JPH05170771A - 成人ｔ−細胞白血病／リンパ腫の治療用医薬組成物 - Google Patents
成人ｔ−細胞白血病／リンパ腫の治療用医薬組成物Info
- Publication number
- JPH05170771A JPH05170771A JP4157854A JP15785492A JPH05170771A JP H05170771 A JPH05170771 A JP H05170771A JP 4157854 A JP4157854 A JP 4157854A JP 15785492 A JP15785492 A JP 15785492A JP H05170771 A JPH05170771 A JP H05170771A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rapamycin
- atl
- lymphoma
- cell leukemia
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 成人Ｔ−細胞白血病／リンパ腫の治療用医薬
組成物の提供。 【構成】 抗増殖量のラパマイシンと、医薬担体とから
なることを特徴とする成人Ｔ−細胞白血病／リンパ腫の
治療用医薬組成物。
組成物の提供。 【構成】 抗増殖量のラパマイシンと、医薬担体とから
なることを特徴とする成人Ｔ−細胞白血病／リンパ腫の
治療用医薬組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は成人Ｔ−細胞白血病／リ
ンパ腫（ＡＴＬ）の治療用医薬組成物に関する。
ンパ腫（ＡＴＬ）の治療用医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術または課題】成人Ｔ−細胞白血病／リンパ
腫は迅速かつ不変的に死に至る過程によって特徴付けら
れる攻撃的血液病学疾患である。ＡＴＬの臨床的特徴
は、高カルシウム血症、骨髄浸潤、全身性リンパ節症、
白血病、皮膚関連症、肝脾腫大症および崩壊性骨病変を
包含する。
腫は迅速かつ不変的に死に至る過程によって特徴付けら
れる攻撃的血液病学疾患である。ＡＴＬの臨床的特徴
は、高カルシウム血症、骨髄浸潤、全身性リンパ節症、
白血病、皮膚関連症、肝脾腫大症および崩壊性骨病変を
包含する。
【０００３】ヒトＴリンパ球性ウイルス１（ＨＴＬＶ−
１）はＡＴＬの病因因子である。ＨＴＬＶ−１をＡＴＬ
とつなぐ証拠は、ＨＴＬＶ−１感染に特有の地域的なＡ
ＴＬの疫学的群生［ヒヌマ・ワイ（Ｈinuma，Ｙ），プ
ロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンシス（Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．）７
８：６４７６（１９８１）；ワタナベ・ティー（Ｗatan
abe，Ｔ．），ウイロロジー（Ｖirology）１３３：２３
８（１９８４）；カトフスキー・ディー（Ｃatovsky，
Ｄ．）ランセット（Ｌancet）１：６３９（１９８
２）；ブラットナー・ダブリュ・エイ（Ｂlattner，
Ｗ．Ａ．），インターナショナル・ジャーナル・オブ・
カンサー（Ｉnt．Ｊ．Ｃa．）３０：２５７（１９８
２）］、ＡＴＬ患者の血清中における高密度の特異抗体
［ヒヌマ・ワイ，プロシーディングス・オブ・ナショナ
ル・アカデミー・オブ・サイエンシス ７８：６４７６
（１９８１）］、該疾患の患者のリンパ球細胞中のモノ
クローナル的に一体化されたプロウイルス配列の検出
［ヨシダ・エム（Ｙoshida Ｍ．），プロシーディング
ス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシ
ス ８１：２５３４（１９８４）］および白血病細胞培
養物からの感染性ウイルスの単離［ポイーズ・ビー・ジ
ェイ（Ｐoiesz，Ｂ．Ｊ．），プロシーディングス・オ
ブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス ７
７：７４１５（１９８０）；ヨシダ・エム，プロシーデ
ィングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイ
エンシス ７９：２０３１（１９８２）］を包含する。
１）はＡＴＬの病因因子である。ＨＴＬＶ−１をＡＴＬ
とつなぐ証拠は、ＨＴＬＶ−１感染に特有の地域的なＡ
ＴＬの疫学的群生［ヒヌマ・ワイ（Ｈinuma，Ｙ），プ
ロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンシス（Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．）７
８：６４７６（１９８１）；ワタナベ・ティー（Ｗatan
abe，Ｔ．），ウイロロジー（Ｖirology）１３３：２３
８（１９８４）；カトフスキー・ディー（Ｃatovsky，
Ｄ．）ランセット（Ｌancet）１：６３９（１９８
２）；ブラットナー・ダブリュ・エイ（Ｂlattner，
Ｗ．Ａ．），インターナショナル・ジャーナル・オブ・
カンサー（Ｉnt．Ｊ．Ｃa．）３０：２５７（１９８
２）］、ＡＴＬ患者の血清中における高密度の特異抗体
［ヒヌマ・ワイ，プロシーディングス・オブ・ナショナ
ル・アカデミー・オブ・サイエンシス ７８：６４７６
（１９８１）］、該疾患の患者のリンパ球細胞中のモノ
クローナル的に一体化されたプロウイルス配列の検出
［ヨシダ・エム（Ｙoshida Ｍ．），プロシーディング
ス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシ
ス ８１：２５３４（１９８４）］および白血病細胞培
養物からの感染性ウイルスの単離［ポイーズ・ビー・ジ
ェイ（Ｐoiesz，Ｂ．Ｊ．），プロシーディングス・オ
ブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス ７
７：７４１５（１９８０）；ヨシダ・エム，プロシーデ
ィングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイ
エンシス ７９：２０３１（１９８２）］を包含する。
【０００４】ＨＴＬＶ−１形質転換Ｔ−細胞は抗原性刺
激の不在下における抑制されない増殖によって特徴付け
られる。ＩＬ−２非依存性増殖は培養におけるこれら細
胞の顕著な特徴である。これらの細胞の細胞表面表現型
はＩＬ−２受容体の有意な増加によって特徴付けられ
る。最近、これら受容体が高親和性ＩＬ−２Ｒであるこ
とが証明された。しかしながら、試験された感染固体か
ら単離されたＴ−細胞の大部分は、外因的に加えられた
ＩＬ−２に対して応答しなかった［コダカ・ティー（Ｋ
odaka，Ｔ．），ジェイ・ピー・エヌ・ジェイ・カ・レ
ス（Ｊpn．Ｊ．Ｃa．Ｒes．）８１：９０２（１９９
０）］。
激の不在下における抑制されない増殖によって特徴付け
られる。ＩＬ−２非依存性増殖は培養におけるこれら細
胞の顕著な特徴である。これらの細胞の細胞表面表現型
はＩＬ−２受容体の有意な増加によって特徴付けられ
る。最近、これら受容体が高親和性ＩＬ−２Ｒであるこ
とが証明された。しかしながら、試験された感染固体か
ら単離されたＴ−細胞の大部分は、外因的に加えられた
ＩＬ−２に対して応答しなかった［コダカ・ティー（Ｋ
odaka，Ｔ．），ジェイ・ピー・エヌ・ジェイ・カ・レ
ス（Ｊpn．Ｊ．Ｃa．Ｒes．）８１：９０２（１９９
０）］。
【０００５】ＨＴＬＶ−１は、性的に、授乳を介して母
親から子供に、静脈内薬剤濫用者の間で（推測するに、
汚染針を用いることによって）、および輸血を介して移
ることが報告されている［ヒノ・エス（Ｈino，
Ｓ．），ガン（Ｇann）７６：４７４（１９８５）；マ
ーフィー・イー・エル（Ｍurphy，Ｅ．Ｌ．），アン・
イント・メド（Ａnn．Ｉnt．Ｍed．）１１１：５５５
（１９８９）；サト・エッチ（Ｓato，Ｈ．），インタ
ーナショナル・ジャーナル・オブ・カンサー ３７：３
９５（１９８６）；ロバート−グロッフ・エム（Ｒober
t−Ｇuroff，Ｍ．），ジェイ・エイ・エム・エイ（Ｊ．
Ａ．Ｍ．Ａ．），２５５：３１３３（１９８６）］。該
ウイルスによる感染は、約４％であると統計的に予測さ
れているＡＴＬを発病する生命の危険を伴っている［マ
