JPH10259131A - 経口投与用ラパマイシン処方 - Google Patents

経口投与用ラパマイシン処方

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JPH10259131A
JPH10259131A JP10062885A JP6288598A JPH10259131A JP H10259131 A JPH10259131 A JP H10259131A JP 10062885 A JP10062885 A JP 10062885A JP 6288598 A JP6288598 A JP 6288598A JP H10259131 A JPH10259131 A JP H10259131A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ラパマイシンの効果的に投与できる経口投薬
形態の提供が強く望まれている。 【解決手段】 本発明により、コアおよび糖被覆からな
るラパマイシン固形投薬ユニットであって、該糖被覆
が： （ａ）ラパマイシン （ｂ）一つまたはそれ以上の界面修飾剤、および（ｃ）
一つまたはそれ以上の糖を含んでなることを特徴とする
ラパマイシン固形投薬ユニットが提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、免疫抑制誘導、お
よび、移植拒絶反応、宿主対移植片疾患、自己免疫疾
患、炎症の疾患、固形腫瘍、真菌感染症、成人Ｔ細胞白
血病／リンパ腫および高増殖性血管障害の治療用の、経
口投与により有用なラパマイシンまたはラパマイシンの
医薬上許容される塩を含む処方に関する。
【０００２】
【従来の技術】ラパマイシンは、はじめに抗真菌剤とし
てその特性が見出されたストレプトマイセス・ヒグロス
コピクス(Streptomyces hygroscopicus)により生産さ
れるマクロライド系抗生物質である。これは、カンジダ
・アルビカンス(Candida albicans)およびミクロスポル
ム・ジプセウム(Microsporum gypseum)のような真菌の
生育を抑制する。ラパマイシン、その製法およびその抗
生物質活性は、SurendraSehgalらによる、１９７５年１
２月３０日に発行された米国特許第３，９２９，９９２
号に記載された。１９７７年に、Martel, R. R. ら
は、ラパマイシンの実験的アレルギー性脳炎およびアジ
ュバント関節炎に対するラパマイシンの免疫抑制特性に
ついて報告した[Canadian Journal of Physiologica
l Pharmacology, 55, 48-51(1977)]。１９８９年に
は、Calne, R. Y.ら (Lancet,1989, no.2, p.22
7)、および、Morris, R. E.および Meiser, B. M.
(Medicinal Science Reserch, 1989, No.17, p.
609-610）は、それぞれ、インビボでの同種移植片移植
における拒絶反応を阻害するラパマイシンの効果につい
て報告した。その後、ラパマイシンの免疫抑制および拒
絶反応阻害の特性について述べた多くの文献が出され、
ラパマイシンのヒトの移植片の拒絶反応阻害における使
用に対する臨床的研究が始められている。
【０００３】ラパマイシン単独（米国特許第４，８８
５，１７１号）またはピシバニル（picibanil)(米国特
許第４，４０１，６５３号）との組み合わせが抗腫瘍活
性を有することが示されている。R. Martelら [Can.
J. Physiol. Pharmacol. 55, 48(1977)]は、ラパ
マイシンが、実験的アレルギー脳脊髄炎モデル、多発性
硬化症のモデル；アジュバント関節炎モデル、リウマチ
関節炎モデルにおいて効果的であり；IgE−様抗体の生
成を効果的に阻害することを開示した。
【０００４】ラパマイシンの免疫抑制効果は、FASEB
３、3411(1989)に開示されている。また、シクロスポリ
ンＡおよびＦＫ−５０６、その他の巨大環状分子も免疫
抑制剤として効果的であり、それゆえ、移植片拒絶反応
の予防において有効であることが示されている[FASEB
3, 3411(1989); FASEB 3, 5256(1989); R. Y. C
alne ら, および Lancet 1183(1978)]。
