JPH0517210B2 - - Google Patents

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JPH0517210B2
JPH0517210B2 JP58225534A JP22553483A JPH0517210B2 JP H0517210 B2 JPH0517210 B2 JP H0517210B2 JP 58225534 A JP58225534 A JP 58225534A JP 22553483 A JP22553483 A JP 22553483A JP H0517210 B2 JPH0517210 B2 JP H0517210B2
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JP
Japan
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methyl
formula
alkyl
pharmaceutically acceptable
phenoxy
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JP58225534A
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Eichi Myusaa Jon
Ranjan Chakuraboruchi Yutoparu
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USV Pharmaceutical Corp
Original Assignee
USV Pharmaceutical Corp
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は価値ある医薬活性をもつ新規化学化合
物に関する。特に本発明は式： （式中R1とR2は各無関係に水素、アルキル、カ
ルボキシ、カルボキシアルキル、カルバルコキシ
アルキル、カルバルコキシ、フオルミル、ニトリ
ル、アミノアルキル、カルボクスアミド、アルコ
キシカルバルコキシ、ヒドロキシアルキルを表
し、又はR1とR2がその結合している炭素原子と
共にフエニル環を形成し；ＺはCH又はＮを表
し；Ｘは−Ｏ−、−SO3CH2−、−CH2Z1−又は−
Z1CH2−を表し；ＹはR3が１価のときは−
CHCH2−、−Ｃ＝CH−又は−CHC（Ｃ（R5）3）2−
であつて、R3がＯのときは−Ｃ−CH2−を表
し；R3はＨ、Ｏ、OH、OR4、HNR4又はアルカ
ノイルオキシを表し；且つＭは２乃至３の整数を
表し；Z1はＯ又はNHを表し、R4はＨ、アルキ
ル、テトラヒドロ−2H−ピラニル又はアシルを
表し；R5はＨを表す）をもち抗炎症性、抗アレ
ルギー性活性をもつ新規のリポキシジエネイス
（lipoxygenase）抑制化合物およびその製薬上許
容される塩に関する。 アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、ア
ルキルカルボキシアルキル、アルキルアミン、ア
ミノアルキル、アルコキシ、カルバルコキシ、ア
ルキルカルバルコキシ、アルカノイル、アルキル
チオ、NR4 およびCR5中のアルキルは炭素原子
１乃至６をもち直鎖又は分岐鎖構造でもよい。こ
れらの基にはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、アミル、イソアミ
ル、ヘキシル、ビニル、アルキル、プロペニル、
エチニル、等がある。 ハロおよびトリハロメチル中のハロ基はＦ、
Cl、Br又はＩを含む。 アリール、アリールカルボキシおよびアリール
オキシ中のアリール基はフエニル又はナフチルで
ある。 好ましい化合物はR1とR2が各無関係にアルキ
ルカルボキシであるか又はR1とR2が芳香族環を
形成し、アルキルカルボキシ中のアルキル基がメ
チルであり、ＺがCH又はＮであり、Ｘが−
CH2Z1−であり、Z1がＯであり、ＹがCHCH2で
あり、R3がOH又はHNR4でありかつＭが２又は
３の整数である様な化合物である。 本発明の化合物は次に示す例の様に種々の合成
法で製造できる： １ 式： （X′は−CH2−ハロ、ハロ、OH、CH2OH、
SH、又はCH2SHを表わす）をもつ化合物と式
： （X″は−CH2ハロ、ハロ、OH、CH2OH、SH
又はCH2SHを表わす）をもつ化合物からX′と
X″を消去しあとに残基Ｘが残る縮合。この縮
合反応は知られており、例えば−CH2−ハロと
−OHの間におこりハロゲン化水素の消去とえ
られる生成物の２環間の−CH2O−架橋基の形
成となる。−CH2−ハロ−の代りに単にハロゲ
ンを置換すればジフエニルエーテル構造（この
場合Ｘは−Ｏ−である）となる。この反応はウ
