JPH05178744A - 脂肪酸による治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】ヒトまたは動物における尿によるカルシウム排
出をＧＬＡまたはＤＧＬＡ自体または塩または他の薬理
学的に許容される形で、任意的には同様な形におけるＥ
ＰＡ、ＤＨＡまたは他の必須脂肪酸と共に投与すること
により減少させる。 【効果】上記の方法により、尿によるカルシウム排出を
減少し、また腎石灰症、腎結石および骨孔症の治療に有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の技術的分野 本発明は脂肪酸による治療方法に関し、詳細には尿によ
るカルシウムの排出の減少、より詳細には骨孔症の治療
に関する。 脂肪酸。 体内におけるポリ不飽和脂肪酸の主要な系列の変換経路
は表１に示すとおりである。

【０００２】

【０００３】この経路はヒトでは通常可逆的ではなく、
またn-３およびn-６系列の相互変換はない。夫々の酸
は、天然では全てシス型であり、相当するオクタデカン
酸、エイコサン酸またはドコサン酸の誘導体として、た
とえばδ−９, 12−オクタデカジエン酸またはδ−４,
7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸のように組織的に
命名される。しかしながら、上記名称に対応して18：2
n-６または22：6 n-３のように数字による名称も便利で
ある。また、たとえば20：5 n-３酸 (eicosapentaenoic
acid)に対してＥＰＡ、または22：6 n-３酸 (docosahe
xaenoic acid)に対してＤＨＡのイニシャルも用いられ
るが、たとえば22：５酸のように同一の鎖長および不飽
和度のn-３酸およびn-６酸が存在する場合には役に立た
ない。n-６系列において多少なりとも一般に用いられて
いる通俗名称は示したとおりである。n-３系列では、1
8：3 n-３酸が一般的に用いられた通俗名称のα−リノ
レン酸を有するが、18：4 n-３酸についてはステアリド
ン酸の名称が用いられるようになりつつあり、またエイ
コサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸の名称自体
もまた用いられている。リノレン酸のα−異性体名称は
γ−リノレン酸よりも初期に用いられており、文献中の
記載では単にリノレン酸と、特に初期の文献中ではα−
酸と記されている。 カルシウムの排出、議論および実験。

【０００４】ヒトおよび動物の尿中のカルシウムの排出
は少なくとも下記二つの理由で重要である。 １. 尿中の高レベルのカルシウムは沈澱性のカルシウム
塩の結晶をもたらし、更に腎および尿路結石を発生さ
せ、その結果として腎臓、尿路および膀胱へ被害を与え
る。 ２. カルシウムは正常な骨の強度のために必要であり、
尿中へのカルシウムの排出は骨の弱化、そして重大な医
学的問題である骨孔症の発生をもたらす。

【０００５】本発明者らは近年、γ−リノレン酸 (ＧＬ
Ａ) の投与によりカルシウム排出を減少させる、新規か
つ安全な方法を見出した。上述したように、ＧＬＡは食
品中の主要な必須脂肪酸であるリノール酸の最初の代謝
物である。リノール酸はδ−６−デサチュラーゼ酵素に
よってＧＬＡに変換される。しかしながら、この過程は
遅く、かつ正常な人体においてさえも律速過程であり、
従ってＧＬＡを直接に投与する利点がある。

【０００６】下記の議論において、％は特記ない限り重
量％である。カルシウム排出は糖尿病の動物およびヒト
において増大する。従って、糖尿病性動物の使用はカル
シウム排出の研究の有用なモデルとなる。体重 140〜16
0g (全て雄) の16匹の成熟したラットを実験に用いた。
これらラットを８匹ずつ、二つの群に分け、下記のよう
に処置した。

【０００７】ｉ. 通常の実験室用餌料を１週間与えた。
一週間の終りに夫々のラットを代謝用ケージに24時間入
れ、その全ての尿を集め、尿中のカルシウム含有量を原
子吸着スペクトル法により測定した。 ii. 10％のベニバナ油 (８匹のラット) または月見草油
(８匹のラット) で補給された実験室用の餌料を２週間
与えた。再びこの期間の終りに24時間の間の尿中のカル
シウムを測定した。