ーフィー・イー・エル，アン・イント・メド（Ａnn．Ｉ
nt．Ｍed．）１１１：５５５（１９８９）］。
親から子供に、静脈内薬剤濫用者の間で（推測するに、
汚染針を用いることによって）、および輸血を介して移
ることが報告されている［ヒノ・エス（Ｈino，
Ｓ．），ガン（Ｇann）７６：４７４（１９８５）；マ
ーフィー・イー・エル（Ｍurphy，Ｅ．Ｌ．），アン・
イント・メド（Ａnn．Ｉnt．Ｍed．）１１１：５５５
（１９８９）；サト・エッチ（Ｓato，Ｈ．），インタ
ーナショナル・ジャーナル・オブ・カンサー ３７：３
９５（１９８６）；ロバート−グロッフ・エム（Ｒober
t−Ｇuroff，Ｍ．），ジェイ・エイ・エム・エイ（Ｊ．
Ａ．Ｍ．Ａ．），２５５：３１３３（１９８６）］。該
ウイルスによる感染は、約４％であると統計的に予測さ
れているＡＴＬを発病する生命の危険を伴っている［マ
ーフィー・イー・エル，アン・イント・メド（Ａnn．Ｉ
nt．Ｍed．）１１１：５５５（１９８９）］。
【０００６】最近、米国の居住者におけるＨＴＬＶ−１
感染の有病率が国民の健康の関心事となった。米国の大
都市で試みられた疫学調査により、健康な血液ドナー中
で０．０２５％の平均血清有病率が認められた［ウィリ
アムス・エイ・イー（Ｗilliams，Ａ．Ｅ．），サイエ
ンス（Ｓcience），２４０：６４３（１９８８）］。さ
らに最近の疫学的データは、ニューヨークのブルックリ
ン（Ｂrooklyn）における健康な黒人中で４．４％の血
清陽性比率を示し、血清有病率は試料を採取した母集団
に依存して有意に変化しうることを示唆している［ドシ
ック・エッチ（Ｄosik，Ｈ．），プロク・アム・ソク・
クリン・オンコール（Ｐroc．Ａm．Ｓoc．Ｃlin．Ｏnco
l．）９：２（１９９０）］。カバッズ（Ｋhabbaz）
［ジェイ・エイ・エム・エイ（Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．）２６
３：６０（１９９０）］は、全国的に売春婦中で６．７
％の平均血清有病率を報告した。これらのデータは、ネ
バダ州の下は０％からニュージャージ州におけるニュー
アークの上は２５．４％までの範囲にあり、危険性の高
いグループの間でさえ種々の比率を示した。
感染の有病率が国民の健康の関心事となった。米国の大
都市で試みられた疫学調査により、健康な血液ドナー中
で０．０２５％の平均血清有病率が認められた［ウィリ
アムス・エイ・イー（Ｗilliams，Ａ．Ｅ．），サイエ
ンス（Ｓcience），２４０：６４３（１９８８）］。さ
らに最近の疫学的データは、ニューヨークのブルックリ
ン（Ｂrooklyn）における健康な黒人中で４．４％の血
清陽性比率を示し、血清有病率は試料を採取した母集団
に依存して有意に変化しうることを示唆している［ドシ
ック・エッチ（Ｄosik，Ｈ．），プロク・アム・ソク・
クリン・オンコール（Ｐroc．Ａm．Ｓoc．Ｃlin．Ｏnco
l．）９：２（１９９０）］。カバッズ（Ｋhabbaz）
［ジェイ・エイ・エム・エイ（Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．）２６
３：６０（１９９０）］は、全国的に売春婦中で６．７
％の平均血清有病率を報告した。これらのデータは、ネ
バダ州の下は０％からニュージャージ州におけるニュー
アークの上は２５．４％までの範囲にあり、危険性の高
いグループの間でさえ種々の比率を示した。
【０００７】ＨＴＬＶ−１は、国際的に世界中のいくつ
かの地域に固有の割合で存在する。日本の南西諸島は、
長い間、ＨＴＬＶ−１感染の特有の地域であると同定さ
れていた［ジェイ・ピー・エヌ・ジェイ・クリン・オン
コール（Ｊpn．Ｊ．Ｃlin．Ｏncol．）１５：５１７
（１９８５）］。例えば、南九州の健康な献血ドナーに
おいて８％と高い血清有病率が認められた［マエダ・ワ
イ（Ｍaeda，Ｙ．），インターナショナル・ジャーナル
・オブ・カンサー（Ｉnt．Ｊ．Ｃa．）３３：７１７
（１９８４）］。ジャマイカにおいて、３０才以上の他
のすべての点では健康な女性食糧サービスワーカー中で
９．２％の血清有病率が報告された［マーフィー・イー
・エル，アン・イント・メド（Ａnn．Ｉnt．Ｍed．）１
１１：５５５（１９８９）］。該血清有病率は、ジャマ
イカの性的伝染病クリニックで見られる年齢の適合した
女性にて１４．１％まで上昇した。該ウイルスによる感
染用危険因子は、性的伝染病の予想されるパターンに従
う。
かの地域に固有の割合で存在する。日本の南西諸島は、
長い間、ＨＴＬＶ−１感染の特有の地域であると同定さ
れていた［ジェイ・ピー・エヌ・ジェイ・クリン・オン
コール（Ｊpn．Ｊ．Ｃlin．Ｏncol．）１５：５１７
（１９８５）］。例えば、南九州の健康な献血ドナーに
おいて８％と高い血清有病率が認められた［マエダ・ワ
イ（Ｍaeda，Ｙ．），インターナショナル・ジャーナル
・オブ・カンサー（Ｉnt．Ｊ．Ｃa．）３３：７１７
（１９８４）］。ジャマイカにおいて、３０才以上の他
のすべての点では健康な女性食糧サービスワーカー中で
９．２％の血清有病率が報告された［マーフィー・イー
・エル，アン・イント・メド（Ａnn．Ｉnt．Ｍed．）１
１１：５５５（１９８９）］。該血清有病率は、ジャマ
イカの性的伝染病クリニックで見られる年齢の適合した
女性にて１４．１％まで上昇した。該ウイルスによる感
染用危険因子は、性的伝染病の予想されるパターンに従
う。
【０００８】血清学および分子遺伝子試験はＨＴＬＶ−
１感染のスクリーンに利用しうるが、目下のところ、Ａ
ＴＬを初期診断する手段はない。現在、末期段階の疾患
に対する効果的な治療方法はなく、診断後の平均生存期
間は６カ月に満たない。失敗した治療法が、放射線照
射；メトトレキセート；ロイコボリン；インターフェロ
ンＳＱ；高用量のステロイド；およびシクロホスファミ
ド、アドリアマイシン、オンコビン、プレドニゾンおよ
びブレオマイシンを有する配合体の療法を用いて報告さ
れている［ハリントン（Ｈarrington）ジェイ・エイズ
（Ｊ．Ａids）４：２８４（１９９１）］。ＡＴＬの効
果的治療法がＳＵＮ４８００（組換体γインターフェロ
ン）で報告された［イシハラ・ケイ（Ｉshihara，
Ｋ．），ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・
ダーマトリジー（Ｊ．Ｉnvest．Ｄermatol．）９３：５
５６（１９８９）］。９０％の応答が、ヒトｐ５５ＩＬ
−２受容体ペプチド（Ｔａｃ；ＣＤ２５）に対する抗−
Ｔａｃのマウス抗体で治療した１０人のうち３人のＡＴ
Ｌ患者にて報告されている。［ヤンガンス・アール（Ｊ
unghans，Ｒ．），３７：８６１Ａ（１９８９）］。
１感染のスクリーンに利用しうるが、目下のところ、Ａ
ＴＬを初期診断する手段はない。現在、末期段階の疾患
に対する効果的な治療方法はなく、診断後の平均生存期
間は６カ月に満たない。失敗した治療法が、放射線照
射；メトトレキセート；ロイコボリン；インターフェロ
ンＳＱ；高用量のステロイド；およびシクロホスファミ
ド、アドリアマイシン、オンコビン、プレドニゾンおよ
びブレオマイシンを有する配合体の療法を用いて報告さ
れている［ハリントン（Ｈarrington）ジェイ・エイズ
（Ｊ．Ａids）４：２８４（１９９１）］。ＡＴＬの効
果的治療法がＳＵＮ４８００（組換体γインターフェロ
ン）で報告された［イシハラ・ケイ（Ｉshihara，
Ｋ．），ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・
ダーマトリジー（Ｊ．Ｉnvest．Ｄermatol．）９３：５
５６（１９８９）］。９０％の応答が、ヒトｐ５５ＩＬ
−２受容体ペプチド（Ｔａｃ；ＣＤ２５）に対する抗−
Ｔａｃのマウス抗体で治療した１０人のうち３人のＡＴ
Ｌ患者にて報告されている。［ヤンガンス・アール（Ｊ
unghans，Ｒ．），３７：８６１Ａ（１９８９）］。
【０００９】ストレプトミセス・ヒグロスコピカス（Ｓ
treptomyces hygroscopicus）によって産生される巨大
環状トリエン抗生物質であるラパマイシン（rapamyci
n）［米国特許第３,９２９,９９２号］が、アルブミン
アレルギー性攻撃に応答して体液性（ＩｇＥ−様）抗体
