JPH05170760A

JPH05170760A - チオヌクレオシドの製造法

Info

Publication number: JPH05170760A
Application number: JP4154049A
Authority: JP
Inventors: Robert John Young; ジョンヤングロバート; John Allen Miller; アレンミラージョン
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1991-04-29
Filing date: 1992-04-28
Publication date: 1993-07-09
Also published as: EP0514036A3; EP0514036A2; GB9109186D0

Abstract

(57)【要約】【目的】ウイルス性感染症の治療および予防に有用な
チオヌクレオシドならびに前記チオヌクレオシドを高鏡
像体選択性および高ジアステレオマー選択性をもって合
成しうるチオラクトンを提供する。【構成】ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルを有す
るチイランをカルボアニオンで環拡張を行なってチオラ
クトンとし、このチオラクトンをプリンまたはピリミジ
ン塩基と反応させることにより抗ウイルス性チオヌクレ
オシドを得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は３′−および４′−チオヌクレオ
シドの合成に適用できるホモキラルなチオラクトン類の
製造法に関する。

【０００２】幾つかのチオヌクレオシド類が医療に、と
りわけウイルス性感染症の治療または予防に有用である
ことが示されている。例えば、ある種の４′−チオヌク
レオシド、とりわけ式（Ｉ）、

【化１５】を有するヌクレオシドがヒト免疫欠損ウイルス（ＨＩ
Ｖ）に対して強力な抗ウイルス活性を有することが、Ｓ
ｅｃｒｉｓｔ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，
３５，５３３−５３８から知られている。また、欧州特
許第Ａ−３８２，５２６号明細書記載のＨＩＶに対して
活性を示す４′，３′−オキサチアヌクレオシド類も引
用できる。欧州特許第Ａ−４０９，５７５号明細書記載
の他の抗ウイルス性４′−チオヌクレオシドはヘルペス
ウイルスに対して活性を示す。

【０００３】ヌクレオシドはキラルな分子であり、各キ
ラル中心において、とりわけＣ−４′およびＣ−１′位
のところに特定の立体配置をもつヌクレオシドを合成で
きることが一般に望ましい。チオヌクレオシドは一般に
合成困難であり、これまでにつくられた少数の化合物に
対しては、個々の多数の段階を含む

【０００４】長い合成経路を必要とする（例えば、Ｆｕ
およびＢｏｂｅｋ，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，１巻、ＴｏｗｎｓｅｎｄおよびＴｉｐｓｏ
ｎ編、３１７頁およびＳｅｃｒｉｓｔ等の上記引用文献
参照）。

【０００５】本発明は、抗ウイルス性チオヌクレオシド
の合成に役立つことが判明したチオラクトン中間体に関
し、このものは高エナンチオ選択性および高ジアステレ
オ選択性をもつように合成でき、広範囲の３′−および
４′−チオヌクレオシドの高エナンチオ特異的合成を容
易にする。

【０００６】本発明の一面によれば、本発明は式（Ｉ
Ｉ）、

【化１６】式中、Ｐ^１は保護基または水素であり、Ｅは陰イオン安
定化基である、を有するγ−チオラクトンの製造法を提
供するものであり、本法は（ＩＩＩ）、

【化１７】式中、Ｐ^１は上で定義した通りである、を有するチイラ
ンを、式（ＩＶ）、

【化１８】式中、Ｒ^１はＣ_１〜_６アルキル、Ｃ_１〜_６シクロアルキ
ルまたはアリールであり、Ｅは上で定義した通りであ
る、を有するα−置換エステルから誘導される陰イオン
と反応させるか、またはその保護形と反応させ、そして
Ｐ^１が保護基である式（ＩＩ）の化合物がつくられる場
合には、前記保護基を任意に除去したＰ^１が水素である
式（ＩＩ）の化合物をつくることからなる、

【０００７】本法は式（ＩＩ）を有するγ−チオラクト
ンを入手容易な出発原料から一段階でつくることのでき
る単純かつ便利な経路を提供する。α−置換エステルの
陰イオンによるエポキシドの環拡張反応でγ−ラクトン
をつくる方法は文献でよく知られている。（例えば、
Ｅ．Ｇ．Ｌｅｗａｒｓ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｗ．
Ｌｗｏｗｓｋｉ編、７巻、５．０５章、１１２頁；Ｇ．
Ｖ．Ｂｏｙｄ，Ｐａｔａｉ「ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒ
ｙｏｆＡｃｉｄＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，パート
１」、１９７９、８章、５００頁参照）。

【０００８】チイランの同様な環拡張によりγ−チオラ
クトンをつくる試みは、以前には不成功であってチオラ
クトンを生ずる代りにチイランの重合に終っている。硫
黄陰イオンをニトリル基によってトラップする五員環へ
の環拡張を達成するためのチイランの関連反応、例えば
シアノ酢酸エチルから生じた陰イオンとチイランとから
２−イミノ−３−エトキシカルボニル−４，５−ジヒド
ロチオフェンを得る反応（ＳｎｙｄｅｒおよびＡｌｅｘ
ａｎｄｅｒ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９
４８，７０，２１７）あるいはマロノニトリルから生じ
た陰イオンを用いて２−アミノ−３−シアノ−４，５−
ジヒドロチオフェンを得る反応（Ｙａｍａｇａｔａ等、
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ１１．，１９８２，３０，
４３９６）が既に知られている。

【０００９】式（ＩＶ）および（ＩＩ）の化合物におけ
る陰イオン安定化基Ｅは、例えば電子求引基、例えばカ
ルボアルコキシ基、例えばカルボーＣ_１〜_６アルコキシ
基、またはオルガノ（例えば、Ｃ_１〜_６アルキルまたは
アリール、例えばフェニル）−スルフェニル、−スルフ
ィニル、−スルホニルまたはセレニルでよい。

【００１０】３′−チオヌクレオシドの合成に適用でき
る以下にもっと詳細に引用される本発明のもう一つの具
体例によれば、基Ｅは任意に置換されたプリンまたはピ
リミジン塩基から誘導される基、例えば下記の式（Ｖ
Ｉ）中の基Ｂでもよい。

【００１１】適当な保護基Ｐ^１には、Ｐ^１Ｏ−がエーテ
ル基、例えばシリルエーテル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブ
チルジフェニルシリルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル）、直鎖または分子鎖アルキル
エーテル基、環式エーテル基（例えば、テトラヒドロピ
ラン−２−イルエーテル）または任意に置換されたアリ
ールエーテル基（例えばベンジルエーテル、トリチルエ
ーテルまたはベンズヒドリルエーテル）であるような基
が含まれる。

【００１２】基Ｐ^１Ｏはまたエステル基、例えばＰ^１が
ＱＣ＝Ｏ（式中、Ｑはアルキル、例えばメチル、シクロ
アルキルまたは任意に置換されたアリールである）であ
る基もありうる

【００１３】式（ＩＩＩ）のチイラン中の保護基Ｐ
^１は、チイランの調製に用いた前駆物質（例えば、後述
のグリシジルエーテルまたはグリシジルエステル）から
誘導することができ、式（ＩＩ）のγ−チオラクトンの
合成中保持される。同保護基は一般に中間体としてγ−
チオラクトンを使用する後のチオヌクレオシド合成中も
保持され、そして一般にヌクレオシド結合が形成されそ
して他の処理操作を実行し終った後にはじめて開裂され
るであろう。この保護基Ｐ^１は比較的かさ高な基である
のがよく、そしてこのことは後でもっと詳細に説明する
ように、チオ糖環周りの他のリガンドの立体化学的配置
に影響する上で重要な意味をもつ。

【００１４】この環拡張反応は式（ＩＩＩ）の実質的に
ホモキラルなチイランを使用することにより、分子中の
キラル中心における立体配置に影響を及ぼすことなく実
施できるので、Ｃ−４位が実質的にホモキラルな式（Ｉ
Ｉ）のγ−チオラクトンへと導くことができる。チイラ
ンの重合といった若干の競合反応でなく望む環拡張反応
を起こさせることを確実にするために、個々の場合につ
いて適当な反応条件が必要となるかもしれない。式（Ｉ
Ｖ）の化合物の陰イオンを発生させるため、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物との反応に先立ち、式（ＩＶ）の化合物を
塩基、例えばナトリウムビス（トリメチルジシリル）ア
ミドで処理する。例えば、保護基Ｐ^１

【００１５】がシリルエーテル基、例えばｔｅｒｔ−ブ
チルジフェニルシリルであり、そして式（ＩＶ）の化合
物がマロン酸ジメチルである場合に、テトラヒドロフラ
ンといった適当な溶媒中であらかじめ形成されたマロネ
ート陰イオンヘチイランを加えるのが有利であることが
分かった。反応体の濃度は環拡張反応が優先するように
調節される。

【００１６】本発明の更に一つの面によれば、本発明は
上に定義された式（ＩＩ）のγ−チオラクトンを実質的
にホモキラルな形で提供する。

【００１７】本明細書中で化合物が「実質的にホモキラ
ルな形にある」という表現は、それが単一の鏡像体形に
あり、共存する他の鏡像体は一般に１０％ｗ／ｗ未満、
なるべくは５％ｗ／ｗ未満である化合物を指す。これら
の鏡像体純度レベルは、後述するように一般に出発の市
販グリシドールの鏡像体純度によって支配され。