【０００８】iii. 全てのラットを膵臓のランゲルハン
ス島を損傷させる化学薬品であるストレプトゾトシン
(streptozotocin) で処理してラットを糖尿病にした。
更にベニバナ油または月見草油を引続き２週間与えた後
に、24時間の間の尿中のカルシウムを再び測定した。 月見草油 (ＥＰＯ) およびベニバナ油 (ＳＦＯ) は必須
脂肪酸が例外的に豊富である点で極めて類似している
が、これらは一つの重要な点で異なる。ベニバナ油は約
82％のリノール酸を含むがＧＬＡを含まない。ＥＰＯは
約72％のリノール酸と約９％のＧＬＡを含む。従って、
ベニバナ油とＥＰＯの作用の間の差はＧＬＡに帰因す
る。

【０００９】結果を表２に示す (24時間の間のカルシウ
ム量、ミリモル、平均値±ＳＤ) 表 ２ 餌料のみ 餌料＋油 糖尿病、餌料＋油 ＳＦＯ群 19.6±4.2 17.9±3.7 79.2±17.4 ＥＰＯ群 20.2±3.4 12.3±2.3 31.1±8.4 表２の結果はＳＦＯが糖尿病のラットにおけるカルシウ
ム排出に何の影響も与えず、予期されたように糖尿病が
カルシウム排出の極めて著しい増加をもたらしたことを
明白に示している。ＥＰＯは糖尿病動物においてさえも
カルシウム排出を減少させた。

【００１０】更にＥＰＯ群においてもカルシウム排出
は、動物が糖尿病となったときに増加したが、この増加
はＳＦＯ群におけるよりも著しく少なかった。更に、ω
−６およびω−３脂肪酸のラットの腎石灰症への影響を
研究するために、追加実験を行なった。成熟したラット
のｎ匹の群を以下に詳述するように区分した実験に使用
した。

【００１１】ｉ) 通常の実験室用餌料を24日間与えた。
腎組織のカルシウム含有量を24日目に殺して測定した。 ii) 通常の実験室用餌料を24日間与え、かつカルシウム
・グルコネート i.p.(腹腔内注射) を15日目から24日目
まで全てに行なった。上記ｉ) のようにして評価を行な
った。

【００１２】iii) １％の月見草油 (ＥＰＯ) を含む実
験室用餌料を24日間与え、かつカルシウム・グルコネー
ト i.p. を15日目から24日目まで全てに行なった。上記
ｉ) のようにして評価を行なった。 iv) １％の月見草油／１％のＥＰＡおよび12％のＤＨＡ
を含む１％の冷海水魚油を含む実験室用餌料を24日間与
え、カルシウム・グルコネート i.p. を15日目から24日
目まで全てに行なった。上記ｉ) におけるようにして評
価した。

【００１３】検討結果を下記表３に示す。 表 ３ 腎組織カルシウム mg／g ｄ24 コントロール (ｎ＝６) 74.0±5.4 コントロール＋Caグルコネート (ｎ＝６) 938±581 １％ＥＰＯ＋Caグルコネート (ｎ＝６) 350±125 １％ＥＰＯ／１％魚油＋Caグルコネート (ｎ＝６) 332±161 表３から、ＥＰＯおよびＥＰＯ／魚油の両者は連続的な
カルシウム・グルコネート i.p. 注射によってカルシウ
ム・レベルを強調した後でさえも腎組織カルシウム・レ
ベルを著しく低下させる能力を有することが明らかであ
る。

【００１４】ＥＰＯ／魚油の組合せの効果はＥＰＯ単独
の場合よりも大きい。更にラットにストレプトゾトシン
の注射によってもたらされた過カルシウム尿症へのＥＰ
ＯおよびＥＰＯ／魚油組合せの効果について研究を行な
った。ストレプトゾトシンの作用は既に説明した。成熟
ラットをこの実験に使用し、以下に詳述するような群に
分けた。

