JPH0526775B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は置換ペプチド化合物、更に詳しくは薬
理学的活性を有する新規置換ペプチド化合物およ
びその塩類ならびにこれらの化合物の血圧降下剤
または鎮痛剤としての用途に関する。 本発明は次式で示される置換ペプチド化合物お
よびその塩類を提供することができる； 〔式中、Ｘは または

【式】 R₇は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、
ヒドロキシ、

【式】 アジド、アミノ、

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】で示される １−もしくは２−ナフチル、−（CH₂）_n−（シクロ
アルキル）、

【式】−Ｏ−（低級ア ルキル）、

【式】

【式】で示され る１−もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−（低級
アルキル）、

【式】また は

【式】で示さ れる１−もしくは２−ナフチルチオ； R₈はケト、ハロゲン、

【式】

【式】−Ｏ−（低級ア ルキル）、

【式】 で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、−
Ｓ−（低級アルキル）、

【式】または

【式】で示され る１−もしくは２−ナフチルチオ； R₉はケトまたは

【式】 R₁₀はハロゲンまたは−Ｙ−R₁₆； R₁₁，R′₁₁，R₁₂およびR′₁₂はそれぞれ個別に水
素または低級アルキル、もしくはR′₁₁，R₁₂およ
びR′₁₂はそれぞれ水素、

【式】 R₁₃は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４のア
ルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、フエニル、フエノキ
シ、フエニルチオまたはフエニルメチル； R₁₄は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチルまたはヒドロキシ； ｍは０，１，２，３または４； ｐは１，２または３（但しR₁₃とR₁₄のいずれか
が水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオ
ロである場合、ｐは１より大なる整数）； R₁₅は水素または炭素数１〜４の低級アルキ
ル； Ｙは酸素または硫黄； R₁₆は炭素数１〜４の低級アルキルまたは

【式】もしくは２個の R₁₆が合して構成される非置換５〜６員環式基あ
るいは１個ないしそれ以上の環形成炭素原子が炭
素数１〜４の低級アルキル置換基またはジ（低級
（炭素数１〜４の）アルキル）置換基を有する置
換５〜６員環式基； R₄は水素、低級アルキル

【式】−（CH₂）_n−（シクロア ルキル）、

【式】

【式】

【式】

【式】また は

【式】 R₅は水素、低級アルキル、

【式】

【式】−（CH₂）_r−OH、

【式】

【式】

【式】−（CH₂）_r−NH₂、− （CH₂）_r−SH、−（CH₂）_r−Ｓ−（低級アルキル）、

【式】または

【式】 ｒは１〜４の整数； R₁₉は低級アルキル、ベンジルまたはフエネチ
ル； R₂₀は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフ
エネチル； Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキル、

【式】−（CH₂）₂−NH₂、− （CH₂）₃−NH₂、−（CH₂）₄−NH₂、−（CH₂）₂−
OH、−（CH₂）₃−OH、−（CH₂）₄−OH、−（CH₂）₂
−SH、−（CH₂）₃−SHまたは−（CH₂）₄−SH； R₁は水素、低級アルキル、ハロ置換（低級）
アルキル、

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】−（CH₂）_r−NH₂、− （CH₂）_r−SH、−（CH₂）_r−OH、−（CH₂）_r−Ｓ−
（低級アルキル）、

【式】ま たは

【式】（但しＲが水素以外 の基である場合、R₁は水素）； R₂は

【式】

【式】または

【式】 R₃は水素、低級アルキル、

【式】

【式】

【式】

【式】ハロ置換（低級）アル キル、−（CH₂）_n−（シクロアルキル）、

【式】

【式】−（CH₂）_r−OH、 −（CH₂）_r−NH₂、−（CH₂）_r−SH、−（CH₂）_r−Ｓ
−（低級アルキル）、

【式】ま たは

【式】（ｍ、R₁₄、ｐおよ びｒは前記と同意義）； R₆は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズ
ヒドリル、

【式】

【式】−CH（CH₂−OH）₂または

【式】 R₁₇は水素、低級アルキル、シクロアルキルま
たはフエニル、R₁₈は水素、低級アルキル、低級
アルコキシまたはフエニル、もしくはR₁₇とR₁₈
が合して−（CH₂）₂−、−（CH₂）₃−、−CH＝CH−
または

【式】を形成； R₂₁およびR₂₂はそれぞれ個別に水素または低
級アルキル； R₂₃は低級アルキルを表わす〕。 本発明は、その最も広い観点において前記置換
ペプチド化合物〔〕、この化合物を薬剤成分と
して使用する薬剤組成物と方法に関連する。 式〔〕中、種々の記号の定義に用いた用語は
それぞれ次の意義を有する。低級アルキルは炭素
数７を越えない直鎖もしくは分枝状基を包含し、
特に炭素数４を越えない低級アルキルが好まし
く、メチルおよびエチルが最も好ましい。同様
に、低級アルコキシおよび低級アルキルチオは酸
素または硫黄に結合した前記のような低級アルキ
ルを包含する。 シクロアルキルは炭素数３〜７の飽和環式基を
包含し、このうちシクロペンチルおよびシクロヘ
キシルが最も好ましい。 ハロゲンはクロロ、ブロモおよびフルオロを包
含する。 ハロ置換（低級）アルキルは、１個ないしそれ
以上の水素がクロロ、ブロモまたはフルオロで置
換された前記のような低級アルキル基、たとえば
トリフルオロメチル（これが好ましい）、ペンタ
フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、クロロメチル、ブロモメチルなどを包含す
る。

【式】

【式】および

【式】はそれぞれのアルキレン 橋が結合し得るすべての環形成炭素原子に結合し
得ることを表わす。 次に本発明化合物〔〕の製造法について詳述
する。Ｒが水素である本発明化合物〔〕は次の
方法により製造することができる。 式： 〔式中、R₄₀およびＸ基中のR₆は保護基（たと
えばR₄₀がベンジルオキシカルボニル、R₆がベン
ジルのような保護基）を表わす。R₁およびＸは
前記と同意義〕 で示されるカルボキシメチルペプチドエステルを
その酸ハライド（たとえば酸クロリド）に変換
し、これと式： 〔式中、R₂およびR₃は前記と同意義〕 で示されるオキサゾロンを反応させ、R₄₀および
R₆保護基を、たとえば水素化により脱離させる
ことにより、ＲおよびR₆が水素である化合物
〔〕を得ることができる。 前記カルボキシメチルペプチドエステル中間体
〔〕は、式： 〔式中、ＸおよびR₁は前記と同意義〕 で示されるペプチドエステルとtert−ブチルブロ
モアセテートを反応させ、次いでR₄₀保護基を導
入する（たとえばクロロギ酸ベンジルで処理す
る）ことにより、得ることができる。 本発明化合物〔〕は、式： 〔式中、haloをハロゲン（好ましくはクロロま
たはブロモ）を表わす。R₂およびR₃は前記と同
意義〕 で示されるケトンと、式： 〔式中、Ｘ，ＲおよびR₁は前記と同意義〕 で示されるペプチドエステルを、炭酸水素ナトリ
ウムのような塩基の存在下に反応させ、必要に応
じてR₆エステル基を脱離させることによつても
得ることができる。 上記ケトン中間体〔〕は、式： 〔式中、R₄₀はベンジルオキシカルボニルのよ
うな保護基、haloはハロゲンを表わす。R₃は前
記と同意義〕 で示されるケトンを臭化水素と酢酸で処理し、次
いでこれと式： 〔式中、R₂およびhaloは前記と同意義〕 で示される酸ハライドを炭酸水素ナトリウムのよ
うな塩基の存在下に反応させることにより得るこ
とができる。 また本発明化合物〔〕は、式： 〔式中、Ｒ，R₂およびR₃は前記と同意義〕 で示されるアミノケトン、特にその塩酸塩と、式 〔式中、Ｘ基中のR₆は容易に脱離させ得る保
護基、haloはハロゲン（好ましくはクロロまたは
ブロモ）を表わす。R₁は前記と同意義〕 で示されるハロアセチルアミノ酸（またはイミノ
酸）エステルを反応させることによつても得るこ
とができる。 更に本発明化合物〔〕は、式： 〔式中、Ｒ，R₁，R₂およびR₃は前記と同意義〕 で示されるアミノケトンカルボン酸と、式： HX 〔〕 〔式中、Ｘの中のR₆は容易に脱離させ得る保
護基を表わす〕 で示されるアミノ酸（またはイミノ酸）エステル
を、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカ
ツプリング剤の存在下にカツプリング処理するこ
とによつても得ることができる。R₆保護基を脱
離させることによりR₆が水素である化合物〔〕
を得ることができる。 上記アミノケトン中間体〔〕は次のように製
造することができる。式： 〔式中、R₄₀はベンジルオキシカルボニルのよ
うな保護基を表わす。Ｒは前記と同意義〕 のようなカルボキシアルキルアミンを、たとえば
その酸クロリドに変換し、次いでこれとオキサゾ
ロン〔〕を反応させて式： 〔式中、Ｒ，R₂，R₃およびR₄₀は前記と同意
義〕 で示される化合物を得る。この化合物のR₄₀保護
基を、たとえば水素化のような還元法により脱離
させることにより、アミノケトン中間体〔〕を
得ることができる。 またＲが水素以外の基であるアミノケトン中間
体〔〕は、ケトン〔〕と式： Ｒ−NH₂ 〔〕 〔式中、Ｒは前記と同意義〕 で示される置換アミンを反応させることにより、
得ることができる。 アミノケトンカルボン酸中間体〔〕は、ア
ミノケトン〔〕と、式： 〔式中、protはｔ−ブチルのような容易に脱離
させ得るエステル保護基を表わす。haloおよび
R₁は前記と同意義〕 で示されるハロ酢酸エステルを反応させて式： 〔式中、R₁，R₂，R₃およびprotは前記と同意
義〕 で示されるエステル体を製し、そのエステル保護
基を脱離させることにより、得ることができる。 以上に述べた種々の反応において、Ｒ，R₁，
R₃およびR₅のいずれかまたはそのすべてが

【式】

【式】−（CH₂）_r−NH₂、

【式】−（CH₂）_r−SH、− （CH₂）_r−OHまたは である場合、反応の間にこれらの基中のヒドロキ
シ、アミノ、イミダゾリル、メルカプトまたはグ
アニジニル官能基を保護すべきである。適当な保
護基は、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリル、トリ
チルなど、およびニトロ（グアニジニルの場合）
を包含する。保護基は、これをたとえば水素化、
酸との処理または反応完結を達成する他の公知方
法により脱離する。 R₆が低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒ
ドリルである本発明のエステル生成物〔〕は、
水性ジオキサン中、水酸化ナトリウムとの処理、
またはトリメチルシリルブロミドとの処理のよう
な化学的処理により、R₆が水素である生成物
〔〕を得ることができる。またベンジルまたは
ベンズヒドリルエステル基は、たとえばパラジウ
ム／炭素触媒の存在下、水素で処理して還元する
ことによりR₆が水素である生成物〔〕を得る
ことができる。 R₆が

【式】である本発明のエス テル体〔〕は、前記種々の反応におけるペプチ
ド体〔〕または〔〕、もしくはハロアセチル
アミノ酸（またはイミノ酸）エステル〔〕の構
造中にすでに該エステル基を有する化合物を使用
することにより得ることができる。かかるエステ
ル化合物は、R₆が水素であるペプチド〔〕ま
たは〔〕、もしくはハロアセチルアミノ酸（ま
たはイミノ酸）エステル〔〕のＮ−原子を保護
するために

【式】または

【式】のような酸ハライドを処理 し、この保護された化合物と式： 〔式中、Ｌはクロロ、ブロモ、トリルスルホニ
ルなどのような脱離させ得る基を表わす。R₁₇お
よびR₁₈は前記と同意義〕 で示される化合物を、塩基の存在下に反応させ、
次いで酸との処理または水素化のような方法でＮ
−保護基を脱離させることにより得ることができ
る。 またR₆が

【式】である本発明の エステル体〔〕は、R₆が水素である生成物
〔〕を化合物〔〕のモル過剰量で処理する
ことによつても得ることができる。 R₆が

【式】である本発明のエステ ル体〔〕は、R₆が水素である生成物〔〕を、
式： 〔式中、R₂₁，R₂₂およびR₂₃は前記と同意義〕 で示される化合物のモル過剰量で処理することに
より得ることができる。 R₆が−CH（CH₂−OH）₂または

【式】である本発明のエステル生 成物〔〕は、R₆が水素である生成物〔〕と、
式： または式： 〔式中、Protは前記と同意義〕 で示される化合物のモル過剰量を、ジシクロヘキ
シルカルボジイミドのようなカツプリング剤の存
在下にカツプリング処理し、ヒドロキシ保護基を
脱離させることにより得ることができる。 R₆が低級アルキルである本発明のエステル生
成物〔〕は、カルボン酸化合物すなわちR₆が
水素である化合物〔〕を常套のエステル化処
理、たとえば式：R₆−haloで示されるアルキル
ハライドまたは式：R₆−OHで示されるアルコー
ルで処理することにより、該カルボン酸化合物か
ら得ることができる。 前記ペプチドエステル中間体〔〕および
〔〕は、次のように製造することができる。R₆
がたとえばベンジルであるアミノ酸（またはイミ
ノ酸）エステル〔XII〕の塩酸塩と、式： 〔式中、Protは

【式】のような 保護基を表わす。ＲおよびR₁は前記と同意義〕
で示されるＮ−保護アミノ酸をカツプリング処理
する。この反応は好ましくはジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのようなカツプリング剤の存在下に
行なう。生成物のＮ−保護基を、たとえばトリフ
ルオロ酢酸で処理して脱離させることにより、ペ
プチドエステル中間体〔〕および〔〕を得る
ことができる。 ハロアセチルアミノ酸（またはイミノ酸）エス
テル中間体〔〕は、アミノ酸（またはイミノ
酸）エステル〔〕と式： 〔式中、haloは前記と同意義〕 で示されるハロアセチルハライドを反応させるこ
とにより得ることができる。 R₇がアミノである本発明化合物〔〕はR₇が
アジドである対応する化合物〔〕を還元するこ
とにより得ることができる。 式〔〕の構造中、ペプチド部分に関する好ま
しい化合物〔〕は次の通りである。 Ｒが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状
（低級）アルキルまたはフエニル； R₁が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
状（低級）アルキル、CF₃、−（CH₂）_r−NH₂（ｒ
は１〜４の整数）、

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】−CH₂−SH、−（CH₂）₂−Ｓ −CH₃、

【式】−CH₂− OH、

【式】または

【式】（但しＲが水素以外の基 である場合、R₁は水素である）； R₄が水素、シクロヘキシルまたはフエニル； R₅が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
状（低級）アルキル、−CH₂−OH、

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】−（CH₂）₄−NH₂、−CH₂− SH、−（CH₂）₂−Ｓ−CH₃、

【式】

【式】 または

【式】 R₆が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
状（低級）アルキル、アルカリ金属塩、

【式】

【式】−CH （CH₂−OH）₂または

【式】 R₂₃が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
級）アルキル、特に−Ｃ（CH₃）₃； R₁₇が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
状（低級）アルキルまたはシクロヘキシル； R₁₈が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
級）アルキルまたはフエニル； Ｒが炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
級）アルキル、特に−Ｃ（CH₃）₃； R₇が水素；R₇がヒドロキシ； R₇が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
級）アルキルまたはシクロヘキシル；R₇がアミ
ノ； R₇が−Ｏ−（低級アルキル）（低級アルキルは
炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状基）； R₇が

【式】（ｍは０，１ま たは２、R₁₃は水素、メチル、メトキシ、メチル
チオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキ
シ）； R₇が

【式】１−ナフ チルオキシまたは２−ナフチルオキシ（ｍは０，
１または２、R₁₃は水素、メチル、メトキシ、メ
チルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒド
ロキシ）； R₇が−Ｓ−（低級アルキル）（低級アルキルは
炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状基）； R₇が

【式】１−ナフ チルチオまたは２−ナフチルチオ（ｍは０，１ま
たは２、R₁₃は水素、メチル、メトキシ、メチル
チオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキ
シ）； R₈が−Ｏ−（低級アルキル）（低級アルキルは
炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状基）； R₈が

【式】（ｍは０， １または２、R₁₃は水素、メチル、メトキシ、メ
チルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒド
ロキシ）； R₈が−Ｓ−（低級アルキル）（低級アルキルは
炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状基）； R₈が

【式】（ｍは０， １または２、R₁₃は水素、メチル、メトキシ、メ
チルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒド
ロキシ）； R₉がフエニル、２−ヒドロキシフエニルまた
は４−ヒドロキシフエニル； R₁₀が双方共にフルオロまたはクロロ； R₁₀が双方共に−Ｙ−R₁₆（Ｙは酸素または硫
黄、R₁₆は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状
（低級）アルキル、もしくは２個のR₁₆が合して
構成される非置換５〜６員環式基あるいは１個な
いしそれ以上の環形成炭素原子がメチルまたはジ
メチル置換基を有する置換５〜６員環式基）； R₁₁，R′₁₁，R₁₂およびR′₁₂がすべて水素、もし
くはR₁₁がフエニル、２−ヒドロキシフエニルま
たは４−ヒドロキシフエニル、R′₁₁，R₁₂および
R′₁₂が水素；である化合物〔〕。 式〔〕の構造中、ペプチド部分に関する最も
好ましい化合物〔〕を以下に列挙する。 Ｘが

【式】

【式】または

【式】 Ｒが水素またはメチル； R₁が水素、メチルまたは−（CH₂）₄NH₂、特に
メチル（但しＲが水素以外の基である場合、R₁
は水素）； R₆は水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
状（低級）アルキルまたはアルカリ金属塩； R₄がシクロヘキシルまたはフエニル； R₇が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４の
低級アルコキシ、

【式】

【式】または

【式】（ｍは０，１また は２、R₁₃は水素、メチル、メトキシ、メチルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキ
シ）、特にR₇が水素； ｔが２または３、特に２；である化合物〔〕。 式〔〕の構造中、ケト部分に関する好ましい
化合物〔〕を以下に列挙する。 R₂が

【式】（ｍは０，１ま たは２、R₁₄は水素、メチル、メトキシ、メチル
チオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキ
シ）、特にフエニル； R₃が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
級）アルキル、−（CH₂）_r−NH₂、

【式】または

【式】（ｍは０，１または２、 R₁₄は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、ク
ロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ、ｒは
１〜４の整数）、特にベンジル；である化合物
〔〕。 R₆が水素である本発明化合物〔〕は種々の
無機酸または有機酸との塩を形成する。非毒性で
あつて薬理学的に許容される塩が好ましいが、そ
の他の塩も生成物を単離または精製するのに有用
である。このような薬理学的に許容される塩類
は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムのよう
な金属の塩類、カルシウムまたはマグネシウムの
ようなアルカリ土類金属の塩類、アルギニン、リ
ジンなどのようなアミノ酸から誘導される塩類を
包含する。かかる塩は、本発明の酸型化合物と所
望のイオンの供給塩基当量を、塩沈殿性媒体中で
反応させるか、または水性媒体中で反応させて凍
結乾燥することにより、得ることができる。 同様に本発明化合物、特にR₆がエステル基で
ある化合物〔〕は、種々の無機酸または有機酸
との塩を形成する。かかる塩も上記同様に非毒性
であつて薬理学的に許容される塩が好ましいが、
その他の塩であつても生成物を単離または精製す
るのに有用である。このような薬理学的に許容さ
れる塩は、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、マレ
イン酸などとの塩を包含する。この塩は生成物と
当量の酸を、塩沈殿性媒体中で反応させることに
より得ることができる。 前記のように、本発明化合物〔〕の分子中、