【００１８】本発明は上に定義された式（ＩＩＩ）のチ
イランの製造法を包含するものであり、本法は後に定義
される式（Ｖ）のグリシドールをチオ尿素のような適当
な試薬と反応させることからなる。

【００１９】チイランは対応するエポキシドから合成で
きることは公知である（Ｄ．Ｃ．Ｄｉｔｔｍｅｒ，「Ｃ
ｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｗ．Ｌｗｏｗｓｋｉ，７巻、５．
０６章、１７８−１７９頁参照）。式（ＩＩＩ）のチイ
ランの合成に最も適した条件は、実質的にホモキラルな
グリシドールからそのキラル中心での反転を伴ない実質
的にホモキラルなチイランを調製できるものである。こ
れは本発明の場合チイラン硫黄原子の給源としてチオ尿
素を用いることにより最も達成される（例えば、Ｃ−
Ｈ．Ｗｏｎｇ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，
５５，４８９７参照）。

【００２０】グリシドール類は例えばＡｌｄｒｉｃｈ
ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙから市販されている
グリシドールであり、幾つかのグリシジルエーテルおよ
びグリシジルエステル類はそれらの実質的にホモキラル
な（Ｒ）−および（Ｓ）−形で入手できる。以下の説明
で、グリシドールおよびその誘導体の（Ｓ）−および
（Ｒ）−形を、Ｈａｎｓｏｎ，ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅ
ｖｉｅｗｓ，１９９１，９１（４）に引用された規約に
従い式（Ｖａ）および（Ｖｂ）に示したように定義す
る。Ｗｏｎｇの上記方法論は本発明によると、チイラン
合成および環拡張に対する条件下でホモキラリティーが
保持されうるので、式（Ｖ）、

【化１９】式中、Ｐ^１は上で定義した通りである、を有するグリシ
ドールのラセミ形および実質的にホモキラルな誘導の両
方に適用される。このようにして、グリシドール（Ｖ
ａ；Ｐ^１＝Ｈ）、

【化２０】

【００２１】の（Ｓ）−鏡像体はチイラン（ＩＩＩ）の
（Ｒ）−鏡像体のヒドロキシル保護形に、従ってＣ−４
位で実質的にホモキラルなチオラクトン（ＩＩ）に変換
でき、その後、もつと詳細に後述するように、Ｃ−４′
位で唯一の天然Ｄ配置をもつ４′−チオヌクレオシドに
変換できる。これも後にもっと詳しく述べるように、グ
リシドールの（Ｒ）−鏡像体（Ｖｂ；Ｐ^１＝Ｈ）はチイ
ラン（ＩＩＩ）の（Ｓ）−鏡像体のヒドロキシル保護形
に、その後Ｃ−４′位がＤ配置の３′−チオヌクレオシ
ドに変換できる。

【００２２】４（Ｓ）−絶対配置をもつ式（ＩＩ）のγ
−チオラクトン、即ち式（ＩＩＡ）、

【化２１】式中、Ｐ^１およびＥは上で定義した通りである、を有す
る化合物は式（ＶＩ）

【化２２】式中、Ｐ^１は上で定義した通りであり、Ｂは任意に置換
されたプリンまたはピリミジン塩基から誘導される残基
であり、Ｒ^２およびＲ^３はチオ糖部分の置換基であり、
例えばＲ^２は水素、Ｒ^３はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨま
たはＮ_３であり、Ｒ^２はＯＨまたはＣＨ_２ＯＨ、Ｒ^３は
Ｈ、ＯＨまたはＦであり、Ｒ^２はＦ、Ｒ^３はＨまたはＯ
Ｈであり、あるいはＲ^２とＲ^３は一緒になって二重結合
を形成する、を有する４′−チオヌクレオシドの合成中
間体として特に有用である。

【００２３】式（ＶＩ）を有するチオヌクレオシドはＣ
−４′位における立体配置が天然ヌクレオシドの配置と
類似しているという点で特に興味がもたれている。Ｒ^２
およびＲ^３の相対配置は色々変えることができる。この
配置を有する特別な例は４−チオリボース、４−チオア
ラビノース、４−チオ−２−デオキシリボース、４−チ
オ−２′，３′−ジデオキシリボース、４−チオ−
２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシリボ
ース、およびその置換修飾体から誘導されるものであ
る。

【００２４】式（ＶＩ）中の残基Ｂを誘導しうるピリミ
ジン塩基の例として式（ＶＩＩ）、

【化２３】式中、Ｙは−ＯＨまたは−ＮＨ_２であり、Ｘは水素、ハ
ロゲン、Ｃ_１〜_６アルキル、ハロＣ_１〜_６アルキル、Ｃ
_２〜_６アルケニル、ハロＣ_２〜_６アルケニル、Ｃ_２〜_６
アルキニルまたはＣ_１〜_３アルコキシＣ_１〜_６アルキル
である、を有する化合物があげられる。

【００２５】他方、式（ＶＩＩ）の化合物中の基Ｘは、
ヌクレオシド結合の形成後に続く反応中に、Ｘについて
上で定義した基に変換しうる基でもよい。しかし、ピリ
ミジン塩基の場合には、ヌクレオシド結合形成に先立
ち、基Ｘに対する処理操作を実施するのが一般に好まし
い。

【００２６】式（ＶＩＩ）の化合物の特定の例は次の通
りである：５−ヨードウラシル、５−エチルウラシル、
５−フルオロシトシン、チミン、５−エチニルウラシ
ル、Ｅ−５−（２−プロモヒニル）ウラシル、シトシ
ン、５−（２−クロロエチル）ウラシル、Ｅ−５−（１
−プロペニル）ウラシル、および５−（１−プロピニ
ル）ウラシル。

【００２７】式（ＶＩ）中の残基Ｂを誘導しうるプリン
塩基の特定の例として次のものがあげられる：

【００２８】グアニン、アデニン、２−アミノ−６−ク
ロロプリン、および６−クロロプリン。

【００２９】プリン塩基の場合に、プリン環上の置換操
作はヌクレオシド結合形成後に行なうのがよい。例え
ば、６−クロロプリンを使用すると、プリン環上の６位
に広範囲の置換基を導入できる。

【００３０】上記の通り、式（ＩＩＡ）を有するγ−チ
オラクトンは４′−チオヌクレオシドの合成中間体とし
て特に有用である。しかし、式（ＩＩＡ）の化合物を、
ヌクレオシド結合の形成に先立ち、種々な化学操作、例
えば（ｉ）基Ｅの除去あるいは修飾、（ｉｉ）後に続く
４′−チオヌクレオシド合成において更に化学的および
（または）立体化学的な意味を有しうる他の基による基
Ｅの置換、あるいは（ｉｉｉ）例えば、式（ＩＸ）、

【化２４】式中、Ｐ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上で定義した通りであ
る、を有するγ−チオラクトンをつくるために、合成し
ようとする４′−チオヌクレオシドのチオ糖部分に望む
置換基の導入、に付することができる。

【００３１】本発明の更に一つの面によれば、本発明は
上で定義した式（ＩＸ）の化合物を実質的にホモキラル
な形で提供するものである。

【００３２】Ｅにより表わされる基の幾つかは常法によ
り式（ＩＩＡ）のγ−チオラクトンから除去できる。例
えば、Ｅが−ＣＯ_２Ｍｅであるとき、例えばＫｒａｐｃ
ｈｏの方法（Ｋｒａｐｃｈｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１
９８２，８０５および８９３）を用いることによりＲ^２
およびＲ^３が両方とも水素である式（ＩＸ）の化合物を
つくることができる。

【００３３】ここに得られたＲ^２およびＲ^３が水素であ
る式（ＩＸ）の化合物は、下にもっと詳しく述べるよう
に、この式（ＩＸ）の化合物のエノラートまたはシリル
エノールエーテルのジアステレオ選択的官能基導入（即
ち、伴なわれる他のジアステレオマーが２０％未満そし
てなるべくは１０％未満である式（ＩＸ）の単一ジアス
テレオマーをつくること）によりＲ^２およびＲ^３が種々
な基である対応した式（ＩＸ）の化合物へ変換できる。
このエノラート

【００３４】はＲ^２およびＲ^３が水素である式（ＩＸ）
の化合物を適当な塩基、例えばリチウムヘキサメチルジ
シリルアジドで処理し、その後任意にハロゲン化シリ
ル、例えば塩化トリメチルシリルで処理してシリルエノ
ールエーテルに変えることによりつくりうる。

【００３５】Ｒ^２がフェニルスルフェニル、フェニルス
ルフィニルまたはフェニルスルホニルである式（ＩＸ）
の化合物は、Ｒ^２およびＲ^３が両方とも水素である対応
した式（ＩＸ）の化合物から誘導されるエノラートまた
はシリルエノールエーテルを塩化フェニルスルフェニ
ル、塩化フェニルスルフィニル、または塩化フェニルス
ルホニルと反応させることにより得られる。Ｒ^２がフェ
ニルセレニルである式（ＩＸ）の化合物は対応するエノ
ラートまたはシリルエノールエーテルと臭化フェニルセ
レニルとの反応により調製できる（Ｃｈｕ等、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，１４１８）。