の形成を予防し［マーテル・アール，カナディアン・ジ
ャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコ
ロジー（Ｃan．Ｊ．Ｐhysiol．Ｐharm．）５５：４８
（１９７７）］、ネズミＴ−細胞活性を抑制し［ストラ
ウチ・エム（Ｓtrauch，Ｍ．），ＦＡＳＥＢ ３：３４
１１（１９８９）］および組織不適合性囓歯動物の器官
移植の生存期間を延長すること［モリス・アール（Ｍor
ris，Ｒ．），メド・サイ・レス（Ｍed．Ｓci．Ｒe
s．）１７：８７７（１９８９）］が明らかにされた。
treptomyces hygroscopicus）によって産生される巨大
環状トリエン抗生物質であるラパマイシン（rapamyci
n）［米国特許第３,９２９,９９２号］が、アルブミン
アレルギー性攻撃に応答して体液性（ＩｇＥ−様）抗体
の形成を予防し［マーテル・アール，カナディアン・ジ
ャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコ
ロジー（Ｃan．Ｊ．Ｐhysiol．Ｐharm．）５５：４８
（１９７７）］、ネズミＴ−細胞活性を抑制し［ストラ
ウチ・エム（Ｓtrauch，Ｍ．），ＦＡＳＥＢ ３：３４
１１（１９８９）］および組織不適合性囓歯動物の器官
移植の生存期間を延長すること［モリス・アール（Ｍor
ris，Ｒ．），メド・サイ・レス（Ｍed．Ｓci．Ｒe
s．）１７：８７７（１９８９）］が明らかにされた。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、抗増殖量のラ
パマイシンを経口、非経口、鼻腔内、気管支内、局所
的、経皮的または直腸的に投与することからなる、治療
を必要とする哺乳動物における成人Ｔ−細胞白血病／リ
ンパ腫（ＡＴＬ）の治療方法を提供する。特に、ラパマ
イシンは、ＨＴＬＶ−１形質転換Ｔ−細胞の増殖を抑制
するその能力により、ＡＴＬの進行を阻止し、緩解を誘
発するのに有用である。
パマイシンを経口、非経口、鼻腔内、気管支内、局所
的、経皮的または直腸的に投与することからなる、治療
を必要とする哺乳動物における成人Ｔ−細胞白血病／リ
ンパ腫（ＡＴＬ）の治療方法を提供する。特に、ラパマ
イシンは、ＨＴＬＶ−１形質転換Ｔ−細胞の増殖を抑制
するその能力により、ＡＴＬの進行を阻止し、緩解を誘
発するのに有用である。
【００１１】ＡＴＬに対するラパマイシンの効果は、Ａ
ＴＬ患者より培養された１０種のヒトＨＴＬＶ−１形質
転換Ｔ−細胞株を用いるイン・ビトロの標準薬理試験法
にて確立された。現在、これらの細胞株がヒトのＡＴＬ
用の最も優れたモデルである。さらに、比較のため、シ
クロスポリンＡ（ＣｓＡ）も評価した。使用方法および
得られた結果を以下に記載する。
ＴＬ患者より培養された１０種のヒトＨＴＬＶ−１形質
転換Ｔ−細胞株を用いるイン・ビトロの標準薬理試験法
にて確立された。現在、これらの細胞株がヒトのＡＴＬ
用の最も優れたモデルである。さらに、比較のため、シ
クロスポリンＡ（ＣｓＡ）も評価した。使用方法および
得られた結果を以下に記載する。
【００１２】ＡＴＬ細胞株は公知の文献方法に従って確
立した。ＡＴＬ５Ｓ、ＡＴＬ３ＩおよびＡＴＬ１Ｋはホ
シノ（Ｈoshino）法に従って確立した［プロシーディン
グス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエン
シス（Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.）８０：６０６１（１
９８３）］。該細胞株である３１００８、３１００９、
３１０１６およびＡＴ（ＥＧＧ）は、臍帯血リンパ球と
の共生培養を介し、ＨＴＬＶ−１感染患者の末梢血より
確立した。該細胞株であるＭＡＬＮは、マイアミ医療セ
ンター（Ｍiami Ｍedical Ｃenter）のジャクソン・メ
モリアル／ユニバーシティー（Ｊackson Ｍemorial／Ｕ
niversity）で見つけられたＨＴＬＶ−１感染ＡＴＬ患
者のリンパ系腫瘍細胞より単離した。［ハリントン・ダ
ブリュ・ジェイ・ジュニア（Ｈarrington,Ｗ.Ｊ.,Ｊ
r.），ジェイ・アク・イム・デフ・ディス（Ｊ．Ａcq．
Ｉmm．Ｄef．Ｄis．）４：２８４（１９９１）］。初代
培養のＢＬおよびＧＰをＡＴＬ患者の末梢血より開始し
た。ＭＡＬＮ、ＢＬおよびＧＰ細胞株は共生培養するこ
となく開始した。
立した。ＡＴＬ５Ｓ、ＡＴＬ３ＩおよびＡＴＬ１Ｋはホ
シノ（Ｈoshino）法に従って確立した［プロシーディン
グス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエン
シス（Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.）８０：６０６１（１
９８３）］。該細胞株である３１００８、３１００９、
３１０１６およびＡＴ（ＥＧＧ）は、臍帯血リンパ球と
の共生培養を介し、ＨＴＬＶ−１感染患者の末梢血より
確立した。該細胞株であるＭＡＬＮは、マイアミ医療セ
ンター（Ｍiami Ｍedical Ｃenter）のジャクソン・メ
モリアル／ユニバーシティー（Ｊackson Ｍemorial／Ｕ
niversity）で見つけられたＨＴＬＶ−１感染ＡＴＬ患
者のリンパ系腫瘍細胞より単離した。［ハリントン・ダ
ブリュ・ジェイ・ジュニア（Ｈarrington,Ｗ.Ｊ.,Ｊ
r.），ジェイ・アク・イム・デフ・ディス（Ｊ．Ａcq．
Ｉmm．Ｄef．Ｄis．）４：２８４（１９９１）］。初代
培養のＢＬおよびＧＰをＡＴＬ患者の末梢血より開始し
た。ＭＡＬＮ、ＢＬおよびＧＰ細胞株は共生培養するこ
となく開始した。
【００１３】細胞を、１５％胎児ウシ血清を含むＲＰＭ
Ｉ１６４０中、１×１０6細胞／ｍｌの濃度に調整し、
５０Ｕ／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプ
トマイシンおよび２ｍＭのグルタミンを補充した。ラパ
マイシンおよびＣｓＡを各々、無水エタノール中、１ｍ
Ｍのストック濃度に希釈し、その後の希釈を培養培地に
て行った。評価する薬剤濃度は１μＭから１００ｆＭの
範囲であった。培養体を３７℃、５％ＣＯ2で２４時間
インキュベートし、つづいて０．５μＣiのトリチウム
チミジンで４時間の短時間標識を行った。チミジンの取
り込みを液体シンチレーション計数法により測定し、結
果を１分間当たりの計数（ｃｐｍ）で表した。各濃度で
の４つの評価の平均から得られた結果を対照値と比べて
％抑制を決定した。次式を用いて％抑制を算定した：
Ｉ１６４０中、１×１０6細胞／ｍｌの濃度に調整し、
５０Ｕ／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプ
トマイシンおよび２ｍＭのグルタミンを補充した。ラパ
マイシンおよびＣｓＡを各々、無水エタノール中、１ｍ
Ｍのストック濃度に希釈し、その後の希釈を培養培地に
て行った。評価する薬剤濃度は１μＭから１００ｆＭの
範囲であった。培養体を３７℃、５％ＣＯ2で２４時間
インキュベートし、つづいて０．５μＣiのトリチウム
チミジンで４時間の短時間標識を行った。チミジンの取
り込みを液体シンチレーション計数法により測定し、結
果を１分間当たりの計数（ｃｐｍ）で表した。各濃度で
の４つの評価の平均から得られた結果を対照値と比べて
％抑制を決定した。次式を用いて％抑制を算定した：
【００１４】
【数１】
【００１５】ラパマイシン処理で得られた％抑制を以下
の表に示す。
の表に示す。
【表１】 ＡＴＬ細胞増殖の％抑制 ラパマイシン 細胞株 濃度 ATL3I ATL5S ATL1K ATEGG 31008 31009 31016 MALN GP BL １μＭ 28 59 19 58 69 71 59 55 54 80 １００ｎＭ 17 58 32 60 68 70 56 54 46 79 １０ｎＭ 15 49 18 45 58 67 49 41 46 76 １ｎＭ 18 48 26 53 54 68 48 43 42 73 １００ｐＭ 11 47 23 49 45 61 49 37 39 65 １０ｐＭ 6 38 12 44 31 47 47 26 14 55 １ｐＭ 11 14 15 48 30 59 50 36 20 56 100fM 7 36 15 44 29 60 44 36 23 51