【式】で表わされるペプチド部分は Ｌ−配置である。またR₃が水素以外の基である
場合に、分子中のケト部分に不整中心が存在す
る。このように本発明化合物〔〕はジアステレ
オマーまたはその混合物として存在することがで
きる。前記製造法において出発物質としてラセミ
化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマー
を使用することができる。ジアステレオマー化合
物を製造するとき、この生成物を常套のクロマト
グラフイーまたは分別結晶法により分離すること
ができる。 イミノ酸環がモノ置換されている本発明化合物
〔〕はシスートランス異性を現わす。最終生成
物の配置は出発物質〔〕中のR₇，R₈および
R₉置換基の配置に依存する。 本発明化合物〔〕およびその薬理学的に許容
される塩類は血圧降下剤である。これらの化合物
はデカペプチドであるアンギオテンシンのアン
ギオテンシンへの変換を抑制し、それ故アンギ
オテンシン関連性高血圧症を軽減または緩和させ
るのに有用である。アンギオテンシノーゲン、血
中シユードグロブリンに対する酵素レニンの作用
によりアンギオテンシンを産生する。アンギオ
テンシンはアンギオテンシン変換酵素（ACE）
によりアンギオテンシンに変換する。アンギオ
テンシンは血圧上昇活性物質であつて、種々の
哺乳類（たとえばヒト）の種々の類型の高血圧の
原因となる物質として関連性がある。本発明化合
物は、アンギオテンシン変換酵素を抑制し、血圧
上昇活性物質アンギオテンシンの生成を減退ま
たは阻止することにより、アンギオテンシノーゲ
ン→（レニン）→アンギオテンシン→アンギオ
テンシン系に介在する。このように本発明化合
物１種（または混合物）を含む組成物を投与する
ことにより、高血圧症の哺乳類（たとえばヒト）
のアンギオテンシン依存性高血圧を軽減させるこ
とができる。血圧を降下させるため、約0.1〜100
mg（好ましくは約１〜50mg）／Kg（体重）／日の
投与量を基準としこれを１日当り１回好ましくは
２〜４回に分けて投与するのが適当である。活性
物質は経口的に投与するのが好ましいが、皮下、
筋肉内、静脈内または腹腔内のような非経口的に
投与してもよい。 また本発明化合物はこれを高血圧症治療のため
の利尿剤と組合わせて製剤することができる。本
発明化合物と利尿剤を組合わせて成る薬剤は、こ
れを必要とする哺乳類に、１日当り本発明化合物
約30〜600mg、好ましくは約30〜330mgと利尿剤約
15〜300mg、好ましくは約15〜200mgから成る有効
量で投与することができる。本発明化合物と組合
わせて使用するために計画される利尿剤の例とし
て、チアジド利尿剤たとえばクロロチアジド、ヒ
ドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチク
ロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジ
ドまたはベンズチアジド、およびエタクリン酸、
チクリナフエン、クロルタリドン、フロセミド、
ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミ
ロリド、スピロノラクトンおよびこれらの化合物
の塩類があげられる。 血圧を降下させるのに使用するため、本発明化
合物を経口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキ
シル剤のような組成物、あるいは非経口投与用滅
菌溶液もしくは懸濁液として製剤することができ
る。許容される薬学的慣行に適合する単位投与剤
型中に本発明化合物〔〕約10〜500mgを、生理
学的に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、
保存剤、安定剤、香味剤などに配合する。これら
の組成物または薬剤中の活性物質の量は前記のよ
うな必要な投与量が投与されるような量とすべき
である。 また本発明のＸが