【００３６】Ｅがフェニルスルフェニル、フェニルスル
フィニル、フェニルスルホニルまたはフェニルセレニル
である式（ＩＩＡ）の化合物は、Ｅが対応する基である
式（ＩＶ）の出発原料を用いると得られる。

【００３７】Ｒ^２またはＥがそれぞれフェニルセレニル
である式（ＩＸ）または（ＩＩＡ）の化合物は、硫黄を
酸化することなくセレンを酸化しうる酸化条件下で、例
えばジクロロメタン中−２０℃でｍ−クロロ過安息香酸
で処理することにより、セレンリガンドをセレノキシド
を経て脱離させることによって、Ｒ^２とＲ^３が一緒にな
って二重結合を形成する式（ＩＸ）の化合物に変換でき
る（Ｔｏｒｕ等、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅ
ｒｓ，１９８６，２７，１５８３）。

【００３８】Ｒ^２とＲ^３が合わさって二重結合を形成す
る式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物の２′−
位および３′−位に酸素を基本とした官能基または他の
官能基を導入するために使用できる。

【００３９】α配置にあるフッ素原子を２位に導入する
には（式（ＩＸ）中の置換基Ｒ^２）、Ｒ^２およびＲ^３が
両方とも水素である式（ＩＸ）の対応する化合物から誘
導されるエノラートまたはシリルエノールエーテルを、
適当な求電子的フッ素化剤、例えば１−フルオロ−２，
４，６−トリメチルピリジニウムトリフラート（Ｉｈａ
ｒａ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａ
ｎｓ．１，１９９０，２３５７）またはＮ−フルオロ、
Ｎ−クロロメチルトリエチレンジアミンビス（テトラフ
ルオロボレートと反応させる。エノラートまたはシリル
エノール

【００４０】エーテルと元素状臭素との反応により同様
にして臭素原子をα配置に加えることができる（Ｋｉｅ
ｓｅｗｅｔｔｅｒおよびＭａｒｇａｒａｔｈａ，Ｈｅｌ
ｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１９８５，６８，２３５
０）。式（ＩＸ）の２−α−ブロモラクトンから非求核
的塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕
−７−ウンデセン、との反応によりＨＢｒを脱離させる
ことによりＲ^２とＲ^３が一緒になって二重結合を形成す
る式（ＩＸ）の化合物をつくることができる。

【００４１】Ｒ^２およびＲ^３が水素である式（ＩＸ）の
チオラクトンを、塩基性条件下で、例えば３−フェニル
−２−フェニルスルホニルオキサジリジンを用いること
によりヒドロキシル化すれば式（ＩＸ）の２−α−ヒド
ロキシラクトンを得ることができる（Ｖｉｓｈｗａｋａ
ｒｍａ等、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，１９８８、６６、２０
３；Ｄａｖｉｓ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８
４，４９，３２４１）。式（ＩＸ）の２−α−ヒドロキ
シラクトンとジエチルアミノスルフルトリフルオリドと
の反応は反転を伴なって式（ＩＸ）の２−β−フルオロ
ラクトンに導くように起こる。

【００４２】基Ｒ^２は、２−α−配置を有する実質的に
唯一のエピマーへと導く立体特異的な方法で、式（Ｉ
Ｘ）のチオ糖環へ導入することか好ましい。前記の通
り、保護基Ｐ^１が比較的かさ高な基である場合にはこれ
は基Ｒ^２の導入に望む方向で影響を及ぼすかもしれな
い。しかし、もし基Ｒ^２、例えば硫黄またはセレン含有
リガンド、例えば−ＳＰｈまたは−ＳｅＰｈ、をチオ糖
環の２位へ非立体特異的な仕方で導入すると、

【００４３】このようにして生じたα−およびβ−エピ
マーの混合物はクロマトグラフイーを用いて、例えばフ
ラッシュカラム上で適当な溶媒勾配を用いることにより
分離することもできる。２−β−エピマーを塩基、例え
ばジエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕−７−ウンデセンで処理し、続いて分離を行な
うと、かさ高な基Ｐ^１の影響の結果として２−α−エピ
マーが得られる（Ｃｈｕ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，，
１９９０，５５，１４１８）、

【００４４】式（ＩＩ）および（ＩＸ）の７−チオラク
トンを４′−チオヌクレオシドに変換するためには、先
ずカルボニル基を適当な脱離基に変え、次に得られた化
合物を適当なプリンまたはピリミジン塩基と反応させ
る。

【００４５】このようにして、例えば式（ＩＩＡ）また
は式（ＩＸ）の化合物は、それぞれ式（ＩＩＡ）Ｌまた
は（ＩＸ）Ｌ、

【化２５】式中、Ｐ^１、Ｅ、Ｒ^２およびＲ^３は上で定義した通りで
あり、Ｌは脱離基、例えばアシルオキシ基、例えばＣ_１
〜_４アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、オルガノ
スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシま
たはＰ−トルエンスルホニルオキシ、アルコキシ基、例
えばメトキシ、あるいはハロゲン、例えば塩素である、
を有する化合物へ変換される。この変換は、例えば式

【００４６】（ＩＩＡ）または（ＩＸ）の出発化合物
を、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムでの処理に
より還元してそのカルボニル基をヒドロキシル基に変
え、次に得られたチオラクトールをエステル化またはエ
ーテル化またはハロゲン化することにより行なうことが
できる。次に得られた式（ＩＩＡ）Ｌまたは（ＩＸ）Ｌ
の化合物を、任意に保護されたピリミジンまたはプリン
塩基と反応させて対応するヌクレオシドをつくることが
できる。

【００４７】本発明によれば、ヌクレオシド結合の形成
は実質的に単一アノマーの形の４′−チオヌクレオシド
へと導くように実施できる。このような手順に対するγ
−ラクトン中間体は、２位の置換基Ｅがα配置にあり、
そして生ずるヌクレオシドが主としてβ配置となるよう
な配向基である式（ＩＩＡ）の化合物である。即ち、γ
−ラクトンは式（ＩＩＢ）、

【化２６】式中、Ｚは配向基であり、Ｐ^１は上で定義した通りであ
る、を有する化合物である。

【００４８】式（ＩＩＢ）のγ−チオラクトンは式（Ｉ
Ｘ）の化合物から式（ＩＩＢ）に示した方向で配向基Ｚ
を導入することによりつくりうる。一般に基Ｚは入って
くる塩基を望む立体化学的配置に配向させる。このこと
に関連して、スルフェニル基に対してはＷｉｌｓｏｎ
＆Ｌｉｏｔｔａ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ
ｅｒｓ，１９９０、３１、１８１５およびセレニル基に
ついてはＣｈｕ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９
０、５５、１４１８を参照できる。特に適当な基Ｚはフ
ェニルセレニルであり、この基は式（ＩＸ）の化合物へ
保護基Ｐ^１により影響される方向で導入できる。

【００４９】式（ＩＩＢ）の化合物は、例えば水素化ジ
イソブチルアルミニウムのような通常の試薬を用いてカ
ルボニル基を還元することにより式（ＸＩＩ）、

【化２７】を有するチオラクトールのアノマーの混合物へ変換でき
る。

【００５０】次に式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ
Ａ）Ｌおよび（ＩＸ）Ｌを有する化合物の製造に対して
述べた通り、例えば標準的な条件下で（例えば、ピリジ
ン中で無水酢酸）アシル化してＬがアシルオキシ基であ
る化合物、例えばアセテートをつくることにより、式
（Ｘ），

【化２８】式中、Ｌ、ＺおよびＰ^１は上で定義した通りである、を
有する化合物へ変換できる。

【００５１】本発明は式（ＶＩＡ）、（ＶＩ）または
（ＸＩ）、

【化２９】式中、Ｂ、Ｅ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＺは上で定義した通り
である、を有する４′−チオヌクレオシドの製造法を更
に提供するものであり、式Ｂ−Ｈを有する任意に保護さ
れたピリミジンまたはプリン塩基をそれぞれ上で定義し
た式（ＩＩＡ）Ｌ、（ＩＸ）Ｌまたは（Ｘ）の化合物と
反応させ、その後保護基（複数のことがある）を除去す
ることからなる。

【００５２】この塩基は一般にＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ
（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９８１，１１４，１２３４）
の方法に準じて官能基をカップリングにより保護した形
で使用されるであろう。例えば、塩基がチミンである場
合、このような保護誘導体は式（ＶＩＩＩ）、

【化３０】式中、Ｐ^２およびＰ^３は同じでも異なってもよく、エー
テルまたはシリルエーテル保護基、例えばトリメチルシ
リル、のような適当な保護基である、を有する化合物で
ある。

【００５３】式（ＩＩＡ）Ｌ、（ＩＸ）Ｌまたは（Ｘ）
の化合物と塩基との反応は、ノナフルオロブタンスルホ
ン酸またはルイス酸触媒、例えば塩化スズ（ＩＶ）、水
銀（ＩＩ）塩またはトリメチルシリルトリフレートの存
在下で実施できる。この反応はアセトニトリルまたはク
ロロアルカンといった適当な溶媒中、例えば０℃から室
温までの温度で実施できる。