【０００５】ラパマイシンが哺乳動物において移植片拒
絶反応を抑制することが示されている(米国特許第５，
１００，８９９号）。また、ラパマイシン、その誘導体
およびプロドラッグは肺炎症(米国特許第５，０８０，
８９９号）、全身性エリスマトーデス(米国特許第５，
０７８，８９９号）、乾癬のような免疫炎症性皮膚疾患
（米国特許第５，２８６，７３０号)、免疫炎症性腸疾
患(米国特許第５，２８６，７３１号）、眼の炎症(米国
特許第５，３８７，５８９号)、再狭窄のような高増殖
性血管疾患(米国特許第５，５１２，７８１号および
５，２８８，７１１号)、癌(米国特許第５，２０６，０
１８号および４，８８５，１７１号)、および心臓炎症
性疾患(米国特許第５，４９６，８３２号）の治療にお
いて、および、インスリン依存性糖尿病の発症の予防
（米国特許第５，３２１，００９号）において有用であ
ることが示されている。加えて、ラパマイシンは、成人
Ｔ細胞白血病／リンパ種の治療において(欧州特許出願
公開第５２５，９６０号、Ａ１）および、眼の炎症の治
療(米国特許第５，３８７，５８９号)において有用であ
ることが示されている。
【０００６】ラパマイシンは油および水への溶解性が乏
しいため、満足できるように提供されたラパマイシンの
処方はわずかである。米国特許第５，５１６，７７０号
および５，５３０，００６号には、静脈注射のラパマイ
シン処方が開示され、米国特許第５，５３６，７２９お
よび５，５２９，１２１号には、液体経口ラパマイシン
処方が開示されている。
【０００７】モノ−およびジアシル化されたラパマイシ
ンの誘導体(２８および４３位でエステル化されている)
が抗真菌剤として有用であることが示され(米国特許第
４，３１６，８８５号)、ラパマイシンの水可溶性プロ
ドラックの製造に用いられている(米国特許第４，６５
０，８０３号）。最近、ラパマイシンに対する番号付け
規定が変更された;それゆえ、ケミカルアブストラクト
命名法に従うと、上記のエステルは、３１および４２位
になるであろう。米国特許第５，１１８，６７８号は、
免疫抑制剤、抗炎症剤、抗真菌剤、および抗腫瘍剤とし
て有用なラパマイシンのカルバメートを開示している。
米国特許第５，１００，８８３号は、ラパマイシンのフ
ッ素化エステルを開示している。米国特許第５，１１
８，６７７号は、ラパマイシンのアミドエステルを開示
している。米国特許第５，１３０，３０７号は、ラパマ
イシンのアミノエステルを開示している。米国特許第
５，１１７，２０３号は、ラパマイシンのスルホナート
およびスルファメートを開示している。米国特許第５，
１９７，４４７号は、ラパマイシンのスルホニルカルバ
メートを開示している。
【０００８】現在ヒトにおいて組織の同種移植片移植に
おける拒絶反応の阻害に対し用いられている最初の免疫
抑制剤は、サンディミュン［SANDIMMUNE、シクロスポリ
ン（cyclosporine）］である。シクロスポリンは、１１
アミノ酸からなる環状ポリペプチドである。静脈注射可
能なサンディミュン（IV)処方は、１ｍｌあたり、５０m
gのシクロスポリン、６５０mgのクレモフォア（登録商
標、CremophorR）ELおよびスイス薬局方（Ph Helv.）
アルコール(３２．９容量％）（窒素下）を含む滅菌ア
ンプルである。投与のため、この混合物を使用前に０．
９％の塩化ナトリウム注射溶液または５％デキストロー
ス注射溶液で希釈する。（Physicians' Desk Referen
ce, 45th ed., 1991, pp. 1962-1964, Medical
EconomicsCompany, Inc.) ラパマイシンとある構造的
類似性を有し、ＦＫ５０６と呼ばれるマクロライド分子
についても、現在、ヒトにおける同種移植片臓器移植に
おける拒絶反応の阻害に対する臨床的研究が行われてい
る。ＦＫ５０６は、ストレプトマイセス・ツスクバエン
シス（Streptomyces tsuskubaensis）から単離され、
米国特許第４，８９４，３６６号、オオクラら、１９９
０年１月１６日発行、R. Venkataramananら、Translat
ion Proceedings, 22, No, 1, Suppl., 1 pp 5
2-56(1990年2月）に記載され、ＦＫ５０６の静脈注射可
能な処方は、ポリオキシエチル化ヒマシ油（ＨＣＯ−６
０、界面活性剤）およびアルコール中のＦＫ５０６の１
０ｍｇ／ｍｌ溶液として提供される。静脈用の調製物