【式】であ る化合物〔〕はエンケフアリナーゼ
（enkephalinase）抑制活性を有し、鎮痛剤とし
て有用である。それ故このような化合物〔〕ま
たはその薬理学的に許容される塩類の１種ないし
１種以上の混合物を含有する組成物を投与するこ
とにより、哺乳類の苦痛を軽減することができ
る。活性化合物約0.1〜100mg（好ましくは約１〜
50mg）／Kg（体重）／日の投与量を基準としてこ
れを１日当り１回、好ましくは２〜４回に分けて
投与することにより所望の鎮痛活性を現わす。組
成物は経口的に投与するのが好ましいが、皮下投
与のような非経口的方法で投与してもよい。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の
製造法を具体的に説明する。LH−20はphar−
macia Fine Chemicalsから商業的に入手できる
セフアデツクス・クロマトグラフイーゲルであ
る。なお、実施例中温度（℃）を単に「°」で表
示することもある。 実施例 １ １−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ
−プロリン・一塩酸塩の製造：− (a) Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・フエニルメチ
ルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩の製
造：− Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−アラニン310.7ｇ、Ｌ−プロリン・フエ
ニルメチルエステル塩酸塩396.2ｇ、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド338.6ｇ、ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物251.5ｇ、ジイソプロピル
エチルアミン285.7mlおよびテトラヒドロフラン
5000mlを０℃で合し（ジシクロヘキシルカルボジ
イミドを最後に加える。）、室温で一夜攪拌する。
反応混合物を過して濃縮する。残留物を酢酸エ
チル4000mlに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム
（2000ml×２回）、５％硫酸水素カリウム（2000ml
×２回）、および水で洗う。酢酸エチル層を乾燥
（硫酸マグネシウム）、濃縮する。残渣をジエチル
エーテル3000mlに溶解し、０℃で一夜放置する。
混合物を過し、液を濃縮して粗Ｎ−〔（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル620
ｇを得る。 Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・フエニルメ
チルエステル275ｇを氷浴上で冷やし、アルゴン
雰囲気下に冷トリフルオロ酢酸（新しく蒸留した
もの）500mlで処理し、室温で１時間攪拌する。
混合物を減圧下に濃縮し、２回トルエンと共沸さ
せる。粗トリフルオロ酢酸塩（油状）をエーテル
500mlに溶解し、攪拌しながらｐ−トルエンスル
ホン酢水和物（１当量）のエーテル6000ml溶液で
ゆつくり処理する。生成した沈殿を集する。固
体をメタノール1000mlに溶解し、エーテル4000ml
で処理し、冷やす。生成した沈殿を集め、乾燥し
てＬ−アラニル−Ｌ−プロリン・フエニルメチル
エステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩300ｇを得
る。m.p.156〜158℃。 (b) １−〔Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）
−２−オキソエチル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリ
ン・フエニルメチルエステルの製造：− Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・フエニルメチル
エステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩32.16ｇ
（72ミリモル）、ブロモ酢酸tert−ブチル14.2ｇ
（72ミリモル）、トリエチルアミン20.1ml（144ミ
リモル）およびテトラヒドロフラン290mlの混合
物を室温で72時間攪拌する。クロロギ酸ベンジル
12.4ml（87.8ミリモル）とトリエチルアミン12.5
ml（87.8ミリモル）を加え、混合物を一夜攪拌す
る。反応生成物を蒸発させ、水と酢酸エチルの間
に分別する。酢酸エチル溶解物を希塩酸、次いで
水で洗い、この酢酸エチル溶液を蒸発させ、シリ
カゲル（230〜400メツシユ）上、酢酸エチル／ヘ
キサン（１：１）溶媒系（圧力10psi）を用いる
クロマトグラフイーに付し、１−〔Ｎ−〔２−（１，
１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｎ
−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル
19.5ｇを得る。 (c) １−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ〔（フエニ
ルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ
−プロリン・フエニルメチルエステルの製造：
− １−〔Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−
２−オキソエチル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・フ
エニルメチルエステル18ｇ（34.3ミリモル）をト
リフルオロ酢酸50mlに溶解し、室温で1.5時間放
置する。混合物を蒸発させ、クロロホルム／メタ
ノール／酢酸（9.6：0.2：0.2）溶媒混合物を用
い、シリカゲル200ｇの小カラムに通して過し、
１−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ〔（フエニルメ
トキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロ
リン・フエニルメチルエステル11.4ｇを得る。 (d) １−〔Ｎ−〔３−ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−〔（フエニル
メトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−
プロリン・フエニルメチルエステルの製造：− １−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−〔（フエニ
ルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−
プロリン・フエニルメチルエステル7.0ｇ（15.0
ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン50mlに溶解
して氷浴上で冷やし、オキサリルクロリド1.57ml
（18ミリモル）、次いでジメチルホルムアミド４滴
を加える。（５分後、混合物を室温で更に１時間
攪拌する。混合物を蒸発させ、テトラヒドロフラ
ン30mlに再溶解し、溶液を氷浴上で冷やす。溶液
を２−フエニル−４−（フエニルメチル）−５
（4H）−オキサゾロン3.96ｇ（15.75ミリモル）の
テトラヒドロフラン24ml氷冷溶液に、５分間に渡
つて滴下する。トリエチルアミン2.5ml（17.1ミ
リモル）を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。
混合物を過してトリエチルアミン塩酸塩を去
し、テトラヒドロフラン溶液を蒸発させ、ピリジ
ン16mlに再溶解する。４−ジメチルアミノピリジ
ン0.050mlを加え、溶液を室温で３時間攪拌する。
氷酢酸16mlを加え、混合物を100℃で45分間加熱
する。反応混合物を冷やして減圧下に蒸発させ、
酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液
および希塩酸で抽出する。酢酸エチル抽出物を蒸
発後、シリカゲル（230〜400メツシユ）上、酢酸
エチル／ベンゼン（４：６）溶媒系によるクロマ
トグラフイーに付し、１−〔Ｎ−〔３−ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ
−〔（フエニルメトキキシ）カルボニル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステ
ル4.9ｇを得る。 元素分析、C₄₀H₄₁N₃O₇・0.42H₂Ｏとして、 計算値：Ｃ，70.31％；Ｎ，6.15％；Ｈ，6.17
％、 実測値：Ｃ，70.31％；Ｎ，6.13％；Ｈ，6.08
％。 (e) １−〔Ｎ−〔３−ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−
Ｌ−プロリン・一塩酸塩の製造：− １−〔Ｎ−〔３−ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリ
ン・フエニルメチルエステル1.0ｇを無水エタノ
ール30mlと1N塩酸2.25mlに溶解する。パラジウ
ム／炭素触媒（10％）0.200ｇを加え、溶液を水
素雰囲気下、一夜攪拌する。触媒を去し、溶液
を蒸発させる。粗生成物0.700ｇを、以前の小規
模反応から得られた粗生成物0.300ｇと合し、メ
タノール中LH−20カラム（１インチ×15イン
チ）に通す。所望の生成物を含む分画を合して蒸
発させ、水に溶解して過する。清澄な水溶液を
凍結乾燥して１−〔Ｎ−〔３−ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｌ−プロリン・一塩酸塩0.800ｇを得た。
〔α〕²⁵ _D＝−59.6（メタノール中、Ｃ＝1.4）、m.p.98
〜130℃（分解）。TLC（シリカゲル、ｎ−ブタノ
ール／酢酸／水（４：１：１））R_f＝0.44。 元素分析、C₂₅H₃₀N₃O₅Cl・0.75H₂Ｏとして、 計算値：Ｃ，59.88％；Ｈ，6.33％；Ｎ，8.38
％；Cl，7.07％、 実測値：Ｃ，59.82％；Ｈ，6.30％；Ｎ，8.42
％：Cl，6.85％。 実施例 ２ １−〔Ｎ−〔７−アミノ−３−（ベンゾイルアミ
ノ）−２−オキソヘプチル〕−Ｌ−アラニル〕−
Ｌ−プロリン・二塩酸塩の製造：− (a) N²−ベンゾイル−N⁶−〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕−Ｌ−リシンの製造：− N⁶−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
リシン10.09ｇ（36ミリモル）の水性1N水酸化ナ
トリウム26ml氷冷溶液に、ベンゾイルクロリド５
ml（43.2ミリモル）と水性4N水酸化ナトリウム
10.8mlを同時に５回に分けて30分間に渡つて添加
する。氷浴を除き、室温で更に1.5時間攪拌を続
ける。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（抽出物
を捨てる）、水性母液を希塩酸で酸性にし、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を濃縮し、
残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化してN²
−ベンゾイル−N⁶−〔（フエニルメトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−リシン12.9ｇを得る。m.p.110〜
112℃（109℃）。 (b) ２−フエニル−４−〔４−〔〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕−５（4H）−
オキサゾロンの製造：− N²−ベンゾイル−N⁶−〔（フエニルメトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−リシン11.53ｇ（30ミリモル）
をテトラヒドロフラン55mlに溶解し、氷浴上で攪
拌する。この混合物にジシクロヘキシルカルボジ
イミド6.8ｇ（33ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン溶液を、15分間に渡つて滴下する。１時間後氷
浴を除き、室温で更に18時間攪拌を続ける。ジシ
クロヘキシル尿素を別し、減圧下にテトラヒド
ロフラン溶液を濃縮する。残渣を酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化して２−フエニル−４−〔４−
〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ブ
チル〕−５（4H）−オキサゾロン9.4ｇを得る。m.
p.72〜73℃（68℃）。 (c) １−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−７−
〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
２−オキソヘプチル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリ
ン・フエニルメチルエステルの製造：− １−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−〔（フエニ
ルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−
プロリン・フエニルメチルエステル（実施例1cの
生成物）2.82ｇ（６ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン20mlに溶解し、溶液を氷浴上で攪拌する。オ
キサリルクロリド0.63ml（7.2ミリモル）、次いで
ジメチルホルムアミド４滴を加える。混合物を氷
浴上で20分間攪拌後、雰囲気温度で更に１時間攪
拌する。減圧下に溶媒を除き、残留物をテトラヒ
ドロフラン10mlに再溶解し、氷浴上で冷やす。こ
の冷溶液を攪拌しながらこれに、２−フエニル−
４−〔４−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕ブチル〕−５（4H）−オキサゾロン2.2ｇ
（６ミリモル）のテトラヒドロフラン14ml冷溶液、
次いでトリエチルアミン0.85ml（６ミリモル）を
加える。氷浴を除き、混合物を雰囲気温度で一夜
攪拌する。沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を
去し、母液を減圧下に濃縮する。これをピリジン
６mlに再溶解し、４−ジメチルアミノピリジン
0.030ｇを加えてこの溶液を室温で３時間攪拌す
る。酢酸６mlを加え、混合物を105℃で45分間加
熱する。これを蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、
水、希塩酸および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
う。溶媒を蒸発後、粗生成物3.8ｇをシリカゲル
230ｇ上、酢酸エチル−ヘキサン（４：３）、次い
で酢酸エチル−ヘキサン（２：１）溶離剤による
クロマトグラフイーに付し、１−〔Ｎ−〔３−（ベ
ンゾイルアミノ）−７−〔〔（フエニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−２−オキソヘプチル〕−Ｎ−
〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニ
ル〕−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル1.8
ｇを得る。 (d) １−〔Ｎ−〔７−アミノ−３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソヘプチル〕−Ｌ−アラニル〕
−Ｌ−プロリン・二塩酸塩の製造：− １−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−７−
〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕２
−オキソヘプチル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・フ
エニルメチルエステル1.3ｇ（1.6ミリモル）を、
エタノール75mlと水性1N塩酸５mlに溶解する。
10％パラジウム／炭素触媒0.450ｇを加え、混合
物を常圧で一夜水素化する。触媒を去し、溶液
を減圧に蒸発させる。残渣を水に溶解し、凍結乾
燥する。凍結乾燥物はエーテルで処理し、１−
〔Ｎ−〔７−アミノ−３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソヘプチル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリ
ン塩酸塩0.6ｇを得た。m.p.80〜155℃；〔α〕²² _D＝
−50℃（メタノール中、ｃ＝1.1）；R_f0.09（シリ
カゲル上、ｎ−ブタノール／酢酸／水（４：１：
１）。 元素分析、C₂₂H₃₂N₄O₅・2HCl・1.5H₂Ｏとし
て、 計算値：Ｃ，49.63％；Ｈ，7.00％；Ｎ，10.52
％；Cl，13.55％、 実測値：Ｃ，49.63％；Ｈ，68.2％；Ｎ，10.48
％；Cl，13.36％。 実施例 ３ １−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソヘプチル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・
一塩酸塩の製造：− (a) Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−ノルロイシンの製
造：− Ｄ，Ｌ−ノルロイシン39.3ｇ（300ミリモル）
を2N水酸化ナトリウム150mlに溶解し、氷浴上で
攪拌しながら2N水酸化ナトリウム150mlとベンゾ
イルクロリド38.3ml（330ミリモル）を30分間に
渡つて加える。氷浴を除き、1.5時間後、混合物
をエーテルで抽出する。水性部分を2N塩酸で酸
性にし、結晶を取してＮ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ
−ノルロイシン68.9ｇを得る。mp131〜133℃
（125℃）。 (b) ４−ブチル−２−フエニル−５（4H）−オキ
サゾロンの製造：− 氷浴上テトラヒドロフラン300mlにＮ−ベンゾ
イル−Ｄ，Ｌ−ノルロイシン40ｇ（170ミリモル）
を、攪拌しながら溶解する。この混合物にジシク
ロヘキシルカルボジイミド38.52ｇ（187ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン195ml溶液を、15分間
に渡つて滴下する。氷浴を除き、室温で更に18時
間攪拌を続ける。ジシクロヘキシル尿素を去
し、減圧下にテトラヒドロフラン溶液を濃縮す
る。残渣31.7ｇをシリカゲル上、ヘキサン：エー
テル（２：１）で精製し、４−ブチル−２−フエ
ニル−５（4H）−オキサゾロン32.1ｇを得る。 (c) １−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソヘプチル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カ
ルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・フ
エニルメチルエステルの製造：− １−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−〔（フエニ
ルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−
プロリン・フエニルメチルエステル（実施例1cの
生成物）1.41ｇ（３ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン10ml溶液を氷浴上で冷やす。攪拌しながらオ
キサリルクロリド0.32ml（3.7ミリモル）、次いで
ジメチルホルムアミド４滴を加える。混合物を氷
浴上、20分間、次いで室温で１時間攪拌する。こ
れを減圧下に蒸発させ、テトラヒドロフラン５ml
に再溶解し、氷浴上で冷やす。４−ブチル−２−
フエニル−５（4H）−オキサゾロン0.65ｇ（３ミ
リモル）のテトラヒドロフラン５ml冷溶液、次い
でトリエチルアミン0.43ml（3.1ミリモル）を滴
下する。この混合物を雰囲気温度で一夜攪拌す
る。トリエチルアミン塩酸塩を去後、テトラヒ
ドロフラン溶液を減圧下に濃縮する。残留物をピ
リジン３mlに再溶解し、４−ジメチルアミノピリ
ジン0.015ｇを加えて混合物を室温で３時間攪拌
する。酢酸３mlを加え、混合物を100℃で40分間
加熱する。これを蒸発させ、酢酸エチルに再溶解
し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、希塩酸お
よび水で洗う。蒸発後、残留物をシリカゲル上、
酢酸エチル：ベンゼン（４：６）溶媒系によるク
ロマトグラフイーに付し、１−〔Ｎ−〔３−（ベン
ゾイルアミノ）−２−オキソヘプチル〕−Ｎ−〔（フ
エニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−
Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル0.8ｇを
得る。 (d) １−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソヘプチル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリ
ン・一塩酸塩の製造：− １−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソヘプチル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・フエニル
メチルエステル0.96ｇ（1.5ミリモル）をエタノ
ール75mlに溶解する。1N塩酸２ml、次いで10％
パラジウム／炭素触媒0.200ｇを加える。この溶
液を水素雰囲気下に一夜攪拌する。触媒を去
し、エタノール溶液を蒸発させ、残渣を水に溶解
し、凍結乾燥して１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソヘプチル〕−Ｌ−アラニル〕−
Ｌ−プロリン・一塩酸塩0.62ｇを得た。m.p.86〜
123℃；〔α〕²³ _D＝−62.9°（メタノール中、ｃ＝
1.05）；R_f0.57（シリカゲル上、ｎ−ブタノール／
酢酸／水（４：１：１））。 元素分析、C₂₂H₃₁N₃O₅・HCl・2H₂Ｏとして、 計算値：Ｃ，53.85％；Ｈ，7.40％；Ｎ，8.57
％；Cl，7.23％、 実測値：Ｃ，53.85％；Ｈ，7.20％；Ｎ，8.73
％；Cl，7.29％。 実施例 ４ １−Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−（３−ピリジニル）ブチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｌ−プロリン・二塩酸塩の製造：− (a) ２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリジ
ニル）−２−プロペン酸の製造：− ２−フエニル−４−（３−ピリジニルメチレン）
−５（4H）−オキサゾロン３ｇ（12ミリモル）〔グ
リフイス（Griffith）ら：ザ・ジヤーナル・オ
ブ・オーガニツク・ケミストリー（J.Org.
Chem.）第29巻2659頁参照〕を、酢酸24mlと水性
0.5N塩酸150mlに溶解する。この混合物を室温で
一夜攪拌する。これを蒸発させ、無水エタノール
から再蒸発させる。これをテトラヒドロフランで
処理し、過して固体を無水エタノールで再度処
理し、２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリ
ジニル）−２−プロペン酸2.8ｇを得る。m.p.215
〜216℃（203℃）。 (b) ２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリジ
ニル）−２−プロパン酸の製造：− ２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリジニ
ル）−２−プロペン酸14ｇ（46ミリモル）を水500
mlに溶解し、10％パラジウム／炭素触媒1.8ｇを
用いて一夜水素化する。触媒を去し、反応混合
物を蒸発させて少容量（100ml）に濃縮し、凍結
乾燥して生成物13.1ｇを得る。この凍結乾燥物質
を無水エタノール−エーテル混合物で処理し、
過して２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリ
ジニル）−２−プロパン酸12ｇを得る。m.p.99〜
115℃。 (c) １−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−（３−ピリジニル）ブチル〕−Ｎ−
〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステ
ルの製造：− １−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−〔（フエニ
ルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−
プロリン・フエニルメチルエステル（実施例1cの
生成物）6.2ｇ（13.1ミリモル）を、テトラヒド
ロフラン20mlに溶解し、溶液を氷浴上で攪拌す
る。これにオキサリルクロリド、次いでジメチル
ホルムアミド４滴を加える。混合物を氷浴上、20
分間攪拌後、雰囲気温度で更に１時間攪拌する。
溶媒を減圧下に除き、残渣をテトラヒドロフラン
20mlに再溶解する。 ２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリジニ
ル）−２−プロパン酸４ｇ（13ミリモル）をテト
ラヒドロフラン45mlに懸濁し、氷浴上で攪拌しな
がらトリエチルアミン1.96ml（14ミリモル）とジ
シクロヘキシルカルボジイミド2.96ｇ（14ミリモ
ル）を加える。混合物を室温で一夜攪拌し、過
して液を蒸発乾涸する。残留物をテトラヒドロ
フラン30mlに溶解し、氷浴上で攪拌する。この溶
液に、前記１−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−
〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニ
ル〕−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル・
酸クロリドのテトラヒドロフラン20ml溶液を加え
る。トリエチルアミン1.9ml（13.6ミリモル）を
加え、混合物を室温で一夜攪拌する。これを過
してトリエチルアミン塩酸塩を除く。液を減圧
下に蒸発させ、ピリジン15mlに再溶解し、４−ジ