【００５４】基Ｚはヌクレオシド結合の形成後式（Ｘ
Ｉ）の４′−チオヌクレオシドから任意に除去できる。
例えば、フェニルセレニルのようなＺは、Ｚがフェニル
セレニルである式（ＸＩ）の化合物を、還元条件下で、
例えば水素トリブチルスズおよびトリエチルボランを使
用して（Ｎｏｚａｋｉ等、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬ
ｅｔｔｅｒｓ，１９８８，２９，６１２５参照）Ｒ^２お
よびＲ^３が両方とも水素である式（ＶＩ）の対応する化
合物へ変換することにより除去できる。また基ＺはＥが
フェニルセレニルである式（ＩＩ）の化合物に対する対
応した反応について前述したように酸化条件下で除去す
ることもできる。他の置換基Ｒ^２およびＲ^３は、共役付
加を必要とする反応を除き式（ＩＩＡ）のγ−チオラク
トンを式（ＩＸ）のγ−チオラクトンへ変換する対応す
る反応について前述した方法と同様にして、ヌクレオシ
ド結合の形成後チオ糖環に導入できる。

【００５５】標準的な条件下で、Ｅが−ＣＯ_２Ｍｅであ
る式（ＩＩＡ）の化合物を水素化ジイソブチルアルミニ
ウムで還元すると、式（ＸＩＩＩ）、

【化３１】を有する化合物が２−α／βエピマーの混合物として得
られ、このものはクロマトグラフィーにより分けること
ができる。式（ＸＩＩＩ）の化合物は化合物（ＸＩＩ）
に対して述べた方法と同様の方法によって４′−チオヌ
クレオシドに変換できる。

【００５６】本発明のもう一つの具体例によれば、式
（ＩＩＡ）Ｌまたは（ＩＸ）Ｌの化合物と塩基とからヌ
クレオシド結合をつくる反応は、Ｃ−１′位における配
向に影響しない、従ってアノマー混合物としての４′−
チオヌクレオシドへと導く方法で実施できる。このよう
に、式（ＩＩＡ）または（ＩＸ）のγ−チオラクトン中
のカルボニルを上記のようにして適当な脱離基、例えば
アシル基に変換できる。得られた化合物を次にこの場合
にも上記の方法で、しかしＣ−１′における配向に影響
を与える配向基Ｚの存在しない状態で、適当なプリンま
たはピリミジン塩基と反応させる。この結果生ずる４′
−チオヌクレオシドはアノマー混合物として得られるで
あろう。もし単一のアノマーを必要とするのであれば、
この混合物を通常の技術、例えばフラッシュカラム上で
適当な溶媒勾配を用いることにより、分離できる。

【００５７】４（Ｒ）絶対配置をもつ式（ＩＩ）のγ−
チオラクトン、即ち式（ＩＩＣ）、

【化３２】式中、Ｐ^１およびＥは上で定義した通りである、を有す
る化合物は、式（ＸＩＶ）、

【化３３】式中、Ｐ^１およびＢは上で定義した通りであり、Ｒ^４お
よびＲ^５はチオ糖部分上の適当な置換基である、例えば
Ｒ^４とＲ^５は両方とも水素を表わす、Ｒ^４とＲ^５とが一
緒に結合して＝Ｏを表わす、Ｒ^４は水素で、Ｒ^５は−Ｏ
Ｈまたは保護されたヒドロキシル基であり、あるいはＲ
^４は−ＯＨまたは保護されたヒドロキシル基で、Ｒ^５は
水素である、を有する３′−チオヌクレオシドの合成に
特に適している。

【００５８】保護基Ｐ^１および塩基Ｂは、例えば前記の
ものでよく、Ｐ^１はなるべくはｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリルがよい。適当なヒドロキシル保護基は前記と
同じであり、この場合にも保護基の大きさが重要とな
る。

【００５９】式（ＸＩＶ）の化合物はチオラクトン（Ｉ
ＩＤ）、

【化３４】式中、Ｚ′は脱離基、例えばブロモ、またはアルキル−
またはアリールスルホニルエステルである、から製造で
きる。上記の構造（ＩＩＢ）および（ＩＩＤ）は鏡像異
性である。

【００６０】Ｚ′が臭素またはＺ′がヒドロキシルであ
る式（ＩＩＤ）の化合物は鏡像異性化合物（式（ＩＩ
Ｂ）から誘導される２−α−ヒドロキシラクトンおよび
２−α−ブロモラクトン）に対して前述した方法と同じ
方法でつくることができる。得られたＺ′がヒドロキシ
である式（ＩＩＤ）の化合物は標準的条件下（例えばピ
リジンと共にメタンスルホニルクロリド）で対応するス
ルホニルエステルに変換できる。

【００６１】Ｒ^４とＲ^５が一緒に結合して＝Ｏを表わす
式（ＸＩＶ）のヌクレオシドは、適当な塩基性条件（例
えば、炭酸カリウムとジメチルスルホキシド）の下で式
（ＩＩＤ）の化合物を未保護塩基Ｂと反応させることに
よりつくりうる（Ｊｏｎｅｓ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９９１，３２，２４７）。この
カルボニル基は、例えば水素化ジイソブチルアルミニウ
ムを用いる標準的な条件下で還元することにより、Ｒ^４
およびＲ^５の一つが水素で他がヒドロキシルである式
（ＸＩＶ）の化合物のアノマー混合物に還元できる。

【００６２】上記の通り、式（ＩＩ）の化合物中の基Ｅ
を塩基Ｂから誘導される残基とすることも可能である。
本発明のこの具体例によると、絶対配置が（Ｓ）である
式（ＩＩＩ）のチイランとＥが核酸塩基Ｂから誘導され
た残基である式（ＩＶ）の化合物との反応により、式
（ＸＩＶ）の化合物を直接つくることができる。

【００６３】Ｅがヌクレオシドのプリンまたはピリミジ
ン塩基から誘導される残基である式（ＩＶ）の化合物
は、適当な条件（例えば、テトラヒドロフラン中炭酸カ
リウム）の下で、塩基Ｂをα−ハロ酢酸エステル、例え
ばアリール、アルキルまたはシクロアルキルエステルと
反応させることによりつくることができる。

【００６４】本発明の更に一つの面によると、本発明は
３′−または４′−チオヌクレオシドの合成中間体とし
て、式（ＩＩ）の化合物、とりわけ式（ＩＩＡ）と（Ｉ
ＩＣ）のジアステレオマー混合物および式（ＩＩＢ）と
（ＩＩＤ）の鏡像異性体混合物を使用する方法ならびに
式（ＩＸ）と（ＸＩＩＩ）の関連化合物（すべて上記の
通り）を使用する方法を提供する。

【００６５】式（ＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸ）Ｌ、とり
わけ実質的にホモキラル形のもの、例えば（ＩＩＡ）、
（ＩＩＡ）Ｌ、（ＩＩＢ）、（ＸＩＩ）および（Ｘ）は
新規化合物であり、更に本発明の特徴をなす。

【００６６】４′−チオヌクレオシドの製造の最終段階
は、一般に保護基Ｐ^１の除去であろう。この基は通常の
条件、例えば三臭化ホウ素開裂（Ｐ^１＝ＣＨ_２アリー
ル）、加水分解（Ｐ^１＝テトラヒドロピラン−２−イ
ル）あるいはフツ化物イオン開裂（Ｐ^１＝シリル）を用
いることにより除去できる。

【００６７】４′−チオヌクレオシド形成に用いられる
任意に置換されたプリンおよびピリミジン塩基は一般に
公知の化合物であり、市販されているかまたは既知法に
より調製できる。

【００６８】本発明を下記の実験手順を採用した以下の
製造例および実施例により更に説明する。試薬（キラル
なグリシドール類を含む）はＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍ
ｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，ギリンガム、ドーセット、
英国から購入したが、ただし４−ジメチルアミノピリジ
ンおよびシリカ上フッ化テトラブチルアンモニウムはＦ
ｌｕｋａ、Ｇｌｏｓｓｏｐ、英国から購入し、Ｎ−フル
オロ、Ｎ−クロロメチルトリエチレンジアミンビス（テ
トラフルオロボ

【００６９】レート）〔Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商
標）〕はＡｉｒＰｒｏｄｕｃｔｓａｎｄＣｈｅｍ
ｉｃａｌｓｐｌｃ，Ｗａｌｔｏｎ−ｏｎ−Ｔｈａｍｅ
ｓ，英国から得た。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は水
素化アルミニウムリチウム上で乾燥し蒸留した。アセト
ニトリルも同様に水素化カルシウム上で処理した。他の
すべての溶媒はモレキュラーシーブ上に貯えた。「ペト
ロール」という用語は４０から６０℃で集められた留出
液を指す。有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。

【００７０】

【実施例】製造例１（Ｒ）−（テトラブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）−チイラン（ｉ）（Ｓ）−（テトラブチルジフェニルシリルグリシ
ドール

【００７１】窒素下で０℃に冷却したジクロロメタン
（１５０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシ
ラン（１９．５ｇ、７０．０ミリモル）、イミダゾール
（４．８２ｇ、７０．９ミリモル）、および４−ジメチ
ルアミノピリジン（０．４１ｇ、３．３ミリモル）の溶
液へ、ジクロロメタン４０ｍｌ中Ｓ−（−）−グリシド
ール（５ｇ）を滴加した。２．５時間後反応が終了し
た。溶液を水洗し、黒い抽出液を合わせ、次に氷冷した
１ＮＨＣ１（×２）、水および塩水で洗浄した。乾燥
後、溶液を蒸発させ、次の試薬で直接処理した。