は、生理食塩水またはデキストロースで希釈され、１時
間から２時間の間点滴で投与されなければならない。
【０００９】Physicians' Desk Reference（45th e
d., 1991, pp. 2119, MedicalEconomics Company,
Inc.)は、サンディミュン（シクロスポリン）を２５m
gおよび１００mgの強度のカプセルにおいて利用可能な
ものとして、および５０mlボトルにおける経口用溶液と
してリストに載せている。２５mgカプセルには、２５mg
の米国薬局方（USP)シクロスポリン、および最大１２．
７容量％の米国薬局方脱水アルコールが含まれる。１０
０mgカプセルには、１００mgの米国薬局方シクロスポリ
ン、および最大１２．７容量％の米国薬局方脱水アルコ
ールが含まれる。経口カプセル中の不活性成分は、トウ
モロコシ油、ゼラチン、グリセロール、ラブラフィル
（Labrafil)Ｍ ２１２５ ＣＳ（ポリオキシエチル化
グリコライズ化グリセライド）、赤色酸化鉄、ソルビト
ール、二酸化チタン、および他の成分である。経口用溶
液は、米国薬局方シクロスポリン１００ｍｇおよび、オ
リーブオイル中に溶解した、スイス薬局方アルコール１
２．５容量％、スイス薬局方／ラブラフィル Ｍ １９
４４ ＣＳ（ポリオキシエチル化オレイックグリセライ
ド）ビヒクルを含む、経口投与前にミルク、チョコレー
トミルクまたはオレンジジュースで希釈する必要のあ
る、５０ｍｌボトルとして利用可能である。
【００１０】イムラン（IMURAN、azathioprine、Burrou
ghs Wellcome Co., Reserch Triangle Park, N.
C.から利用可能）は、単独で、または他の免疫抑制剤
とともに記載される他の経口で投与される免疫抑制剤で
ある。Physicians' Desk Reference（45th ed., 19
91, pp. 785-787, Medical Economics Company,In
c.)は、５０mgのアザチオプリンおよび不活性成分、ラ
クトース、ステアリン酸マグネシウム、ポテトデンプ
ン、ポビドン、およびステアリン酸を含むスコアド錠剤
（scored tablet）の経口投与用として提供される、６
−［１−メチル−４−ニトロイミダゾール−５−イル）
チオ］プリンとして、アザチオプリンをリストに載せて
いる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】ドラッグデリバリーの
方法は、患者に薬剤の満足できる用量を輸送することと
されている。経口処方の場合には、この基準にかない、
臨床または非臨床において、効果的に投与できる、好ま
しくは自己投与できる、投薬形態を提供することが強く
望まれている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、ラパマイシン
の経口投与において有用な処方に関する。ラパマイシン
は、インビボにおいて、免疫抑制、抗拒絶反応、抗真
菌、抗炎症作用を有すること、および、インビトロにお
いて、胸腺細胞増殖を阻害することが示されている。そ
れゆえ、これらの処方は、腎、心臓、肝臓、肺、骨髄、
膵臓（島細胞）、角膜、小腸、皮膚同種移植片、心臓弁
異種移植片のような移植拒絶反応の治療または阻害；移
植片対宿主疾患の治療または阻害；狼瘡、リウマチ関節
炎、糖尿病、重症筋無力症、および多発性硬化症のよう
な自己免疫疾患の治療または阻害；乾癬、皮膚炎、湿
疹、肥満、炎症性腸疾患、肺炎症（喘息、慢性閉塞性肺
疾患、気腫、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎のたぐいを
含む）、および眼ブトウ腺炎などの炎症の疾患において
有用である。
【００１３】ラパマイシンはまた、抗腫瘍、抗真菌、お
よび抗増殖制活性を有することが示されている。それゆ
え、本発明の処方は、星状細胞種、前立腺癌、乳癌、小
細胞肺癌、卵巣癌のような肉腫および癌を含む固形腫
瘍；成人Ｔ細胞白血病／リンパ種；真菌感染症；再狭窄
およびアテローム性硬化症のような高増殖性血管疾患の
治療において有用である。本発明はまた、免疫抑制を必
要とする哺乳動物において免疫抑制の誘発における使用
のための処方を提供する。
【００１４】一般に、本発明の処方は、ラパマイシンで
被覆されるコア、および、一つまたはそれ以上の界面修