メチルアミノピリジン0.065ｇを加えて混合物を
室温で３時間攪拌する。酢酸16mlを加え、混合物
を100℃で45分間加熱する。これを蒸発させ、酢
酸エチルに再溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液
および水で洗う。蒸発後、酢酸エチル抽出物をシ
リカゲル上、酢酸エチル溶離剤によるクロマトグ
ラフイーに付し、１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−（３−ピリジニル）ブチ
ル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−アラニル〕−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエ
ステル3.3ｇを得る。 (d) １−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−（３−ピリジニル）ブチル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−Ｌ−プロリン・二塩酸塩の製造：− 前記ｃ項記載のフエニルメチルエステル生成物
2.6ｇ（3.84ミリモル）をエタノール75mlに溶解
し、水性1N塩酸８ml、次いで10％パラジウム／
炭素触媒0.6ｇを加える。16時間水素化後、触媒
0.5を追加して更に６時間水素化を続ける。混合
物を過し、蒸発させ、前記ｃ項記載のエステル
生成物0.8ｇを水素化することにより得られた同
様の反応生成物を合する。水素化生成物を、水中
LH−20上、クロマトグラフイーに付し、均質な
生成物を得る。この物質の水溶液を水性1N塩酸
３mlで処理し、溶液を凍結乾燥して１−〔Ｎ−〔３
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−（３−
ピリジニル）ブチル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロ
リン・二塩酸塩1.0ｇを得た。m.p.120〜135℃；
〔α〕²² _D＝−55.5°（メタノール中、ｃ＝11）；R_f0.1
1
（シリカゲル上、ｎ−ブタノール／酢酸／水
（４：１：１））。 元素分析、C₂₄H₂₈N₄O₅・2HCl・2H₂Ｏとし
て、 計算値：Ｃ，51.35％；Ｈ，5.75％；Ｎ，9.98
％；Cl，12.63％、 実測値：Ｃ，51.35％；Ｈ，5.84％；Ｎ，9.96
％；Cl，12.84％。 実施例 ５ １−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−４−（４
−ヒドロキシフエニル）−２−オキソブチル〕−
Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・一塩酸塩の製
造：− (a) ２−フエニル−４−〔〔４−（フエニルメトキ
シ）フエニル〕メチル〕−５−（4H）−オキサゾ
ロンの製造：− 氷浴上、0.5N水酸化ナトリウム81mlと水81ml
に、Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン11.0ｇ（40.5ミ
リモル）を、強く攪拌しながら溶解する。この混
合物（等量部分５個）に、ベンゾイルクロリド52
ml、1N水酸化ナトリウム45mlおよび更に水400ml
全量を25分間に渡つて添加する。氷浴を除き、室
温で２時間反応させる。混合物を酢酸エチルで２
回抽出する。水性部分を過して1N塩酸で酸性
にし、結晶を取してＮ−ベンゾイル−Ｏ−ベン
ジル−Ｌ−チロシン12.9ｇを得る。m.p.166〜168
℃（162℃）。 このＮ−ベンゾイル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロ
シン12.76ｇ（35ミリモル）を乾燥テトラヒドロ
フラン50mlに、氷浴上攪拌しながら溶解する。こ
れにジシクロヘキシルカルボジイミド7.7ｇ
（37.4ミリモル）とテトラヒドロフラン18mlの混
合物を滴下する。20分後、氷浴を除き、室温で一
夜反応を進行させる。ジシクロヘキシル尿素を
去し、液を濃縮乾涸する。粗生成物をエーテ
ル／ヘキサンから結晶化して２−フエニル−４−
〔〔４−（フエニルメトキシ）フエニル〕メチル〕−
５（4H）−オキサゾロン10.26ｇを得る。m.p.85〜
87℃（83℃）。 (b) １−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−〔４−フエニルメトキシ）フエニル〕
ブチル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・フエニル
メチルエステルの製造：− １−〔Ｎ−（カルボキシメチル−Ｎ−〔（フエニル
メトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プ
ロリン・フエニルメチルエステル（実施例1cの生
成物）2.82ｇ（６ミリモル）を、テトラヒドロフ
ラン20mlに溶解し、溶液を氷浴上で攪拌する。オ
キサリルクロリド0.63ml（7.2ミリモル）、次いで
ジメチルホルムアミド４滴を添加する。混合物を
氷浴上で20分間攪拌後、雰囲気温度で更に１時間
攪拌する。溶媒を減圧下に除いて残留物をテトラ
ヒドロフラン10mlに再溶解し、氷浴上で冷やす。
この冷溶液を攪拌しながらこれに、２−フエニル
−４−〔〔４−（フエニルメトキシ）フエニル〕メ
チル〕−５（4H）−オキサゾロン2.14ｇ（６ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン40ml冷溶液を加える。
トリエチルアミン0.84ml（６ミリモル）を加え、
全反応を通して更に必要量のトリエチルアミンを
加えることにより塩基性環境を保持する。混合物
を雰囲気気温で一度攪拌する。これを過して
液を蒸発させ、ピリジン７mlに再溶解する。４−
ジメチルアミノピリジン0.030ｇを加え、混合物
を室温で３時間攪拌する。酢酸７mlを加え、混合
物を100℃で45分間加熱する。これを蒸発させて
残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸水素ナト
リウムおよび希塩酸で洗う。中性の酢酸エチル抽
出物を蒸発させ、シリカゲル300ｇ上、酢酸エチ
ル：ベンゼン（6.5：3.5）溶媒系を用いるクロマ
トグラフイーに付し、１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイ
ルアミノ）−２−オキソ−４−〔４−（フエニルメ
トキシ）フエニル〕ブチル〕−Ｎ−〔（フエニルメ
トキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロ
リン・フエニルメチルエステル2.7ｇを得る。 (c) １−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−４−
（４−ヒドロキシフエニル）−２−オキソブチ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・一塩酸塩
の製造：− 上記ｂ項記載のエステル生成物1.8ｇ（2.26ミ
リモル）をエタノール150ml（水性1N塩酸3.5ml
含有）に溶解する。10％パラジウム／炭素触媒
0.500ｇを加え、溶液を水素雰囲気下に一夜攪拌
する。これを蒸発させ、水に溶解して凍結乾燥し
て１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−４−（４
−ヒドロキシフエニル−２−オキソブチル〕−Ｌ
−アラニル〕−Ｌ−プロリン・一塩酸塩を得た。
m.p.118〜150℃；〔α〕²² _D＝−63.1°（メタノール中
、
ｃ＝1.07）；R_f0.47（シリカゲル上、ｎ−ブタノー
ル／酢酸／水（４：１：１：））。 元素分析、C₂₅H₂₉N₃O₆・HCl・2H₂Ｏとして、 計算値：Ｃ，57.42％；Ｈ，6.16％；Ｎ，8.04
％；Cl，6.78％、 実測値：Ｃ，57.42％；Ｈ，6.03％；Ｎ，8.04
％；Cl，7.11％。 実施例 ６〜62 前記実施例１〜３および５の操作に従つて下記
欄に示すペプチドエステル体を処理し、欄に
示すカルボキシメチルペプチドエステルを得る。
これをその酸クロリドに変換して更に欄に示す
オキサゾロンと反応させて欄に示すＮ−保護エ
ステル生成物を得る。次いでＮ−保護基とエステ
ル基を除き、R₆が水素である欄に示す最終生
成物を得た（各生成物の置換基を表１に示す）。 実施例20、36〜39と41のR₁保護基、実施例43と
44のR₃保護基および実施例49，50と52〜55のR₅
保護基は合成の最終工程のときに脱離させる。実
施例57〜62に示すR₆エステル基は脱離させない。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 実施例 63 １−〔Ｎ−〔（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニ
ル〕−Ｌ−プロリン・一塩酸塩の製造：− (a) （Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フエ
ニル−２−ブタノン・臭化水素酸塩の製造：− （Ｓ）−〔３−クロロ−２−オキソ−１−（フエ
ニルメチル）プロピル〕カルバミン酸フエニルメ
チルエステル51.4ｇを、酢酸252mlおよび酢酸中
3.45N臭化水素348mlの混合物に溶解し、室温で
1.5時間保持する。反応混合物を減圧下に濃縮し、
エーテルで沈殿させ、（Ｓ）−３−アミノ−１−ク
ロロ−４−フエニル−２−ブタノン・臭化水素酸
塩36.6ｇを得る。m.p.（175℃）177〜179℃。 (b) （Ｓ）−Ｎ−〔３−クロロ−２−オキソ−１−
（フエニルメチル）プロピル〕ベンズアミドの
製造：− （Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フエニ
ル−２−ブタノン・臭化水素酸塩36.3ｇ（130.3
ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン520mlと
トリエチルアミン18.2ml（130.3ミリモル）に、
10分間に渡つて攪拌しながら懸濁する。混合物を
氷浴上に置き、ベンゾイルクロリド15.2ml、次い
で炭酸水素ナトリウム10.95ｇを加える。５分後、
氷浴を除き、混合物を室温で1.5時間保持する。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水性メタノ
ール（10％水）1000mlに吸収させる。沈殿を集
し、メタノールで洗い、（Ｓ）−Ｎ−〔３−クロロ
−２−オキソ−１−（フエニルメチル）プロピル〕
ベンズアミド25.3ｇを得る。m.p.（160℃）170〜
172℃分解）；〔α〕²³ _D＝−129°（ジメチルホルムア
ミド中、ｃ＝1.7）。 (c) １−〔Ｎ−〔（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）
−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエチ
ルエステルの製造：− アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド50ml
に、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・１，１−ジメ
チルエチルエステル2.42ｇ（10ミリモル）、炭酸
水素ナトリウム0.840ｇおよび（Ｓ）−Ｎ−〔３−
クロロ−２−オキソ−１−（フエニルメチル）プ
ロピル〕ベンズアミド3.01ｇを混合して室温で一
夜攪拌する。反応混合物を減圧下、その原容量の
約半分に濃縮し、残留物を酢酸エチルに吸収さ
せ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、粗生成物
2.25ｇを得る。この物質を酢酸エチル：メタノー
ル（95：５）に吸収させ、シリカゲルカラム135
ｇに適用して酢酸エチル：メタノール（95：５）
で溶離し、１−〔Ｎ−〔（Ｓ）−３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−
アラニル〕−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエ
チルエステル0.860ｇを得る。 (d) １−〔Ｎ−〔（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）
−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｌ−プロリン・一塩酸塩の製造：− 酢酸中1.5N塩酸溶液10mlに、１−〔Ｎ−〔（Ｓ）
−３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フ
エニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・
１，１−ジメチルエチルエステル0.740ｇ（1.46
ミリモル）を溶解し、室温で30分間保持する。こ
れを濃縮し、水に溶解して過し、凍結乾燥して
１−〔Ｎ−〔（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−
Ｌ−プロリン・一塩酸塩0.600ｇを得た。m.p.83
〜163℃；〔α〕²⁵ _D＝−109°（メタノール中、ｃ＝
1.04）；R_f0.6（シリカゲル上、ブタノール／酢
酸／水（４：１：１））。 元素分析、C₂₅H₂₉N₃O₅・HCl・1.65H₂Ｏとし
て、 計算値：Ｃ，57.99％；Ｈ，6.48％；Ｎ，8.12
％；Cl，6.85％、 実測値：Ｃ，57.99％；Ｈ，6.39％；Ｎ，8.09
％；Cl，6.95％。 実施例 64 （Ｓ）−１−〔N²−〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−リシ
ル〕−Ｌ−プロリン・二塩酸塩の製造：− (a) １−〔N⁶−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕−N²−〔（フエニルメトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−リシル〕−Ｌ−プロリン・１，１−
ジメチルエチルエステルの製造：− アルゴン雰囲気下、氷浴上のジメチルホルムア
ミド25mlに、N⁶−〔（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕−N²−〔（フエニルメトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−リシン9.51ｇとヒドロキシベンゾト
リアゾール3.825ｇを、攪拌しながら溶解する。
これにＬ−プロリン・１，１−ジメチルエチルエ
ステル4.49ｇ、次いでＮ，N′−ジイソプロピルエ
チルアミン2.2mlとジシクロヘキシルカルボジイ
ミド5.15ｇを加える。15分後、氷浴を除き、室温
で6.5時間反応を進行させる。減圧下にジメチル
ホルムアミドを除く。残留物を酢酸エチルに吸収
させ、ジシクロヘキシル尿素を別する。液を
10％硫酸水素カリウムと飽和炭酸水素ナトリウム
で洗つて中性にする。粗生成物13.26ｇをシリカ
ゲルカラム上、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）
で溶離して精製し、１−〔N⁶−〔（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕−N²−〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕−Ｌ−リシル〕−Ｌ−プロリ
ン・１，１−ジメチルエチルエステル13.0ｇを得
る。 (b) （Ｓ）−１−〔N²−〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−N⁶−
〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
Ｌ−リシル〕−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチ
ルエチルエステルの製造：− 上記(a)項のエステル生成物をエタノール中、10
％パラジウム／炭素触媒で還元し、１−〔N⁶−
〔１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
リシル〕−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエチ
ルエステル3.99ｇを得る。この物質をジメチルホ
ルムアミド40mlに溶解し、（Ｓ）−Ｎ−〔３−クロ
ロ−２−オキソ−１−（フエニルメチル）プロピ
ル〕ベンズアミド（実施例63bの生成物）3.01ｇ
および炭酸水素ナトリウム0.840ｇで処理する。
室温で18時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮
し、酢酸エチルに加え、飽和炭酸水素ナトリウム
で洗う。粗生成物7.0ｇをシリカゲルカラム上、
酢酸エチル：１％メタノールで溶離して精製し、
（Ｓ）−１−〔N²−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フエニルブチル〕−N⁶−〔（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシル〕
−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエチルエステ
ル1.7ｇを得る。 (c) （Ｓ）−１−〔N²−〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−リ
シル〕−Ｌ−プロリン・二塩酸塩の製造：− 上記(b)項のエステル生成物1.6ｇと1.5N塩酸：
酢酸20mlを、室温で30分間処理し、濃縮乾涸し、
エーテルで処理して固体を形成せしめ、粗生成物
1.37ｇを得る。この物質を水に加え、ミリポアで
過して凍結乾燥し、生成物1.28ｇを得る。生成
物を、水中LH−20カラム上、更に精製して
（Ｓ）−１−〔N²−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−リシル〕−
Ｌ−プロリン・二塩酸塩0.740ｇを得た。m.p.120
〜180℃；〔α〕²⁵ _D＝−84.8°（メタノール中、ｃ＝
1.05）；R_f0.61（0.9において痕跡）（シリカゲル上、
クロロホルム／メタノール／酢酸（38％）（60：
40：20））。 元素分析、C₂₈H₃₆N₄O₅・2HCl・3H₂Ｏとし
て、 計算値：Ｃ，52.98％；Ｈ，6.98％；Ｎ，8.83
％；Cl，11.17％、 実測値：Ｃ，52.98％；Ｈ，6.93％；Ｎ，8.66
％；Cl，11.31％。 実施例 65 Ｎ−〔Ｎ−〔〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニ
ル〕−Ｎ−シクロヘキシルグリシン・モノ塩酸
塩の製造：− (a) Ｎ−シクロヘキシルグリシン・１，１−ジメ
チルエチルエステルの製造：− シクロヘキシルアミン（70.35ml）および重炭
酸ナトリウム（12.9ｇ）を200mlの無水エタノー
ルに、氷浴中攪拌しながら懸濁する。これにブロ
モ酢酸・１，１−ジメチルエチルエステル
（20.78ml）を滴下する。氷浴を取外す。室温で24
時間後、反応混合物を濃縮乾涸し、クロロホルム
に入れ、水洗する。粗生成物（42ｇ）をシリカゲ
ルにて酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離す
るクロマトグラフイーに付し、27.4ｇのＮ−シク
ロヘキシルグリシン・１，１−ジメチルエチルエ
ステルを得る。 (b) Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−〔Ｎ−〔（フエニル
メトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕グリ
シン・１，１−ジメチルエチルエステルの製
造：− Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
アラニン（4.46ｇ）、Ｎ−シクロヘキシルグリシ
ン・１，１−ジメチルエチルエステル（4.26ｇ）、
ヒドロキシベンゾトリアゾール（3.06ｇ）、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（4.12ｇ）およびト
リエチルアミン（2.8ml）を、40mlのジメチルホ
ルムアミド中室温で20時間攪拌する。次いで、反
応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに入れ、ジシ
クロヘキシル尿素を去し、液を10％重硫酸カ
リウムおよび飽和重炭酸ナトリウムで中和洗浄し
て、5.9ｇの粗生成物を得る。エーテル／ヘキサ
ンより晶出して、3.97ｇのＮ−シクロヘキシル−
Ｎ−〔Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−アラニル〕グリシン・１，１−ジメチルエチル
エステルを得る。m.p.104〜105°。 (c) Ｎ−（Ｌ−アラニル）−Ｎ−シクロヘキシルグ
リシン・１，１−ジメチルエチルエステルの製
造：− 上記(b)のエステル生成物（3.9ｇ）をパラジウ
ム／炭素触媒（10％、700mg）を具備するメタノ
ールに入れ、水素雰囲気下４時間攪拌する。反応
混合物を過し、濃縮乾涸して2.65ｇの粗製Ｎ−
（Ｌ−アラニル）−Ｎ−シクロヘキシルグリシン・
１，１−ジメチルエチルエステルを得る。 (d) Ｎ−〔Ｎ−〔〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｎ−シクロヘキシルグリシン・１，１
−ジメチルエチルエステルの製造：− 上記(c)の粗エステル生成物（2.6ｇ）、重炭酸ナ
トリウム（764mg）および実施例63(b)の(s)−Ｎ−
〔３−クロロ−２−オキソ−１−（フエニルメチ
ル）プロピル〕ベンザミド（2.75ｇ）を、25mlの
ジメチルホルムアミドに20時間攪拌する。反応混
合物を濃縮乾涸し、酢酸エチルに入れ、飽和炭酸
水素ナトリウムで洗つて4.7ｇの粗生成物を得る。
シリカゲルカラムにて酢酸エチル／メタノール
（99：１）で溶離して精製を行い、1.5ｇのＮ−
〔Ｎ−〔〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｎ−
シクロヘキシルグリシン・１，１−ジメチルエチ
ルエステルを得る。 (e) Ｎ−〔Ｎ−〔〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｎ−シクロヘキシルグリシン・モノ塩
酸塩の製造：− 上記(d)のエステル生成物（500mg）を５mlの
1.5N−塩酸／酢酸で30分間処理し、次いで室温
で濃縮乾涸する。粗生成物をメタノールに入れ、
LH−20カラムにて精製し、413mgの生成物を得
る。これをアセトニトリル／エーテル中で半結晶
質とし、Ｎ−〔Ｎ−〔〔(s)−３−（ベンゾイルアミ
ノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−Ｎ−シクロヘキシルグリシン・モノ塩
酸塩を得る。m.p.154−157°（132°）、〔α〕²³ _D＝−
67.4°（ｃ＝1.35、メタノール）。Rf＝0.60（少量不
純分0.92）（シリカゲル、クロロホルム／メタノ
ール／濃アンモニア＝30：10：２）。 元素分析（C₂₈H₃₅N₃O₅・HCl・2H₂Ｏとして） 計算値：C61.35、H6.99、N7.67、Cl，6.47 実測値：C61.08、H6.79、N7.65、Cl6.46 実施例 66 Ｎ−〔Ｎ−〔〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニ
ル〕−Ｎ−フエニルグリシン・モノ塩酸塩の製
造：− (a) Ｎ−フエニルグリシン・１，１−ジメチルエ
チルエステルの製造：− エーテル（100ml中のトリエチルアミン（11.25
ｇ、0.11モル）およびアニリン（9.3ｇ、0.10モ
ル）の溶液を、アルゴン雰囲気下氷浴中0°に冷却
する。これにブロモ酢酸・１，１−ジメチルエチ
ルエステル（18ｇ、0.093モル）を30分にわたつ
て添加する。得られる混合物を0°で１時間攪拌
し、次いで室温に加温し、一晩攪拌する。溶液を
過し、エーテルでリンスし、液を濃縮して
6.9ｇの黄色油状物を得る。Rf＝0.6、0.7（シリカ
ゲル、酢酸エチル）。LPS−１にて溶離剤として
ヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用いるクロマ
トグラフイーに付し、2.3ｇのＮ−フエニルグリ
シン・１，１−ジメチルエチルエステルを淡黄色
液体で得る。Rf＝0.7（シリカゲル、酢酸エチル）。 (b) Ｎ−フエニル−Ｎ−〔Ｎ−〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕グリシン・
１，１−ジメチルエチルエステルの製造：− 乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中のＮ−（フ
エニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニン
（2.8ｇ、12.7mモル）の溶液を、アルゴン下ドラ
イアイス−エタノール浴中で冷却する。これにＮ
−メチルモルホリン（1.28ｇ、12.7mモル）およ
びイソブチルクロロホルメート（1.73ｇ、12.7m
モル）を加える。20分後、Ｎ−フエニルグリシ
ン・１，１−ジメチルエチルエステル（3.7ｇ、
12.7mモル）を加える。得られる混合物を−20°で
１時間、次いで室温で一晩攪拌する。混合物を酢
酸エチルおよび1N−塩酸間に分配する。有機層
を1N−塩酸および10％重炭酸ナトリウムで連続
的に洗い、乾燥（MgSO₄）し、濃縮する。LPS
−１にて酢酸エチル／ヘキサン（３：１→１：
１）の勾配で溶離するクロマトグラフイーに付
し、4.0ｇのＮ−フエニル−Ｎ−〔Ｎ−〔（フエニル
メトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕グリシ
ン・１，１−ジメチルエチルエステルを透明油状
物で得る。Rf＝0.4（シリカゲル、酢酸エチル）。 (c) Ｎ−（Ｌ−アラニル）−Ｎ−フエニルグリシ
ン・１，１−ジメチルエチルエステルの製造：
− 上記(b)のエステル生成物（4.0ｇ、9.7mモル）
のエタノール（125ml）溶液および10％パラジウ
ム／炭素触媒を、水素流下18時間攪拌する。溶液
を過し、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、1N−
塩酸で抽出する。水性層を重炭酸ナトリウムで塩
基性となるまで処理し、酢酸エチルで抽出する。
集めた酢酸エチル抽出物を乾燥（MgSO₄）し、
濃縮して1.3ｇのＮ−（Ｌ−アラニル）−Ｎ−フエ
ニルグリシン・１，１−ジメチルエチルエステル
を白色固体で得る。Rf＝0.52（少量スポツト0.64）
（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１：
１）。 (d) Ｎ−〔Ｎ−〔〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｎ−フエニルグリシン・１，１−ジメ