【００１６】ラパマイシンは１００ｎＭ以上の濃度で１
０種のうち８種のＡＴＬ細胞株の増殖を抑制し、１ｎＭ
の濃度で４種の細胞株の増殖を５０％減少させた。増殖
がラパマイシンにより抑制されなかった両方の細胞株は
再クローニングを行うことなく、５年間以上培養液中に
あった；それらのラパマイシンに対する非反応性はこの
期間のそのさらなる不応性クローンへの形質転換にある
のかもしれない。比較にて、ＣｓＡは、その評価した１
０種の細胞株のうち７種において増殖を抑制しなかっ
た。残りの３種の細胞株（ＡＴＬ３Ｉ、ＡＴＬ５Ｓおよ
び３１００９）では、増殖は、各々、１６％、２３％お
よび２２％まで抑制された。
０種のうち８種のＡＴＬ細胞株の増殖を抑制し、１ｎＭ
の濃度で４種の細胞株の増殖を５０％減少させた。増殖
がラパマイシンにより抑制されなかった両方の細胞株は
再クローニングを行うことなく、５年間以上培養液中に
あった；それらのラパマイシンに対する非反応性はこの
期間のそのさらなる不応性クローンへの形質転換にある
のかもしれない。比較にて、ＣｓＡは、その評価した１
０種の細胞株のうち７種において増殖を抑制しなかっ
た。残りの３種の細胞株（ＡＴＬ３Ｉ、ＡＴＬ５Ｓおよ
び３１００９）では、増殖は、各々、１６％、２３％お
よび２２％まで抑制された。
【００１７】この標準薬理試験操作において得られた結
果は、ラパマイシンがＨＴＬＶ−１形質転換Ｔ−細胞株
の増殖を抑制し、それが目下のところヒトのＡＴＬに対
する最良の方法であり、ラパマイシンそれ自体がＡＴＬ
の治療に有用であることを示している。
果は、ラパマイシンがＨＴＬＶ−１形質転換Ｔ−細胞株
の増殖を抑制し、それが目下のところヒトのＡＴＬに対
する最良の方法であり、ラパマイシンそれ自体がＡＴＬ
の治療に有用であることを示している。
【００１８】ラパマイシンをＡＴＬの治療に用いる場
合、ラパマイシンはそのままでまたは医薬担体と共に治
療を必要とする哺乳動物に処方することができる。該医
薬担体は固体または液体であってもよい。
合、ラパマイシンはそのままでまたは医薬担体と共に治
療を必要とする哺乳動物に処方することができる。該医
薬担体は固体または液体であってもよい。
【００１９】固体担体は、フレーバー剤、滑剤、可溶化
剤、沈澱防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤−崩壊剤としても作用しうる１個以上の物質を
包含し；さらにはカプセル化物質とすることもできる。
粉末の場合、担体は微細化固体であり、微細化した活性
成分と混合される。錠剤の場合、活性成分を適当な割合
にて必須の圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形状
および大きさに打錠する。適当な固体担体は、例えば、
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セ
ルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワック
スおよびイオン交換樹脂を包含する。
剤、沈澱防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤−崩壊剤としても作用しうる１個以上の物質を
包含し；さらにはカプセル化物質とすることもできる。
粉末の場合、担体は微細化固体であり、微細化した活性
成分と混合される。錠剤の場合、活性成分を適当な割合
にて必須の圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形状
および大きさに打錠する。適当な固体担体は、例えば、
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セ
ルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワック
スおよびイオン交換樹脂を包含する。
【００２０】液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョ
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物の製造に用
いられる。活性成分は水、有機溶媒、その混合物または
医薬上許容される油脂のような医薬上許容される液体担
体に溶解させるかまたは懸濁させることができる。液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定剤または浸透度調節剤のような他の適当な医薬
添加剤を含有することができる。経口および非経口投与
用の液体担体の適当な例は、水（前記の添加剤、例え
ば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチル
セルロースナトリウム溶液を一部に含有する）、アルコ
ール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、
グリコールを含む）およびその誘導体、および油類（例
えば、分別ココナッツ油および落花生油）を包含する。
非経口投与の場合、該担体はまたオレイン酸エチルおよ
びミリスチン酸イソプロピルのような油状エステルとす
ることもできる。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌
液体形組成物に有用である。加圧組成物用の液体担体
は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴
射剤とすることができる。
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物の製造に用
いられる。活性成分は水、有機溶媒、その混合物または
医薬上許容される油脂のような医薬上許容される液体担
体に溶解させるかまたは懸濁させることができる。液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定剤または浸透度調節剤のような他の適当な医薬
添加剤を含有することができる。経口および非経口投与
用の液体担体の適当な例は、水（前記の添加剤、例え
ば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチル
セルロースナトリウム溶液を一部に含有する）、アルコ
ール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、
グリコールを含む）およびその誘導体、および油類（例
えば、分別ココナッツ油および落花生油）を包含する。
非経口投与の場合、該担体はまたオレイン酸エチルおよ
びミリスチン酸イソプロピルのような油状エステルとす
ることもできる。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌
液体形組成物に有用である。加圧組成物用の液体担体
は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴
射剤とすることができる。
【００２１】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下内注射により
利用することができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与
することもできる。さらに該化合物は、液体または固体
組成物形のいずれかで経口投与することもできる。
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下内注射により
利用することができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与
することもできる。さらに該化合物は、液体または固体
組成物形のいずれかで経口投与することもできる。
【００２２】ラパマイシンは従来の坐薬形にて直腸投与
してもよい。鼻腔内または気管支内吸入または注入によ
る投与の場合、ラパマイシンは水溶液または一部水溶液
に処方し、ついでそれをエアロゾル形にて用いることが
できる。さらに、ラパマイシンは、該活性化合物、およ
び該活性化合物に対して不活性で、皮膚に対して非毒性
であり、全身性吸収薬剤を皮膚を介して血流中に送るこ