飾剤および一つまたはそれ以上の糖を含んでなる糖被覆
を含有する、ラパマイシンの経口錠剤投与形態を提供す
る。糖被覆が一つまたはそれ以上の結合剤を含むことが
好ましい。該投薬錠剤は好ましくは０．０５〜２０ｍ
ｇ、より好ましくは、０．５〜１０ｍｇのラパマイシン
を含む。
【００１５】本発明によるラパマイシン経口投薬錠剤の
製造において、被覆中に用いられるラパマイシンの分散
物を形成するために、多くの界面修飾剤が適している。
これらは、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然
物、および界面活性剤を含む公知の医薬賦形剤から選択
できる。好ましい界面修飾剤には、非イオン性およびア
ニオン性界面活性剤が含まれる。界面修飾剤の代表例に
は、これに限定されるものではないが、プルロニックＦ
６８（Pluronic F68)、塩化ベンザルコニウム、ステア
リン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマ
クロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイ
ド性二酸化けい素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリ
ウム、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、およびトリ
エタノールアミンなどが含まれる。プルロニックＦ６８
（BASF Corp.から利用可能）が界面修飾剤として用い
られることがより好ましい。
【００１６】本発明の糖被覆の製造に用いる糖は、糖被
覆を調製するために適当であると考えられる、ビートま
たはサトウキビ原料由来のシュークロース、またはデン
プン、サッカライドまたはポリサッカライド変換原料の
ような糖製品である。本発明の固形投薬形態の調製に用
いる場合、糖はシュークロースが好ましい。
【００１７】結合剤をラパマイシン経口投与錠剤の製造
に用いる場合、これらには、アラビアゴム、コレステロ
ール、トラガント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイ
ン、レシチン（ホスファチド）、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート、微結晶セルロース、非
結晶セルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン、Ｐ
ＶＰ）、セトステアリルアルコール、セチルアルコー
ル、セチルエーテルワックス、デキストレート、デキス
トリン、ラクトース、デキストロース、グリセリルモノ
オレイン酸、グリセリルモノステアリン酸、グリセリル
パルミトステアリン酸、ポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン
ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアリン酸、お
よびポリビニルアルコールが包含される。
【００１８】本明細書に記載する投薬錠剤は、コア上に
被覆された糖被覆中に含有されるラパマイシンを提供す
る。コアは、医薬的に不活性であっても、医薬的に活性
な薬剤を含有していてもよい。本発明に用いられる「糖
被覆(sugar overcoat)」なる用語は、コアを被覆する
ラパマイシン、界面修飾剤および糖を意味する。該処方
が一又はそれ以上の結合剤を含有する場合、これらもま
た、糖被覆の一部とみなされる。
【００１９】
【発明の実施の形態】以下に、０．０５〜２０ｍｇのラ
パマイシンを含む固形投薬錠剤の糖被覆の好ましい処方
を示す。 ａ）ラパマイシン 約０．０５〜２０ｍｇ ｂ）プルロニックＦ６８ 約０．００８〜１０ｍｇ ｃ）シュークロース 糖被覆重量の約４０〜９９％の範
囲 本発明の処方中、パーセンテージで特定される成分の量
は、糖被覆の重量により変わる。本発明の糖被覆は、典
型的には、約５０〜２００ｍｇの重量である。それゆ
え、上記の処方において、２０ｍｇのラパマイシンおよ
び１０ｍｇのプルロニックＦ６８を含む５０ｍｇの糖被
覆に対し、シュークロースの量は、約２０ｍｇ（糖被覆
の約４０重量％）である。同様に、２００ｍｇの糖被覆
が０．０５ｍｇのラパマイシンおよび０．００８ｍｇの
プルロニックＦ６８を含む場合、糖被覆中のシュークロ