【００７２】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ
_Ｈ，１．０５（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），２．６０と２．
７５（各１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３），３．１０（１Ｈ，ｍ，
Ｈ−２），３．７０と３．８５（各１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
１），７．４０〜７．７０（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。

【００７３】（ｉｉ）（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシ−メチル）−チイラン製造例１（ｉ）から得た粗製（Ｓ）−シリルグリシドー
ル（６７．５ミリモル）をメタノール３００ｍｌに溶か
し、これにチオ尿素（５．１３ｇ、６７．５ミリモル）
を一時に加えた。溶液を１４時間かきまぜ、その後溶媒
を蒸発させた。残留物をエーテルにとり、水（×２）お
よび塩水で洗浄し、次に乾燥し、蒸発させた。残留物を
純ペトロールで溶離するフラッシュカラムで精製し、純
粋なチイランを低粘性油として得た。

【００７４】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ
_Ｈ，１．０５（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），２．１０と２．
４５（各１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３），３．０５（１Ｈ，ｍ，
Ｈ−２），３．５５と３．９５（各１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
１），７・４０〜７．７０（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。ＣＤスペクトル（ヘキサン）２６１（−６．９）ｎｍ。

【００７５】例１４−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シ−メチル）−４−チオ−ブタノラクトン（ｉ）２−カルボキシメチル−４−（Ｓ）−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−４−チオ
−ブタノラクトン

【００７６】乾燥ＴＨＦ７５ｍｌ中マロン酸ジメチル
（６．６ｇ、５０ミリモル）を、ＴＨＦ２５０ｍｌ中ナ
トリウムビス（トリメチルジシリル）アミド（５０．
１ミリモル）の溶液へ室温で滴加した。添加終了後、Ｔ
ＨＦ４００ｍｌ中製造例１（ｉｉ）から得たチイラン
（１３．７ｇ、４１．８ミリモル）を一時に加え、溶液
を８０時間還流した。冷却後、溶液を濃縮し、残留物を
エーテルと飽和塩化アンモニウムとの間に分配した。二
番目の抽出液を合わせ、水次に塩水で洗浄した後乾燥
し、蒸発させた。残留物をシリカ上でカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、１０〜３０％エーテル／ペトロールの
勾配で溶離することにより若干の未反応チイラン＋ラク
トンを得た。

【００７７】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ
_Ｈ，１．０５（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），２．３０〜２．
７０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２／３），３．６０〜４．１０
（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４／５），３．７５（３Ｈ，ｓ，ＯＭ
ｅ），７．４０〜７．７０（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。

【００７８】微量分析：実測値：Ｃ，６４．４２；Ｈ，
６．５８。Ｃ２３Ｈ２８Ｏ４ＳＳｉに対する計算値：
Ｃ，６４・４５；Ｈ，６．５８％。

【００７９】（ｉｉ）４−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシ−メチル）−４−チオ−ブタ
ノラクトン

【００８０】例１（ｉ）から得たカルボキシメチルラク
トンをジメチルスルホキシド７５ｍｌに溶かし、これに
塩水２０滴を加えた。１７０℃において２時間後に反応
が終了した。冷却後、反応溶液を直接プレパックシリ
カカラムに移し、ペトロール中エーテル３０％を用いて
表題生成物を溶離した。

【００８１】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ
_Ｈ，１．０５（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），２．０５〜２．
５５（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２／３），３．８０（２Ｈ，ｍ，
Ｈ−５），４．０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），７．４０〜
７．７０（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。ＣＤスペクトル（ＥｔＯＨ）２３１（＋１．２）ｎｍ。

【００８２】微量分析：実測値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，
６．９４。Ｃ_２１Ｈ_２６Ｏ_２ＳＳｉに対する計算値：
Ｃ，６８．０６；Ｈ，７．０７％。

【００８３】例２４−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シ−メチル）−２−（Ｒ）−フェニルセレニル−４−チ
オ−ブタノラクトン

【００８４】乾燥ＴＨＦ４５ｍｌ中例１（ｉｉ）から得
た４−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシ−メチル）−４−チオ−ブタノラクトン（５．２５
ｇ、１４．２ミリモル）を、ＴＨＦ中リチウムヘキサ
メチルジシルアジドの１Ｍ溶液（１５．６ｍｌ）へ、窒
素下で−７８℃において（この温度は反応中ずっと維持
した）滴加した。添加終了後この溶液を１時間かきま
ぜ、次にトリメチルシリルクロリド（１．６９ｇ、１
５．６ミリモル）を一時に加え、２時間かきまぜた。こ
の時点で中間体シリレノールエーテルへＴＨＦ

【００８５】６０ｍｌ中臭化フェニルセレニル（３．６
８ｇ、１５．６ミリモル）をゆっくり加え、反応物を更
に１時間かきまぜた後室温に戻した。混合物を水中に注
ぎ、エーテルで３回抽出した。これらの合わせた抽出液
を塩水で２回洗浄し、蒸発させた。得られたシロップを
０〜１０％エーテル／ペトロール勾配でフラッシュカラ
ムを溶離することにより精製し表題化合物を得た。

【００８６】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ
_Ｈ，１．０５（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），２．３５（２
Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．７５〜３．８５（４Ｈ，ｍ，Ｈ
−２／４／５），７．３０〜７．６５（１５Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ−Ｈ）。

【００８７】例３１−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フェニルセレ
ニル−４−チオ−α／β−Ｄ−リボフラノース

【００８８】例２から得られた４−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ−メチル）−２−
（Ｒ）−フェニルセレニル−４−チオブタノラクトン
（７．５ミリモル）を、乾燥トルエン１００ｍｌ中−７
８℃においてジイソブチルアルミニウムヒドリド（７．
９ミリモル）により３時間にわたって還元した。その後
飽和塩化アンモニウム１００ｍｌで反応を失活させ、１
時間激しくかきまぜた。Ｈｙｆｌｏ（商標）パッドに通
して濾過した後、有機層を分離し、塩水で２回洗浄し、

【００８９】乾燥し、蒸発させた。この粗製ラクトール
をジクロロメタン２００ｍｌに溶かし、４−ジメチルア
ミノピリジン（１．０ｇ、８．２５ミリモル）および無
水酢酸（０．８４ｇ、８．２５ミリモル）で処理した。
反応は室温において２時間で終了した。次に溶液を水、
硫酸銅、水そして次に塩水で順次洗浄し、乾燥し、蒸発
させた。フラッシュカラム上で／エーテル／ペトロール
の適当な勾配により精製を行なった。

【００９０】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ
_Ｈ，１．００と１．０５（９Ｈ，２ｓ，ＣＭｅ_３），
１．９５と２．１０（３Ｈ，２ｓ，ＣＨ_３ＣＯ），２．
３０〜２．７０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．４５〜３．
９５（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２／４／５），６．１０と６．１
５（１Ｈ，２ｄ，Ｈ−１），７．４０〜７．７０（１５
Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。

【００９１】例４５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−
３′−デオキシ−２′−α−フェニルセレニル−４′−
チオ−β−Ｄ−チミジン

【００９２】塩化トリメチルシリル５滴を含むヘキサメ
チルジシラジン（４０ｍｌ）中でチミジン（４．７ミリ
モル）を全溶するまで（約３時間、溶解を助けるため少
量の硫酸アンモニウムを加えることができる）窒素下で
還流した。次に蒸留により溶媒を除去した。次に、例３
から得られた１−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−
ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−
フェニルセレニル−４−チオ−α／β−Ｄ−リボフラノ
ース（２．３５ミリモル）を

【００９３】窒素で掃気したビスシリル化塩基へ乾燥ア
セトニトリル中の溶液として加え、０℃に冷却した。こ
の混合物へ、塩化スズ（ＩＶ）（０．９２ｇ、３．５ミ
リモル）を更に２０ｍｌのアセトニトリル中に溶かして
滴加し、反応物を０℃に３０分保った。酢酸エチルおよ
び飽和重炭酸ナトリウムの両方を１００ｍｌずつ加え、
混合物を激しくかきませた。次に、この懸濁液を

【００９４】Ｈｙｆｌｏに通して濾過し、有機層を塩水
で２回洗浄し、乾燥し、次に蒸発させ、エーテル−ペト
ロール（１：１）で溶離するフラッシュカラムで精製し
て表題化合物を得た。

【００９５】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ
_Ｈ，１．０５（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），１．６０（３
Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．１５と２．５５（各１Ｈ，ｍ，Ｈ
−３′），３．７０（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２′／４′／
５′），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′），７．０５
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６），７．２５〜７．７０（１５Ｈ，
ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．７５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。赤外スペクトル ν_ｍａｘ（ＫＢｒディスク）３２０
０，１６８９ｃｍ^−１。

【００９６】例５５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−
３′−デオキシ−４′−チオ−β−Ｄ−チミジン