【００１５】ｉ) 実験室の標準餌料を18日間与えた。 ii) はじめにストレプトゾトシンを注射し、次いで実験
室標準餌料を18日間与えた。 iii) はじめにストレプトゾトシンを注射し、次いで１
％のＥＰＯを添加した実験室標準餌料を18日間与えた。

【００１６】iv) はじめにストレプトゾトシンを注射
し、次いで１％のＥＰＯ／１％の魚油を添加した実験室
標準餌料を18日間与えた。 尿中のカルシウム排出量を基準線で測定し、結果をカル
シウム：クレアチニン比に変換し、結果を表４にまとめ
た。 表 ４ 基 準 線 18日後 コントロール (ｎ＝６) 0.30±0.32 0.69±0.32 コントロール＋ＳＴＺ (ｎ＝６) 0.99±1.05 3.61±1.11 ＳＴＺ＋ＥＰＯ (ｎ＝６) 0.28±0.26 2.24±1.50 ＳＴＺ＋ＥＰＯ／魚油 (ｎ＝６) 0.67±0.70 1.35±1.19 表４の結果は、ＥＰＯ単独およびＥＰＯ／魚油の両者が
18日後に観察された過カルシウム尿症を低下させるが、
後者が著しく大きな効果を有することを示している。

【００１７】これらの検討結果にもとづき、本発明者ら
は尿に高度のカルシウムを排出 (過カルシウム尿基準線
がカルシウム＞6.５ミリモル／Ｌ) する患者と、全てが
カルシウム含有の尿結石の再発を経験した正常の尿中カ
ルシウム排出量 (正常カルシウム尿) の患者の両者につ
いて研究を計画した。また、正常な人達の群をコントロ
ールとして含めた。

【００１８】先の動物実験データからω−６およびω−
３脂肪酸の組合せが尿カルシウム排出を低下させるのに
最適の効果を有すると感じられたので、全ての群に、は
じめに擬薬の油カプセルを４週間の間１日当り与え、次
いで１日当り月見草油と冷海水魚油の組合せの８カプセ
ルによってＧＬＡ 782mg、ＥＰＡ 159mgおよびＤＨＡ10
6mg を毎日与えた。そして４週間の擬薬、および４週間
の活性物質の投与の後に、24時間の尿中のカルシウムを
基準線において測定した。結果を表５にまとめた。

【００１９】 表 ５ 擬 薬 活性物質 確 率 基準線 投与４週間 投与４週間 擬薬／活性物質差 過カルシウム尿症 9.23±2.91 8.77±2.86 6.74±1.99 ＜0.05 結石経験者(n=15) 正常カルシウム尿症 4.31±1.39 4.87±2.39 3.68±1.91 ns 結石経験者(n=15) 正常者、コントロール(n=15) 3.55±2.11 3.83±2.14 2.60±1.25 ＜0.05 表５からＥＰＯと魚油との組合せは尿中のカルシウム排
出量を著しく低下させるが擬薬の投与では低下させえな
いことが明白である。この結果は過カルシウム尿症の結
石経験者において最も顕著である。この効果は正常者コ
ントロールにも存在し、また正常カルシウム尿結石経験
者にも著しくはないが存在する。後者の群においては、
より多くの患者が恐らく著しい効果を示すであろう。 本発明 上記にもとづき、本発明の一つの主題はＧＬＡおよび／
またはその即時かつ急速な代謝産物であるＤＧＬＡを尿
によるカルシウム排出の低下のための薬剤の製造に使用
することになる。

【００２０】あるいはまた本発明は、尿によるカルシウ
ム排出を低下させる方法を開示することに関し、ＧＬＡ
またはＤＧＬＡの有効な１日当りの量がいずれかの適切
な形状で、かかるカルシウム排出の過度なレベルに苦し
む、またはその危険のある動物またはヒトに投与され、
腎結石の形成、腎石灰症および骨孔症の予防に望ましい
結果が与えられる。