とを可能とする担体を含有する経皮的パッチを用いて経
皮投与することができる。該担体は、クリームと軟膏、
ペースト、ゲルおよび閉塞装置のような多数の形態をと
ることができる。クリームと軟膏は水中油型または油中
水型のいずれかの粘性液体または半固体エマルジョンで
あってもよい。活性成分を有する石油または親水性石油
中に分散させた吸収性粉末からなるペーストもまた適当
である。担体と共にまたはなしで活性成分を有する貯蔵
器または活性成分を有するマトリックスを覆っている半
透膜のような種々の閉塞装置を用いて活性成分を血流中
に放出してもよい。他の閉塞装置が文献中に記載されて
いる。
してもよい。鼻腔内または気管支内吸入または注入によ
る投与の場合、ラパマイシンは水溶液または一部水溶液
に処方し、ついでそれをエアロゾル形にて用いることが
できる。さらに、ラパマイシンは、該活性化合物、およ
び該活性化合物に対して不活性で、皮膚に対して非毒性
であり、全身性吸収薬剤を皮膚を介して血流中に送るこ
とを可能とする担体を含有する経皮的パッチを用いて経
皮投与することができる。該担体は、クリームと軟膏、
ペースト、ゲルおよび閉塞装置のような多数の形態をと
ることができる。クリームと軟膏は水中油型または油中
水型のいずれかの粘性液体または半固体エマルジョンで
あってもよい。活性成分を有する石油または親水性石油
中に分散させた吸収性粉末からなるペーストもまた適当
である。担体と共にまたはなしで活性成分を有する貯蔵
器または活性成分を有するマトリックスを覆っている半
透膜のような種々の閉塞装置を用いて活性成分を血流中
に放出してもよい。他の閉塞装置が文献中に記載されて
いる。
【００２３】ラパマイシンは、０．１〜５％、好ましく
は２％の活性化合物を含有する医薬上許容されるビヒク
ルとの処方により溶液、クリームまたはローションとし
て局所投与することができる。
は２％の活性化合物を含有する医薬上許容されるビヒク
ルとの処方により溶液、クリームまたはローションとし
て局所投与することができる。
【００２４】必要な用量は、用いる個々の組成物、投与
経路、存する徴候の重篤度および治療すべき個々の患者
で変化する。標準薬理試験法にて得られた結果に基づ
き、非経口的に放出される活性化合物の一日の用量は
０．０１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは
０．１μｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇである。ラパマイシン
を非経口投与する場合、静脈内投与することが好まし
い。経口的に放出される活性化合物の一日の用量は１μ
ｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇで、好ましくは０．０１ｍｇ
／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。治療は、一般に、該化
合物の最適用量よりも少量から開始される。その後、こ
の状況下で最適効果に達するまで用量を増加させる；経
口、非経口、鼻腔または気管支内投与用の正確な用量
は、治療すべき個々の患者の経験に基づき、投与を行う
内科医が決定する。一般に、ラパマイシンは、どのよう
な有害または危険な副作用も伴うことなく一般に効果的
な結果を付与し、一回の単位用量で、または所望によ
り、一日を通して適当な回数で投与される便利なサブユ
ニットに分割されていてもよい用量のいずれかで投与す
ることができる濃度にて投与することが最も望ましい。
経路、存する徴候の重篤度および治療すべき個々の患者
で変化する。標準薬理試験法にて得られた結果に基づ
き、非経口的に放出される活性化合物の一日の用量は
０．０１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは
０．１μｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇである。ラパマイシン
を非経口投与する場合、静脈内投与することが好まし
い。経口的に放出される活性化合物の一日の用量は１μ
ｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇで、好ましくは０．０１ｍｇ
／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。治療は、一般に、該化
合物の最適用量よりも少量から開始される。その後、こ
の状況下で最適効果に達するまで用量を増加させる；経
口、非経口、鼻腔または気管支内投与用の正確な用量
は、治療すべき個々の患者の経験に基づき、投与を行う
内科医が決定する。一般に、ラパマイシンは、どのよう
な有害または危険な副作用も伴うことなく一般に効果的
な結果を付与し、一回の単位用量で、または所望によ
り、一日を通して適当な回数で投与される便利なサブユ
ニットに分割されていてもよい用量のいずれかで投与す
ることができる濃度にて投与することが最も望ましい。
【００２５】ＡＴＬ治療の場合、さらに、ラパマイシン
をメトトキシレート、ロイコボリン、シクロホスファミ
ド、アドリアマイシン、オンコビン、プレドニゾン、ブ
レオマイシン等の化学療法剤；高用量のステロイド；放
射線療法；インターフェロンのようなサイトカイン療
法；モノクローナル療法；および腫瘍疾患の治療におい
て有用な他の療法と組み合わせて投与してもよいと考え
られる。
をメトトキシレート、ロイコボリン、シクロホスファミ
ド、アドリアマイシン、オンコビン、プレドニゾン、ブ
レオマイシン等の化学療法剤；高用量のステロイド；放
射線療法；インターフェロンのようなサイトカイン療
法；モノクローナル療法；および腫瘍疾患の治療におい
て有用な他の療法と組み合わせて投与してもよいと考え
られる。
【００２６】
【発明の効果】本発明によれば、成人Ｔ−細胞白血病／
リンパ腫の治療、およびＨＴＬＶ−１形質転換Ｔ−細胞
の増殖を阻害することにより成人Ｔ−細胞白血病／リン
パ腫の進行阻止および緩解誘発に有用な医薬組成物を得
ることができる。
リンパ腫の治療、およびＨＴＬＶ−１形質転換Ｔ−細胞
の増殖を阻害することにより成人Ｔ−細胞白血病／リン
パ腫の進行阻止および緩解誘発に有用な医薬組成物を得
ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マーク・バリー・ラビン アメリカ合衆国33100フロリダ州マイアミ、 サウスウエスト・ワンハンドレッドフォー ティシックスス・ストリート8260番 (72)発明者 ウィリアム・ジョゼフ・ハリントン・ジュ ニア アメリカ合衆国33100フロリダ州マイアミ、 サウスウエスト・ナインティセカンド・ア ベニュー9301番
Claims (4)
- 【請求項１】 抗増殖量のラパマイシンと、医薬担体と
からなることを特徴とする成人Ｔ−細胞白血病／リンパ
腫の治療用医薬組成物。 - 【請求項２】 組成物中におけるラパマイシンの量が
０．０１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである請求項１記
載の組成物。 - 【請求項３】 抗増殖量のラパマイシンと、医薬担体と
からなることを特徴とする成人Ｔ−細胞白血病／リンパ
腫の進行を阻止または緩解を誘発する医薬担体。 - 【請求項４】 組成物中におけるラパマイシンの量が
０．０１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである請求項３記
載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71777391A | 1991-06-18 | 1991-06-18 | |
| US717773 | 1991-06-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05170771A true JPH05170771A (ja) | 1993-07-09 |
| JP2562548B2 JP2562548B2 (ja) | 1996-12-11 |
Family