ルマンエーテル合成法として知られている。同
様の硫酸中間体の置換は上記化合物のいおう同
族体となる（この場合Ｘは−Ｓ−又は−CH2S
−）。 この合成法の変法はハロゲン含有置換基の代
りにグリニヤール試薬を用いる。 ２ Ｘが不飽和ヒドロカルビル
【式】又は −Ｃ≡Ｃ−）である時は式（但しX′はビニ
ル又はアセチレニルとする）をもつ化合物は式
（但しX″はハロゲンとする）をもつ化合物
と活性金属（Na、Li等）の存在において縮合
させる。またX′とX″は交換できる、即ちX′が
ハロゲンで、X″が不飽和ヒドロカルビル基で
もよい。 ３ Ｘが−CH＝Ｎ−である時はX′とX″は−
CHOとNH2でもよく、アニル形成は最終生成
物の製造となる。 ７ 別に置換基
【式】は標準的ア シル化又はアシル化縮合反応を使つて式： をもつ化合物に加えることができる、例えば酸
【式】のアシル化誘導体とフ リーデル−クラフト触媒を使つて
【式】が
【式】 である化合物とすることができ、それからR3が
Ｏ以外のものである化合物が知られた反応、例え
ばリチウムアルミニウム水素化物および同様の還
元剤を用いてカルボニル酸素を−OHとする還元
により製造できる。 置換基R1とR2は上記合成法の出発中間体中に
含まれることができ、又は別に式においてR1
および（又は）R2が水素である出発化合物を使
つて適当な置換反応によつて加えることができ
る。 上記反応はこの技術分野の知識ある者に知られ
た標準的有機反応を用いて行なわれる。もちろん
存在する反応性基は競合反応又は第２次反応を防
ぐため知られた方法で保護されるとよい。 上記反応は室温から反応混合物の還流温度迄の
温度において反応性出発物質の有機溶媒中で行な
われる。ハロゲン化水素が生成する縮合反応中に
反応促進のためハロゲン化水素受体、即ち普通有
機アミンの様な塩基性化合物を入れておく。フリ
ーデル−クラフト触媒が使われる反応において塩
化アルミニウム又は塩化亜鉛が一般に便利であ
る。 最終生成物は反応混合物から回収された後この
分野で認められた方法、例えば管クロマトグラフ
法によつて精製される。 本発明は次の実施例によつて更に例証されるで
あろう。 この実施例は例証のためのもので本発明を限定
すると考えるべきではない。 実施例 1A メチル−２−プロモメチルベンゾエイト N2入口、滴下ろ−と、還流コデンサーおよび
水ジヤケツト付き浸漬光分解容器に４塩化炭１
と−２−メチルトルエイト（プアルツとパウエル
M2900）127ｇ（0.847モル）を入れた。４塩化炭
素400ml中に臭素43.5ml（0.849モル）の溶液を滴
下ろ−とに加えた。 溶液を加熱還流させた後液を600ワツト白熱灯
で照射しながら臭素溶液をしづかに加えた。臭素
溶液添加完了後灯を消し液を冷却した。減圧して
４塩化炭素を除去しえた油をジエチルエーテルと
ヘキサン溶液（１：１）250mlから晶出させた。
固体を集めてヘキサンで洗い生成物119ｇ（61％）
をえた。 適当する出発物質を使い上と同様な方法で次の
化合物を製造した： メチル−３−プロモメチルベンゾエイト、 メチル−４−プロモメチルベンゾエイトおよび メチル−３−プロモメチルフエニルアセテイ
ト。 実施例 1B １−（３−ヒドロキシフエニル）−１−ペンタノ
ール N2入口、還流コンデサー、攪拌機および500ml
滴下ろ−と付き乾燥１３ツ首フラスコにマグネ
シウム24.3ｇ（1.0モル）と無水エーテル50mlを
加えた。これに１−プロモブタン（アルドリツヒ
23.988−７）15ｇ（0.11モル）とよう素１結晶を
加えた。滴下ろ−とに１−プロモブタン122ｇ
（0.89モル）と無水エーテル100mlを入れた。反応
フラスコの内容物が還流し初めた後フラスコを氷
水浴で冷却ししづかな還流を保つ様な速度で１−
プロモブタン溶液を加えた。添加完了後反応混合
物を0.5時間還流させた後氷水浴で０℃に冷却し
た。滴下ろ−とに３−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド（アルドリツヒH1980−８）38.0ｇ（0.311モ
ル）と無水エーテル250mlを入れた。このスラリ
を１時間にわたり加えた。 添加後反応混合物を室温として一夜放置した。
反応混合物を５％HCl水溶液900mlで中和した。
反応混合物を酢酸エチル２×500mlで抽出し有機
出物を併せ、１の水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチ
ルから再晶出させて１−（３−ヒドロキシフエニ
ル）−１−ペンタノール（融点120−122℃）44.0
ｇ（79％）をえた。 適当な出発物質と試薬を使つて上記の方法によ
つて次の化合物をえた： １−（３−ヒドロキシフエニル）−１−ヘキサノ
ール、 １−（２−ヒドロキシフエニル）−１−ヘキサノ