【００９７】例５から得た５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリル）−３′−デオキシ−２′−α−フ
ェニルセレニル−４′−チオ−β−Ｄ−チミジン（４２
４ｍｇ、０．６７ミリモル）をアルゴン下でガス抜きし
たベンゼン（１５ｍｌ）に溶かし、これにトリエチルボ
ラン（ヘキサン溶液、１．１当量）を加えた。この混合
物へ水素化トリブチルスズ（２１３ｍｇ、０．７３ミリ
モル）を更に６ｍｌのガス抜きベンゼンに溶かして滴加
した。反応は室温で更に３０分で終了した。

【００９８】飽和塩化アンモニウムを加えて反応を失活
させ、層を分離し、有機層を塩水で２回洗浄し、乾燥
し、蒸発させた。残留物を１：１エーテル／ペトロール
で溶離するフラッシュカラムで精製し表題化合物を得
た。

【００９９】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ
_Ｈ，１．０５（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），１．８０（３
Ｈ，ｄ，Ｍｅ），１．９０〜２．４０（４Ｈ，ｍ，Ｈ−
２′／３′），３．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４′），３．
８５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），６．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ
−１′），７．３５〜７．７５（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ），７．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），８．３０（１
Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。

【０１００】例６５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−
２′，３′−ジデヒドロ−３′−デオキシ−４′−チオ
−β−Ｄ−チミジン

【０１０１】例４から得た５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリル）−３′−デオキシ−２′−ａ−フ
ェニルセレニル−４′−チオ−β−Ｄ−チミジン（１．
０５ｇ、１．６９ミリモル）を乾燥ジクロロメタンに溶
かし、窒素下で−２０℃に冷却した。これにｍ−クロロ
ペルオキシ安息香酸（０．３５ｇ、１．２当量）を一時
に加え、反応の進行中この温度に保った（４５分）。５
当量のピリジンを

【０１０２】加え、溶液を１時間にわたり室温まであた
ためた。ジクロロメタンで希釈後、溶液を水、硫酸銅
（×２）、重炭酸ナトリウム（×２）、水および塩水で
順次洗浄した後、乾燥し、蒸発させた。この残留物を
１：１エーテル／ペトロールで溶離するフラッシュカラ
ム上で精製して表題化合物を得た。

【０１０３】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ
_Ｈ，１．０５（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），１．７０（３
Ｈ，ｄ，Ｍｅ）３．８５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），４．
４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４′），５．７５と６．３０（各
１Ｈ，ｍ，Ｈ−２′／３′），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｈ
−６），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１′），７．５５
〜７．７０（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．０５（１
Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。

【０１０４】微量分析：実測値：Ｃ，６４．８９；Ｈ，
６．３０；Ｎ，５．７３。Ｃ_２６Ｈ_３０Ｏ_３Ｎ_２ＳＳｉに対する計算値：Ｃ，６
５．２４；Ｈ，６．３２；Ｎ，５．８５％。

【０１０５】例７３′−デオキシ−４′−チオ−β−Ｄ−チミジン

【０１０６】例５から得た５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリル）−３′−デオキシ−４′−チオ−
β−Ｄ−チミジンを、シリカゲル上に支持したフッ化テ
トラブチルアンモニウム（１．１当量）のＴＨＦ懸濁液
中室温で１時間かきまぜ、ｔ１ｃ（純エーテル）により
反応の終点を明確にした。更に少量のシリカを加え、溶
媒を蒸発させ、懸濁系を短いシリカパッド上においた。
生成物をクロロホルム中５％エタノールで溶出し、エタ
ノールから再結晶することができた。

【０１０７】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ
_Ｈ，１．９０（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），１．９５〜２．４０
（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２′／３′），３．７０（１Ｈ，ｍ，
Ｈ−４′），３．９５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），６．３
０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１′），７．８５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
６），８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。赤外スペクトル ν_ｍａｘ（ＫＢｒジスク）３４２２，
３２５０，１６８６ｃｍ^−１。

【０１０８】例８２′，３′−ジデヒドロ−３′−デオキシ−４′−チオ
−β−Ｄ−チミジン

【０１０９】例５の方法を用いて例６の表題化合物から
得た。

【０１１０】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ
_Ｈ，１．９０（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ）３．８０と３．９５
（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），４．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
４′），５．７０と６．２５（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−２′／
３′），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１′），７．４５
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ
Ｈ）。ＣＤスペクトル（ＥｔＯＨ）２６４（−９．６８）ｎ
ｍ。

【０１１１】例９１−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリル）−２，３−ジデオキシ−４−チオ−α／β
−Ｄ−リボフラノース

【０１１２】例３の手順を用いて例１（ｉｉ）の生成物
から得た。

【０１１３】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ
_Ｈ，１．０５（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），１．９０〜２．
３５（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２／３），２．００と２．０５
（３Ｈ，２ｓ，ＣＨ_３ＣＯ），３．４５〜３．８５（３
Ｈ，ｍ，Ｈ−４／５），６．１０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
１），７．４０〜７．７０（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。赤外スペクトル ν_ｍａｘ（ニートフイルム）１７３５
ｃｍ^−１。

【０１１４】例１０５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−
２′，３′−ジデオキシ−４′−チオ−Ｄ−ウリジン

【０１１５】例４の手順を用い、続いて適当なエーテル
／ペトロール勾配を用いるクロマトグラフィーによっ
て、例９の１−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−４−チ
オ−α／β−Ｄ−リボフラノースおよび適当なビスシリ
ル化塩基から得た。

【０１１６】β−アノマー^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ，１．０５
（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），１．８５〜２．４０（４Ｈ，
ｍ，Ｈ−２′／３′），３．７０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
４′），３．９０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），５．５５
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５），６．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
１′），７．３５〜７．７５（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６），９．５０（１
Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。赤外スペクトル ν_ｍａｘ（ＫＢｒディスク）３２５
０，１６８８ｃｍ^−１。

【０１１７】α−アノマー^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ，１．０５
（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），１．９０〜２．４０（４Ｈ，
ｍ，Ｈ−２′／３′），３．６５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−
５′），３．８５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４′），５．８０
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５），６．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
１′），７．３５〜７．７５（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６）９．００（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，ＮＨ）。赤外スペクトル ν_ｍａｘ（ＫＢｒディスク）３２５
０，１６８８ｃｍ^−１。

【０１１８】微量分析：実測値：Ｃ，６４．５９；Ｈ，
６．６１；Ｎ，５．９１。Ｃ_２５Ｈ_３０Ｏ_３Ｎ_２ＳＳｉに対する計算値：Ｃ，６
４．３４；Ｈ，６．４８；Ｎ，６．００％。

【０１１９】例１１２′，３′−ジデオキシ−４′−チオ−β−Ｄ−ウリジ
ン

【０１２０】例７の方法により例１０のβアノマー生成
物から得た。

【０１２１】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ_Ｈ，１．８０〜２．３０（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２′
／３′），３．４５〜３．７５（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４′／
５′），５，１０（１Ｈ，ｂｒｍ，ＯＨ），５．６５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５），６．１０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
１′），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６），１１．３０
（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。赤外スペクトル ν_ｍａｘ（ＫＢｒディスク）３５２
０，３２５０，および１６８０ｃｍ^−１。

【０１２２】例１２５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２，３−
ジデヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−チオ−Ｄ−リボ
ノラクトン

【０１２３】例６の方法により例２の４−（Ｓ）−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−メチル）−２
−（Ｒ）−フェニルセレニル−４−チオ−ブタノラクト
ンから得た。

【０１２４】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ
_Ｈ，１．０５（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），３．９０（２
Ｈ，ｍ，Ｈ−５），４．６０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），
６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２），７．３０〜７．６５
（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ
−３）。

【０１２５】例１３５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−
２′，３′−ジデオキシ−４′−チオ−α／β−シチジ
ン

【０１２６】例９の生成物（１．２４ｇ、３．０ミリモ
ル）、シトシン（５０２ｍｇ、４．５ミリモル）および
ノナフルオロブタンスルホン酸カリウム（３．６５ｇ、
１０．８ミリモル）を、窒素下で乾燥アセトニトリル
（４０ｍｌ）中に一緒に懸濁させた。これにヘキサメチ
ルジシラザン（６３１μｌ、３ミリモル）および塩化ト
リメチルシリル（１．７５ｍｌ、１３．８ミリモル）を
各々一時に加えた。

【０１２７】得られた混合物を室温で１５時間激しくか
きまぜ、その後、これをジクロロメタンと飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液との間に分配した。ジクロロメタンによ
る黒い抽出液と有機部分を合わせ、塩水で洗浄し、次に
乾燥し蒸発させた。クロロホルム／メタノール／アンモ
ニア水（９３：７：１）を用いて溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、表題アノマーを分離し
た。

【０１２８】β−アノマー：^１ＨＮＭＲスペクトル
（ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ，１．０５（９Ｈ，ｓ，ＣＭ
ｅ_３），１．８０−２．４０（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２′／
３′），３．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４′），３．８５
（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
５）５．９０（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ_２），６．３５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１′），７．４０（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ），７．７０（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．０５（１
Ｈ，ｄ，Ｈ−６）。

【０１２９】α−アノマー：^１ＨＮＭＲスペクトル
（ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ，１．０５（９Ｈ，ｓ，ＣＭ
ｅ_３），１．８０−２．４０（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２′／
３′），３．６５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），３．８０
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４′），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
５），５．９０（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ２），６．３０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１′），７．４０（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ），７．６５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．９５（１
Ｈ，ｄ，Ｈ−６）。