ID=24883429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4157854A Expired - Lifetime JP2562548B2 (ja) | 1991-06-18 | 1992-06-17 | 成人ｔ−細胞白血病／リンパ腫の治療用医薬組成物 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0525960B1 (ja) |
| JP (1) | JP2562548B2 (ja) |
| KR (1) | KR930000115A (ja) |
| AT (1) | ATE135583T1 (ja) |
| AU (1) | AU651698B2 (ja) |
| CA (1) | CA2071456A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ281663B6 (ja) |
| DE (1) | DE69209183T2 (ja) |
| DK (1) | DK0525960T3 (ja) |
| ES (1) | ES2084940T3 (ja) |
| GR (1) | GR3019749T3 (ja) |
| HK (1) | HK108897A (ja) |
| HU (1) | HU214326B (ja) |
| IE (1) | IE71646B1 (ja) |
| IL (1) | IL102185A (ja) |
| MX (1) | MX9202939A (ja) |
| NZ (1) | NZ243175A (ja) |
| SG (1) | SG43072A1 (ja) |
| SK (1) | SK279804B6 (ja) |
| ZA (1) | ZA924369B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10259131A (ja) * | 1997-03-14 | 1998-09-29 | American Home Prod Corp | 経口投与用ラパマイシン処方 |
| JP2008106074A (ja) * | 2000-01-14 | 2008-05-08 | Univ Pennsylvania | リンパ増殖症候群の緩和および阻害のためのｏ−メチル化ラパマイシン誘導体 |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5177203A (en) * | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
| US5349060A (en) * | 1993-01-07 | 1994-09-20 | American Home Products Corporation | Rapamycin 31-ester with N,N-dimethylglycine derivatives useful as immunosuppressive agents |
| US5252579A (en) * | 1993-02-16 | 1993-10-12 | American Home Products Corporation | Macrocyclic immunomodulators |
| ES2295093T3 (es) | 1993-04-23 | 2008-04-16 | Wyeth | Conjugados y anticuerpos de rapamicina. |
| US5504091A (en) * | 1993-04-23 | 1996-04-02 | American Home Products Corporation | Biotin esters of rapamycin |
| US7279561B1 (en) | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
| US5387680A (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-07 | American Home Products Corporation | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives |
| WO1995014023A1 (en) * | 1993-11-19 | 1995-05-26 | Abbott Laboratories | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
| US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
| US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| US5561138A (en) | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
| FR2736550B1 (fr) | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
| US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
| US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
| CA2270373A1 (en) * | 1996-10-31 | 1998-05-07 | American Home Products Corporation | Synergistic composition comprising rapamycin and calcitriol |
| BR9713661A (pt) | 1996-12-30 | 2000-10-24 | Battelle Memorial Institute | Formulação e método para o tratamento de neoplasmas por inalação |
| TR199903065T2 (xx) * | 1997-06-13 | 2000-09-21 | American Home Products Corporation | Oral uygulamaya y�nelik rapamisin form�lasyonlar�. |
| US5985325A (en) * | 1997-06-13 | 1999-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
| EP1052998A4 (en) * | 1998-02-04 | 2003-02-26 | Applied Genetics Inc Dermatics | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING CYTOKINE RELEASE IN RESPONSE TO GENOTOXIC AGENTS |
| US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
| US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
| US6667300B2 (en) | 2000-04-25 | 2003-12-23 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
| US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| CA2421485A1 (en) | 2000-09-19 | 2002-03-28 | Wyeth | Water soluble rapamycin esters |
| US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
| US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
| TWI286074B (en) | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
| WO2002098416A2 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