ースの重量パーセントは、糖被覆の９９％よりも多くて
もよい。
【００２０】以下に、０．０５〜２０ｍｇのラパマイシ
ンを含み、糖被覆がポビドンおよび微結晶セルロースを
含む、固形投与錠剤の糖被覆のより好ましい処方を示
す。 ａ）ラパマイシン 約０．０５〜２０ｍｇ ｂ）プルロニックＦ６８ 約０．００８〜１０ｍｇ ｂ）シュークロース 最終糖被覆重量の約３５〜９９％
の範囲 ｃ）ポビドン 最終糖被覆重量の約０．２〜１．０％の
範囲 ｄ）微結晶セルロース 最終糖被覆重量の約０．１〜
３．０％の範囲
【００２１】上記の成分を含むラパマイシン含有経口投
与錠剤は、以下の方法に従い製造できる。要約すると、
プルロニックＦ６８のような界面修飾剤中のラパマイシ
ンの分散物を、出典明示により本明細書に包含する米国
特許第５，１４５，６８４号に従い、調製する。典型的
には、分散物は、約４００ｎｍよりも小さい効果的な平
均粒子サイズである。典型的には、６：１〜２：１のラ
パマイシン：プルロニックＦ６８の比が望まれ、好まし
くは、２：１が望まれる。２：１の比が用いられる場
合、典型的に１５０ｍｇ／ｍｌ含む分散物が得られ、
０．０５〜２０ｍｇのラパマイシン経口固形投薬錠剤の
製造に用いられる。さらに大きい強さの錠剤（すなわ
ち、１５〜２０ｍｇラパマイシン）のためには、約３０
０ｍｇ／ｍｌまでのような分散濃度の増加が望まれる。
シュークロースをラパマイシン／プルロニックＦ６８分
散物に加え、溶解するまで混合する。ポビドンを加え、
湿潤するまでよく混合する。混合物を溶解するまで激し
く混合する。微結晶セルロースを加え、湿潤するまでよ
く混合する。水を加え（約２〜５５ｍｇ）、よく混合
し、混合物を少量づつ分けて、所望の錠剤の強さが得ら
れるまで、医薬的に不活性なコアに噴霧被覆し、分けた
部分間で空気乾燥する。製造工程の間、水の大部分が除
去され、約５％以下の水が各錠剤に残る。典型的には、
２％以下の残留水が各錠剤中に存在する。ラパマイシン
含有経口投薬錠剤を、任意に着色被覆で被覆し、ついで
所望により、みがき被覆（polish coat)することがで
きる。着色被覆は、典型的には、シュークロースのよう
な糖、および二酸化チタンのような色素を含み、みがき
被覆は、ミネラル蒸留液体のような溶媒中での分散に適
用できるカルヌバワックス（carnuba wax)を含む。
【００２２】コアが医薬的に不活性なコアである場合、
典型的には、ラクトース、微結晶セルロース、ＰＥＧ−
６００、および他の結合剤ならびに賦形剤を含むことの
できるプラセボコアである。コアは、被覆工程の間に起
こる崩壊を防ぐためにシェラックでシールすることがで
きる。シュークロース被覆はまた、被覆工程に先立ち、
シェラック被覆上に行うことができる。
【００２３】本発明の糖被覆は、典型的には、約５０〜
２００ｍｇの重量に製造できる。本明細書中に記載され
る工程を用い、０．０５〜２０ｍｇのラパマイシンを含
む１００ｍｇの糖被覆が、上記の方法に従って、以下の
成分から形成される： ａ）ラパマイシン 約０．０５〜２０ｍｇ ｂ）プルロニックＦ６８ 約０．００８〜１０ｍｇ ｂ）シュークロース 約３５〜９９ｍｇ ｃ）ポビドン 約０．２〜１．０ｍｇ ｄ）微結晶セルロース 約０．１〜３．０ｍｇ ｅ）水 ２〜５５ｍｇ（工程の間に大部分が除去され
る）
【００２４】本発明の処方が免疫抑制剤または抗炎症剤
として用いられる場合、一つまたはそれ以上の他の免疫
調整剤とともに投与できる。そのような他の抗拒絶反応
化学療法剤には、これに限定されるものではないが、ア
ザチオプリン、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾン
のようなコルチコステロイド、シクロホスファミド、シ
クロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＯＫＴ−３およびＡＴ
Ｇが含まれる。免疫抑制の誘発または炎症状態の治療の
ために、そのような他の薬物または薬剤と本発明の処方
の一つまたはそれ以上を組み合わせることで、所望の効
果に到達するために必要な各薬剤の濃度が少なくなる。
そのような組み合わせ療法の基本は、低い治療用量にお
けるラパマイシンおよびシクロスポリンＡの組合せ使用
が、心臓同種移植の生存期間を増長したことを示す結果
から、Stepkowskiにより確立された［Transplan Proc.