【００２１】本発明の他の主題は、ＧＬＡおよび／また
はＤＧＬＡを薬剤の製造に、または上記のような治療に
使用しようがしまいが、本発明は骨孔症の治療または予
防および／または動物またはヒトの腎石灰症および／ま
たは腎結石の治療または発生の予防に関する。上述した
ように、ＧＬＡは人体内において極めて速やかにジホモ
−γ−リノレン酸 (ＤＧＬＡ) に変換される。従って、
ＤＧＬＡはＧＬＡに極めて類似した効果を有する。

【００２２】以下に更に論ずるように、ＧＬＡまたはＤ
ＧＬＡはトリグリセライド、ジグリセライド、モノグリ
セライド、遊離脂肪酸、いずれかの適切なエステル、リ
チウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マ
グネシウムまたは他の塩を含むいずれかの適切な塩、リ
ン脂質、アミドまたはいずれか他の薬理学的に許容され
る形に限定されないが、これらを含むいずれかの適切な
形で使用することができる。

【００２３】ＧＬＡまたはＤＧＬＡの好ましい投与量範
囲は０.001〜1000mg／kg／日、より好ましくは0.５〜50
mg／kg／日、極めて好ましくは２〜30mg／kg／日であ
り、かかる量 (体重70kgの成人に関して) を投与するた
めの投与量単位形状で薬剤を容易に製造することができ
る。カルシウム塩は、カルシウム排出を低下すると同時
にカルシウムを与えるので骨孔症の治療にとりわけ適切
である。勿論カルシウム塩は、患者へのカルシウムの供
給を低減すべきであるので腎結石の患者の治療には適切
ではない。

【００２４】ＧＬＡまたはＤＧＬＡは、たとえばアラキ
ドン酸、α−リノレン酸、アイコサペンタエン酸または
ドコサヘキサエン酸を含むn-６またはn-３群のいずれか
の必須脂肪酸と共に用いることができる。とりわけ、ヒ
トのカルシウムは排出の成果から見て、ＧＬＡとＥＰＡ
および／またはＤＨＡとの組合せが望ましく、特に有利
な効果をもたらす。 投与経路 経口、非経口 (皮下、筋肉内、静脈内またはいずれか他
の適切な経路) 、経腸、適量のＧＬＡ含有軟膏、クリー
ム、ローション、貼剤などの形状での局所用、膣または
肛門用は投与の好適な経路である。 ＥＦＡの誘導体 上記したように、酸はそれ自体で、またはたとえばＧＬ
ＡおよびＤＧＬＡについて詳細に後述するような薬学的
に許容され、薬理学的に等価の誘導体で用いられ、いず
れかの酸についての記述は、酸がかかる誘導体の形であ
るときの記述を含むと理解されるべきである。等価であ
ることは、本書に引用した代謝経路中に取入れて、酸自
体またはその天然グリセライドエステルの効果に対応す
る効果で証明することによって立証することができる。
すなわち、有用な誘導体の間接的な確認は、それが酸自
体の体内における貴重な効果を有することであるが、代
謝変換は血液、体脂、または他の組織中の濃度の下記の
ような標準技術によるガスクロマトグラフ分析によって
直接的に示すことができる。この標準技術とは、たとえ
ばアメリカ合衆国、イリノイ州、チャンペイン (Champa
ign)、アメリカ油化学者協会 (American Oil Chemists
Society)、エド・パーキンス (Ed Perkins)著、"Analys
is of Lipids and Lipoproteins" 第23頁記載のPelick
et alの技術である。