| UA77200C2 (en) * | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
| EP1419154B1 (en) | 2001-08-22 | 2005-10-05 | Wyeth | Rapamycin 29-enols |
| CA2455311A1 (en) | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Wyeth | Rapamycin dialdehydes |
| AU2003247483A1 (en) * | 2002-05-30 | 2003-12-31 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Methods for treatment of acute lymphocytic leukemia |
| AU2003254168A1 (en) | 2002-07-30 | 2004-02-16 | Wyeth | Parenteral formulations containing a rapamycin hydroxyester |
| AR042938A1 (es) | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
| ES2313328T3 (es) | 2004-04-14 | 2009-03-01 | Wyeth | Procedimiento para la preparacion de 42-esteres de rapamicina y 32-esteres de fk-506 con acido dicarboxilico, precursores para conjugados de rapamicina y anticuerpos. |
| EP1761540B1 (en) | 2004-05-13 | 2016-09-28 | Icos Corporation | Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
| CA2567883A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-15 | Icos Corporation | Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells |
| CN102579467A (zh) | 2005-11-14 | 2012-07-18 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 雷帕霉素衍生物在治疗癌症中的用途 |
| US7867988B2 (en) | 2006-09-13 | 2011-01-11 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
| KR20160091440A (ko) | 2008-11-13 | 2016-08-02 | 길리아드 칼리스토가 엘엘씨 | 혈액 종양에 대한 요법 |
| US9492449B2 (en) | 2008-11-13 | 2016-11-15 | Gilead Calistoga Llc | Therapies for hematologic malignancies |
| CA2756347A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Gilead Calistoga Llc | Atropisomers of 2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use |
| KR20130128018A (ko) | 2009-04-10 | 2013-11-25 | 하이얀 치 | 새로운 노화 방지 물질 및 그 확인 방법 |
| SG175259A1 (en) | 2009-04-20 | 2011-11-28 | Gilead Calistoga Llc | Methods of treatment for solid tumors |
| AU2010276160A1 (en) | 2009-07-21 | 2012-02-09 | Gilead Calistoga Llc | Treatment of liver disorders with PI3K inhibitors |
| MX2014007077A (es) | 2011-12-16 | 2015-03-06 | Pfizer | Combinacion de inotuzumab ozogamicina y torisel para el tratamiento de cancer. |
| EA025407B1 (ru) | 2012-03-05 | 2016-12-30 | Джилид Калистога Ллс | Полиморфная форма i (s)-2-(1-(9h-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3h)-она |
| NZ720867A (en) | 2013-12-20 | 2018-01-26 | Gilead Calistoga Llc | Process methods for phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| WO2015095605A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Gilead Calistoga Llc | Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one |
| JP6455995B2 (ja) | 2014-06-13 | 2019-01-23 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤 |
| JP2020507632A (ja) | 2017-02-10 | 2020-03-12 | マウント タム セラピューティクス, インコーポレイテッドMount Tam Therapeutics, Inc. | ラパマイシン類似体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| BE877700A (fr) * | 1978-11-03 | 1980-01-14 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes |
| GB8610114D0 (en) * | 1986-04-25 | 1986-05-29 | Esselte Letraset Ltd | Sign-making materials |
-
1992
- 1992-06-09 SG SG1996003282A patent/SG43072A1/en unknown
- 1992-06-09 DE DE69209183T patent/DE69209183T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-09 EP EP92305287A patent/EP0525960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-09 ES ES92305287T patent/ES2084940T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-09 AT AT92305287T patent/ATE135583T1/de active
- 1992-06-09 DK DK92305287.2T patent/DK0525960T3/da active
- 1992-06-12 IL IL102185A patent/IL102185A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-15 CZ CS921824A patent/CZ281663B6/cs unknown
- 1992-06-15 SK SK1824-92A patent/SK279804B6/sk unknown