ール、 ２−（３−ヒドロキシフエニル）−２−ヘプテ
ン、 １−（４−ヒドロキシフエニル）−１−ヘキセン
およびフエニル−３−〔１−（ヒドロキシ）ヘキシ
ル〕ベンジルエーテル。 実施例 1C メチル−２−〔〔３−（１−ヒドロキシペンチ
ル）フエノキシ〕メチル〕ベンゾエイト １３ツ首丸底フラスコにメチルο−プロモメ
チルベンゾエイト45.2ｇ（0.197モル）、１−（３
−ヒドロキシフエニル）−１−ペンタノール35.5
ｇ（0.197モル）、よう化ナトリウム3.0ｇ（0.020
モル）、炭酸セシウム64.3ｇ（0.198モル）および
アセトン500mlを加えた。このスラリを3.5日間還
流させた。次いで反応混合物を冷却し、吸引過
して固体を除去し減圧のもとで溶媒を除いた。え
た油を10％HCl水溶液と酢酸エチル間に配分し
た。有機抽出液を水200mlで洗い、無水硫酸ナト
リウム上をとおし乾かし濃縮して油65.2ｇをえ
た。シリカゲルクロマトグラフ法によりヘキサン
−クロロホルム（１：２）を溶離液として生成油
54.7ｇ（85％）をえた。 適当する出発物質と試薬を用いて上記と同様の
方法によつて次の化合物を製造した： メチル−３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）
フエノキシ〕メチル〕ベンゾエイト、 メチル−２−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）
フエノキシ〕メチル〕ベンゾエイト、 メチル−４−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）
フエノキシ〕メチル〕ベンゾエイト、 メチル−３−〔〔２−（１−ヒドロキシヘキシル）
フエノキシ〕メチル〕ベンゾエイト、 メチル−３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）
フエノキシ〕メチル〕フエニルアセテイト、 ３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ〕メチル〕ベンゾニトリル、 メチル−２−〔４−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキ
シル）フエノキシ〕メチル〕フエノキシ〕アセテ
イト、 ベンジル−３−〔１−（ヒドロキシ）ヘキシル〕
フエニルエーテル、 メチル−３−〔〔３−（１−メチル−１−ヘキセ
ニル）フエノキシ〕メチル〕ベンゾエイト、 メチル−３−〔〔４−（１−ヘキセニル）フエノ
キシ〕メチル〕ベンゾエイト、 ６−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ〕メチル〕ピコリニルニトリル、および フエニル−３−シアノベンジルエーテル。 実施例 ２ ２−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ〕メチル〕安息香酸 メタノール50ml中にメチル−２−〔〔３−（１−
ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕メチル〕ベン
ゾエイト1.0ｇの溶液に1N水酸化ナトリウム水溶
液を加え室温で１時間攪拌した。混合物をエチル
エーテルで洗い、５％塩酸液で酸性とした後クロ
ロホルムで抽出した。抽出液をMgSO4で乾燥し
濃縮して固体0.7ｇ（収率73％）をえた。融点76
−80℃。 適当する出発物質を使つて上記の方法により次
の化合物を製造した： ３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ〕メチル〕安息香酸、 ２−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ）メチル〕安息香酸、融点76−80℃、 ２−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ〕メチル〕安息香酸、融点115−115.5℃、 ４−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ〕メチル〕安息香酸、融点105−106℃、 ３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ〕メチル〕フエニル酢酸、および ６−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ〕メチル〕ピコリン酸、融点111−113℃。 実施例 ３ メチル−３−〔〔３−（１−アセトキシヘキシル）
フエノキシ〕メチル〕ベンゾエイト ピリジン中メチル−３−〔〔３−（１−ヒドロキ
シヘキシル）フエノキシ〕メチル〕ベンゾエイト