23:507(199)]。
【００２５】必要な投薬量は、生じた症状の重さおよび
治療される対象の特異性により変わる。ラパマイシンの
計画される一日経口投薬量は、０．０５〜２５mgであ
り、好ましい一日投薬量は、ラパマイシンが組み合わせ
治療において使用される場合には、０．５〜１０mg、ラ
パマイシンが単独治療において使用される場合には、１
〜２５mgである。さらに好ましい計画される一日投薬量
は、ラパマイシンが組み合わせ治療において用いられる
場合には、２〜５ｍｇ、単独治療において用いられる場
合には、５〜１５ｍｇである。
【００２６】治療は、一般的に、化合物の至適用量より
も少ない量で開始される。その後、投薬量をその状況下
で至適効果に達するまで増加する。正確な投薬量が治療
される個々の患者に対し、経験に基づいて投与する医者
により決定される。概して、本発明の処方は、もっとも
望ましくは、いかなる有害なまたは有毒な副作用をも引
き起こすことなく効果的な結果を与える濃度において投
与される。
【００２７】本発明の経口投与錠剤処方は、これに限定
されるものではないが、ラパマイシンエステル、カルバ
メート、スルフェート、エーテル、オキシム、カルボネ
ートなどの特許文献においてよく記載されるすべてを含
むラパマイシンの誘導体を含有する。以下にラパマイシ
ン固形投薬錠剤の代表例の製造と評価を示す。
【００２８】
【実施例１】以下に、１００ｍｇ糖被覆を含む１ｍｇラ
パマイシン投薬錠剤の製造と評価を示す。 処方： 成分 * 量 ラパマイシン １ｍｇ プルロニックＦ６８ ０．５ｍｇ シュークロース ９８．９４０ｍｇ ポビドン ０．５１０ｍｇ 微結晶セルロース １．０２０ｍｇ 水 ４９．６５３ｍｇ ＊製造損失を考慮して、これらの量において２％過剰量が含まれる。
【００２９】製造方法： １．ラパマイシン：プルロニックＦ６８の２：１の比を
用いて、米国特許第５，１４５，６８４号に従って、ラ
パマイシンおよびプルロニックＦ６８の約４００ｎｍの
粒子サイズ以下の分散物を製造した。１５０ｍｇラパマ
イシン／ｍｌの分散濃度を用いた。 ２．シュークロースを加え、シュークロースが溶解する
まで混合した。 ３．ポビドンを加え、湿潤するまでよく混合した。混合
をポビドンが溶解するまで激しく続けた。 ４．微結晶セルロースを加え、湿潤するまでよく混合し
た。 ５．水を加え、よく混合した。 ６．得られた溶液を分けながら医薬的に不活性なコアに
スプレー被覆し、分けた部分間で空気乾燥した。
【００３０】評価 以下にＡ−Ｆとして挙げられる、６匹のシノモルガスザ
ル（Cynomolgus monkey）に上記の処方物を１匹あたり
３ｍｇのラパマイシンの用量で投与し、ついで、投与後
の示される時間において、ラパマイシンの血清濃度を測
定した。
【表１】 得られた結果から、ラパマイシンの血清濃度が、本発明
の代表的な経口投薬錠剤の投与に続いて観察されること
が示される。
【００３１】
【実施例２】実施例１に記載される方法にしたがって、
１００ｍｇの糖被覆を含む０．５ｍｇラパマイシン経口
投薬錠剤を製造した。この分散物は、２：１の比のラパ
マイシン：プルロニックＦ６８を含有し、１５０ｍｇラ
パマイシン／ｍｌの濃度で用いた。以下に、使用した成
分の量を示す。 処方： 成分 * 量 ラパマイシン ０．５ｍｇ プルロニックＦ６８ ０．２５ｍｇ シュークロース ９９．７０５ｍｇ ポビドン ０．５１０ｍｇ 微結晶セルロース １．０２０ｍｇ 水 ５２．２８８ｍｇ ＊製造損失を考慮して、これらの量において２％過剰量が含まれる。
【００３２】
【実施例３】実施例１に記載される方法にしたがって、
１００ｍｇの糖被覆を含む３．０ｍｇラパマイシン経口
投薬錠剤を製造した。この分散物は、２：１の比のラパ
マイシン：プルロニックＦ６８を含有し、１５０ｍｇラ
パマイシン／ｍｌの濃度で用いた。以下に、使用した成
分の量を示す。 処方： 成分 * 量 ラパマイシン ３．０ｍｇ プルロニックＦ６８ １．５ｍｇ シュークロース ９５．８８０ｍｇ ポビドン ０．５１０ｍｇ 微結晶セルロース １．０２０ｍｇ 水 ３９．１１３ｍｇ ＊製造損失を考慮して、これらの量において２％過剰量が含まれる。
【００３３】
【実施例４】実施例１に記載される方法にしたがって、