- 1992-06-15 ZA ZA924369A patent/ZA924369B/xx unknown
- 1992-06-16 AU AU18255/92A patent/AU651698B2/en not_active Ceased
- 1992-06-16 KR KR1019920010398A patent/KR930000115A/ko not_active Abandoned
- 1992-06-17 MX MX9202939A patent/MX9202939A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 JP JP4157854A patent/JP2562548B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 NZ NZ243175A patent/NZ243175A/en unknown
- 1992-06-17 HU HU9202023A patent/HU214326B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 CA CA002071456A patent/CA2071456A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-01 IE IE921957A patent/IE71646B1/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-24 GR GR960401146T patent/GR3019749T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-26 HK HK108897A patent/HK108897A/en not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10259131A (ja) * | 1997-03-14 | 1998-09-29 | American Home Prod Corp | 経口投与用ラパマイシン処方 |
| JP2008106074A (ja) * | 2000-01-14 | 2008-05-08 | Univ Pennsylvania | リンパ増殖症候群の緩和および阻害のためのｏ−メチル化ラパマイシン誘導体 |
| JP2010090131A (ja) * | 2000-01-14 | 2010-04-22 | Trustees Of The Univ Of Pennsylvania | リンパ増殖症候群の緩和および阻害のためのｏ−メチル化ラパマイシン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU651698B2 (en) | 1994-07-28 |
| SK279804B6 (sk) | 1999-04-13 |
| SG43072A1 (en) | 1997-10-17 |
| SK182492A3 (en) | 1994-10-05 |
| KR930000115A (ko) | 1993-01-15 |
| NZ243175A (en) | 1997-06-24 |
| IE921957A1 (en) | 1992-12-30 |
| CZ182492A3 (en) | 1993-12-15 |
| JP2562548B2 (ja) | 1996-12-11 |
| MX9202939A (es) | 1994-05-31 |
| HU9202023D0 (en) | 1992-09-28 |
| CA2071456A1 (en) | 1992-12-19 |
| DK0525960T3 (da) | 1996-04-15 |
| EP0525960A1 (en) | 1993-02-03 |
| ES2084940T3 (es) | 1996-05-16 |
| DE69209183D1 (de) | 1996-04-25 |
| ATE135583T1 (de) | 1996-04-15 |
| EP0525960B1 (en) | 1996-03-20 |
| HU214326B (hu) | 1998-03-02 |
| HK108897A (en) | 1997-08-22 |
| CZ281663B6 (cs) | 1996-12-11 |
| ZA924369B (en) | 1993-12-15 |
| DE69209183T2 (de) | 1996-08-08 |
| HUT61480A (en) | 1993-01-28 |
| GR3019749T3 (en) | 1996-07-31 |
| IL102185A (en) | 1997-09-30 |
| IE71646B1 (en) | 1997-02-26 |
| AU1825592A (en) | 1992-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2562548B2 (ja) | 成人ｔ−細胞白血病／リンパ腫の治療用医薬組成物 | |
| JP3178844B2 (ja) | 子宮、卵巣及び乳房における抗増殖活性を有する薬剤の製造のためのフラバノリグナンの利用 | |
| EP0730864B1 (en) | Medicament for treating cardiac inflammatory diseases | |
| EP0573584A1 (en) | Method of treating pulmonary inflammation | |
| EA007096B1 (ru) | Применение cci-779 в качестве противоопухолевого средства | |
| US20090048222A1 (en) | Triaza Compound Immunoregulatory Agents | |
| KR930007252B1 (ko) | 우울증 치료용 약학조성물 | |
| JP2001503061A (ja) | ラパマイシンおよびカルシトリオールを含んでなる相乗組成物 | |
| AU641002B2 (en) | Method of treatment of retrovirus infections | |
| JPH08507774A (ja) | 手術後の悪心および嘔吐の治療のためのグラニセトロンの使用 | |
| WO1994005300A1 (en) | Use of rapamycin in the treatment of aids | |
| JP2004533443A (ja) | 治療的方法 | |
| JPS58192821A (ja) | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤 | |
| AU3364293A (en) | The use of a compound for the manufacture of a medicament for the treatment of HIV infection | |
| Tibell et al. | Cyclosporine A in fat emulsion carrier: immunosuppressive effect in vitro | |
| CN118831089A (zh) | 土贝母皂苷甲在制备调节性t细胞分化抑制剂中的应用 | |
| JPH083056A (ja) | 末梢神経障害の軽減剤 | |
| JP2001503371A (ja) | Ｃｄ８＋細胞の個数を減少させるイプリフラボンの使用 | |
| EP0794776A2 (en) | Use of rifabutin and a combination of rifabutin and atovaquone in the treatment of pneumocystis carinii infections | |
| HK1009939B (en) | Medicament for treating cardiac inflammatory diseases | |
| JPH0442368B2 (ja) | ||
| CN103211817A (zh) | 神经激肽受体的拮抗剂沙瑞度坦在肝癌治疗中的用途 |