1.7ｇの０℃溶液に無水酢酸2.7mlを加えた。反応
混合物を室温で４日間攪拌し、溶媒を真空除去し
えた油をシリカゲル上HPLCによつて精製しヘキ
サン−酢酸エチル（９：１）で溶離し生成物1.1
ｇ（収率57％）をえた。 得られた生成物の測定元素分析値はＣ：71.25
（理論値71.85）、H7.10（理論値7.34）であり、こ
の生成物は透明な液体であつた。 実施例 ４ メチル−３−〔〔３−（１−メトキシヘキシル）
フエノキシ〕メチル〕ベンゾエイト エチルエーテル中水素化ナトリウム0.5ｇの脱
脂懸濁液に０℃においてエーテル中にメチル−３
−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル〕ベンゾエイト1.7ｇの液を加えた。混合
物を室温しよう化メチル0.6mlを加えた後室温に
おいて３日間攪拌した。反応混合物に塩化アンモ
ニウム飽和水溶液を加えエチルエーテルで抽出し
た。有機抽出液を水洗しMgSO4を用いて乾かし
濃縮して油をえた。油をシリカゲル上HPLC法を
用いて精製し酢酸エチル−ヘキサン（９：１）で
溶離した。 得られた生成物の測定元素分析値はＣ：74.76
（理論値74.13）、Ｈ：7.78（理論値7.92）であり、
この生成物は透明な液体であつた。 実施例 ５ メチル−３−〔〔３−〔１−（テトラヒドロ−
2H−ピラン−２−イルオキシ〕ヘキシル〕フ
エノキシ〕メチル〕ベンゾエイト メチル−３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）
フエノキシ〕メチル〕ベンゾエイト2.2ｇ、ジヒ
ドロピラン2.3mlおよびエチルエーテルの混合液
にパラ−トルエンスルホン酸の接触量を加え、室
温において４日間攪拌した。 エチルエーテルを真空除去しえた油をシリカゲ
ル上HPLCにより精製し酢酸エチル−ヘキサン
（７：93）で溶離して生成物1.8ｇ（収率67％）を
えた。 得られた生成物の測定元素分析値はＣ：73.34
及び73.26（理論値73.21）、Ｈ：7.88及び7.87（理論
値8.03）であり、この生成物は透明な液体であつ
た。 適当する出発物質を用いて上記と同じ方法によ
つてメチル−３−〔〔３−〔１−（テトラヒドロ−
2H−ピラン−２−イルオキシ〕ペンチル〕フエ
ノキシ〕メチル〕ベンゾエイトを製造した。 実施例 ６ ２−〔３−（１−ヒドロキシペンチル）フエノキ
シ〕メチルベンゼンメタノール エチルエーテル100ml中にリチウムアルミニウ
ム水素化物1.0ｇの懸濁液に０℃においてエチル
エーテル100ml中にメチル−４−〔〔３−（１−ヒド
ロキシヘキシル）フエノキシ〕メチル〕ベンゾエ
イト3.2ｇの液を滴加した。 反応混合物に順次に水１ml、15％水酸化ナトリウ
ム液１mlおよび水３mlを加えた。混合物を過し
エチルエーテルを真空除去して生成物1.9ｇ（収
率65％）をえた。 得られた生成物の測定元素分析値はＣ：75.64
（理論値75.97）、Ｈ：7.85（理論値8.05）であり、
この生成物は無色の液体であつた。 実施例 ７ ３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ〕メチル〕ベンズアルデヒド THF中に３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシ
ル）フエノキシ〕メチル〕ベンゾニトリル10.0ｇ
の溶液にジイソブチルアルミニウム水素化物15ｇ
を加え混合物を一夜還流させた。これにメタノー
ル10.2mlと次に水5.7mlをしづかに加え混合物を
過し液を濃縮して油をえた。油をクロロホル
ムにとかし５％塩酸液で４回洗つた。MgSO4を
用いて乾かし濃縮して油3.0ｇ（収率30％）をえ
た。 得られた生成物の測定元素分析値はＣ：76.70
（理論値76.89）、Ｈ：7.81（理論値7.74）であり、
この生成物は黄色の液体であつた。 適当する出発物質を用いて上記と同じ方法によ
つて中間体フエニル−３−フオルミルベンジルエ
ーテルを製造した。 実施例 ８ ３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ〕ベンジルアミン塩酸塩 エチルエーテル中にリチウムアルミニウム水素
化物1.0ｇの懸濁液にエチルエーテル中に３−
〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル〕ベンゾニトリル3.0ｇの溶液を滴加した。
室温において２時間攪拌後反応混合物に水１ml、
15％水酸化ナトリウム液１mlおよび水３mlを順次
加えた。混合物を過し液にエーテル性塩酸を
加えると沈澱が生じた。沈澱を過乾燥して固体