１００ｍｇの糖被覆を含む５．０ｍｇラパマイシン経口
投薬錠剤を製造した。この分散物は、２：１の比のラパ
マイシン：プルロニックＦ６８を含有し、１５０ｍｇラ
パマイシン／ｍｌの濃度で用いた。以下に、使用した成
分の量を示す。 処方： 成分 * 量 ラパマイシン ５．０ｍｇ プルロニックＦ６８ ２．５ｍｇ シュークロース ９２．８２０ｍｇ ポビドン ０．５１０ｍｇ 微結晶セルロース １．０２０ｍｇ 水 ２８．５７３ｍｇ ＊製造損失を考慮して、これらの量において２％過剰量が含まれる。
【００３４】
【実施例５】実施例１に記載される方法にしたがって、
１００ｍｇの糖被覆を含む７．５ｍｇラパマイシン経口
投薬錠剤を製造した。この分散物は、２：１の比のラパ
マイシン：プルロニックＦ６８を含有し、１５０ｍｇラ
パマイシン／ｍｌの濃度で用いた。以下に、使用した成
分の量を示す。 処方： 成分 * 量 ラパマイシン ７．５ｍｇ プルロニックＦ６８ ３．７５ｍｇ シュークロース ８８．９９５ｍｇ ポビドン ０．５１０ｍｇ 微結晶セルロース １．０２０ｍｇ 水 １５．３９８ｍｇ ＊製造損失を考慮して、これらの量において２％過剰量が含まれる。
【００３５】
【実施例６】実施例１に記載される方法にしたがって、
１００ｍｇの糖被覆を含む１０ｍｇラパマイシン経口投
薬錠剤を製造した。この分散物は、２：１の比のラパマ
イシン：プルロニックＦ６８を含有し、１５０ｍｇラパ
マイシン／ｍｌの濃度で用いた。以下に、使用した成分
の量を示す。 処方： 成分 * 量 ラパマイシン １０ｍｇ プルロニックＦ６８ ５ｍｇ シュークロース ８５．１７０ｍｇ ポビドン ０．５１０ｍｇ 微結晶セルロース １．０２０ｍｇ 水 ２．２２３ｍｇ ＊製造損失を考慮して、これらの量において２％過剰量が含まれる。

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 コアおよび糖被覆からなるラパマイシン
    固形投薬ユニットであって、該糖被覆が： （ａ）ラパマイシン （ｂ）一つまたはそれ以上の界面修飾剤、および（ｃ）
    一つまたはそれ以上の糖を含んでなることを特徴とする
    ラパマイシン固形投薬ユニット。
  2. 【請求項２】 さらに一つまたはそれ以上の結合剤を含
    む、請求項１記載の投薬ユニット。
  3. 【請求項３】 コアと糖被覆からなるラパマイシン固形
    投薬ユニットであって、該糖被覆が： （ａ）ラパマイシンを約０．０５〜２０ｍｇ （ｂ）プルロニックＦ６８を約０．００８〜１０ｍｇ、
    および（Ｃ）シュークロースを糖被覆の重量の約９９％
    まで含んでなることを特徴とするラパマイシン固形投薬
    ユニット。
  4. 【請求項４】 シュ−クロースを糖被覆の重量の約４０
    〜９９％の範囲で含む請求項３記載の投薬ユニット。
  5. 【請求項５】 コアと糖被覆からなるラパマイシン固形
    投薬ユニットであって、該糖被覆が： ａ）ラパマイシンを約０．０５〜２０ｍｇ ｂ）プルロニックＦ６８を約０．００８〜１０ｍｇ ｃ）ポビドンを該糖被覆の重量の約０．２〜１．０％の
    範囲 ｄ）微結晶セルロースを該糖被覆の重量の約０．１〜３
    ％の範囲、および ｂ）シュークロースを該糖被覆の重量の約３５〜９９％
    の範囲 含んでなることを特徴とするラパマイシン固形投薬ユニ
    ット。
  6. 【請求項６】 プルロニックＦ６８を約０．２５〜１０
    ｍｇで含有する、請求項５記載の投薬ユニット。
  7. 【請求項７】 ポビドンを該糖被覆の重量の約０．５％
    含有する、請求項６記載の投薬ユニット。
  8. 【請求項８】 微結晶セルロースを該糖被覆の重量の約
    １％含有する、請求項７記載の投薬ユニット。
  9. 【請求項９】 （ａ）ラパマイシンを約１ｍｇ含有し、
    （ｂ）プルロニックＦ６８を約０．５ｍｇ含有し、
    （ｃ）ポビドンを該糖被覆の重量の約０．５％含有し、
    （ｄ）微結晶セルロースを該糖被覆の重量の約１％含有
    し、および、（ｅ）シュークロースを該糖被覆の重量の
    約９５〜９９％の範囲で含有する請求項５記載の投薬ユ
    ニット。
  10. 【請求項１０】 （ａ）ラパマイシンを約０．５ｍｇ含