【０１３０】例１４２′，３′−ジデオキシ−４′−チオ−β−Ｄ−シチジ
ン

【０１３１】例１３のβ−アノマー生成物（１４０ｍ
ｇ、０．３０ミリモル）をＴＨＦに溶かし、例７の方法
に従い処理した。短いシリカパッドからクロロホルム／
メタノール／アンモニア水（９３：７：１）で溶離する
ことにより精製し、その後分取逆相ＨＰＬＣ次に凍結乾
燥することにより表題生成物を白色凍結乾燥物として得
た。

【０１３２】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ_Ｈ，１．８０−２．２０（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２′
／３′），３．５０−３．７５（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４′／
５′），５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），５．８５
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
１′），７．３０と７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ，−ＮＨ
_２），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６）。赤外スペクトル ν_ｍａｘ（ＫＢｒディスク）３３３
７，３１９０，１７１８および１６４５ｃｍ^−１。

【０１３３】例１５４−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
−メチル）−２−（Ｒ／Ｓ）−フルオロ−４−チオ−ブ
タノラクトン

【０１３４】例１（ｉｉ）から得た生成物（１．１１
ｇ、３．０ミリモル）を窒素下に−７８℃でリチウム
ヘキサメチルジシラジド（３．３ミリモル）と１時間か
きまぜた。この溶液へトリメチルシリルトリフルオロ
アセテートを加え、反応物を室温に戻るまで２時間かき
まぜた。これに乾燥アセトニトリル（３０ｍｌ）中Ｎ−
フルオロ、Ｎ−クロロメチルトリエチレンジアミン
ビス（テトラフルオロボレート）の溶液を加え、混合物
を窒素下で４５分かきまぜた。得られた懸濁液をジエチ
ルエーテルと水との間に分配し、水層をエーテルで２回
抽出し、エーテル部分を合わせて塩水で洗浄し、乾燥
し、蒸発させた。残留物をペトロール中１０％エーテル
で溶

【０１３５】離するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、主として２−（Ｒ）−フルオロジアステレオ
マーとして表題生成物を得たが、これは痕跡量の対応す
る２−（Ｓ）−フルオロジアステレオマーを伴なってい
る。

【０１３６】２−（Ｒ）−フルオロジアステレオマー：
^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ，１．０５
（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），２．４５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−
３），３．８５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５），４．０５（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−４），５．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ−２），
７．４０（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６５（４Ｈ，ｍ，
ＡｒＨ）。赤外スペクトル ν_ｍａｘ（ＫＢｒディスク）１７１８
および１７０３ｃｍ^−１。

【０１３７】微量分析：実測値：Ｃ，６４．９９；Ｈ，
６．６３％；Ｃ_２１Ｈ_２５Ｏ_２ＳＳｉＦに対する計算
値：Ｃ，６４．９１；Ｈ，６．４９％。

【０１３８】２−（Ｓ）−フルオロジアステレオマー：
^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ，１．０５
（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），２．１−２．６５（２Ｈ，
ｍ，Ｈ−３），３．８５（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４／５），
５．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−２），７．４０（６Ｈ，
ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．６５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。

【０１３９】例１６５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３−
デオキシ−４−チオ−Ｄ−リボノラクトン

【０１４０】例１（ｉｉ）から得た生成物（３１５ｍ
ｇ、０．８５ミリモル）を乾燥トルエン（１５ｍｌ）に
溶かし、窒素下で−７８℃に冷却した。カリウムヘキ
サメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ、０．９４ミ
リモル）を一時に加え、−７８℃で１時間かきまぜた。
これに乾燥トルエン（５ｍｌ）中（±）−ｔｒａｎｓ−
２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリ
ジンを一時に加え、反応物を−７８℃で３時間、次に室
温で一晩かきまぜた。粗製混合物を水に注ぎ、トルエン
で２回抽出し、合わせた抽出液を塩水で２回洗浄し、乾
燥し、蒸発させた。１：１ジエチルエーテル／ペトロー
ルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して表題生成物を得た。

【０１４１】^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ，１．０
５（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），２．２０と２．６０（各１
Ｈ，ｍ，Ｈ−３），２．７５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｏ
Ｈ），３．８５（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４／５），４．４５
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），７．４０（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ），７．６５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。赤外スペクトル ν_ｍａｘ（薄膜）３４００および１６
９５ｃｍ^−１。

【０１４２】例１７２−（Ｓ）−ブロモ−４−（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル）−４−チオブタノラク
トン

【０１４３】４−（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル）−４−チオ−ブタノラクトン
（１．１１ｇ、３．０ミリモル）を、例２の方法に従い
対応するシリルエノールエーテルに変換した。得られた
溶液を室温まで温め、溶媒を蒸発させて粗製油状物を
得、これを窒素下に保ち、次にクロロホルム（３０ｍ
ｌ）に溶かし、窒素下で、−１０℃に冷却した。クロロ
ホルム（１０ｍｌ）中臭素（５２８ｍｇ、１．１当量）
を加え、溶液を室温に戻るまで１４時間かきまぜた。次
に溶液を水洗し、逆

【０１４４】抽出し、塩水で２回洗浄し、乾燥し、蒸発
させた。この残留物をペトロール中１０％エーテルで溶
離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表
題生成物を油状物として得た。この油状物は放置すると
結晶化した。

【０１４５】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ
_Ｈ，１．０５（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），２．４５（２
Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．８５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５），
４．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），４．５５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｈ−２），７．４０（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．
６５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。

【０１４６】微量分析：実測値：Ｃ，５６．１６；Ｈ，
５．７１％。Ｃ_２１Ｈ_２５ＢｒＯ_２ＳＳｉに対する計算
値：Ｃ，５６．１１；Ｈ，５．６１％。

【０１４７】例１８４−（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル）−２−（Ｓ）−（６−クロロプリン−９−イ
ル）−４−チオ−ブ夕ノラクトン

【０１４８】乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中例１７の生成物
（３６０ｍｇ、０．８ミリモル）へ窒素下で６−クロロ
プリン（２４８ｍｇ、１．６ミリモル）、１８−クラウ
ン−６（２１２ｍｇ、０．８ミリモル）および炭酸カリ
ウム（２２１ｍｇ、１．６０ミリモル）を加えた。混合
物を７５℃に３時間加熱し、次に水中に注いだ。有機層
を水で４回そして塩水で１回洗浄し、次に乾燥し、蒸発
させた。この残留物をジエチルエーテルで溶離するフラ
ッシュクロマトグラフイーにより精製して表題化合物と
そのＮ−７異性体を３：１の比で得た。

【０１４９】Ｎ−９プリニル置換化合物：^１ＨＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ，１．０５（９Ｈ，ｓ，
ＣＭｅ_３），２．６０と２．８５（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−
３），３．９５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５），４．１５（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−４），５．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２），
７．４０（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．６５（４Ｈ，
ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．０５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８ｐ），
８．７０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２ｐ）。

【０１５０】微量分析：実測値：Ｃ，６０．００；Ｈ，
５．２９：Ｎ，１０．３８％：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_４ＳＯ_２
ＳｉＣｌに対する計算値：Ｃ，５９．７０；Ｈ，５．２
０；Ｎ，１０．７１％。

【０１５１】Ｎ−７プリニル置換化合物：^１ＨＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ，１．０５（９Ｈ，ｓ，
ＣＭｅ_３），２．８５と３．１０（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−
３），４．００（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４／５），５．６５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２），７．４０（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ），７．６５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．９０（１
Ｈ，ｓ，Ｈ−８ｐ），８．７０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２
ｐ）。

【０１５２】例１９９−〔５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フェニルセレノ
−４′−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル〕−６−クロロ
プリン

【０１５３】６−クロロプリン（１．２４ｇ、８．０ミ
リモル）を乾燥トルエン（５０ｍｌ）中でビス（トリメ
チルシリル）アセトアミドと４５分間還流した。溶媒を
蒸発させ、残留物を例３から得た生成物（２．２８ｇ、
４．０ミリモル）を含む乾燥アセトニトリル（７５ｍ
ｌ）に溶かした。混合物を０℃に冷却し、塩化ジエチル
アンモニウム（４ミリモル）の乾燥アセトニトリル（３
０ｍｌ）中の溶液を滴加した。得られた混合物を０℃で
１時間次に室温で１４時間かきませた。重炭酸ナトリウ
ム水溶液および酢酸エチルを加えて懸濁液を得、これを
Ｈｙｆｌｏに通して濾過した。有機層を塩水で２回洗浄
し、次に乾燥し、蒸発させた。残留物を１：１ジエチル
エーテル／ペトロールで溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して表題生成物を得た。

【０１５４】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ
_Ｈ，１．０５（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），２．２５と２．
６０（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′），３．８０（１Ｈ，ｍ，
Ｈ−４′），３．９０と４．０５（各１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
５′），４．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２′），６．１５
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′），７．１０−７．５０（１１
Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．７０（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ），８．１０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），８．５５（１
Ｈ，ｓ，Ｈ−２）。

【０１５５】例２０９−〔５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ル）−２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキ
シ−４′−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル〕−６−クロ
ロプリン