2.2ｇ（収率63％）をえた。融点90−94℃。 実施例 ９ ３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ〕メチル〕ベンズアミド ３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ〕メチル〕ベンゾニトリル5.0ｇ、30％過酸
化水素6.6ml、エタノール９mlおよび6N水酸化ナ
トリウム液0.7mlの混合物を室温において１時間
攪拌した。次いで50℃に３時間加熱し液を５％塩
酸水溶液で中和しクロロホルムで抽出した。有機
抽出液をMgSO4を用いて乾燥し濃縮してえた固
体を酢酸エチルから晶出させて固体3.4ｇ（収率
63％）をえた。融点97−98℃。 実施例 10 ベンジル−３−（ヘキサノイル）フエニルエー
テル 塩化メチレン200ml中にピリジウムクロロクロ
メイト32.3ｇの懸濁液に塩化メチレン25ml中にベ
ンジル−３−〔１−ヒドロキシル）ヘキシル〕フ
エニルエーテル28.4ｇの溶液を加え室温において
1.5時間攪拌した。過剰の塩化メチレンを傾瀉し
えた黒色固体をエチルエーテルと４回すりつぶし
た。有機抽出液を併せフルオロシル上精製しエチ
ルエーテルで溶離して生成物27.5ｇ（収率98％）
をえた。 実施例 11 ２−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ〕メチル〕ピリジン塩酸塩 塩化ピコリル塩酸塩3.3ｇ（アルドリツヒ
16.270−１）、１−（３−ヒドロキシフエニル）−
１−ヘキサノール3.9ｇ、炭酸セシウム16.3ｇ、
よう化セシウム微量およびアセトンの懸濁液を40
時間還流させた。反応混合物をセライトとシリカ
ゲル層をとおして過し溶媒を真空除去した。え
た油をエチルエーテルにとかしセライトとシリカ
ゲル層をとおしてしエーテル性塩酸を加えた。
えた白色沈澱を過し、エチルエーテルで洗い、
乾かして固体4.2ｇ（収率66％）をえた。融点164
−165℃。 適当する出発物質と試薬を用いて上と同じ方法
によつて次の化合物を製造した： ３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ〕メチル〕ピリジン塩酸塩、融点162−163
℃。 ２−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ〕メチル〕キノリン塩酸塩、融点90−95℃。 ４−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ〕メチル〕ピリジン塩酸塩、融点160−165.5
℃。 実施例 12 メチル−６−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）
フエノキシ〕メチル〕ピコリネイト ６−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
キシ〕メチル〕ピコリニルニトリル1.1ｇ、メタ
ノール50mlおよび炭酸セシウムの溶液を室温にお
いて一夜攪拌した後0.1N塩酸で稀めた。３時間
攪拌後メタノールを真空除去しえた懸濁液をクロ
ロホルムで抽出した。有機抽出液をMgSO4上で
乾かし濃縮して油7.6ｇ（収率94％）をえた。 得られた生成物の測定元素分析値（カツコ内は
理論値）は、Ｃ：68.65（68.16）、Ｈ：7.17（7.15）、
Ｎ：3.85（3.97）であり、この生成物はコハク色
の液体であつた。 実施例 13 ベンジル−３−〔１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキ
シル〕フエニルエーテル ベンジル−３−（ヘキサノイル）フエニルエー
テル2.8％、40％メチルアミン水溶液1.5mlおよび
メタノールの溶液を５％塩酸液でPH６としほう水
素化ナトリウムのメタノール性溶液を加え反応混
合物を一夜攪拌した。メタノールを真空除去しえ
た混合物を塩化メチレンで抽出しMgSO4上で乾
燥し濃縮して油をえた。 適当する出発物質を用いて上記の方法によつて
次の化合物を製造した： ３−クロロベンジル−３−〔１−（ｎ−ブチルア
ミノ）ヘキシル〕フエニルエーテルおよび ２−トリフルオロメチル−３−〔１−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ヘキシル〕フエニルエーテル。 実施例 14 ベンジル−３−〔１−ヒドロキシル−２，２−（ジ
メチル）ヘキシル〕フエニルエーテル THF10ml中にリチウムアミド0.36ｇとよう化
メチル3.02ｇの還流する溶液にTHF10ml中にベ
ンジル−３−（ヘキサノイル）フエニルエーテル
2.0ｇの溶液をしづかに加え混合物を２時間還流
加熱した。THFを真空除去し残渣を酢酸エチル
にとかし水洗し塩溶液で洗い、MgSO4上で乾か