【００２５】この方法の概要を述べれば、好適には血漿
試料（１ml）がクロロホルム：メタノール（２：１）で
抽出される。抽出物は硫酸ナトリウムを通して濾過さ
れ、蒸発乾固され、0.５mlのクロロホルム：メタノール
に溶解される。脂質画分が薄層クロマトグラフィーまた
はシリカゲル板によって分離される。必須脂肪酸含有量
を最も鋭敏に反映するリン脂質画分は三フッ化ホウ素−
メタノールを用いてメチル化される。得られた脂肪酸メ
チルエステルは分離され、10％の silarを有するクロモ
ソルブ（chromosorb）WAW 106/230 を充填した６フィー
トカラムを有するHewlett-Packard 5880ガスクロマトグ
ラフを用いて測定される。キャリヤーガスはヘリウム
（30ml／分）である。炉温度は 165℃から190℃に２℃
／分で昇温するようにプログラムされる。検出器温度は
220℃であり、注入器は 200℃である。保持時間および
ピーク面積は Hewlett-Packard Level４積算器を用いて
自動的に計算される。ピークは標準の脂肪酸メチルエス
テルとの比較によって確認される。 規定食組成物 本発明については、主として治療方法および薬学的組成
物の製造へのＧＬＡまたはＤＧＬＡの使用に関して述べ
た。

【００２６】しかしながら、γ−リノレン酸および他の
ＥＦＡは本質的に規定食補給物なので、規定食マーガリ
ンや他の食品に加えることができると理解されるであろ
うし、かかる規定食はその目的が述べられたときにクレ
ームを含めて本書における薬学的組成物または薬剤の言
葉に含まれると理解されるべきである。もしも望むなら
ば、本発明において使用するために天然または合成の酸
それ自体または誘導体を許容される薬学的賦形剤と混合
することによって薬学的組成物を製造することができ
る。しかしながら、現在においては少なくともＧＬＡを
高ＧＬＡ含有量の入手可能な油 (以下、本書では油と云
う) の形で供給するのが便利である。現在入手可能な油
の一つの供給源は、Oenothera biennis L. およびOenot
hera lamerckiana のような月見草種の種子であり、こ
れら種子からの抽出油は約８％のＧＬＡおよび約72％の
リノール酸をこれらグリセライドの形で他のグリセライ
ドと共に含んでいる（％は全脂肪酸をベースとする）。

【００２７】ＧＬＡの他の供給源はBorago officinalis
のようなルリジサ種であり、Oeno-thera油よりも豊富な
供給源である。Ribes (スグリ) 属の仲間の種子から油
も、またしばしばＧＬＡが豊富である。発酵によって培
養することができる菌類についての最近の研究は菌から
の油が供給源となることを約束している。ある種の藻類
もＧＬＡを産生し、採取または培養することができる。
合成もまた可能である。

【００２８】油は冷間圧搾、部分的に種子を煮たのちの
ねじりプレス、または溶媒抽出のような慣用的方法の一
つによって種子から抽出される。本書に報告した研究に
用いた月見草油の代表的試料の分別によればメチルエス
テルの形状で下記の相対比率を示す。 パルミテート 6.15 ステアレート 1.6 オレエート 10.15 リノレエート 72.6 γ−リノレネート 8.9 上記した種子油抽出物はそれ自体で、またはたとえば、
もしも望むならば分別されて脂肪酸主成分としてγ−リ
ノレン酸およびリノール酸のトリグリセライドを含む、
もしも望むならばγ−リノレン酸含有量が主な比率を占
める油状組成物を得ることができる。種子油抽出物は、
もしも存在すればＤＧＬＡを安定化させる効果を有する
と思われる。 他の酸の供給源 ＤＧＬＡは化学的合成または菌類の発酵によって製造す
ることができる。より高級のn-６酸では、22：4 および
22：5 n-６酸の天然供給源に屠殺場から得られる副腎
(22：５) および腎臓 (22：４) が含まれ、これらはま
たＡＡの供給源でもある。