チルエチルエステルの製造：− 乾燥ジメチルホルムアミド中の、実施例63(b)の
(s)−Ｎ−〔３−クロロ−２−オキソ−１−（フエニ
ルメチル）プロピル〕ベンザミド（1.4ｇ、4.7m
モル）およびＮ−（Ｌ−アラニル）−Ｎ−フエニル
グリシン・１，１−ジメチルエチルエステル
（1.3ｇ、4.7mモル）の攪拌溶液に、重炭酸ナトリ
ウム（0.38ｇ、4.7mモル）および沃化ナトリウム
（0.7ｇ、4.7mモル）を加える。室温で一晩攪拌
後、混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、過
する。液を10％重炭酸ナトリウムで洗い、乾燥
（MgSO₄）し、濃縮して黄色油状物とする。LPS
−１にて酢酸エチル／ヘキサン（１：１）→酢酸
エチルの勾配でクロマトグラフイーに付し、1.8
ｇのＮ−〔Ｎ−〔〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニ
ル〕−Ｎ−フエニルグリシン・１，１−ジメチル
エチルエステルを得る。Rf＝0.34（シリカゲル、
酢酸エチル）。 (e) Ｎ−〔Ｎ−〔〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｎ−フエニルグリシン・モノ塩酸塩の
製造：− 塩酸／酢酸（1.77N、17.0ml）中の上記(d)のエ
ステル生成物（1.6ｇ、2.9mモル）の溶液を、室
温で30分間攪拌する。溶液を濃縮し、残渣をエー
テルでトリチユレートして淡黄色固体を得る。メ
タノール／エーテルより再結晶して、0.84ｇのＮ
−〔Ｎ−〔〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｎ
−フエニルグリシン・モノ塩酸塩を白色結晶固体
で得る。m.p.147〜159°（分解）。Rf＝0.8（シリカ
ゲル、ブタノール／づ酸／水＝１：１：１）。
〔α〕_D＝−12.7°（ｃ＝1.5、メタノール）。 元素分析（C₂₈H₂₉N₃O₅・HCl・0.65H₂Ｏとし
て） 計算値：C62.77、H5.89、N7.84、Cl，6.62 実測値：C62.77、H5.70、N7.84、Cl6.12 実施例 67 (s)−１−〔Ｎ−〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−メチル
−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩
の製造：− (a) Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−アラニンの製造：− Ｌ−アラニン（89.1ｇ、１モル）を2N−水酸
化ナトリウム（500ml）に溶解し、0°に冷却する。
これにベンジルクロロホルメート（204.5ｇ、12
モル）および4N−水酸化ナトリウム（250ml）を
１時間にわたつて同時に滴下する。反応混合物を
一晩攪拌する（0°から室温）し、酢酸エチル
（500ml×２）で洗う。水性部を6N−塩酸でPH2.0
に酸性化し、酢酸エチル（600ml×３）で抽出す
る。集めた酢酸エチル抽出物を乾燥（Na₂SO₄）
し、回転エバポレータで濃縮し、固体残渣を石油
エーテルでトリチユレートして194.0ｇのＮ−
〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニ
ンを白色固体で得る。 (b) Ｎ−メチル−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−アラニンの製造：− テトラヒドロフラン（250ml）中のＮ−〔（フエ
ニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニン
（22.3ｇ。0.1モル）および沃化メチル（50ml、0.8
モル）の冷（0°）溶液に、注意深く穏かに攪拌し
ながら水素化ナトリウム懸濁液（14.25ｇ、0.3モ
ル）を加える。懸濁液を窒素雰囲気下一晩攪拌
（0°→室温）し、これを飽和重炭酸ナトリウム
（200ml）にゆつくりと注ぎ、酢酸エチル（300ml）
で希釈し、各層を分離する。有機層を再度飽和重
炭酸ナトリウムで抽出する。集めた水性層10％重
硫酸カリウムでPH2.0に酸性化し、酢酸エチルで
抽出する。集めた酢酸エチル抽出物を乾燥（Na₂
SO₄）し、減圧濃縮して暗色油状残渣（23.0ｇ）
とする。 この粗製酸をエーテル（150ml）中のジシクロ
ヘキシルアミン（20ml）で処理する。得られる粗
ジシクロヘキシルアミン塩を集め（37.0ｇ）、ク
ロロホルム／エーテルより再結晶し（35.0ｇ）、
1N−塩酸／酢酸エチル間に分配して酸に逆変換
して淡黄色油状物を得、これを静置して晶出させ
る（17.4ｇ）。 酢酸エチル／石油エーテルより再結晶（11.2
ｇ）して、4.0ｇのＮ−メチル−Ｎ−〔（フエニル
メトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニンを白色結
晶生成物で得る。m.p.65〜66.5°、〔α〕²⁵ _D＝−31.1
°
（ｃ＝２、酢酸）。 (c) １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・
１，１−ジメチルエチルエステルの製造：− 蒸留テトラヒドロフラン（50ml）中のＮ−メチ
ル−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−アラニン（4.74ｇ、20mモル）の溶液に、Ｌ−
プロリン・１，１−ジメチルエチルエステル
（3.42ｇ、20mモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（3.06ｇ、20mモル）およびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（4.12ｇ、20mモル）を
加える。反応混合物を一晩攪拌し、沈殿したジシ
クロヘキシル尿素を去し、液を濃縮する。残
渣を酢酸エチル（50ml）に溶解し、飽和重炭酸ナ
トリウム（２回）、10％重硫酸カリウム（２回）
および水（２回）で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、
濃縮して6.4ｇの１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（フエニ
ルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−
プロリン・１，１−ジメチルエチルエステルを油
状残渣で得る。 (d) １−（Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル）−Ｌ−プロ
リン・１，１−ジメチルエチルエステルの製
造：− エタノール（95％、150ml）中の上記(c)のエス
テル生成物（6.4ｇ、16.4mモル）および0.8ｇの
10％パラジウム／炭素触媒の混合物を、大気圧で
一晩水素添加する。触媒を過して除去し、液
を蒸発させる。得られる油状残渣を高減圧下乾燥
して固化せしめ、油状固体残渣（3.8ｇ）とする。
エーテルでトリチユレートして、1.5ｇの１−（Ｎ
−メチル−Ｌ−アラニル）−Ｌ−プロリン・１，
１−ジメチルエチルエステル・モノ塩酸塩を白色
固体で得る。Rf＝0.44（シリカゲル、20％メタノ
ール／クロロホルム）。〔α〕²⁵ _D＝−102.1°（ｃ＝２
、
酢酸）。 エーテル液より2.3ｇの１−（Ｎ−メチル−Ｌ
−アラニル）−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチル
エチルエステルを油状物で得る。Rf＝0.44（シリ
カゲル、20％メタノール／クロロホルム）。〔α〕
²⁵ _D＝−101.6°（ｃ＝２、酢酸）。 (e) (s)−１−〔Ｎ−〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・１，１−
ジメチルエチルエステルの製造：− ジメチルホルムアミド（15ml）中の、１−（Ｎ
−メチル−Ｌ−アラニル）−Ｌ−プロリン・１，
１−ジメチルエチルエステル（2.1ｇ、8.19mモ
ル）、実施例63(b)の(s)−Ｎ−〔３−クロロ−２−オ
キソ−１−（フエニルメトキシ）プロピル〕ベン
ザミド（2.46ｇ、8.19mモル）、過剰の重炭酸ナト
リウムおよび沃化ナトリウム（1.22ｇ、8.10mモ
ル）の反応混合物を、窒素雰囲気下室温で一晩攪
拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を水／酢酸エ
チル間に分配し、各層を分離し、水性層を再度酢
酸エチルで抽出する。集めた有機抽出物を飽和重
炭酸ナトリウムおよび水で洗い、乾燥（Na₂
SO₄）し、濃縮して油状残渣（3.5ｇ）とする。
フラツシユクロマトグラフイー（シリカゲル200
ｇ、１％メタノール／酢酸エチル）にて、2.8ｇ
の(s)−１−〔Ｎ−〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−メチル−
Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチ
ルエチルエステルを黄色油状物で得る。 (f) (s)−１−〔Ｎ−〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・モノ塩酸
塩の製造：− 上記(e)のエステル生成物（1.4ｇ、2.7mモル）
を2N−塩酸／酢酸（20ml）で処理する。室温で
２時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、得ら
れる油状残渣をエーテルでトリチユレート（４
回）して、1.05ｇの(s)−１−〔Ｎ−〔〔３−（ベンゾ
イルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕
−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・
モノ塩酸塩をオフホワイト固体で得る。m.p.125
〜135°、Rf＝0.24（シリカゲル、ｎ−ブタノー
ル／酢酸／水＝４：１：１）。〔α〕²⁵ _D＝−87°（ｃ
＝１、メタノール）。 元素分析（C₂₆H₃₁N₃O₅・HCl・0.7H₂Ｏとし
て） 計算値：C60.68、H6.41、N8.16、Cl，6.88 実測値：C60.68、H6.36、N7.95、Cl6.48 実施例 68 (s)−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕−４−フエニル
グリシル〕−Ｌ−プロリン・塩酸塩（20：３）
の製造：− (a) １−（ブロモアセチル）−Ｌ−プロリン・１，
１−ジメチルエチルエステルの製造：− 塩化メチレン（250ml）中のＬ−プロリン・１，
１−ジメチルエチルエステル（34.2ｇ、0.2モル）
の冷却（−10°）溶液に、ジイソプロピルエチル
アミン（38.3ml、0.22モル）および塩化ブロモア
セチル（16.5ml、0.2モル）を20分にわたつて滴
下し、その間温度を−10°〜−5°に保持する。暗
色反応混合物を一晩攪拌（−10°から室温に）し、
減圧下で濃縮する。油状残渣を酢酸エチルに再溶
解し、飽和重炭酸ナトリウム（２回）、10％重硫
酸カリウム（２回）および水（２回）で洗い、乾
燥（Na₂SO₄）し、濃縮して暗色油状残渣（28.0
ｇ）とする。フラツシユクロマトグラフイー
（LPS−１シリカゲル、10％酢酸エチル／塩化メ
チレン）にて、11.0ｇの１−（ブロモアセチル）−
Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエチルエステル
を淡黄色油状物で得る。 (b) １−（Ｎ−フエニルグリシル）−Ｌ−プロリ
ン・１，１−ジメチルエチルエステルの製造：
− 蒸留テトラヒドロフラン（40ml）中の１−（ブ
ロモアセチル）−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチ
ルエチルエステル（2.1ｇ、7.5mモル）の溶液に、
アニリン（1.5ｇ、15mモル）を加え、反応混合
物を窒素下で一晩攪拌する。反応混合物を酢酸エ
チル（200ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム
（50ml×２）および水（２回）で洗い、乾燥
（Na₂SO₄）し、減圧濃縮して暗色油状残渣（4.0
ｇ）とする。フラツシユクロマトグラフイー
（LPS−１シリカゲル、10％酢酸エチル／塩化メ
チレン）にて、2.2ｇの１−（Ｎ−フエニルグリシ
ル）−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエチルエ
ステルを暗色油状物で得、これを高減圧下乾燥し
て固化せしめる。 (c) (s)−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フエニルブチル〕−４−フエニ
ルグリシル〕−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチ
ルエチルエステルの製造：− ジメチルホルムアミド（10ml）中の、１−（Ｎ
−フエニルグリシル）−Ｌ−プロリン・１，１−
ジメチルエチルエステル（1.06ｇ、3.5mモル）、
実施例63(b)の(s)−Ｎ−〔３−クロロ−２−オキソ
−１−（フエニルメチル）プロピル〕ベンザミド
（1.06ｇ、3.5mモル）、過剰の重炭酸ナトリウムお
よび沃化ナトリウム（0.52ｇ、3.5mモル）の反応
混合物を、窒素雰囲気下室温で一晩攪拌する。反
応混合物を水（50ml）に注ぎ、酢酸エチル（50ml
×３）で抽出する。集めた酢酸エチル抽出物を飽
和重炭酸ナトリウム（２回）および水（３回）で
洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、減圧下で濃縮して暗
色油状残渣（2.0ｇ）を得る。フラツシユクロマ
トグラフイー（LPS−１シリカゲル、５％酢酸エ
チル／塩化メチレン→15％酢酸エチル／塩化メチ
レン）にて、0.3ｇの(s)−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾ
イルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕
−Ｎ−フエニルグリシル〕−Ｌ−プロリン・１，
１−ジメチルエチルエステルを淡黄色泡状物で得
る。 (d) (s)−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−フエニ
ルグリシル〕−Ｌ−プロリン・塩酸塩（20：３）
の製造：− 上記(c)のエステル生成物（0.28ｇ、0.49mモル）
を2N−塩酸／酢酸で処理する。室温で１時間攪
拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られる油
状残渣をエーテルでトリチユレート（４回）し
て、0.14ｇの(s)−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−
フエニルグリシル〕−Ｌ−プロリン・塩酸塩
（20：３）をオフホワイト固体で得る。m.p.110〜
140°、Rf＝0.76（少量スポツト0.53）（シリカゲル、
ｎ−ブタノール／酢酸／水＝３：１：１）。 元素分析（C₃₀H₃₁N₃O₅・0.15HCl・0.5H₂Ｏと
して） 計算値：C68.22、H6.13、N7.95、Cl1.00 実測値：C68.22、H6.00、N8.25、Cl0.99 実施例 69〜90 下記欄のケトン、欄の酸クロリドおよび欄
のペプチドを用いる以外は、実施例63〜68と同
様にして、欄のエステル生成物を得る。 R₆エステル基および他の保護基の除去により、
酸形状の対応する最終生成物を得る。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 実施例74，76および77のR₁保護基、実施例78
および80のR₃保護基、並びに実施例81および83
〜85のR₅保護基を、合成の最終工程として除去
する。実施例87〜90のR₆エステル基は除去せず。 実施例 91 （±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−メチ
ルグリシン〕−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩の製
造：− (a) 〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４
−フエニルブチル〕メチルカルバミン酸フエニ
ルメチルエステルの製造：− Ｎ−メチル−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボ
ニル〕グリシン（2.23ｇ、10mモル）を30mlのテ
トラヒドロフランに溶解し、氷浴にて冷却する。
塩化オキサリル（１ml、11.5mモル）を加えた後
２滴のジメチルホルムアミドを加える。氷浴中30
分間攪拌後、混合物を室温で１時間攪拌する。こ
れに0.25mlの塩化オキサリルを加える。混合物を
蒸発させ、15mlのテトラヒドロフランに再溶解
し、氷浴中で攪拌する。２−フエニル−４−（フ
エニルメチル）−５（4H）−オキサゾロン（3.1ｇ、
12.4mモル）を15mlのテトラヒドロフランに溶解
した溶液を上記溶液に加え、氷浴中で攪拌する。
トリエチルアミン（1.4ml、10mモル）を加え、
溶液を室温で一晩攪拌する。沈殿したトリエチル
アミン塩酸塩を去する。残渣よりテトラヒドロ
フランを除去し、次いでピリジン（５ml）に再溶
解し、ｐ−ジメチルアミノピリジン（20ml）を加
える。室温で３時間攪拌後、酢酸（５ml）を加
え、反応混合物を105°で30分間保持する。次に反
応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解
し、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗う。酢
酸エチル／ヘキサンでトリチユレート後、2.2ｇ
の均質な〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ
−４−フエニルブチル〕メカルカルバミン酸フエ
ニルメチルエステルを得る。m.p.140〜141°。 (b) （±）−Ｎ−〔３−（メチルアミノ）−２−オキ
ソ−１−（フエニルメチル）プロプル〕ベンザ
ミド・塩酸塩の製造：− 1N−塩酸（２ml）を含むエタノール（50ml）
に、〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４
−フエニルブチル〕メチルカルバミン酸フエニル
メチルエステル（0.5ｇ）を溶解する。パラジウ
ム／炭素触媒（10％、100mg）を加え、水素添加
を一晩続行する。次いで反応混合物を過し、蒸
発させ、水に溶解し、凍結乾燥して300mgの（±）
−Ｎ−〔３−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−
（フエニルメチル）プロプル〕ベンザミド・塩酸
塩を均質白色粉末で得る。 (c) （±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−メ
チルグリシン〕−Ｌ−プロリン・１，１−ジメ
チルエチルエステルの製造：− ジメチルホルムアミド（20ml）中の、（±）−Ｎ
−〔３−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−（フエ
ニルメチル）プロプル〕ベンザミド・塩酸塩
（1.65ｇ、5mモル）、実施例68(a)の１−（ブロモア
セチル）−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエチ
ルエステル（2.9ｇ、10mモル）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（1.74ml、10mモル）の反応
混合物を、窒素下室温で一晩攪拌する。反応混合
物を水／酢酸エチル間に分配し、水性層を再度酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を乾燥
（Na₂SO₄）し、濃縮して黄色油状残渣（4.0ｇ）
とする。フラツシユクロマトグラフイー（150ｇ
のメルクシリカゲル60）にて、0.7ｇの（±）−１
−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−
４−フエニルブチル〕−Ｎ−メチルグリシン〕−Ｌ
−プロリン・１，１−ジメチルエチルエステルを
黄色泡状物で得る。 (d) （±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−メ
チルグリシル〕−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩の
製造：− 上記(c)のエステル生成物（0.4ｇ、0.79mモル）
を2N−塩酸／酢酸（５ml）で処理する。室温で
45分間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得
られる油状残渣をエーテルでトリチユレート（３
回）して0.28ｇの（±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾ
イルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕
−Ｎ−メチルグリシン〕−Ｌ−プロリン・モノ塩
酸塩を白色固体で得る。m.p.125〜130°。Rf＝
0.73（シリカゲル、ｎ−ブタノール／酢酸／水＝
３：１＝１）。 元素分析（C₂₅H₂₉N₃O₅・HCl・0.23H₂Ｏとし
て） 計算値：C61.01、H6.24、N8.54 実測値：C61.01、H6.10、N8.36 実施例 92 （Ｓ）−７−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕
アセチル〕１，４−ジチア−７−アザスピロ
〔４，４〕ノナン−８−カルボン酸・トリフル
オロアセテート塩（１：１）の製造：− (a) （Ｓ）−７−（ブロモアセチル）−１，４−ジ
チア−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カ
ルボン酸の製造：− 0°に冷却した1N−水酸化ナトリウム（25ml）
に、（Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ
〔４，４〕ノナン−８−カルボン酸・塩酸塩（2.1
ｇ、8.7ｍモル）を溶解し、臭化ブロモアセチル
（2.1ｇ、0.91ml、10.4ｍモル）を10分にわたつて
滴下する。反応混合物を２時間攪拌（0°から室温
に）し、酢酸エチルで洗い（２回）、水性層をPH
２に酸性化し、酢酸エチルで抽出（３回）する。
集めた有機抽出物を乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮し
て2.25ｇの（Ｓ）−７−（ブロモアセチル）−１，
４−ジチア−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８
−カルボン酸を得る。 (b) （Ｓ）−７−（ブロモアセチル）−１，４−ジ
チア−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カ
ルボン酸・ジフエニルメチルエステルの製造：
− （Ｓ）−７−（ブロモアセチル）−１，４−ジチ
ア−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボ
ン酸（2.25ｇ、6.9ｍモル）を酢酸エチル（159
ml）に溶解する。ジフエニルジアゾメタン（1.3
ｇ、6.9ｍモル）を加え、反応混合物を室温で一
晩攪拌する。脱色した反応混合物を飽和重炭酸ナ
トリウム（２回）、10％重硫酸カリウム（２回）
および水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮して
2.5ｇの（Ｓ）−７−（ブロモアセチル）−１，４−
ジチア−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カ
ルボン酸・ジフエニルメチルエステルを白色固体
残渣で得る。 前記表Ｉの残りの化合物も同様に処方される。 前記した種々の商標名及び商品名によつて表わ
される組成物又は物質の説明を以下に与える。 ルプロールＬ：ノニルフエノール（１モル）とエ
チレンオキシド（13モル）との縮合物 アロマゾールＨ：アルキルベンゼン類の溶剤混合
物 ジスパーゾルＴ＆AC：硫酸ナトリウムと、ホル
ムアルデヒドとナフタレンスルホン酸ナトリ
ウムとの縮合物との混合物 ルプロールAPN5：ノニルフエノール（１モル）
とナフタレンオキシド（5.5モル）との縮合
物 セロフアスB600：ナトリウムカルボキシメチル
セルロース濃化剤 リザポールNX：ノニルフエノール（１モル）と
エチレンオキシド（８モル）との縮合物 エーロゾルOT／Ｂ：スルホコハク酸ジオクチル
ナトリウム パーミナルBX〕アルキルナフタレンスルホン酸
ナトリウム。 実施例 18 本発明の化合物を、植物の主として葉に寄生す
る種々のカビによる病害に対して試験する。用い
た技術は次の如くである。 灰色カビ病（Botrytia cinerea）に対する試験
以外の全ての試験については、植物を、直径４cm
の小型植木鉢に入れたジヨンインネス植木鉢用堆
肥（No.１又は２）中で生長させた。双子葉植物を
収容する鉢の底部に細かい砂の層を設けて植物の
根による供試化合物の吸収を促進させる。供試化
合物をデイスパーゾル（Dispersol）Ｔ水溶液と
共にビーズミルで粉砕することにより処方するか
あるいは供試化合物をアセトン又はアセトン／エ
タノールに溶かした後使用直前にこれを所要の濃
度に希釈する溶液として供試化合物を処方した。
葉の病害については、有効成分含有量100ppmの
溶液及び懸濁液を葉に噴霧し且つ土壌を経由して
植物の根に施用する。ブドウの灰色カビ病
（Botrytis cinerea）に対する試験についてはブ
ドウの漿果に供試化合物を噴霧する。噴霧易は葉
の最大保持力になるまで施し、根は有効成分の最
終濃度が乾燥土壌当り大体40ppmに当量になるよ
うに浸漬する。噴霧液を穀類に施す場合には、
0.05％の最終濃度を与えるようにトウイーン
（Tween）20を添加した。 大部分の試験については、植物に病害を接種す
る１日又は２日前に、供試化合物を土壌及び根及
び葉に施用する予防保護試験である。但し大麦の
ウドンコ病（Erysiphe graminis hordei）及び
灰色カビ病（Botrytis cinerea）に対する試験の
場合には処理は撲滅根絶試験であり、接種してか
ら１日後に供試化合物を施用した。 灰色カビ病（Botrytis cinerea）試験でブドウ
の漿果への接種は果実を２回切開し次いで果実を
病害の胞子懸濁液に浸漬することにより行なう。
残りの葉への病害は供試植物の葉の上に胞子懸濁
液として噴霧により施用した。 植物は病害を接種した後、適当な環境下に配置
して感染を行わせ、そして病害を評価し得るよう
になるまで罹病させた。病害の接種から病害の評
価を行うまでの期間は、病害の種類と環境とに応
じて４〜14日の間で変動させた。 病害の抑制率は次の等級を用いて記録した： ４＝病害発生せず ３＝未処理植物についてコン跡程度〜５％の
病害 ２＝未処理植物について６〜25％の病害 １＝未処理植物について26〜59％の病害 ０＝未処理植物について60〜100％の病害 得られた結果を以下の表に示す。