し濃縮した。えた油をエーテルにとかし、これを
エチルエーテル中にリチウムアルミニウム水素化
物0.1ｇの懸濁液にしづかに加えた。反応混合物
を２時間還流加熱後水0.1ml、1NNaOH0.3ml、水
0.1mlを順次加えた。 混合物を過しエチルエーテルを真空除去して
望む油をえた。 得られた生成物の測定元素分析値（カツコ内は
理論値）は、Ｃ：80.17（80.77）、Ｈ：8.83（8.97）
であり、この生成物は無色の液体であつた。 適当する出発物質と試薬を用いて上記の方法に
よつて次の化合物： ２，４−ジブロモベンジル−３−〔１−（ヒドロ
キシル）−２−（イソブチル）ヘキシル〕フエニル
エーテルおよび４−フルオロベンジル−３−〔１
（ヒドロキシル）２−ジエチル）ヘプチル〕フエ
ニルエーテルを製造した。 参考例 ３−（１−ヒドロキシヘキシル）ベンジルアル
コール 実施例２において製造したとおりのエチルエー
テル100ml中のペンチルマグネシウム臭化物0.082
モルの溶液に０℃において塩化カドミウム8.06ｇ
を少しづつ加えた。 懸濁液を室温において一夜攪拌した。溶媒を蒸
留しトルエン300mlを加え１時間還流後室温に冷
した。これにトルエン50ml中に３−カルボメトキ
シベンゾイル塩化物48ｇの溶液をしづかに加え
た。反応混合物を２時間還流後冷却し３％塩酸液
を加えた。有機相を分離し水相を酢酸エチルで抽
出し、抽出液を併せMgSO4上で乾燥濃縮して油
をえた。油をエチルエーテルにとかし、これをエ
チルエーテル中にリチウムアルミニウム水素化物
4.0ｇの懸濁液にしづかに加えた。反応混合物を
２時間還流させた。反応混合物に水４ml、
1NNaOH12mlおよび水４mlを連続して加え混合
物を過しエチルエーテルを真空除去して望む油
をえた。 実施例 15 トリル−３−（１−ヒドロキシヘキシル）ベン
ジルスルホネイト ピリジン50ml中に３−（１−ヒドロキシヘキシ
ル）ベンジルアルコール20.8ｇの溶液にパラ−ト
ルエンスルホニル塩化物20.1ｇを加え室温におい
て２日間攪拌した。 これに氷を加えエチルエーテルで２回抽出し
た。抽出液を併せ５％塩酸液で４回洗い、塩溶液
で洗いMgSO4上で乾燥後濃縮して油をえた。 実施例 16 メチル−３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）
アニリニル〕メチル〕ベンゾエイト トリル−３−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）
ベンジルスルホネイト3.6ｇ、メチル−３−アミ
ノベンゾエイト1.5ｇ、（プアルツとバウエル
M10720）、炭酸セシウム3.2ｇおよびアセトン200
mlの混合物を２日間還流させた。これを過し濃
縮し、えた油をシリカゲル上でHPLCにより精製
した。 適当する出発物質と試薬を用いて上と同じ方法
によつて次の化合物を製造した： エチル−２−〔〔３−（１−ヒドロキシブチル）
アニリニル〕メチル〕ベンゾエイト、 イソプロピル−４−〔〔３−（１−ヒドロキシブ
チル）アニリニル〕メチル〕ベンゾエイト、 メチル−３−〔〔２−（１−ヒドロキシヘキシル）
アニリニル〕メチル〕ベンゾエイト、 フエニル−３−〔１−（ヒドロキシル）ヘキシ
ル〕ベジルチオエーテル、 ３−メトキシフエニル−３−〔１−（ヒドロキシ
ル）ヘキシル〕ベンジルチオエーテル、 ４−ニトロフエニル−３−〔１−（ヒドロキシ
ル）ヘキシル〕ベンジルチオエーテルおよび メチル−２−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）
チオフエノキシ〕メチル〕ベンゾエイト。 本発明の化合物はリポキシジエネイス生成を調
節する効力活性をもち、またそれ自体炎症状態お
よび過敏症や喘息の様なアレルギー反応の治療に
効力がある。 哺乳類物のリポキシジエネイスは肺、小板およ
び白細胞に発見されている。これらはアラキドン
酸をヒドロペルオキシエイコサテトラエノイツク
酸（HPETE）およびそれらの安定生成物ヒドロ
キシエイコサテトラエノイツク酸（HETE）に
酸化できる酵素である。リポキシジエネイスは酸
素化されるアラキドン酸中の位置によつて分類さ
れる。小板はアラキドン酸を12−HETEに代謝
転換するが、多形態核白血球は５と15のリポキシ
ジエネイスをもつ。12−HETEと５，12−ジ
HETEは人間の好中球とエオジン好球に対する
化学方策でありまた炎症プロセスを増大すると知
られている。５−HPETEは過敏症の遅反応性物
質（SRS−Ａ）の先駆物質として知られている。
リユーコトライエンＢ、ＣおよびＤの様なSRS科
の分子は効力ある気管支収縮剤とされている。
（Nature288484−486（1980）参照） 次の工程成績表はリポキシジエネイスの抑制剤
検査のための試験法として記述する。この抑制剤