【００２９】n-３酸、とりわけ20：5 n-３ (ＥＰＡ) お
よび22：6 n-３ (ＤＨＡ) 酸は長い間、海産油から入手
可能であったが、最近は微生物および藻類の発酵から入
手可能である。これらの酸は、これらの供給源から、た
とえば温和な非酸化条件下における鹸化、次いで分取気
液クロマトグラフィーによって分離することができる。
合成は困難ではないが不可能ではなく、他の供給源とな
る。 薬剤としての提供 簡単に上述したように、薬剤組成物は、都合の良いこと
には、たとえば、Williamsの英国特許第１,082,624号に
詳細に論じられているように、好適な薬学的賦形剤によ
って経口、局所、非経口または他の投与経路に好適な形
状であり、いずれの場合においてもいずれの特定種類の
製造方法が極めて良く知られている。すなわち、たとえ
ば、錠剤、カプセル、液状摂取物または粉末製剤を要求
に応じて製造することができ、γ−リノレン酸または他
の酸が皮膚から吸収される場合には局所用製剤も製造す
ることができる。水解した Oenotheraまたは他の油の注
射用溶液は遊離酸を溶解させるためにアルブミンを用い
て製造することができる。乳剤および塩も注入または注
射によって投与される。

【００３０】製剤中に保存剤を加えることが便利であ
る。約0.１重量％濃度のα−トコフェロールがこの目的
に好適であることが見出された。このα−トコフェロー
ルは当該分野で良く知られた可能な安定剤の一種であ
り、たとえばアスコルビル・パルミテートおよびステア
レートもまた、この保存剤に含まれる。いずれかの投与
量単位中に存在する活性物質の絶対量はその活性物質に
適切な割合を越えるべきではなく、採用される投与方法
も一方では望ましくは少ない投与量によって達成される
望ましい投与割合を可能にするのに適切であるべきこと
を理解すべきである。投与割合いは更に正確な望ましい
薬理学的作用に依存する。

【００３１】

【実施例】下記は本書において論じた目的のための組成
物およびその投与の例である。 １. １日当りＧＬＡの 100mg〜2000mgを軟質または硬質
ゼラチンカプセルまたは錠剤の形で、下記のようにして
投与した。 ａ. カプセル当り40〜80mgのＧＬＡを月見草油の形で投
与。

【００３２】ｂ. カプセル当り50〜150mg のＧＬＡをル
リジサ、黒スグリ、菌類または他の適切な油の形で投
与。 ｃ. カプセル当り 100mg〜500mg のＧＬＡをＧＬＡグリ
セライド、またはリチウムまたはカルシウムまたはマグ
ネシウムまたは亜鉛またはカルシウム塩のようないずれ
かの適切な塩の形で投与。 ２. 上記１ｃの形で１日当り 100mg〜2000mgの投与量で
ＤＧＬＡを投与。 ３. ＧＬＡまたはＤＧＬＡをＥＰＡと共に、かつＤＨＡ
と共に、またはＤＨＡなしで、たとえばカプセル当り40
〜80mgのＧＬＡを月見草油の形でカプセル当り10mg〜10
0mg の冷海水魚油の形のＥＰＡと共に投与。 ４. 上記１ｃにおけるようなＧＬＡのいずれかの適切な
塩およびクエン酸１水和物、重炭酸ナトリウムまたは酒
石酸またはマレイン酸のような二塩基酸のような賦形剤
およびスクロースまたはソルビトールのような甘味剤お
よび香味剤から形成された可溶性粉末または沸騰顆粒の
形でＧＬＡまたはＤＧＬＡを投与。 ５. 月見草、ルリジサまたは他の適切な油をそれ自体
で、または当業者に知られている適切な香味剤および安
定剤と共にホイップまたは乳濁状の液体形状でＧＬＡま
たはＤＧＬＡを投与。 ６. 澱粉、ゼラチン、アラビヤゴムまたは当業者に知ら
れている他の適切な処方を用いてマイクロカプセル化さ
れた、いずれかの適切な化学薬剤の形でＧＬＡまたはＤ
ＧＬＡを投与。 ７. 膣坐薬、坐薬、ばんそうこう、または他の適切な経
路の形でＧＬＡを投与。 ８. 500mg のカルシウム−ＧＬＡ塩を含むカルシウム−
ＧＬＡ錠剤または軟質または硬質ゼチランカプセルを１
日当り１〜５回投与。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイビッド・フレデリック・ホロビン 英国、イングランド、サリー ジー・ユー １ １ビー・エイ、ギルドホード、ウッド ブリッジ・メドウズ、エフアモル・ハウ ス、スコーチィア・ファーマシューテイカ ルス・リミテッド内（番地なし) (72)発明者 アルフレッド・コリン・バク 英国、スコットランド、グラスゴウ、ロイ ヤル・インファーマリィ、デパートメン ト・オブ・ユウラロジィ内（番地なし)