【表】 実施例 19 本例は本発明の化合物の植物生長調節特性を脱
明する。供試化合物を表に示した濃度を与える
のに希釈した乳液の全噴霧液として施用する。植
物を泥炭堆肥の7.62cm鉢で生長させ、２葉段階時
に噴霧される。植物の生長調整効果は供試化合物
を施用してから13日後又は19日後に評価する。生
長抑制率は１〜３の等級により記録する： １＝０〜30％抑制率 ２＝31〜75％抑制率 ３＝75％抑制率又はそれ以上 等級１〜３のないのは効果なしを表わす。 付随する植物生長調整作用を次の如く示す： Ｇ＝葉のより濃い緑色 Ａ＝先端生長作用 Ｔ＝分げつ作用 結果を表に示す。数値が示してないならば、供
試化合物は抑制剤として実質的に不活性である。

【表】

【表】 実施例 20 本例は大麦における化合物No.６の植物生長調節
特性を証明する。化合物No.６は水95％及びシクロ
ヘキサノン95％と「シンペロニツク」NPE1800
3.3％と「トウイーン」85 1.7％との混合物５％
よりなる水性乳液として処方し、１ヘクタール当
り４Kgの畑当量率で（１ヘクタール当り1000の
容積当量で）大麦植物に施用する。大麦はジヨン
インネスNo.１鉢植え堆肥の10.16cm鉢中で１鉢当
り３本の大麦の割合で生長させ、大麦が１〜1.5
葉段階（種まきしてから13日後）時に10個の連制
鉢を処理する。 14日目に植物生長調整効果を未処理の植物に対
し１〜３の等級により記録する： １＝１〜30％の植物生長調節効果 ２＝31〜75％の 〃 〃 ３＝＞75％の 〃 〃 等級１〜３がないのは効果なしを表わす。 植物毒性（薬害）は０〜５の等級で記録する。 反復 記 録 薬害 １ Y2D2L／
２ 但し：Ｙ＝植物全体の寸法の減少 ２ Y2D2B／Ｇ／Ｌ／ ２ ３ Y2D2B／Ｌ／ ２ ４ Ｙ／Ｄ／ １ Ｄ＝葉の寸法又は面積の減少 ５ Ｙ／Ｄ／L2 ２ ６ Ｙ／Ｄ／Ｌ／ ２ Ｌ＝より短い節間 ７ Ｙ／Ｅ／Ｂ／L2G／ ２ ８ Y2D2L2 ２ Ｂ＝葉の枚数の減少 ９ Y2D2B／L2 ３ 10 Y2D2B／Ｌ／ ２ Ｇ＝葉のより濃い緑色 化合物No.６で処理した全ての大麦植物は強い直
立茎と直立葉とを有することが認められた。処理
しなかつた植物は支持しなかつた時は倒れた。 36日目に、植物は土壌面から頂葉舌状片までの
高さについて評価した。 平均高さ（mm） 化合物No.６で処理した植物 69.9 未処理対照物 132.4 これは高さが47％減少したことを表わす。 84日目に３鉢の処理済み植物及び３鉢の未処理
植物を抜取り、頂葉舌状片までの高さ、葉の面
積、新たな重量、乾燥重量、小穂花の個数につい
て測定を行う。結果を平均データについて以下に
示す。

【表】 それ故前記化合物は植物の増殖生長に不利に作
用することなく生長を遅延させる。 実施例 21 本例は表Ｉの化合物No.６と国際的に公認された
普通名クロルメコート クロライド（CCC）を
有する物質との混合物によつて示される相乗作用
を説明する。 春小麦（cv.Timmo）及び春大麦（cv.
Sundance）を直径10cmの鉢に入れたジヨンイン
ネスNo.１鉢植え堆肥中で１鉢当り４本の麦作物の
割合で生長させる。２〜３葉段階時に、供試化合
物（表Ｉの化合物No.６）とCCC（「アロテツクス」
5C）との混合物を多数の組合せで多数の施用率
で施用する。十分な処理リストを以下に与える。
用語「アロテツクス」はクロルメコート クロラ
イドを含有する市販の調剤の商標名である。

【表】

【表】 化合物No.６は、水95重量％及びシクロヘキサン
95％と「シンペロニツク」NPE1800 3.33％と
「トウイーン」85 1.65％とを含有する調剤５％よ
りなる乳液として処方する。「アロテツクス」5C
及び「アグラル」90を含有する溶液を添加して
0.1％の最終濃度にする。 以下の結果の表から明らかな如く、示した全て
の施用率を全ての試験で用いる訳ではない。

【表】 括弧中の数字は植物の高さ生長の抑制率
(％)である。

【表】 括弧中の数字は植物の高さ生長の抑制率
(％)である。
次の表は高さの抑制についてのみ表Ｉの化合物
No.６とクロルメコートクロライドとの間の相乗作
用を明白に証明している。分げつ（藻発生）のデ
ータは次に示す。

【表】

【表】 表及びに示した結果は、供試化合物をそれ
自体で用いた時に達成される分げつ効果と比較す
ると供試化合物とクルメコート クロライドとの
混合物を用いることにより生ずる分げつ作用の増
大（及び相乗効果）を明白に証明している。 実施例 22 本例は表Ｉの化合物No.６が稲植物の生長を抑制
する能力を説明する。 ２つの高うね（即ち小さな塊り）を各々の鉢に
配置しながら稲植物を鉢中で生長させ、２回の時
期に即ち移植してから14日後（T₁）及び移植し
てから39日後（T₂）に表Ｉの化合物No.６で処理
する。供試化合物は供試溶液の５％の調剤＊系を
用いて1000／ha で0.1，0.4，1.0，4.0Kg／ha
で施用する。最終的な高さの測定は移植してから
103日後に行う。結果を以下の表に示す。

【表】 化合物No.６は水95％及びシクロヘキサン95％と
「シンペロニツク」NPE1800 3.33％と「トウイー
ン」85 1.67％とを含有する混合物５％よりなる
水性乳液として処方する。 前記の結果は、稲植物の高さが表Ｉの化合物No.
６によつて減少することを明白に証明し；稲の生
長段階における初期の施用が最大の抑制効果を生
ずることを明白に証明している。 実施例 23 本例は双子葉植物における表Ｉの化合物No.６の
植物生長調整特性を説明する。大体４〜５葉を有
するリンゴ及びブドウの若木に30p.s.iの圧力で、
乳液として処方した供試化合物を３つの施用率で
1000／haの容積当量にまで噴霧する。植物は
ジヨンインネスNo.１鉢受け堆肥を収容する直径10
cmの鉢で生長させ、これらを昼間25℃夜間20℃の
温度の温暖な温室中に１日当り14時間の日照時間
維持し、該温室では天然の日照を高圧水銀蒸気ラ
ンプ（型式MBFR）により延長させる。 処理してから３週後に、土壌面から頂端蕾まで
の若木の高さを評価する。結果を以下の表Ｘに与
える。 特に0.4及び1.0Kg／haの施用率でリンゴとブド
ウとの両方について強力な抑制が見られた。

【表】 この実験で用いたリンゴ及びブドウの若木はレ
ツドデリシヤス（リンゴ）の小種及びオハネズ
（ブドウ）の小種から生長させた。 実施例 24 本例は穀物における本発明化合物の植物生長調
整特性を説明する。ジヨンインネス鉢植え堆肥No.
２を収容する直径10cmの鉢に小麦（アーマダ種）
及び大麦（ソンヤ種）の春化現象を起させた且つ
発芽した種子をまく。化合物は乳液＊として処方
し、これをトラツク噴霧器を用いて２葉段階で１
鉢当り３本の植物を収容する大麦及び小麦の５連
制鉢上で1000／haの容積当量まで30p.s.i.で噴
霧する。次いで植物を不均一模様に配置し、14時
間の日照期間11℃の最低夜間温度と14℃の最低昼
間温度で維持し、その際自然光線の追加は高圧水
銀蒸気ランプ（型式MBFR）によつて延長させ
る。植物に地下灌概する。処理してから５週後に
頂葉舌状片の高さを測定する。結果を以下の表
XIに示す。これらの結果は供試化合物が抑制を
生起しそれ故穀類の倒伏調節に能力を有すること
を示している。 ＊ 供試化合物 ５％ 調剤助剤⁺ 95％ ＋ シクロヘキサノン95％と「シンペロニツク」 NPE1800 3.33％と「トウイーン」85 1.67％と
の混合物。