はリユーコトライエンスの生合成、喘息と炎症性
病気治療に有用と信じられている性質を調整でき
ると信じられている。 工程成績表 緩衝液中のねずみ好中球の懸濁液を〔14C〕−ア
ラキドン酸（AA）およびカルシウムイオノフオ
ールA23187と30℃において３分間培養した。反
応を止めるに2Mくえん酸を用いた。各管に
（3H）−５−HETEの微量とラベルなしの５−
HETEの過剰を加えた後混合物をクロロホルム
−メタノールで抽出した。有機層を稀酸液で洗い
少量をガラス管に移し乾かした。残渣を少量のク
ロロホルムにとかし、シリカゲルTLC板上に試
料の点をつくり、それを酢酸エチル−イソオクタ
ン−水−酢酸溶媒系で発色させた。５−HETE
はよう素によつて見える様になり、切取つてシン
チレーシヨン計数器に入れた。抽出効率について
調節後各管中の〔14C〕−５−HETE量（ｐモル）
を測定した。緩衝液のみを入れた管（ブランク）
の５−HETEのｐモルを緩衝液と細胞（対照）
を入れた管の５−HETEのｐモルから差引いて
５−HETEの正味ｐモルをえた。 この酵素の活性を調整する試験化合物の能力は
生成５−HETEの正味増減量によつて決定され
る。 表とにおける最終列に本発明によるいくつ
かの代表的化合物の５−リポキシジエネイスの50
％抑制に必要な濃度（５−LOX／I50M）を示し
ている。
【表】
【表】
【表】 本発明の治療用化合物は哺乳動物に単独で又は
製薬上許容される担体と混合して投与できる。そ
の割合は化合物の溶解度と化学的性質、投与方式
および標準治療法によつて決定される。 医師は本治療剤の最適投薬量を決定するであろ
うし、それは投与形態および選んだ化合物によつ
て、また治療する特定患者によつて変るであろ
う。医師は一般に化合物の最適薬量より実質的に
少ない量で先づ治療を始めその状況で最良効果が
えられるまで少しづつ投薬量を増すであろう。 治療投薬量は一般に１日当り0.1乃至100μM又
はそれ以上であるが、種々ちがつた投薬単位でも
投与できるのである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式： （式中R1とR2は各無関係に水素、アルキル、カ
    ルボキシ、カルボキシアルキル、カルバルコキシ
    アルキル、カルバルコキシ、フオルミル、ニトリ
    ル、アミノアルキル、カルボクスアミド、アルコ
    キシカルバルコキシ、ヒドロキシアルキルを表し
    又はR1とR2がその結合している炭素原子と共に
    フエニル環を形成し；ＺをCH又はＮを表し；Ｘ
    は−Ｏ−、−SO3CH2−、−CH2Z1−又は−Z1CH2
    −を表し；ＹはR3が１価のときは−CHCH2−、
    −Ｃ＝CH−又は−CHC（Ｃ（R5）3）2−であつて、
    R3がＯのときは−Ｃ−CH2−を表し；R3はＨ、
    Ｏ、OH、OR4、HNR4又はアルカノイルオキシ
    を表し；但しＭは２乃至３の整数を表し；Z1はＯ
    又はNHを表し、R4はＨ、アルキル、テトラヒド
    ロ−2H−ピラニル又はアシルを表し；R5はＨを
    表す）で示されることを特徴とする化合物および
    その製薬上許容される塩。 ２ 式： で示される特許請求の範囲第１項に記載の化合物
    およびその製薬上許容される塩。 ３ アルキル、アルカノイルオキシ、カルボキシ
    アルキル、カルバルコキシアルキル、アミノアル
    キル、カルバルコキシ、アルコキシカルバルコキ
    シ、ヒドロキシアルキル又はアシル基が６までの
    炭素原子をもつ特許請求の範囲第１項又は２項に
    記載の化合物。 ４ R1とR2が無関係にＨ、カルボキシ、カルボ
    キシアルキル、カルバルコキシアルキル、カルバ
    ルコキシ、アルコキシカルバルコキシであり、又
    はR1とR2がその結合している炭素原子と共にフ
    エニル環を形成し；Ｘが−CH2Z1−又は−Z1CH2
    −であり、；ＹがCHCH2又はCHC（Ｃ（R5）3）2−
    であり；R3がOH又はHNR4でありかつＭが２乃
    至３の整数である特許請求の範囲第１項又は２項
    に記載の化合物およびその製薬上許容される塩。 ５ R4がメチル、エチル又はプロピルである特
    許請求の範囲第１項又は２項に記載の化合物。 ６ R1とR2が各無関係に水素又はカルバルコキ
    シであり又はR1とR2がその結合している炭素原
    子と共にフエニル環を形成し；ＸはCH2Z1であ
    り；ＹがCHCH2であり；R3がOH又はHNR4で
    あり；かつＭが２又は３であり；但し上記カルバ
    コキシ中のアルキル基がメチルでありまたZ1がＯ
    である特許請求の範囲第１項又は２項に記載の化
