研究した結果、特定のピラジン誘
導体が優れた血小板凝集抑制作用を有することを
見い出し、本発明を完成させた。 したがつて本発明は有効成分としてピラジン誘
導体を含有する血小板凝集抑制剤を提供すること
を目的とする。 かかる目的を達成するため本発明は下記の構成
を有する。 式（）
【式】 を有するピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑
制剤。 発明の具体的説明 本発明によれば前記式（）で示されるピラジ
ン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤が提供され
る。 ピラジン誘導体（）は式（）
【式】 で示される２−クロロ−３，５−ジフエニルピラ
ジンを不活性有機溶媒（例えばジオキサン）中、
零価のパラジウム錯体を共存させてトリメチルア
ルミニウムと20〜120℃で加熱することにより製
造される。 本発明のピラジン誘導体（）は、血小板の凝
集を阻害する作用を有するので、血小板凝集抑制
剤として脳血栓等の予防に有効に使用される。投
与量は一般に成人１日量約30〜600mgであり、必
要により１〜３回に分けて投与するのがよい。投
与方法は投与に適した任意の形態をとることがで
き、特に経口投与が望ましいが、静注も可能であ
る。 本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤
担体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤に製剤化される。担体あるいは
賦形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、でんぷん、しよ糖、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化
合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロツ
プのような液剤とすることもできる。 本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。 次に製造例および薬理試験例を示して本発明を
さらに具体的に説明する。 製造例 アルゴン気流下２−クロロ−３，５−ジフエニ
ルピラジン（1.596ｇ）とテトラキス（トリフエ
ニルホスフイン）パラジウム（348mg）に無水ジ
オキサン（20ml）を加え、ついで15％トリメチル
アルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（２ml）を室温
下、少量ずつ加えた後、２時間加熱還流する。反
応後、水を加え塩化メチレンで抽出し、該塩化メ
チレン層を芒硝で乾燥し、次いで溶媒を留去後、
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付す。ｎ
−ヘキサン−塩化メチレン（10：１）溶出区分を
とり、溶媒を留去し、残留物をｎ−ヘキサンより
再結晶することにより、３，５−ジフエニル−２
メチルピラジン（1.40ｇ）を得た。このものの物
理化学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 融点 90.5〜91.5℃ 元素分析値 C17H14N2に対する 計算値：Ｃ，82.90％；Ｈ，5.73％ Ｎ，11.37％ 実測値：Ｃ，83.04％；Ｈ，5.76％ Ｎ，11.38％ MASS（ｍ／ｅ）：246（分子イオンピーク） 1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：2.60（3H，ｓ），
7.27〜7.70（8H，ｍ），7.87〜8.07（2H，
ｍ），8.77（1H，ｅ）
【式】 薬理試験例 １ 血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を採
取する。該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿
（PRP：７×105個／μを得る。該PRP268μ
をキユベツトに入れ、37℃恒温槽で２分間加温
し、試験するピラジン誘導体のエタノール溶液
2μを加え３分間インキユベツトした後、血小
板の凝集惹灯起剤であるアラキドン酸溶液あるい
はコラーゲン溶液を加え血小板凝集をボーン
（Born）比濁法〔たとえばジヤーナル・オブ・フ
イジオロジー（Ｊ，Physiol，第168巻，第178頁，
1968年発行）に記載されている〕で測定した。ア
ラキドン酸（50マイクロモル）またはコラーゲン
（10μｇ／ml）によつて惹起される血小板凝集に
対する50％抑制温度を表１に示す。アセチルサリ
チル酸を比較例として用いた。 表１に示す如く本発明のピラジン誘導体は顕著
な抗血小板凝集活性を示した。 尚、表中50％阻害濃度とは本発明に係るピラジ
ン誘導体を導入しない場合の血小板の凝集能を
100％とした場合、該ピラジン誘導体の導入によ
り前記血小板の凝集能を50％まで抑制する為に要
したピラジン誘導体溶液濃度を意味する。
【表】 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。本発明のピラジ
ン誘導体のLD50値は300mg／Kg以上であり、高い
安全性が確認された。 発明の効果 本発明によればピラジン誘導体を含有する血小
板凝集抑制剤が提供される。 本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコ
ラーゲンによつて誘起される血小板凝集作用を顕
著に抑制するので、血小板凝集に起因する疾患、
特に心筋梗塞、脳出血の虚血性発作、脳梗塞等血
小板凝集の関与する血栓症の予防剤として使用す
ることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 【式】 で示されるピラジン誘導体を含有する血小板凝集
    抑制剤。
JP4155087A 1987-02-26 1987-02-26 ピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤 Granted JPS63208520A (ja)

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JPS63208520A JPS63208520A (ja) 1988-08-30
JPH0575728B2 true JPH0575728B2 (ja) 1993-10-21

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JPS63208520A (ja) 1988-08-30

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