    有し、（ｂ）プルロニックＦ６８を約０．２５ｍｇ含有
    し、（ｃ）ポビドンを該糖被覆の重量の約０．５％含有
    し、（ｄ）微結晶セルロースを該糖被覆の重量の約１％
    含有し、および、（ｅ）シュークロースを該糖被覆の重
    量の約９６〜９９％の範囲で含有する請求項５記載の投
    薬ユニット。
  11. 【請求項１１】 （ａ）ラパマイシンを約３ｍｇ含有
    し、（ｂ）プルロニックＦ６８を約１．５ｍｇ含有し、
    （ｃ）ポビドンを該糖被覆の重量の約０．５％含有し、
    （ｄ）微結晶セルロースを該糖被覆の重量の約１％含有
    し、および、（ｅ）シュークロースを該糖被覆の重量の
    約９０〜９６％の範囲で含有する請求項５記載の投薬ユ
    ニット。
  12. 【請求項１２】 （ａ）ラパマイシンを約５ｍｇ含有
    し、（ｂ）プルロニックＦ６８を約２．５ｍｇ含有し、
    （ｃ）ポビドンを該糖被覆の重量の約０．５％含有し、
    （ｄ）微結晶セルロースを該糖被覆の重量の約１％含有
    し、および、（ｅ）シュークロースを該糖被覆の重量の
    約８０〜９６％の範囲で含有する請求項５記載の投薬ユ
    ニット。
  13. 【請求項１３】 （ａ）ラパマイシンを約７．５ｍｇ含
    有し、（ｂ）プルロニックＦ６８を約３．７５ｍｇ含有
    し、（ｃ）ポビドンを該糖被覆の重量の約０．５％含有
    し、（ｄ）微結晶セルロースを該糖被覆の重量の約１％
    含有し、および、（ｅ）シュークロースを該糖被覆の重
    量の約７５〜９０％の範囲で含有する請求項５記載の投
    薬ユニット。
  14. 【請求項１４】 （ａ）ラパマイシンを約１０ｍｇ含有
    し、（ｂ）プルロニックＦ６８を約５ｍｇ含有し、
    （ｃ）ポビドンを該糖被覆の重量の約０．５％含有し、
    （ｄ）微結晶セルロースを該糖被覆の重量の約１％含有
    し、および、（ｅ）シュークロースを該糖被覆の重量の
    約６５〜９０％の範囲で含有する請求項５記載の投薬ユ
    ニット。
  15. 【請求項１５】 （ａ）一つまたはそれ以上の界面修飾
    剤中のラパマイシン分散物を調製し、（ｂ）分散物に一
    つまたはそれ以上の糖を添加し、溶解するまで攪拌し、
    （ｃ）この混合物へ水を添加し、溶解するまで攪拌し、
    所望の量のラパマイシンがコア上に噴霧被覆されるま
    で、コア上に噴霧被覆し、乾燥する工程を用いて、糖被
    覆を製造することを特徴とするラパマイシン経口投薬錠
    剤の製造方法。
  16. 【請求項１６】 さらに、分散物への糖の添加の前か後
    のいずれかに、分散物へ一つまたはそれ以上の結合剤を
    添加する請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 界面修飾剤がプルロニックＦ６８であ
    る請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 ラパマイシンとプルロニックＦ６８の
    重量比が約２：１〜約６：１である請求項１７記載の方
    法。
  19. 【請求項１９】 ラパマイシンとプルロニックＦ６８の
    重量比が約２：１である請求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 糖がシュークロースである請求項１９
    記載の方法。
  21. 【請求項２１】 結合剤がポビドンおよび微結晶セルロ
    ースである請求項２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 シュークロースの量が乾燥被覆重量の
    約３５〜９９％である請求項２１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 ポビドンの量が乾燥被覆重量の約０．
    ２〜１％重量である請求項２２記載の方法。
  24. 【請求項２４】 微結晶セルロースの量が乾燥被覆重量
    の約０．１〜３％である請求項２３記載の方法。
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