【０１５６】この表題生成物は例６の方法に従い例１９
から得た生成物の処理により得た。

【０１５７】^１ＨＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ_Ｈ，１．０５（９Ｈ，ｓ，ＣＭｅ_３），３．１
０と３．９０（各１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５′），４．６０
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４′），６．４５と６．７０（各１
Ｈ，ｄｔ，Ｈ−２′／３′），７．３５（６Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ−Ｈ），７．６０（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．５０
（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），８．７０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
２）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｈ 19/06 19/16

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（ＩＩ）、【化１】式中、Ｐ^１は保護基または水素であり、Ｅは陰イオン安
定化基である、を有する化合物の製造法において、式Ｉ
ＩＩ、【化２】式中、Ｐ^１は上で定義した通りである、を有する化合物
を、式（ＩＶ）、【化３】式中、Ｅは上で定義した通りであり、Ｒ^１はＣ_１〜_６ア
ルキル、Ｃ_１〜_６シクロアルキルまたはアリールであ
る、を有する化合物と反応させた後、任意に保護基Ｐ^１
を除去することからなる上記方法。
【請求項２】式（ＩＩＩ）のチイランは４（Ｓ）配置
をもつ、４（Ｓ）配置を有する式（ＩＩ）の化合物を製
造するための請求項１記載の方法。
【請求項３】式（ＩＩＩ）のチイランは４（Ｒ）配置
をもつ、４（Ｒ）配置を有する式（ＩＩ）の化合物を製
造するための請求項１記載の方法。
【請求項４】Ｐ^１は水素またはシリル基であり、Ｅは
カルボキシアルキル基である、請求項１，２，または３
に記載の方法。
【請求項５】Ｐ^１は水素、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであ
り、Ｅはカルボキシメチルである、請求項１，２，また
は３に記載の方法。
【請求項６】生ずる式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ
Ｘ）、【化４】式中、Ｒ^２およびＲ^３は両方とも水素である、を有する
化合物に変換する、請求項１から請求項５のいずれか１
項に記載の方法。
【請求項７】つくられた式（ＩＸ）の化合物を、Ｒ^２
がフェニルスルフェニル、フェニルスルフィニル、フェ
ニルスルホニルまたはフェニルセレニルである式（Ｉ
Ｘ）の化合物へ変換する請求項６記載の方法において、（ｉ）塩基処理により対応するエノラートをつくる
か、または塩基およびハロゲン化シリルでの処理により
対応するシレノールエーテルをつくり、次に（ｉｉ）ハロゲン化フェニルスルフェニル、ハロゲン
化フェニルスルフィニル、ハロゲン化フェニルスルホニ
ルまたはハロゲン化フェニルセレニルで処理することか
らなる上記方法。
【請求項８】Ｒ^２がフェニルセレニルである式（Ｉ
Ｘ）の生成物を、Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって二重結
合を形成する式（ＩＸ）の化合物に変換する請求項７記
載の方法において、セレニウム配位子を選択的に酸化す
ることからなる上記方法。
【請求項９】式（ＩＸ）の生成物を、Ｒ^２がフッ素、
臭素またはヒドロキシルである式（ＩＸ）の化合物へ変
換する請求項６記載の方法において、（ｉ）塩基処理により対応するエノラートをつくる
か、または塩基およびハロゲン化シリルでの処理により
対応するシレノールエーテルをつくり、次に（ｉｉ）求電子的フッ素化剤、臭素化剤またはヒドロ
キシ化剤で処理することからなる上記方法。
【請求項１０】実質的にα配置にある置換基Ｒ^２を有
する式（ＩＸ）の生成物を得る、請求項９記載の方法。
【請求項１１】Ｈ−Ｒ^２を脱離させるように式（Ｉ
Ｘ）の生成物を更に反応させることにより、Ｒ^２とＲ^３
が一緒になって二重結合を形成する式（ＩＸ）の生成物
を得る、請求項９または請求項１０記載の方法。
【請求項１２】式（ＩＸ）（式中、Ｒ^２とＲ^３は一緒
になって二重結合を形成する）を有する生成物を更に反
応させて２′位および３′位に酸素を基本とする官能基
を導入する、請求項８または請求項１１のいずれか１項
に記載の方法。
【請求項１３】Ｒ^２がα−ヒドロキシである式（Ｉ
Ｘ）の生成物をジエチルアミノスルフルトリフルオリド
で更に処理してＲ^２がβ−フッ素である式（ＩＸ）の生
成物を得る、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】実質的にα配置の置換基Ｒ^２を有する
式（ＩＸ）の生成物、即ち式（ＩＩＢ）、【化５】式中、Ｐ^１は上で定義した通りであり、Ｚは配向基であ
る、を有する化合物、を得る、請求項７記載の方法。
【請求項１５】式（ＩＩ）、（ＩＸ）または（ＩＩ
Ｂ）の生成物を更に反応させてそれぞれ式（ＩＩＡ）
Ｌ、（ＩＸ）Ｌまたは（Ｘ）、【化６】式中、Ｐ^１、Ｅ、Ｒ^２およびＺは上で定義した通りであ
り、Ｌは脱離基である、を有する化合物を生成させる請
求項１、請求項２、請求項４から１４のいずれか１項に
記載の方法において、（ｉ）カルボニル基をヒドロキシル基に還元し、（ｉｉ）次にこのヒドロキシル基を処理して脱離基を
得ることからなる上記方法。
【請求項１６】式（ＩＩＡ）Ｌ、（ＩＸ）Ｌまたは
（Ｘ）を有する生成物を（任意に保護された形のプリン
またはピリミジン塩基と）更に反応させることにより式
（ＶＩＡ）、（ＶＩ）、または（ＸＩ）、【化７】式中、Ｅ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＺは上で定義した通りであ
り、Ｂはプリンまたはピリミジン塩基である、を有する
４′−チオヌクレオシドを得る請求項１５記載の方法に
おいて、（ｉ）任意に保護された形のプリンまたはピリミジン
塩基で処理し、（ｉｉ）保護基を任意に除去し、（ｉｉｉ）生成物（ＶＩＡ）および（ＶＩ）のαおよび
βアノマーを任意に分離することからなる上記方法。
【請求項１７】式（ＩＩ）の生成物を更に処理して式
（ＸＩＶ）、【化８】式中、Ｐ^１およびＢは上で定義した通りであり、Ｒ^４およびＲ^５は両方とも水素を表わし、Ｒ^４とＲ^５は一緒に結合して＝Ｏを表わし、Ｒ^４は水素、Ｒ^５は−ＯＨまたは保護されたＯＨであ
り、あるいはＲ^４がヒドロキシルまたは保護されたＯＨ
で、Ｒ^５はＨである、を有する３′チオヌクレオシドを
つくる請求項３記載の方法において、（ｉ）式（ＩＩＤ）、【化９】式中、Ｐ^１は上で定義した通りであり、Ｚ′は脱離基で
ある、を有する化合物をつくり、（ｉｉ）任意に保護されたプリンまたはピリミジン塩
基で塩基性条件下に処理し、（ｉｉｉ）標準的手順を用いてカルボニル基を任意に還
元し、（ｉＶ）保護基を任意に除去することからなる上記方
法。
【請求項１８】式（ＩＩＢ）または（ＩＩＤ）、【化１０】式中、Ｐ^１は水素または保護基であり、Ｚは配向基であ
り、Ｚ′は脱離基であるを有する化合物。
【請求項１９】式（ＩＩＡ）または（ＩＩＣ）、【化１１】式中、Ｐ^１は水素またはヒドロキシル保護基であり、Ｅ
は陰イオン安定化基である、を有する化合物。
【請求項２０】単一ジアステレオマーの形にあり式
（ＩＸ）、【化１２】式中、Ｐ^１はＨまたは保護基であり、Ｒ^２はＨ、Ｒ^３はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨまたはＮ_３
であり、Ｒ^２はＯＨまたはＣＨ_２ＯＨで、Ｒ^３はＨ、ＯＨまたは
Ｆであり、Ｒ^２はＦで、Ｒ^３はＨまたはＯＨであり、あるいはＲ^２とＲ^３が一緒になって二重結合を形成する、を有す
る化合物。
【請求項２１】式（ＩＩＡ）Ｌ、（ＩＸ）Ｌまたは
（Ｘ）、【化１３】式中、Ｐ^１、Ｅ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＺは上で定義した通
りであり、Ｌは脱離基である、を有する化合物。
【請求項２２】Ｐ^１は水素、ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリルまたはｔｓｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、
Ｚはフェニルセレニル、Ｚ′はプロモまたはアセトキ
シ、Ｅは−ＣＯ_２ＭｅそしてＬはアセトキシである、請
求項１８、請求項１９、請求項２０または請求項２１の
いずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】式（ＸＩ）、【化１４】式中、ＢおよびＺは上で定義した通りである、を有する
４′−チオヌクレオシドの合成における、請求項１８記
載の式（ＩＩＢ）を有する化合物の使用法。
【請求項２４】請求項１９に定義された式（ＸＩＶ）
を有する３′−チオヌクレオシドの合成における、請求
項１８記載の式（ＩＩＤ）を有する化合物の使用法。
【請求項２５】３′または４′−チオヌクレオシドの
合成中間体としての式（ＩＩＡ）、（ＩＩＣ）または
（ＩＸ）の化合物の使用法。