【表】 (c) （4S）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−メ
チリグリシル〕−４−（４−フルオロフエノキ
シ）−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩の製造：− 上記(b)のエステル生成物（1.2ｇ、1.95ｍモル）
を2N−塩酸／酢酸（20ml）で処理する。室温で
２時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、油状
残渣をエーテルで一晩トリチユレートして0.92ｇ
の（4S）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−メチリ
グリシル〕−４−（４−フルオロフエノキシ）−Ｌ
−プロリン・モノ塩酸塩をオフホワイト固体で得
る。m.p.131〜140°、R_f＝0.54（シリカゲル、ｎ−
ブタノール／酢酸／水＝３：１：１）。 元素分析（C₃₁H₃₂N₃FO₆・HCl・0.55H₂Ｏと
して） 計算値：C61.24、H5.65、N6.91、Cl5.83 実測値：C61.24、H5.66、N7.09、Cl5.70 同様に、実施例91〜95の手順を用いて実施例１
〜90の化合物を製造することができる。 実施例 96 Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フエニルブチル）−Ｎ−メチルグリシ
ル〕−Ｎ−シクロヘキシルグリシン・モノ塩酸
塩の製造：− (a) （±）−Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−メチルグ
リシン・１，１−ジメチルエチルエステルの製
造：− ジメチルホルムアミド（20ml）中の実施例91(b)
に記載の如く製造した（±）−Ｎ−〔３−（メチル
アミノ）−２−オキソ−１−（フエニルメチル）プ
ロピル〕ベンズアミド（5.0ｇ、15ｍモル）の溶
液に、ブロモ酢酸・１，１−ジメチルエチルエス
テル（13.8ｇ、3.15ml、19.5ｍモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（2.5ｇ、3.4ml、19.5ｍ
モル）を加える。室温で一晩攪拌後、反応混合物
を水（100ml）に注ぎ、酢酸エチル（３回）で抽
出する。集めた酢酸エチル抽出物を飽和重炭酸ナ
トリウム（２回）、10％重硫酸カリウム（２回）、
および水（２回）で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、
黄色油状物に濃縮し、これを高減圧で乾燥すると
乾燥泡状物となり、これによつて5.4ｇの（±）−
Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４
−フエニルブチル〕−Ｎ−メチルグリシン・１，
１−ジメチルエチルエステルを得る。 (b) （±）−Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−メチルグ
リシン・モノ塩酸塩の製造：− 上記(a)のエステル生成物（4.51ｇ、11ｍモル）
を2N−塩酸／酢酸（20ml）で処理する。室温で
2.5時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、油
状残渣をエーテルでトリチユレートして3.3ｇの
（±）−Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−メチルグリシ
ン・モノ塩酸塩をオフホワイト固体で得る。 (c) Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フエニルブチル）−Ｎ−メチルグリ
シル〕−Ｎ−シクロヘキシルグリシン・１，１
−ジメチルエチルエステルの製造：− 蒸留テトラヒドロフラン（50ml）中の（±）−
Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４
−フエニルブチル〕−Ｎ−メチルグリシン・塩酸
塩（1.0ｇ、2.6ｍモル）の溶液に、実施例65(a)に
記載の如く製造したＮ−シクロヘキシルグリシ
ン・１，１−ジメチルエチルエステル（0.55ｇ、
2.6ｍモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（0.39ｇ、2.6ｍモル）およびジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（0.55ｇ、2.6ｍモル）を加え
る。反応混合物を一晩攪拌し、沈殿したジシクロ
ヘキシル尿素を去し、液を濃縮する。残渣を
酢酸エチル（50ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリ
ウム（２回）、10％重硫酸カリウム（２回）、およ
び水（２回）で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、油状
残渣（1.5ｇ）に濃縮する。フラツシユクロマト
グラフイー（100ｇのメルクシリカゲル60）によ
り、0.49ｇのＮ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル）−Ｎ−メチ
ルグリシル〕−Ｎ−シクロヘキシルグリシン・１，
１−ジメチルエチルエステルを泡状物で得る。 (d) Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−メチルグリ
シル〕−Ｎ−シクロヘキシルグリシン・モノ塩
酸塩の製造：− 上記(c)のエステル生成物（0.48ｇ、0.87ｍモル
を2N−塩酸／酢酸（10ml）で処理する。室温で
２時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、油状
残渣をエーテルで一晩トリチユレートして、0.32
ｇのＮ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フエニルブチル）−Ｎ−メチルグリシ
ル〕−Ｎ−シクロヘキシルグリシン・モノ塩酸塩
をオフホワイト固体で得る。m.p.131〜145°、R_f
＝0.36（シリカゲル、ｎ−ブタノール／酢酸／水
＝４：１：１）。 元素分析（C₂₈H₃₅N₃O₅・HCl・0.7H₂Ｏとし
て） 計算値：C61.95、H6.95、N7.74、Cl6.53 実測値：C61.95、H6.74、N7.71、Cl6.23 実施例 97 （Ｓ）−７−〔〔〔（±）−３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕メチルア
ミノ〕アセチル〕−１，４−ジチア−７−アザ
スピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン酸メチル
エステルの製造：− 蒸留テトラヒドロフラン（50ml）中の、実施例
96(b)に記載の如く製造した（±）−Ｎ−〔３−（ベ
ンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブ
チル〕−Ｎ−メチルグリシン・モノ塩酸塩（1.0
ｇ、2.5ｍモル）の溶液に、（Ｓ）−１，４−ジチ
ア−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボ
ン酸メチルエステル・モノ酢酸塩（0.66ｇ、2.5
ｍモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（0.54ｇ、2.5ｍモル）、ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（0.39ｇ、2.5ｍモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（0.9ml、５ｍモル）を
加える。反応混合物を一晩攪拌し、沈殿したジシ
クロヘキシル尿素を去し、液を濃縮する。残
渣を酢酸エチル（100ml）に溶解し、飽和重炭酸
ナトリウム（２回）および水（２回）で洗い、乾
燥（Na₂SO₄）し、黄色油状残渣（1.3ｇ）に濃縮
する。フラツシユクロマトグラフイー（メルクシ
リカゲル、25％酢酸エチル／塩化メチレン、１％
メタノール／塩化メチレン）により、0.53ｇの
（Ｓ）−７−〔〔〔（±）−３−（ベンゾイルアミノ）
−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミ
ノ〕アセチル〕１，４−ジチア−７−アザスピロ
〔4.4〕ノナン−８−カルボン酸メチルエステルを
白色泡状物で得る。m.p.60〜62°、R_f＝0.52（シリ
カゲル、５％メタノール／塩化メチレン）。 元素分析（C₂₈H₃₃N₃O₅S₂・0.33H₂Ｏとして） 計算値：C59.87、H6.04、N7.48、S11.42 実測値：C59.87、H5.94、N7.56、S11.36 実施例 98 （Ｓ）−７−〔〔〔（±）−３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕メチルア
ミノ〕アセチル〕−１，４−ジチア−７−アザ
スピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン酸メチル
エステル・モノ塩酸塩の製造：− 実施例97のメチルエステル生成物（0.26ｇ、
0.46ｍモル）を2N−塩酸／酢酸で均質となるま
で（２分）処理し、減圧下濃縮し、油状残渣をエ
ーテルでトリチユレート（２回）して0.26ｇの
（Ｓ）−７−〔〔〔（±）−３−（ベンゾイルアミノ）
−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミ
ノ〕アセチル〕−１，４−ジチア−７−アザスピ
ロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン酸メチルエステ
ル・モノ塩酸塩を白色固体で得る。m.p.79〜85°、
R_f＝0.53（シリカゲル、５％メタノール／塩化メ
チレン）。 元素分析（C₂₈H₃₃N₃O₅S₂・HCl・0.56H₂Ｏと
して） 計算値：C55.84、H5.88、N6.98、S10.64、
Cl5.88 実測値：C55.84、H5.95、N6.78、S10.43、
C15.66 実施例 99 （4S）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−メチ
ルグリシル〕−４−（４−フルオロフエノキシ）
−Ｌ−プロリン・メチルエステル・モノ塩酸塩
の製造：− (a) （4S）−４−（フルオロフエノキシ）−Ｌ−プ
ロリン・メチルエステル・モノ塩酸塩の製造：
− メタノール中の（4S）−４−（フルオロフエノ
キシ）−Ｌ−プロリン（2.5ｇ、11ｍモル）の懸濁
液に、アルゴン雰囲気下−30°で塩化チオニル
（8.09ml、11ｍモル）を加える。反応混合物を−
20°で２時間攪拌し、次いで室温で16時間攪拌す
る。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレン
（150ml）に再溶解し、1N−炭酸ナトリウム（２
回）および水（２回）で洗う。乾燥（NgSO₄）
後、過剰塩酸／メタノールを加え、溶媒を減圧除
去する。エーテルを添加して淡褐色固体（2.6ｇ）
を得る。メタノール／エーテルより再結晶して、
1.49ｇの（4S）−４−（フルオロフエノキシ）−Ｌ
−プロリン・メチルエステル・モノ塩酸塩を淡褐
色固体で得る。m.p.147〜148°、〔α〕²⁰ _D＝＋6.96°
（Ｃ＝1.55、メタノール）。 (b) （4S）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−メ
チルグリシル〕−４−（４−フルオロフエノキ
シ）−Ｌ−プロリン・メチルエステルの製造：
− 蒸留テトラヒドロフラン（20ml）中の実施例96
(b)に記載の如く製造した（±）−Ｎ−〔３−（ベン
ゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチ
ル〕−Ｎ−メチルグリシン・モノ塩酸塩（1.17ｇ、
３ｍモル）の溶液に、（4S）−４−（フルオロフエ
ノキシ）−Ｌ−プロリン・メチルエステル・モノ
塩酸塩（0.82ｇ、３ｍモル）、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（0.46ｇ、３ｍモル）および
ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.62ｇ、３ｍ
モル）を加える。反応混合物を一晩攪拌し、沈殿
したジシクロヘキシル尿素を去し、液を濃縮
する。残渣を酢酸エチル（50ml）に溶解、飽和重
炭酸ナトリウム（２回）および水（２回）で洗
い、乾燥（Na₂SO₄）し、油状残渣（1.1ｇ）に濃
縮する。フラツシユクロマトグラフイー（200ｇ
のメルクシリカゲル60、３％メタノール／クロロ
ホルム）により、0.15ｇの（4S）−１−〔Ｎ−〔３
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニ
ルブチル〕−Ｎ−メチルグリシル〕−４−（４−フ
ルオロフエノキシ）−Ｌ−プロリン・メチルエス
テルを泡状物で得る。 (c) （4S）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−メ
チルグリシル〕−４−（４−フルオロフエノキ
シ）−２−プロリン・メチルエステル・モノ塩
酸塩の製造：− 上記(b)のメチルエステル生成物（0.15ｇ、0.26
ｍモル）を2N−塩酸／酢酸で均質となるまで
（２分）処理し、減圧濃縮し、油状残渣をエーテ
ルでトリチユレート（２回）して0.14ｇの（4S）
−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−メチルグリシル〕
−４−（４−フルオロフエノキシ）−Ｌ−プロリ
ン・メチルエステル・モノ塩酸塩をオフホワイト
固体で得る。m.p.105〜125°、Rf＝0.27（シリカゲ
ル、５％メタノール／クロロホルム）。 元素分析（C₃₂H₃₄FO₆・HClとして） 計算値：C62.79、H5.76、N6.86、F3.10、
Cl5.79 実測値：C62.78、H5.73、N6.87、S2.83、
Cl5.33 実施例 100 （4S）−１−〔Ｎ−〔（Ｓ）−３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ
−アラニル〕−４−（４−フルオロフエノキシ）
−Ｌ−ブロリン・モノ塩酸塩の製造：− (a) （Ｓ）−Ｎ−〔３−ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニ
ン・１，１−ジメチルエチルエステルの製造：
− ジメチルホルムアミド（80ml）中の（Ｓ）−Ｎ
−〔３−クロロ−２−オキソ−１−（フエニルメチ
ル）プロピル〕ベンズアミド（10.0ｇ、33.1ｍモ
ル）の攪拌溶液に、Ｌ−アラニン・１，１−ジメ
チルエチルエステル・塩酸塩（6.0ｇ、33，１ｍ
モル）、重炭酸ナトリウム（6.1ｇ、72ｍモル）お
よび沃化ナトリウム（4.9ｇ、33・１ｍモル）を
加える。得られる溶液を室温で一晩攪拌し、エー
テルに注ぎ、水（２回）および10％重炭酸ナトリ
ウムで洗う。エーテル溶液を1N−塩酸（３回）
で抽出し、集めた抽出物に重炭酸ナトリウム固体
を加えて塩基性とし、酢酸エチル（４回）で抽出
する。有機抽出物を集め、乾燥（NgSO₄）し、
濃縮して8.9ｇの淡黄色固体を得る。この物質の
一部を酢酸エチルより再結晶して、（Ｓ）−Ｎ−
〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フ
エニルブチル〕−Ｌ−アラニン・１，１−ジメチ
ルエチルエステルを白色固体で得る。m.p.−
106.5〜110°。 (b) （Ｓ）−Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニ
ン・モノ酢酸塩の製造：− 1.4N−塩酸／酢酸（39ml）中の上記(a)のエス
テル生成物（2.95ｇ、5.4ｍモル）の溶液を室温
で２時間攪拌する。得られる白色沈殿物を集め、
エーテルでリンスし、乾燥して2.27ｇの（Ｓ）−
Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４
−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニン・モノ塩酸塩
を得る。m.p.208〜209°（分解）、〔α〕_D＝−71°（
Ｃ
＝0.38％、メタノール）。R_f＝0.51（シリカゲル、
クロロホルム／メタノール／酢酸＝４：１：１）。 元素分析（C₂₀H₂₂N₂O₄・HClとして） 計算値：C61.64、H5.93、N7.17、Cl9.07 実測値：C61.33、H5.97、N7.17、Cl8.79 (c) （Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−〔（フエニ
ルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニンの製
造：− （Ｓ）−Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニン・モ
ノ酢酸塩（2.0ｇ、5.1ｍモル）、クロロギ酸ベン
ジル（730μl、5.1ｍモル）、水（７ml）およびジ
オキサン（７ml）の混合物に、トリエチルアミン
（2.1ml、15ｍモル）を25°で加える。得られる混
合物を25°で３時間攪拌し、その後５％重炭酸ナ
トリウム水溶液に注ぎ、エーテルで洗う。水性層
を酸性化（HCl）し、酢酸エチルに抽出（３回）
する。抽出物を乾燥（NgSO₄）し、濃縮して無
色油状物を得る。エーテルでトリチユレートして
白色顆粒固体を得、これを集めて廃棄する。母液
を減圧濃縮して1.75ｇの（Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−（ベン
ゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチ
ル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−アラニンを白色ガラス状物で得る。 (d) （4S）−１−〔Ｎ−〔（Ｓ）−３−（ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−
Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
アラニル〕−４−（４−フルオロフエノキシ）−
Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステルの製
造：− テトラヒドロフラン（７ml）中の（Ｓ）−Ｎ−
〔Ｎ−ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエ
ニルブチル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−アラニン（300mg、0.62ｍモル）、
（4S）−４−（４−フルオロフエノキシ）−Ｌ−プ
ロリン・フエニルメチルエステル・ｐ−トリエン
スルホン酸塩（300mg、0.62ｍモル）、トリエチル
アミン（90μl、0.62ｍモル）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（130mg、0.62ｍモル）およびヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（90mg、0.62
ｍモル）混合物を25°で20時間攪拌する。次いで、
混合物を過し、酢酸エチルで希釈する。得られ
る溶液を1N−塩酸および10％重炭酸ナトリウム
水溶液で連続して洗い、乾燥（NgSO₄）し、
過し、濃縮して500mgの（4S）−１−〔Ｎ−〔（Ｓ）
−３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フ
エニルブチル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−アラニル〕−４−（４−フルオロフ
エノキシ）−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエス
テルを淡黄色油状物で得る。 (e) （4S）−１−〔Ｎ−〔（Ｓ）−３−（ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−
Ｌ−アラニル〕−４−（４−フルオロフエノキ
シ）−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩の製造：− 上記(d)のエステル生成物（500mg、0.6ｍモル）、
パラジウム／炭素触媒（10％、100mg）、無水エタ
ノール（15ml）および1.0N−水性塩酸（800μ、
0.8ｍモル）の混合物を、１気圧および25°で17時
間水素添加し、その後過および濃縮する。残渣
をHP−20にて、〔0.01N−水性塩酸／メタノール
＝９：１〕から〔0.01N−水性塩酸／メタノール
＝１：１〕の直線勾配でクロマトグラフイーに付
す。所定生成物（TLC）を含む各画分を集め、
濃縮する。残渣を最小量のメタノールに溶解す
る。エーテを加えて白色沈殿物を生成し、これを
集め、減圧乾燥して200mgの（4S）−１−〔Ｎ−
〔（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−
４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−４−（４
−フルオロフエノキシ）−Ｌ−プロリン・モノ塩
酸塩を得る。m.p.152〜153°（分解）、〔α〕²⁵ _D＝−
50°（Ｃ＝0.5、メタノール）。R_f＝0.75（シリカゲ
ル、クロロホルム／メタノール／酢酸＝４：１：
１）。 元素分析（C₃₁H₃₂FN₃O₆・HCl・1.5H₂Ｏとし
て） 計算値：C59.57、H5.80、N6.72、Cl5.67 実測値：C59.68、H5.56、N6.67、Cl5.99 実施例 101 〔１（Ｓ），4R〕−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−
Ｌ−アラニル〕−４−フエニル−Ｌ−プロリ
ン・モノ塩酸塩の製造：− (a) （Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−〔（フエニ
ルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニン・ス
クシンイミドエステルの製造：− テトラヒドロフラン（５ml）中の、実施例100
(c)に記載の如く製造した（Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−（ベン
ゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチ
ル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−アラニン（800mg、1.6ｍモル）、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（340mg、1.6ｍモル）および
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（190mg、1.6ｍモ
ル）の混合物を、25°で18時間攪拌する。この後、
過および濃縮して950mgの（Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−（ベ
ンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブ
チル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−
Ｌ−アラニン・スクシンイミドエステルを得る。 (b) 〔１（Ｓ），4R〕−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイ
ルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕
−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−アラニル〕−４−フエニル−Ｌ−プロリンの
製造：− ジメチルホルムアミド（５ml）中の（Ｓ）−Ｎ
−〔Ｎ−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−
フエニルブチル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カ
ルボニル〕−Ｌ−アラニン スクシンイミドエス
テル（950mg、1.6ｍモル）の溶液に、（4R）−４
−フエニル−Ｌ−プロリン・塩酸塩（375mg、1.7
ｍモル）およびトリエチルアミン（40μl、3.2ｍ
モル）を加える。得られる混合物を25°で24時間
攪拌し、その後過剰1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出（３回）する。抽出物を集め、乾燥
（NgSO₄）し、過し、濃縮して1.1ｇの〔１
（Ｓ），4R〕−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−〔（フ
エニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−
４−フエニル−Ｌ−プロリンを得る。 (c) （１（Ｓ），4R〕−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイ
ルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕
−Ｌ−アラニル〕−４−フエニル−Ｌ−プロリ
ン・モノ塩酸塩の製造：− 上記(b)の生成物（1.0ｇ、1.5ｍモル）、エタノ
ール（20ml）、水（５ml）、1.0N−塩酸（1.5ml、
1.5ｍモル）およびパラジウム／炭素触媒（10％、
100mg）を、１気圧および25°で18時間水素添加
し、その後過および濃縮する。残渣をHP−20
にて〔0.01N−水性塩酸：メタノール＝４：60か
ら10：90〕の直線勾配を用いるクロマトグラフイ
ーに付す。所定生成物（TLC）を含む各画分を
集め、濃縮する。残渣を最小量のメタノールに溶
解する。エーテルを加え、得られる白色沈殿物を
集め、乾燥して300mgの〔１（Ｓ），4R〕−１−〔Ｎ
−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−
フエニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−４−フエニル
−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩を得る。m.p.160〜
162°（分解）、〔α〕²⁵ _D＝−57°（Ｃ＝1.5、メタノ
ー
ル）、R_f＝0.8（シリカゲル、クロロホルム／メタ
ノール／酢酸＝４：１：１）。 元素分析（C₃₁H₃₃N₃O₅・HCl・1.35H₂Ｏとし
て） 計算値：C63.27、H6.29、N7.14、Cl6.02 実測値：C63.27、H6.17、N7.19、C15.97 実施例 102 〔１(s)，4s〕−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミ
ノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−
アラニル〕−４−フエニル−Ｌ−プロリン・モ
ノ塩酸塩の製造：− 実施例101(b)において、（4s）−４−フエニル−
Ｌ−プロリン・塩酸塩を用いる以外は実施例101
と同様にして〔１(s)，4s〕−１−〔Ｎ−〔３−（ベン
ゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチ
ル〕−Ｌ−アラニル−４−フエニル−Ｌ−プロリ
ン・モノ塩酸塩を得る。m.p.138〜143°、〔α〕_D＝
−61°（ｃ＝0.3％、メタノール）。R_f＝0.84（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸４：１：
１）。 元素分析（C₃₁H₃₃N₃O₅・HCl・2.13H₂Ｏとし
て） 計算値：C61.80、H6.35、N6.98、Cl5.88 実測値：C61.80、H6.06、N7.05、Cl5.65 実施例 103 〔１(s)，4R〕−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ
−アラニル〕−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロ
リン・モノ塩酸塩の製造：− 実施例101(b)において、（4R）−４−シクロヘキ
シル−Ｌ−プロリン・塩酸塩を用いる以外は実施
例101と同様にして〔１(s)，4R〕−１−〔Ｎ−〔３
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニ
ルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−４−シクロヘキシル
−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩を得る。m.p.140〜
154°（分解）、〔α〕_D＝−83°（ｃ＝0.36％、メタノ
ー
ル）。R_f＝0.84（シリカゲル、クロロホルム／メタ
ノール／酢酸４：１：１）。 元素分析（C₃₁H₃₉N₃O₅・HCl・0.79H₂Ｏとし
て） 計算値：C63.71、H7.17、N7.19、Cl6.06 実測値：C63.71、H7.21、N7.05、Cl5.82 実施例 104 〔１(s)，4s〕−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミ
ノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−
アラニル〕−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリ
ン・モノ塩酸塩の製造：− 実施例101(b)において、（4s）−４−シクロヘキ
シル−Ｌ−プロリン・塩酸塩を用いる以外は実施
例101と同様にして〔１(s)，4s〕−１−〔Ｎ−〔３−
（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニル
ブチル〕−Ｌ−アラニル〕−４−シクロヘキシル−
Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩を得る。m.p.139〜
141°（分解）、〔α〕_D＝−80°（ｃ＝0.2％、メタノ
ー
ル）。R_f＝0.83（シリカゲル、クロロホルム／メタ
ノール／酢酸４：１：１）。 元素分析（C₃₁H₃₉N₃O₅・HCl・1.54H₂Ｏとし
て） 計算値：C62.28、H7.26、N7.03、Cl5.93 実測値：C62.28、H7.01、N7.02、Cl6.16 実施例 105 (s)−７−〔（(s)−２−〔〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕アミノ〕
−１−オキソプロピル〕−１，４−ジチア−７
−アザスピロ〔４，４〕ノナン−８−カルボン
酸・モノ塩酸塩の製造：− 実施例101(b)において、Ｌ−プロリン反応体の
代わりに(s)−１，４−ジチア−７−アザスピロ
〔４，４〕ノナン−８−カルボン酸・塩酸塩を用
いる以外は実施例101と同様にして(s)−７−〔(s)−
２−〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４
−フエニルブチル〕アミノ〕−１−オキソプロピ
ル〕−１，４−ジチア−７−アザスピロ〔４，４〕
ノナン−８−カルボン酸・モノ塩酸塩を得る。
m.p.170〜172°、〔α〕²⁵ _D＝−26°（ｃ＝1.4％、メタ
ノール）。R_f＝0.78（シリカゲル、クロロホルム／
メタノール／酢酸６：１：１）。 元素分析（C₂₇H₃₁N₃O₅S₂・HCl・0.77H₂Ｏと
して） 計算値：C54.77、H5.71、N7.10、S10.83、
Cl5.99 実測値：C54.77、H5.70、N6.94、S10.82、
Cl6.07 実施例 106 〔１(s)，5s〕−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミ
ノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−
アラニル〕−４，５−ジヒドロ−３−フエニル
−1H−ピラゾール−５−カルボン酸・モノ塩
酸塩の製造：− 実施例101(b)において、Ｌ−プロリン反応体の
代わりに(s)−４，５−ジヒドロ−３−フエニル−
1H−ピラゾール−５−カルボン酸を用いる以外
は実施例101と同様にして標記化合物を得る。 実施例 107 (s)−２−〔Ｎ−〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−
イソキノリンカルボン酸・モノ塩酸塩の製造：
− 実施例101(b)において、プロリン反応体の代わ
りに(s)−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イ
ソキノリンカルボン酸塩酸塩を用いる以外は実施
例101と同様にして(s)−２−〔Ｎ−〔(s)−３−（ベン
ゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−３−イソキノリンカルボン酸・モノ塩酸塩
を得る。 実施例 108 １−〔Ｎ−〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕
−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４（Ｒ）−チ
アゾリジンカルボン酸・モノ塩酸塩の製造：− 実施例101(b)において、プロリン反応体の代わ
りに２−〔（２−フエニルメトキシ）フエニル〕−
４（Ｒ）−チアゾリジンカルボン酸・塩酸塩を用い
る以外は実施例101と同様にして、ヒドロキシ保
護基を除去後１−〔Ｎ−〔(s)−３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−
アラニル〕−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４
（Ｒ）−チアゾリジンカルボン酸・モノ塩酸塩を得
る。 同様に、実施例96，97，99および100〜108の方
法を用いて実施例１〜95の化合物を製造すること
ができる。 実施例 109 （±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｌ−プロリン・メチルエステル・モノ
塩酸塩の製造：− (a) １−〔Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−
Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・１，１−ジメ
チルエチルエステルの製造：− Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチ
ルエチルエステル（25.44ｇ、105ｍモル）を攪拌
下テトラヒドロフラン（400ml）に入れる。これ
に酢酸ブロモエチル（11.64ml、105mモル）およ
びジイソプロピルエチルアミン（18.3ml、105m
モル）を加える。６時間後、反応混合物を氷浴中
冷却し、クロロギ酸ベンジル（16.5ml、115.5mモ
ル）およびジイプロピルエチルアミン（20.1ml、
115.5mモル）を加える。１時間後氷浴を取外し、
反応混合物を室温で一晩保持する。次いで、それ
を濃縮乾涸し、酢酸エチルに入れ、10％重硫酸カ
リウムおよび飽和重炭酸ナトリウムで中和洗浄す
る。粗生成物（52.3ｇ）をシリカゲルカラムにて
酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離して精製
し、42.4ｇの１−〔Ｎ−（２−エトキシ−２−オキ
ソエチル）−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・１，１−ジ
メチルエチルエステルを得る。 (b) １−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−〔（フエ
ニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−
Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエチルエステ
ルの製造：− 上記(a)のエステル生成物（21ｇ、45.4mモル）
を攪拌下室温で、メタノール（150ml）および1N
−水酸化ナトリウム（50ml、50mモル）に入れ
る。5.5時間後メタノールを減圧除去し、水性部
を酢酸エチルで抽出する。水性部を濃塩酸で酸性
化し、酢酸エチルに抽出して16.95ｇの１−〔Ｎ−
カルボキシメチル）−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・
１，１−ジメチルエチルエステルを得る。 (c) （±）−１−〔Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ
−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエ
チルエステルの製造：− 上記(b)のエステル生成物（10.0ｇ、23mモル）
をテトラヒドロフラン（75ml）に、氷浴中攪拌し
ながら入れる。これに塩化オキサリル（2.4ml、
27.6mモル）を滴下した後、15滴のジメチルホル
ムアミドを加える。20分後氷浴を取外し、反応混
合物を室温で１時間保持する。次いで、混合物を
減圧下濃縮乾涸し、攪拌下氷浴中テトラヒドロフ
ラン（40ml）に入れる。これに、テトラヒドロフ
ラン（35ml）中の２−フエニル−４−（フエニル
メチル）−５（4H）−オキサゾロン（６ｇ、23.8m
モル）を滴下した後トリエチルアミン（3.22ml、
23mモル）を加える。別途トリエチルアミンを加
えて、塩基性状態を維持する。20分後氷浴を取外
し、反応混合物を室温で一晩保持する。トリエチ
ルアミン塩酸塩を去し、液を減圧濃縮乾涸す
る。残渣をピリジン（25ml）に入れ、４−ジメチ
ルアミンピリジン（75ml）を加え、溶液をアルゴ
ン雰囲気下３時間攪拌する。酢酸（25ml）を加
え、反応混合物をアルゴンの正流下100°で45分間
攪拌する。反応混合物を濃縮乾涸し、酢酸エチル
に入れ、飽和重炭酸ナトリウムおよび希塩酸で中
和洗浄する。粗生成物（12.8ｇ）をシリカゲルに
て酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離するク
ロマトグラフイーに付し、9.05ｇの（±）−１−
〔Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリ
ン・１，１−ジメチルエチルエステルを得る。 (d) （±）−１−〔Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ
−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−Ｌ−プロリンの製造：− 上記(c)のエステル生成物（11.4ｇ、17.7mモル）
をトリフルオロ酢酸（50ml）に入れ、室温で45分
間保持する。次いで、それを濃縮乾涸し、エーテ
ル／ヘキサンでトリチユレートして10.3ｇの粗生
成物を得る。この物質をベンゼン／酢酸（８：
２）中シリカゲルカラムにて精製し、9.7ｇの
（±）−１−〔Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−〔（フ
エニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−
Ｌ−プロリンを得る。m.p.70〜91°、〔α〕²³ _D＝−
53.0（ｃ＝12.2、メタノール）。R_f＝0.41（シリカゲ
ル、ベンゼン／酢酸＝８：２）。 元素分析（C₃₃H₃₅N₃O₇として） 計算値：C67.68、H6.02、N7.17 実測値：C67.95、H6.02、N6.82 (e) （±）−１−〔Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ
−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−Ｌ−プロリン・メチルエステルの製
造：− 上記(d)の酸生成物（3.5ｇ、6mモル）をジメチ
ルホルムアミド（12ml）に攪拌下室温で入れる。
これに重炭酸ナトリウム（630mg、7.5mモル）お
よび沃化メチル（0.47ml、7.5mモル）を加える。
18時間後、別途沃化メチル（7.4mモル）および
重炭酸ナトリウム（7.4mモル）を加える。更に
４時間後攪拌、反応混合物を減圧下濃縮乾涸し、
酢酸エチルに入れ、飽和重炭酸ナトリウムで洗
う。粗生成物（3.7ｇ）を酢酸エチル／ヘキサン
（２：１）中シリカゲルカラムにて精製し、3.5ｇ
の（±）−１−〔Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミ
ノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−
〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニ
ル〕−Ｌ−プロリン・メチルエステルを得る。 (f) （±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−Ｌ−プロリン・メチルエステル・モ
ノ塩酸塩の製造：− 上記(e)のエステル生成物（900mg、1.5mモル）
をエタノール（95％、100ml）および1N−塩酸
（1.8ml）に入れる。パラジウム／炭素触媒（10
％、180mg）を加え、反応混合物を水素下一晩攪
拌する。反応混合物を過して触媒を除去し、濃
縮乾涸し、水より２回凍結乾燥して700mgの（±）
−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−
プロリン・メチルエステル・モノ塩酸塩を得る。
m.p.110〜128°（90°）、〔α〕²³ _D＝−69.9°（ｃ＝1
.18，
メタノール）。R_f＝0.63（シリカゲル、クロロホル
ム／メタノール／酢酸＝９：１：１）。 元素分析（C₂₆H₃₁N₃O₅・HCl・0.92H₂Ｏとし
て） 計算値：C60.22、H6.58、N8.11、Cl6.84 実測値：C60.22、H6.28、N8.10、Cl7.06 実施例 110 （±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｌ−プロリン・メチルエステル・モノ
メタンスルホネートの製造：− 実施例109(e)に記載の如く製造した（±）−１−
〔Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリ
ン・メチルエステル（600mg、1mモル）を、メタ
ノール（60ml）およびメタンスルホン酸（0.066
ml、1mモル）に入れる。パラジウム／炭素触媒
（10％、120mg）を加え、反応混合物を水素下2.5
時間攪拌する。反応混合物を過して触媒を除去
し、次いで減圧濃縮する。粗生成物をエーテルで
トリチユレートし、過する。沈殿物を水に入
れ、凍結乾燥して470mgの（±）−１−〔Ｎ−〔３−
（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニル
ブチル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・メチル
エステル・モノメタンスルホネートを得る。m.
p.80〜140°、〔α〕²³ _D＝−61.4°（ｃ＝1.10、メタノ
ー
ル）。R_f＝0.63（シリカゲル、クロロホルム／メタ
ノール／酢酸＝９：１：１）。 元素分析（C₂₆H₃₁N₃O₅・CH₄O₃Ｓとして） 計算値：C56.98、H6.34、N7.30、S5.63 実測値：C56.98、H6.32、N7.47、S5.63 実施例 111 （±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｌ−プロリン・メチルエステル・半硫
酸塩の製造：− 実施例109(e)に記載の如く製造した（±）−１−
〔Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリ
ン・メチルエステル（600mg、1mモル）を1N−
硫酸（0.9ml）と共に、メタノール（40ml）に入
れる。パラジウム／炭素触媒（10％、120mg）を
加え、反応混合物を水素下２時間攪拌する。反応
混合物を過して触媒を除去し、濃縮乾涸し、エ
ーテルでトリチユレートし、過する。粗生成物
（446mg）を水に入れ、ミリポア過し、凍結乾燥
して405mgの（±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ
−アラニル〕−Ｌ−プロリン・メチルエステル・
半硫酸塩を得る。・m.p.98〜112°（85°）、〔α〕²³ _D
＝
−60.3°（ｃ＝1.16、メタノール）。R_f＝0.3（痕跡）
（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸
＝９：１：１）。 元素分析（C₂₆H₃₁N₃O₅・0.5H₂SO₄・0.91H₂Ｏ
として） 計算値：C58.81、H6.42、N7.92、S3.01 実測値：C58.81、H6.11、N7.91、S3.09 実施例 112 （±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｌ−プロリン・プロピルエステル／モ
ノメタンスルホネートの製造：− (a) （±）−１−〔Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ
−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−Ｌ−プロリン・プロピルエステルの
製造：− 実施例109(d)に記載の如く製造した（±）−１−
〔Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリ
ン（1.17ｇ、2mモル）を、攪拌下氷浴中テトラ
ヒドロフラン（２ml）に入れる。これにｎ−プロ
パノール（3.0ml、40mモル）を加えた後、４−
ジメチルアミンピリジン（122mg、1mモル）およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド（412mg、2m
モル）を加える。反応系を室温に加温せしめ、一
晩反応する。ジシクロヘキシル尿素を去し、
液を減圧下濃縮乾涸する。粗生成物（1.2ｇ）を
ベンゼン／酢酸（９：１）中シリカゲルカラムに
てクロマトグラフイーに付し、1.0ｇの（±）−１
−〔Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−〔（フエニルメ
トキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロ
リン・プロピルエステルを得る。 (b) （±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−Ｌ−プロリン・プロピルエステル・
モノメタンスルホネートの製造：− 上記(a)のエステル生成物（500mg、0.8mモル）
をメタノール（50ml）に入れる。メタンスルホン
酸（0.72ml、1N−メタノール溶液）およびパラ
ジウム／炭素触媒（10％、100mg）を加え、反応
混合物を水素下一晩攪拌する。反応混合物を過
して触媒を除去し、濃縮乾涸し、エーテルでトリ
チユレートし、過して406mgの粗生成物を得る。
これを水に入れ、ミリポア過し、凍結乾燥して
390mgの（±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミ
ノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−Ｌ−プロリン・プロピルエステル・モ
ノメタンスルホネートを得る。m.p.82〜94°
（69°）、〔α〕²³ _D＝−60.5°（ｃ＝0.95、、メタノ
ール）。
R_f＝0.46（シリカゲル、クロロホルム／メタノー
ル／酢酸＝90：５：５。 元素分析（C₂₈H₃₅N₃O₅・CH₄O₃Ｓ・0.5H₂Ｏ
として） 計算値：C58.15、H6.73、N7.01、S5.34 実測値：C58.15、H6.63、N7.05、S5.34 実施例 113 （±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル・モノ
メタンスルフエートの製造：− (a) （±）−１−〔Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ
−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステルの製
造：− 実施例109(d)に記載の如く製造した（±）−１−
〔Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリ
ン（1.17ｇ、2mモル）を、攪拌下氷浴中テトラ
ヒドロフラン（２ml）に入れる。これに無水エタ
ノール（2.3ml、40mモル）を加えた後、４−ジ
メチルアミノピリジン（122mg、1mモル）および
ジシクロヘキシルカルボジイミド（412mg、2mモ
ル）を加える。室温で一晩反応せしめる。ジシク
ロヘキシル尿素を去し、液を濃縮乾涸し、残
渣を酢酸エチルに入れ、10％重硫酸カリウムおよ
び飽和炭酸ナトリウムで中和洗浄する。粗生成物
（1.2ｇ）をベンゼン／酢酸（８：２）中シリカゲ
ルカラムにて精製し、1.0ｇの（±）−１−〔Ｎ−
〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４
−フエニルブチル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・エ
チルエステルを得る。 (b) （±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル・モ
ノメタンスルフエートの製造：− 上記(a)のエステル生成物（500mg、0.8147mモ
ル）を500mlのメタノール−メタノール性メタン
スルホン酸（1N、0.733ml）に入れる。パラジウ
ム／炭素触媒（10％、100mg）を加え、反応混合
物を正水素圧下３時間攪拌する。反応混合物を
過して触媒を除去し、濃縮乾涸し、エーテルでト
リチユレートし、過する。沈殿物（428mg）を
水に入れ、ミリポア過し、凍結乾燥して360mg
の（±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニ
ル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル・モノメタ
ンスルホネートを得る。m.p.91〜96°（72°）、〔α〕
²³ _D＝−57.2°（ｃ＝1.04、メタノール）。R_f＝0.44（
シ
リカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸＝
90：５：５）。 元素分析（C₂₇H₃₃N₃O₅・CH₄SO₃・0.6H₂Ｏと
して） 計算値：C57.33、H6.56、N7.17、S5.47 実測値：C57.33、H6.43、N7.12、S5.47 実施例 114 （±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｌ−プロリン・１−メチルエチルエス
テル・モノメタンスルホネートの製造：− (a) （±）−１−〔Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ
−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−Ｌ−プロリン・１−エチルエステル
の製造：− 実施例109(d)に記載の如く製造した（±）−１−
〔Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリ
ン（1.17ｇ、2mモル）、およびイソプロパノール
（3.0ml、40mモル）を、攪拌下氷浴中テトラヒド
ロフラン（２ml）に入れる。これにジシクロヘキ
シルカルボジイミド（412mg、2mモル）を加え
る。室温で一晩反応せしめる。次いで濃縮乾涸
し、酢酸エチルに入れ、ジシクロヘキシル尿素を
去する。液を10％重硫酸カリウムおよび飽和
重炭酸ナトリウムで中和洗浄する。粗生成物
（1.2ｇ）をシリカゲルカラムにて、ベンゼン／酢
酸（８：２）で精製して1.0ｇの（±）−１−〔Ｎ
−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−
４−フエニルブチル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・１
−エチルエステルを得る。 (b) （±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−Ｌ−プロリン・１−メチルエチルエ
ステル・モノメタンスルホネートの製造：− 上記(a)のエステル生成物（815mg、1.3mモル）
をメタノール（20ml）およびメタノール性メタン
スルホン酸（1N，1.17ml）に入れ、水素下でパ
ラジウム／炭素触媒（10％、160mg）の存在下３
時間攪拌する。反応混合物を過して触媒を除去
し、減圧下濃縮乾涸する。残渣をエーテルでトリ
チユレートし、沈殿物を過して704mgの粗生成
物を得る。これを35mlの水に入れ（２％溶液）、
ミリポア過し、凍結乾燥して600mgの（±）−１
−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−
４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロ
リン・１−メチルエチルエステル・モノメタンス
ルホネートを得る。m.p.88〜105°、〔α〕²³ _D＝−
55.2°（ｃ＝1.05、メタノール）。R_f＝0.33（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸＝９：
１：１）。 元素分析（C₂₈H₃₅N₃O₅・CH₄O₃Ｓ・0.66H₂Ｏ
として） 計算値：C57.89、H6.75、N6.99、S5.33 実測値：C57.89、H6.62、N6.62、S5.32 実施例 115〜123 実施例109，112，113および114と同様にして、
（±）−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｎ−〔（フエニル
メトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プ
ロリンを下記欄の試薬で処理する。アラニル保
護基を除去して、欄のエステル生成物を得る。