    合物および製薬上許容される塩。 ７ メチル−１−３−〔〔３−（１−ヒドロヘシエ
    キシル）フエノキシ〕メチル〕ベンゾエイトであ
    る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８ メチル−１−２−〔〔３−（１−ヒドロキシヘ
    キシル）フエノキシ〕メチル〕ベンゾエイトであ
    る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９ ２−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエ
    ノキシ〕メチル〕ピリジンである特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。 １０ ２−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フ
    エノキシ〕メチル〕キノリンである特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物およびその製薬上許容さ
    れる塩。 １１ 構造式： （式中R1とR2は各無関係に水素、アルキル、カ
    ルボキシ、カルボキシアルキル、カルバルコキシ
    アルキル、カルバルコキシ、フオルミル、ニトリ
    ル、アミノアルキル、カルボクスアミド、アルコ
    キシカルバルコキシ、ヒドロキシアルキルを表し
    又はR1とR2がその結合している炭素原子と共に
    フエニル環を形成し；ＺをCH又はＮを表し；Ｘ
    は−Ｏ−、−SO3CH2−、−CH2Z1−又は−Z1CH2
    −を表し；ＹはR3が１価のときは−CHCH2−、
    −Ｃ＝CH−又は−CHC（Ｃ（R5）3）2−であつて、
    R3がＯのときは−Ｃ−CH2−を表し；R3はＨ、
    Ｏ、OH、OR4、HNR4又はアルカノイルオキシ
    を表し；且つＭは２乃至３の整数を表し；Z1はＯ
    又はNHを表し、R4はＨ、アルキル、テトラヒド
    ロ−2H−ピラニル又はアシルを表し；R5はＨを
    表す）で示されることを特徴とする化合物および
    その製薬上許容される塩を活性成分として含むこ
    とを特徴とする抗炎症用又は抗アレルギー用の組
    成物。 １２ 構造式： （式中R1とR2は各無関係に水素、アルキル、カ
    ルボキシ、カルボキシアルキル、カルバルコキシ
    アルキル、カルバルコキシ、フオルミル、ニトリ
    ル、アミノアルキル、カルボクスアミド、アルコ
    キシカルバルコキシ、ヒドロキシアルキルを表し
    又はR1とR2がその結合している炭素原子と共に
    フエニル環を形成し；ＺはCH又はＮを表し；Ｘ
    は−Ｏ−、−SO3CH2−、−CH2Z1−又は−Z1CH2
    −を表し；ＹはR3が１価のときは−CHCH2−、
    −Ｃ＝CH−又は−CHC（Ｃ（R5）3）2−であつて、
    R3がＯのときは−Ｃ−CH2−を表し；R3はＨ、
    Ｏ、OH、OR4、HNR4又はアルカノイルオキシ
    を表し；但しＭは２乃至３の整数を表し；Z1はＯ
    又はNHを表し、R4はＨ、アルキル、テトラヒド
    ロ−2H−ピラニル又はアシルを表し；R5はＨを
    表す）で示されることを特徴とする化合物および
    その製薬上許容される塩の製造方法において、 (a) 式： 及び式： においてX′とX″が、−CH2−ハロ、ハロ、CH、
    CH2OH、SH又はCH2SHである式とをも
    つ化合物の縮合； (b) 式又はにおいてX′とX″の一方がハロで
    あり且つ他方が−OHである式とをもつ化
    合物の縮合； (c) 式とにおいてX′とX″が−CHO又は−
    NH2である式とをもつ化合物の縮合； (d) 式とにおいてX′とX″が−COOH又は−
    Z1Hである式とをもつ化合物の縮合； (e) 式とにおいてX′とX″がＨ又はアシル化
    基である式とをもつ化合物の縮合； (f) 式とにおいてX′とX″が−NR4H又はハ
    ロゲンである式とをもつ化合物の縮合； (g) 置換基−Ｙ（R3）−（CH2）MCH3を導入する式
    ； で表される化合物のアシル化又はアルキル化； 以上のうちの少なくも１操作を包含しかつえられ
    た生成物の製薬上許容される塩を任意に生成し、
    またアシル化又はアルキル化反応により置換基
    R1とR2を任意に導入する操作を含むことを特徴
    とする、上記化合物又はその製薬上許容される塩
    の製造方法。
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