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ＧＬＡまたはＤＧＬＡをそれ自体で、ま
   たは塩、または他の薬理学的に許容される形で、任意的
   には該ＧＬＡまたはＤＧＬＡに加えてＥＰＡ、ＤＨＡま
   たは他の必須脂肪酸をそれ自体で、または他の薬理学的
   に許容される形で該ＧＬＡまたはＤＧＬＡと共に投与す
   ることによるヒトまたは動物における尿性カルシウム排
   出を低下させる方法。
2. 【請求項２】 尿性カルシウム排出の低下により、腎石
   灰症および／または腎結石を治療および発生を予防する
   請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 尿性カルシウム排出の低下により骨孔症
   を治療および予防する請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 少なくとも１種の必須脂肪酸がカルシウ
   ム塩として投与される請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】 該または夫々の必須脂肪酸が0.１〜1000
   mg／kg／日、好ましくは0.５〜50mg／kg／日、より好ま
   しくは２〜30mg／kg／日の投与量範囲で投与される請求
   項１記載の方法。
6. 【請求項６】 前記脂肪酸が単位投与量の形で投与され
   る請求項５記載の方法。
7. 【請求項７】 前記または夫々の必須脂肪酸の0.１〜10
   00mg／kg／日、好ましくは0.５〜50mg／kg／日、より好
   ましくは２〜30mg／kg／日の投与量範囲で投与される請
   求項２記載の方法。
8. 【請求項８】 前記または夫々の必須脂肪酸が0.１〜10
   00mg／kg／日、好ましくは0.５〜50mg／kg／日、より好
   ましくは２〜30mg／kg／日の投与量範囲で投与される請
   求項３記載の方法。
9. 【請求項９】 ＧＬＡまたはＤＧＬＡそれ自体、または
   塩、または他の薬理学的に許容される形、任意的には該
   ＧＬＡまたはＤＧＬＡに加えてＥＰＡ、ＤＨＡまたは他
   の必須脂肪酸それ自体、または他の薬理学的に許容され
   る形で該ＧＬＡまたはＤＧＬＡと共にヒトまたは動物に
   おける尿性カルシウム排出を低下させるための薬剤の製
   造への用途。
10. 【請求項10】 尿性カルシウム排出の低下による腎石灰
    症および／または腎結石の治療および発生の予防のため
    の薬剤の製造への請求項９記載の用途。
11. 【請求項11】 尿性カルシウム排出の低下による骨孔症
    の治療および発生の予防のための薬剤の製造への請求項
    ９記載の用途。
12. 【請求項12】 少なくとも１種の必須脂肪酸がカルシウ
    ム塩として前記薬剤中に存在する請求項９, 10または11
    記載の用途。
13. 【請求項13】 前記薬剤が前記または夫々の必須脂肪酸
    の0.１〜1000mg／kg／日、好ましくは0.５〜50mg／kg／
    日、より好ましくは２〜30mg／kg／日の投与量範囲から
    なる請求項９, 10, 11または12記載の用途。
14. 【請求項14】 前記薬剤が単位投与量の形で依存する前
    記いずれかの請求項記載の用途。