【表】 実施例 124 １−〔Ｎ−〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕
−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩の製造：− １−〔Ｎ−〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−
Ｌ−プロリン・塩酸塩（424mg、1mモル）を水
（50ml）に溶解する。重炭酸ナトリウム水溶液
（0.1N、20ml）を加え、水溶液を凍結乾燥する。
次いで、それを水（10ml）に溶解し、セフアデツ
クス・クロマトグラフイーゲルＧ−10のカラム
（５cm×60cm）に付し、水で溶離する。所定生成
物を含む各画分をプールし、凍結乾燥して１−
〔Ｎ−〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ
−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プ
ロリン・ナトリウム塩を得る。 実施例 125成分 mg １−〔Ｎ−〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕
−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩 ……100 コーンスターチ ……50 ゼラチン ……7.5 アビセル（微結晶セルロース） ……25 ステアリン酸マグネシウム ……2.5 上記成分をそれぞれ含む1000個の錠剤を、十分
なバルク量から調製する。即ち、１−〔Ｎ−〔(s)−
３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエ
ニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・ナ
トリウム塩およびコーンスターチをゼラチンの水
溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉
末とする。アビセル、次いでステアリン酸マグネ
シウムを粗砕しながら混合する。次いでこの混合
物を打錠して、100mgの活性成分をそれぞれ含む
1000個の錠剤を形成する。 同様にして、実施例１〜123のいずれかの生成
物100mgを含む錠剤を調製することができる。 また同様な操作を用いて50mgの活性成分を有す
る錠剤を形成することができる。 実施例 126 50mgの１−〔Ｎ−〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩をそれぞれ
含むツーピース＃１ゼラチンカプセル剤に、下記
成分の混合物を充填する。成分 mg １−〔Ｎ−〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕
−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩 ……50 ステアリン酸マグネシウム ……７ ラクトース ……193 250 同様にして、実施例１〜123のいずれかの生成
物50mgを含むカプセル剤を調製することができ
る。 実施例 127 注射液を以下の手順に従つて調製する。成分 mg １−〔Ｎ−〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕
−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩 ……500 メチルパラベン ……５ プロピルパラベン ……１ 塩化ナトリウム ……25 注射用水 ……５ 上記活性物質、保持剤および塩化ナトリウムを
３の注射用水に溶解し、次いで容量を５に調
整する。溶液を殺菌フイルターで過し、これを
殺菌バイアルに無菌的に充填し、該バイアルを殺
菌ゴム栓で密閉する。各バイアルは、活性成分
100mg／mlの濃度を注射液５mlを含有する。 同様にして、実施例１〜123のいずれかの生成
物に対し、１ml当り100mgの活性成分を含む注射
液を調製することができる。 実施例 128成分 mg １−〔Ｎ−〔(s)−３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕
−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩 ……100 アビセル ……100 ヒドロクロロチアジド ……12.5 ラクトース ……113 コーンスターチ ……17.5 ステアリン酸 ……７ 350 上記成分をそれぞれ含む1000個の錠剤を十分な
バルク量から調製する。即ち、１−〔Ｎ−〔(s)−３
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニ
ルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・ナト
リウム塩、アビセルおよび一部のステアリン酸を
スラツグする。かかるスラツグを粉砕し、＃２ス
クリーンに通し、次いでヒドロクロロチアジド、
ラクトース、コーンスターチおよび残りのステア
リン酸と混合する。かかる混合物を打錠して350
mgのカプセル型錠剤とする。これらの錠剤に1/2
分割のため刻目を入れる。 同様にして、実施例１〜123のいずれかの生成
物100mgを含む錠剤を調製することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物またはその薬理学的に許容され
   る塩類 〔式中、Ｘは または【式】 Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキル、
   【式】−（CH₂）₂−NH₂、− （CH₂）₃−NH₂、−（CH₂）₄−NH₂、−（CH₂）₂−
   OH、−（CH₂）₃−OH、−（CH₂）₄−OH、−（CH₂）₂
   −SH、−（CH₂）₃−SH、または−（CH₂）₄−
   SH、； R₁は水素、低級アルキル、ハロ置換（低級）
   アルキル、【式】 【式】 【式】 【式】−（CH₂）_r−OH、− （CH₂）_r−NH₂、−（CH₂）_r−SH、−（CH₂）_r−Ｓ−
   （低級アルキル）、【式】ま たは【式】（但しＲが水素以外 の基であるとき、R₁は水素である。）； R₂は【式】 【式】 【式】または 【式】 R₃は水素、低級アルキル、
   【式】 【式】 【式】 【式】ハロ置換（低級）アル キル、−（CH₂）_n−（シクロアルキル）、
   【式】 【式】−（CH₂）_r−OH、 【式】−（CH₂）_r−NH₂、− （CH₂）_r−SH、−（CH₂）_r−Ｓ−（低級アルキル）、
   【式】または R₄は水素、低級アルキル、
   【式】−（CH₂）_n−（シクロアル キル）、【式】 【式】 【式】【式】また は【式】 R₅は水素、低級アルキル、
   【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−（CH₂）_r−OH、− （CH₂）_r−NH₂、−（CH₂）_r−SH、−（CH₂）_r−Ｓ−
   （低級アルキル）、【式】ま たは ｒは１〜４の整数； R₇は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、
   ヒドロキシ、【式】（低級アルキル）、 アジド、アミノ、【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】で示される １−もしくは２−ナフチル、−（CH₂）_n−（シクロ
   アルキル）、【式】−Ｏ−（低級ア ルキル）、【式】 【式】で示され る１−もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−（低級
   アルキル）、【式】 【式】で示され る１−もしくは２−ナフチルチオ； R₈はケト、ハロゲン、【式】 【式】−Ｏ−（低級ア ルキル）、【式】 で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、−
   Ｓ−（低級アルキル）、
   【式】または 【式】で示され る１−もしくは２−ナフチルチオ； R₉はケトまたは
   【式】 R₁₀はハロゲンまたは−Ｙ−R₁₆； R₁₁，R′₁₁，R₁₂およびR′₁₂はそれぞれ個別に水
   素または低級アルキル、もしくはR′₁₁，R₁₂およ
   びR′₁₂が水素、R₁₁が【式】 R₁₃は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
   素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
   級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
   リフルオロメチル、ヒドロキシ、フエニル、フエ
   ノキシ、フエニルチオまたはフエニルメチル； R₁₄は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
   素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
   級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
   リフルオロメチルまたはヒドロキシ； ｍは０，１，２，３または４； Ｐは１，２または３（但しR₁₃とR₁₄のいずれか
   が水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオ
   ロである場合、Ｐは１よる大なる整数）； R₁₅は水素または炭素数１〜４の低級アルキ
   ル； Ｙは酸素または硫黄； R₁₆は炭素数１〜４の低級アルキル、
   【式】もしくは２個のR₁₆ が合して構成される非置換５〜６員環式基、ある
   いは１個ないしそれ以上の環形成炭素原子が炭素
   数１〜４の低級アルキル置換基またはジ（低級
   （炭素数１〜４の）アルキル）置換基を有する置
   換５〜６員環式基； R₁₉は低級アルキル、ベンジルまたはフエネチ
   ル； R₂₀は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフ
   エネチル； R₆は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズ
   ヒドリル、【式】 【式】−CH（CH₂−OH）₂、 【式】−（CH₂）₂−Ｎ（CH₃）₂ま たは【式】 R₁₇は水素、低級アルキル、シクロアルキルま
   たはフエニル； R₁₈は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
   フエニル、もしくはR₁₇とR₁₈はその双方を合し
   て−（CH₂）₂−、−（CH₂）₃−、−CH＝CH−または
   【式】 R₂₄は水素、低級アルキル、
   【式】【式】 【式】または【式】 R₂₁およびR₂₂はそれぞれ個別に水素または低
   級アルキル； R₂₃は低級アルキルを表わす〕。 ２ Ｒが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
   状（低級）アルキルまたはフエニル； R₁が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
   状（低級）アルキル、CF₃、−（CH₂）_r−NH₂、
   【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−CH₂−SH、−（CH₂）₂−Ｓ −CH₃、【式】−CH₂− OH、【式】または 【式】（但しＲが水素以外の基 である場合、R₁は水素）； R₄が水素、シクロヘキシルまたはフエニル； R₅が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
   状（低級）アルキル、【式】 【式】 【式】−CH₂−OH、 【式】 【式】−（CH₂）₄−NH₂、−CH₂− SH、、−（CH₂）₂−Ｓ−CH₃、
   【式】【式】 または【式】 R₆が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
   状（低級）アルキル、アルカリ金属塩イオン、
   【式】【式】−CH （CH₂−OH）₂、【式】−（CH₂）₂ −Ｎ（CH₃）₂または【式】 R₁₇が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
   状（低級）アルキルまたはシクロヘキシル； R₁₈が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
   級）アルキルまたはフエニル； R₂₃が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
   級）アルキル； R₂が【式】 R₃が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
   級）アルキル、−（CH₂）_r−NH₂、
   【式】または 【式】 R₇が水素、ヒドロキシ、炭素数１〜４の直鎖
   もしくは分枝状（低級）アルキル、シクロヘキシ
   ル、アミノ、−Ｏ−（低級アルキル）（低級アルキ
   ルは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状基）、
   【式】 【式】１−ナフチルオ キシ、２−ナフチルオキシ、−Ｓ−（低級アルキ
   ル）（低級アルキルは炭素数１〜４の直鎖もしく
   は分枝状基）、【式】１− ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ； R₈が−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｓ−（低級アル
   キル）、【式】または 【式】（低級アルキルは 炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状基）； R₉がフエニル、２−ヒドロキシフエニルまた
   は４−ヒドロキシフエニル； R₁₀がその双方共にフルオロ、双方共にクロロ
   または双方共に−Ｙ−R₁₆； Ｙは酸素または硫黄； R₁₆が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
   級）アルキル、もしくは２個のR₁₆が合して構成
   される非置換５〜６員環式基、あるいは環上にメ
   チルまたはジメチル置換基を有する置換５〜６員
   環式基； R₁₁，R′₁₁，R₁₂およびR′₁₂がすべて水素、もし
   くはR₁₁がフエニル、２−ヒドロキシフエニルま
   たは４−ヒドロキシフエニル、R′₁₁，R₁₂および
   R′₁₂のすべて水素； ｒが１〜４の整数； ｍが０，１または２； R₁₃が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
   クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ； R₁₄が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
   クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ； R₂₄がフエニルである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３ Ｘが【式】 【式】または 【式】 Ｒが水素またはメチル； R₁が水素、メチルまたは−（CH₂）₄−NH₂（但
   しＲが水素以外の基である場合、R₁は水素）； R₄がシクロヘキシルまたはフエニル； R₆が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
   状（低級）アルキルまたはアルカリ金属塩イオ
   ン； R₇が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４の
   低級アルコキシ、【式】 【式】または ｍが０，１または２； R₁₃が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
   クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ； ｔが２または３である特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ４ Ｘが【式】である特許請求 の範囲第３項記載の化合物。 ５ R₂がフエニル；R₃がベンジルである特許請
   求の範囲第４項記載の化合物。 ６ Ｒが水素；R₁がメチル；R₄がシクロヘキシ
   ル；R₆が水素である特許請求の範囲第５項記載
   の化合物。 ７ Ｒが水素；R₁がメチル；R₄がフエニル；R₆
   が水素である特許請求の範囲第５項記載の化合
   物。 ８ Ｒがメチル；R₁が水素；R₄がシクロヘキシ
   ル；R₆が水素である特許請求の範囲第５項記載
   の化合物。 ９ Ｘが【式】である特許請 求の範囲第３項記載の化合物。 １０ R₂がフエニル；R₃がベンジルである特許
   請求の範囲第９項記載の化合物。 １１ Ｒがメチル；R₁が水素；R₆が水素である
   特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２ Ｒがメチル；R₁が水素；R₆がメチルであ
   る特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １３ Ｒが水素；R₁がメチル；R₆が水素である
   特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １４ Ｘが【式】である特許請求の範 囲第３項記載の化合物。 １５ R₂がフエニル；R₃がベンジルである特許
   請求の範囲第１４項記載の化合物。 １６ Ｒがメチル；R₁が水素；R₆が水素である
   特許請求の範囲第１５項記載の化合物。 １７ Ｒが水素；R₁がメチル；R₆が水素である
   特許請求の範囲第１５項記載の化合物。 １８ Ｘが【式】である特許 請求の範囲第３項記載の化合物。 １９ R₇が水素である特許請求の範囲第１８項
   記載の化合物。 ２０ R₂がフエニル；R₃が−（CH₂）₄−NH₂；Ｒ
   が水素；R₁がメチル；R₆が水素である特許請求
   の範囲第１９項記載の化合物。 ２１ R₂がフエニル；R₃が−（CH₂）₃−CH₃；Ｒ
   が水素；R₁がメチル；R₆が水素である特許請求
   の範囲第１９項記載の化合物。 ２２ R₂がフエニル；R₃が【式】Ｒ が水素；₁がメチル；R₆が水素である特許請求の
   範囲第１９項記載の化合物。 ２３ R₂がフエニル；R₃が
   【式】Ｒが水素；R₁がメチ ル；R₆が水素である特許請求の範囲第１９項記
   載の化合物。 ２４ R₂がフエニル；R₃がベンジルでる特許請
   求の範囲第１９項記載の化合物。 ２５ Ｒが水素；R₁がメチル；R₆が水素である
   特許請求の範囲第２４項記載の化合物。 ２６ １−〔Ｎ−〔（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）
   −２−オキソ−４−フエニルブチル〕−Ｌ−アラ
   ニル〕−Ｌ−プロリン・一塩酸塩である特許請求
   の範囲第２５項記載の化合物。 ２７ Ｒが水素；R₁がメチル；R₆がメチルであ
   る特許請求の範囲第２４項記載の化合物。 ２８ Ｒが水素；R₁がメチル；R₆がエチルであ
   る特許請求の範囲第２４項記載の化合物。 ２９ Ｒが水素；R₁がメチル；R₆がｎ−プロピ
   ルである特許請求の範囲第２４項記載の化合物。 ３０ Ｒが水素；R₁がメチル；R₆がイソプロピ
   ルである特許請求の範囲第２４項記載の化合物。 ３１ Ｒがメチル；R₁が水素；R₆が水素である
   特許請求の範囲第２４項記載の化合物。 ３２ Ｒが水素；R₁が−（CH₂）₄−NH₂；R₆が水
   素である特許請求の範囲第２４項記載の化合物。 ３３ R₇が【式】である特許請求の範 囲第１８項記載の化合物。 ３４ R₂がフエニル；R₃がベンジルである特許
   請求の範囲第３３項記載の化合物。 ３５ Ｒがメチル；R₁が水素；R₆が水素である
   特許請求の範囲第３４項記載の化合物。 ３６ R₇が【式】である特許請求の 範囲第１８項記載の化合物。 ３７ R₂がフエニル；R₃がベンジルである特許
   請求の範囲第３６項記載の化合物。 ３８ Ｒがメチル；R₁が水素；R₆が水素である
   特許請求の範囲第３７項記載の化合物。 ３９ Ｒがメチル；R₁が水素；R₆がメチルであ
   る特許請求の範囲第３７項記載の化合物。 ４０ Ｒが水素；R₁がメチル；R₆が水素である
   特許請求の範囲第３７項記載の化合物。 ４１ R₇がフエニルである特許請求の範囲第１
   ８項記載の化合物。 ４２ R₂がフエニル；R₃がベンジルである特許
   請求の範囲第４１項記載の化合物。 ４３ Ｒが水素；R₁がメチル；R₆が水素である
   特許請求の範囲第４２項記載の化合物。 ４４ R₇がシクロヘキシルである特許請求の範
   囲第１８項記載の化合物。 ４５ R₂がフエニル；R₃がベンジルである特許
   請求の範囲第４４項記載の化合物。 ４６ Ｒが水素；R₁がメチル；R₆が水素である
   特許請求の範囲第４５項記載の化合物。 ４７ Ｒが低級アルキル、シクロアルキル、
   【式】−（CH₂）₂−NH₂、− （CH₂）₃−NH₂、−（CH₂）₄−NH₂、−（CH₂）₂−
   OH、−（CH₂）₃−OH、−（CH₂）₄−OH、−（CH₂）₂
   −SH、−（CH₂）₃−SH、−（CH₂）₄−SH、 ｍが０，１，２，３または４である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４８ Ｒがメチルである特許請求の範囲第４７項
   記載の化合物。 ４９ Ｒが水素；Ｘが 【式】または 【式】 R₁が低級アルキル、ハロ置換（低級）アルキ
   ル、【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−（CH₂）_r−OH、− （CH₂）_r−NH₂、−（CH₂）_r−SH、−（CH₂）_r−Ｓ−
   （低級アルキル）、【式】ま たは R₆が水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズ
   ヒドリルまたは【式】である特許 請求の範囲第１項記載の化合物。 ５０ 式： で示される化合物またはその薬理学的に許容され
   る塩類と薬理学的に許容される担体とからなるこ
   とを特徴とする高血圧治療剤 〔式中、Ｘは または【式】 Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキル
   【式】−（CH₂）₂−NH₂、− （CH₂）₃−NH₂、−（CH₂）₄−NH₂、−（CH₂）₂−
   OH、−（CH₂）₃−OH、−（CH₂）₄−OH、−（CH₂）₂
   −SH、−（CH₂）₃−SH、または−（CH₂）₄−SH； R₁は水素、低級アルキル、ハロ置換（低級）
   アルキル、【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−（CH₂）_r−OH、− （CH₂）_r−NH₂、−（CH₂）_r−SH、−（CH₂）_r−Ｓ−
   （低級アルキル）、【式】 または【式】（但しＲが水素以 外の基であるとき、R₁は水素である。）； R₂は【式】 【式】 【式】または 【式】 R₃は水素、低級アルキル、
   【式】 【式】 【式】 【式】ハロ置換（低級）アル キル、−（CH₂）_n−（シクロアルキル）、
   【式】 【式】−（CH₂）_r−OH、 【式】−（CH₂）_r−NH₂、− （CH₂）_r−SH、−（CH₂）_r−Ｓ−（低級アルキル）、
   【式】または 【式】 R₄は水素、低級アルキル、
   【式】−（CH₂）_n−（シクロア ルキル）、【式】 【式】 【式】【式】または 【式】 R₅は水素、低級アルキル、
   【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−（CH₂）_r−OH、− （CH₂）_r−NH₂、−（CH₂）_r−SH、−（CH₂）_r−Ｓ−
   （低級アルキル）、【式】 または【式】 ｒは１〜４の整数； R₇は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、
   ヒドロキシ、【式】 アジド、アミノ、【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】で示される １−もしくは２−ナフチル−−（CH₂）_n−（シクロ
   アルキル）、【式】−Ｏ−（低級ア ルキル）、【式】 【式】で示され る１−もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−（低級
   アルキル）、【式】ま たは【式】で示 される１−もしくは２−ナフチルチオ； R₈はケト、ハロゲン、【式】 【式】−Ｏ−（低級ア ルキル）、【式】 で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、−
   Ｓ−（低級アルキル）、
   【式】または 【式】で示され る１−もしくは２−ナフチルチオ； R₉はケトまたは
   【式】 R₁₀はハロゲンまたは−Ｙ−R₁₆； R₁₁，R′₁₁，R₁₂およびR′₁₂はそれぞれ個別に水
   素または低級アルキル、もしくはR′₁₁，R₁₂およ
   びR′₁₂が水素、R₁₁が【式】 R₁₃は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
   素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
   級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
   リフルオロメチル、ヒドロキシ、フエニル、フエ
   ノキシ、フエニルチオまたはフエニルメチル； R₁₄は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
   素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
   級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
   リフルオロメチルまたはヒドロキシ； ｍは０，１，２，３または４； ｐは１，２または３（但しR₁₃とR₁₄のいずれか
   が水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオ
   ロである場合、ｐは１より大なる整数）； R₁₅は水素または炭素数１〜４の低級アルキ
   ル； Ｙは酸素または硫黄； R₁₆は炭素数１〜４の低級アルキル、
   【式】もしくは２個のR₁₆ が合して構成される非置換５〜６員環式基、ある
   いは１個ないしそれ以上の環形成炭素原子が炭素
   数１〜４の低級アルキル置換基またはジ（低級
   （炭素数１〜４の）アルキル）置換基を有する置
   換５〜６員環式基； R₁₉は低級アルキル、ベンジルまたはフエネチ
   ル； R₂₀は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフ
   エネチル； R₆は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズ
   ヒドリル、【式】 【式】−CH（CH₂−OH）₂、 【式】−（CH₂）₂−Ｎ（CH₃）₂ま たは【式】 R₁₇は水素、低級アルキル、シクロアルキルま
   たはフエニル； R₁₈は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
   フエニル、もしくはR₁₇とR₁₈はその双方を合し
   て−（CH₂）₂−、−（CH₂）₃−、−CH＝CH−または
   【式】 R₂₄は水素、低級アルキル、
   【式】【式】 【式】【式】 R₂₁およびR₂₂はそれぞれ個別に水素または低
   級アルキル； R₂₃は低級アルキルを表わす〕。 ５１ 式： で示されるエンケパリナーゼ抑制化合物と薬理学
   的に許容される担体とからなることを特徴とする
   鎮痛剤 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル、シクロアル
   キル【式】−（CH₂）₂−NH₂、 −（CH₂）₃−NH₂、−（CH₂）₄−NH₂、−（CH₂）₂−
   OH、−（CH₂）₃−OH、−（CH₂）₄−OH、−（CH₂）₂
   −SH、−（CH₂）₃−SHまたは−（CH₂）₄−SH； R₁は水素、低級アルキル、ハロ置換（低級ア
   ルキル、【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−（CH₂）_r−OH、− （CH₂）_r−NH₂、−（CH₂）_r−SH、−（CH₂）_r−Ｓ−
   （低級アルキル）、【式】ま たは【式】（但しＲが水素以外 の基である場合、R₁は水素である。）； R₂は【式】 【式】 【式】または 【式】 R₃は水素、低級アルキル、
   【式】 【式】 【式】 【式】ハロ置換（低級）アル キル、−（CH₂）_n−（シクロアルキル）、
   【式】 【式】−（CH₂）_r−OH、 【式】−（CH₂）_r−NH₂、− （CH₂）_r−SH、−（CH₂）_r−Ｓ−（低級アルキル）、
   【式】または 【式】 R₅は水素、低級アルキル、
   【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−（CH₂）_r−OH、− （CH₂）_r−NH₂、−（CH₂）_r−SH、−（CH₂）_r−Ｓ−
   （低級アルキル）、【式】ま たは【式】 R₆は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズ
   ヒドリル、【式】 【式】−CH（CH₂−OH）₂、 【式】−（CH₂）₂−Ｎ（CH₃）₂ま たは【式】 R₁₇は水素、低級アルキル、シクロアルキルま
   たはフエニル； R₁₈は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
   フエニル、もしくはR₁₇とR₁₈はその双方を合し
   て−（CH₂）₂、−（CH₂）₃−、−CH＝CH−または
   【式】【式】【式】また は【式】 R₂₁およびR₂₂はそれぞれ個別に水素または低
   級アルキル； R₂₃は低級アルキル； ｒは１〜４の整数； ｍは０，１，２，３または４； ｐは１，２または３を表す］。